KR20130086253A - Ｇｌｐ-1 효능제 및 메티오닌을 포함하는 약제학적 조성물 - Google Patents

Ｇｌｐ-1 효능제 및 메티오닌을 포함하는 약제학적 조성물 Download PDF

Info

Publication number
KR20130086253A
KR20130086253A KR1020137016198A KR20137016198A KR20130086253A KR 20130086253 A KR20130086253 A KR 20130086253A KR 1020137016198 A KR1020137016198 A KR 1020137016198A KR 20137016198 A KR20137016198 A KR 20137016198A KR 20130086253 A KR20130086253 A KR 20130086253A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
composition
exendin
glp
methionine
pro
Prior art date
Application number
KR1020137016198A
Other languages
English (en)
Other versions
KR101772372B1 (ko
Inventor
아네테 브루너-슈바르츠
베르너 뮐러
페레나 지프케-헨츨러
Original Assignee
사노피-아벤티스 도이칠란트 게엠베하
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=43479233&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=KR20130086253(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from DE102010011919A external-priority patent/DE102010011919A1/de
Application filed by 사노피-아벤티스 도이칠란트 게엠베하 filed Critical 사노피-아벤티스 도이칠란트 게엠베하
Publication of KR20130086253A publication Critical patent/KR20130086253A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101772372B1 publication Critical patent/KR101772372B1/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/26—Glucagons
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/2278—Vasoactive intestinal peptide [VIP]; Related peptides (e.g. Exendin)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/20—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing sulfur, e.g. dimethyl sulfoxide [DMSO], docusate, sodium lauryl sulfate or aminosulfonic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

GLP-1 효능제 또는/및 이의 약리학적으로 용인되는 염, 및 임의로 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 액상 조성물로서, 상기 조성물은 적절한 경우에 메티오닌, 애드-온 치료요법으로서 메트포르민 및/또는 장시간 작용형 인슐린/인슐린 유도체를 포함한다.

Description

ＧＬＰ-1 효능제 및 메티오닌을 포함하는 약제학적 조성물{PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING A GLP-1 AGONIST AND METHIONINE}
본원은, GLP-1 효능제 또는/및 약리학적으로 용인되는(tolerable) 이의 염, 및 임의로 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 액상 조성물로서, 메티오닌을 포함하는 액상 조성물에 관한 것이다.
본원은 추가로 당뇨병을 치료하기 위한 본 발명에 따른 조성물에 관한 것이다. 본원은 추가로 당뇨병을 치료하기 위한 약제의 제조에서 본 발명에 따른 조성물의 사용에 관한 것이다. 본원은 추가로 본 발명에 따른 조성물의 제조 방법에 관한 것이며, 이는 GLP-1 효능제 또는/및 약리학적으로 용인되는 이의 염과 메티오닌, 및 임의로 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함한다. 본원은 추가로 본 발명에 따른 조성물의 제조 방법에 관한 것이며, GLP-1 효능제 또는/및 약리학적으로 용인되는 이의 염과 메티오닌, 및 임의로 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 부형제의 제형을 포함한다. 본원은 추가로 본 발명에 따른 조성물로 환자를 치료하는 방법에 관한 것이며, 환자에게 조성물을 투여하는 것을 포함한다.
GLP-1 화합물의 종래의 조성물은 등장성 조정제(tonicity modifier), pH 조정을 위한 완충제, 및 보존제를 포함한다.
국제 특허 출원 공보 제WO2001/04156호(Zealand Pharmaceuticals)에는 Ser39-엑센딘-4(1-39)-NH2), 나트륨 디하이드로겐 포스페이트, 및 보존제가 기재되어 있다.
국제 특허 출원 공보 제WO 2004/035623호(Zealand Pharmaceuticals)에는 pH 5.3에서, 안정화된 엑센딘, 50mM 히스티딘, 100 내지 200mM 슈크로스, 만니톨 또는 다른 허용되는 당, 20mM 메티오닌, 20mM 아스파라긴-글루타민 또는 Asp를 포함하는 액상 조성물이 기재되어 있다. 안정화는 엑센딘-4(1-39)의 아미노산 빌딩 블록, 예를 들어, Gln13, Met14, Trp25, 또는 Asn28 위치에서의 특정 변형에 의해 영향을 받는다.
국제 특허 출원 공보 제WO 2005/021022호(Novo Nordisk)에는 아세틸화된 GLP-1, 보존제로서의 페놀, 등장성 조정제로서의 만니톨 및 글리세롤, 및 임의로 완충제를 포함하는 액상 조성물이 기재되어 있다.
국제 특허 출원 공보 제WO 2006/051110호(Novo Nordisk)에는 리라글루티드(GLP-1 화합물), 계면-활성 물질로서의 폴록사머 188 또는 폴록사머 407(Pluronic F-127), 페놀, 프로필렌 글리콜, 및 인산나트륨(pH 7.7)을 포함하는 액상 조성물이 기재되어 있다. 폴록사머-188 또는 폴록사머-407의 첨가는 안정화를 유도한다.
엑센딘은 혈당 농도를 저하시킬 수 있는 펩티드 그룹이다. 엑센딘은 GLP-1(7-36)의 서열에 대해 특정한 유사성을 갖는다(53%, 참조: Goke et al. J. Biol Chem 268, 19650-55). 엑센딘-3 및 엑센딘-4는 엑센딘 수용체와 상호작용함으로써 기니아피그 췌장의 샘꽈리 세포에서 세포의 cAMP 생산 증가를 촉진한다(Raufman, 1996, Reg. Peptides 61:1-18). 엑센딘-3은 엑센딘-4와는 대조적으로 췌장의 샘꽈리 세포에서 아밀라아제 분비의 증가에 영향을 미친다. 엑센딘은 GLP-1 효능제로서 작용한다.
글루카곤-유사 펩티드 1(GLP-1)은 내분비선 호르몬으로 글루코스 또는 지방의 경구 섭취 후 인슐린 반응을 향상시킨다. 일반적으로, GLP-1은 글루카곤 농도를 저하시키고, 위 배출을 둔화시키고, (프로)인슐린 합성을 촉진하고, 인슐린에 대한 민감성을 향상시키고, 인슐린-비의존적 글리코겐 합성을 촉진한다[Holst (1999), Curr. Med. Chem 6:1005, Nauck et al. (1997) Exp Clin Endocrinol Diabetes 105: 187, Lopez-Delgado et al. (1998) Endocrinology 139:2811]. 사람 GLP-1은 37개의 아미노산 잔기를 갖는다(Heinrich et al., Endocrinol. 115:2176 (1984), Uttenthal et al., J Clin Endocrinol Metabol (1985) 61:472). GLP-1의 활성 분절들은 GLP-1(7-36) 및 GLP-1(7-37)을 포함한다.
엑센딘-3, 엑센딘-4 및 엑센딘 효능제는 위 운동과 위 배출을 감소시킴으로써 당뇨병 치료와 과혈당증 예방을 위해 논의되어 왔다(미국 특허 공보 제US 5,424,286호 및 국제 특허 출원 공보 제WO98/05351호).
엑센딘 유사체는 고유 엑센딘-4 서열의 아미노산 치환 및/또는 C-말단 절단으로서 특징지을 수 있다. 이러한 엑센딘 유사체는 국제 특허 출원 공보 제WO 99/07404호, 제WO 99/25727호, 및 제WO 99/25728호에 기재되어 있다.
AVE0010의 고체상 합성은 국제 특허 출원 공보 제WO 01/04156 A1호에 기재되어 있다. AVE0010은 다음의 서열을 갖는다: desPro36 엑센딘-4(1-39)-Lys6-NH2. 상기 물질은 국제 특허 출원 공보 제WO 01/04156호에 서열번호 93으로 공개되어 있다.
H-G-E-G-T-F-T-S-D-L-S-K-Q-M-E-E-E-A-V-R-L-F-I-E-W-L-K-N-G-G-P-S-S-G-A-P-P-S-K-K-K-K-K-K-NH2 (서열번호: 1)
엑센딘-4(39 AS)는 다음의 서열을 갖는다.
H-G-E-G-T-F-T-S-D-L-S-K-Q-M-E-E-E-A-V-R-L-F-I-E-W-L-K-N-G-G-P-S-S-G-A-P-P-P-S-NH2 (서열번호: 2)
엑센딘-3은 다음의 서열을 갖는다(J. Bio. Chem., 267, 1992, 7402-7405).
H-His-Ser-Asp-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Glu-Glu-Ala-Val-Arg-Leu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2 (서열번호: 3)
GLP-1은 다음의 서열을 갖는다.
H-A-E-G-T-F-T-S-D-V-S-S-Y-L-E-G-Q-A-A-K-E-F-I-A-W-L-V-K-G-R-NH2
(서열번호: 4)
본 발명의 목적은 GLP-1 효능제를 포함하는 액상 제형의 안정성을 증가시키는 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명의 목적은 물리적 및 화학적 완전성(integrity)을 개선하는 것이다. 본 발명자들은 상기 목적이 GLP-1 효능제와 메티오닌을 제형화시킴으로써 성취된다는 것을 발견했다.
메티오닌이 AVE0010과 같은 GLP-1 효능제를 포함하는 조성물의 저장 안정성을 증가시킬 수 있다는 것이 발견되었다. 메티오닌은 상기 조성물의 물리적 완전성에 영향을 미치지 않는다.
놀랍게도, 메티오닌의 첨가로 메티오닌의 산화 생성물의 비율, 고분자량 단백질의 비율, 및 총 불순물의 비율을 감소시킴으로써 본 발명에 따른 조성물의 저장 안정성을 개선할 수 있다는 것이 발견되었다. 상기 매개변수들은 개별적으로 또는 함께, 상기 조성물의 화학적 완전성의 척도이다.
놀랍게도, 본 발명에 따른 상기 조성물의 생물학적 활성이 메티오닌의 첨가로 증가되는 것이 추가로 발견되었다.
약제학적 활성 폴리펩티드의 안정성은 각종 메커니즘들에 의해 손상될 수 있다. 이는 pH, 온도, 광, 및 특정 구성 성분들의 영향을 포함한다.
GLP-1 효능제 제형의 종래의 다양한 구성 성분들은 GLP-1 효능제를 포함한 제형의 화학적 또는/및 물리적 완전성 및 저장 안정성에 불리할 수 있다. 이들은, 예를 들어, 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 80, 폴록사머 188, 벤잘코늄 클로라이드, 및 리신이다. 따라서 본 발명에 따른 상기 조성물은 바람직하게는 상기 구성 성분들을 함유하지 않는다.
따라서, 본 발명은 GLP-1 효능제 또는/및 약리학적으로 용인되는 이의 염, 및 임의로 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 액상 조성물로서, 메티오닌을 포함하는 액상 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 상기 조성물은 바람직하게는 0.5mg/mL 내지 20mg/mL 범위의 양, 보다 더 바람직하게는 1mg/mL 내지 5mg/mL 범위의 양으로의 메티오닌을 포함한다. 메티오닌 D-형을 사용할 수 있다. 또한, 메티오닌 L-형을 사용할 수 있다. 또한, 어떠한 목적하는 비율로 상기 D-형 및 L-형의 혼합물을 사용할 수 있다.
보다 구체적으로, 본 발명에 따른 상기 조성물은 계면 활성제, 예를 들어 폴리올, 및 다가 알코올의 부분 및 지방산 에스테르 및 에테르, 예를 들어, 글리세롤 및 소르비톨의 부분 및 지방산 에스테르 및 에테르를 함유하지 않는다. 본 발명에 따른 상기 조성물은 보다 구체적으로 Span®, Tween®, Myrj®, Brij®, Cremophor®로 이루어진 그룹에서 선택된, 글리세롤 및 소르비톨의 부분 및 지방산 에스테르 및 에테르를 함유하지 않는다. 또한, 본 발명에 따른 상기 조성물은 보다 구체적으로 폴리프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 폴록사머, 플루로닉, 테트로닉으로 이루어진 그룹에서 선택된 폴리올을 함유하지 않는다. 보다 구체적으로, 본 발명에 따른 상기 조성물은 폴리소르베이트, 폴리소르베이트와 폴록사머로 이루어진 그룹에서 선택된, 적어도 하나의 물질을 함유하지 않는다.
보다 구체적으로, 본 발명에 따른 상기 조성물은 폴리소르베이트, 예를 들어, 폴리소르베이트 20을 실질적으로 함유하지 않으며, 바람직하게는 함유하지 않는다.
보다 구체적으로, 본 발명에 따른 상기 조성물은 폴리소르베이트 80을 실질적으로 함유하지 않으며, 바람직하게는 함유하지 않는다.
보다 구체적으로, 본 발명에 따른 상기 조성물은 폴록사머, 예를 들어, 폴록사머 188을 실질적으로 함유하지 않으며, 바람직하게는 함유하지 않는다.
보다 구체적으로, 본 발명에 따른 상기 조성물은 벤잘코늄 클로라이드를 실질적으로 함유하지 않으며, 바람직하게는 함유하지 않는다.
보다 구체적으로, 본 발명에 따른 상기 조성물은 히스티딘을 실질적으로 함유하지 않으며, 바람직하게는 함유하지 않는다.
보다 구체적으로, 본 발명에 따른 상기 조성물은 EDTA, 보다 구체적으로 나트륨 EDTA를 대체로 함유하지 않으며, 바람직하게는 함유하지 않는다.
본 발명에 따른 상기 조성물은 종래에 pH를 완충하는데 사용되는 하나 이상의 물질(완충 물질)들을 포함할 수 있다. 이러한 완충 물질의 예는 아세테이트, 시트레이트, 및 포스페이트이며, 예를 들어, 5mg/ml까지, 4mg/ml까지, 3mg/ml까지, 또는 2mg/ml까지의 양이다.
본 발명에 따른 상기 조성물은 또한 완충 물질을 실질적으로 함유하지 않을 수 있다. 또한, 본 발명에 따른 상기 조성물은 완충 물질을 함유하지 않을 수 있다.
본 발명에 따른 상기 조성물은 시트레이트, 아세테이트, 및/또는 포스페이트를 실질적으로 함유하지 않을 수 있거나, 그렇지 않으면 시트레이트, 아세테이트, 및/또는 포스페이트를 함유하지 않을 수 있다.
보다 구체적으로, 본 발명에 따른 상기 조성물은 히스티딘 및 나트륨 EDTA를 실질적으로 함유하지 않으며, 바람직하게는 함유하지 않는다.
보다 구체적으로, 본 발명에 따른 상기 조성물에는 인슐린이 존재하지 않는다.
본 발명의 약제학적 조성물은 산성 또는 생리적 pH를 가질 수 있다. 산성 pH 범위는 pH 1 내지 6.8, pH 3.5 내지 6.8, 또는 pH 3.5 내지 5의 범위가 바람직하다. 생리적 pH는 pH 2.5 내지 8.5의 범위가 바람직하며, pH 4.0 내지 8.5의 범위가 보다 바람직하며, pH 4.0 내지 6.0의 범위가 훨씬 더 바람직하다. 대략 pH 4.5가 특히 바람직하다. pH 조절을 위해, 생리적으로 안전한 묽은 산(통상적으로 HCl) 및 알칼리(통상적으로 NaOH)가 적절하다.
본 발명에 따른 상기 조성물은 적합한 보존제를 포함할 수 있다. 적합한 보존제는 예를 들어, 페놀, m-크레졸, 벤질 알코올, 및/또는 p-하이드록시벤조에이트 에스테르이다. m-크레졸이 바람직하다.
또한, 본 발명에 따른 상기 조성물은 적합한 등장성 조정제를 포함할 수 있다. 적합한 등장성 조정제는 예를 들어, 글리세롤, 덱스트로스, 락토스, 소르비톨, 만니톨, 글루코스, NaCl, 칼슘 또는 마그네슘 화합물, 예를 들어, CaCl2 등이다. 글리세롤, 덱스트로스, 락토스, 소르비톨, 만니톨, 및 글루코스의 종래의 농도는 100 내지 250mM의 범위, NaCl의 농도는 150mM 이하이다. 글리세롤이 바람직하다.
보다 구체적으로, 상기 조성물은 비경구 투여로 의도된다. 본 발명에 따른 상기 조성물은 주사용 조성물이 바람직하며, 피하 주사가 보다 바람직하다. 보다 구체적으로, 본 발명의 상기 조성물은 1일 1회 주사에 적합하다.
보다 구체적으로, 본 발명에 따른 상기 제형은 +5℃ 또는 25℃의 온도에서 1개월, 2개월, 4개월, 또는 6개월 동안 저장 후, 저장 개시에서의 활성에 대해 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95%, 또는 적어도 98%의 활성을 갖는다.
본원에서, "활성"은 본 발명에 따른 상기 제형에 사용되는 GLP-1 효능제의 활성을 의미한다. GLP-1 효능제의 활성을 측정하는 방법은 당해 분야의 숙련가에게 공지되어 있다.
바람직하게는, 본 발명에 따른 상기 조성물은 25℃에서 6개월 동안 저장 후 GLP-1 효능제의 생물학적 활성의 적어도 89% 또는 적어도 90%를 갖는다. 본 발명에 따른 상기 조성물은 40℃에서 6개월 동안 저장 후 GLP-1 효능제의 생물학적 활성의 적어도 45% 또는 적어도 50%를 갖는다.
보다 구체적으로, 본 발명에 따른 상기 제형은 1개월, 2개월, 3개월, 4개월, 또는 6개월 동안 저장 후 화학적 완전성을 나타낸다. 화학적 완전성은, 보다 구체적으로, +5℃, 25℃, 또는 40℃의 온도에서 저장 후, 상기 제형이 화학적으로 실질적으로 변화되지 않은 형태에서 저장 개시에 비해 활성 물질의 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95%, 또는 적어도 98%를 포함하는 것을 의미한다.
화학적 완전성은 GLP-1 효능제의 화학적 완전성을 의미할 수 있다. GLP-1 효능제는 메티오닌 잔기를 포함할 수 있다(예를 들어, AVE0010에서 14 위치). GLP-1 효능제의 화학적 완전성은, 보다 구체적으로, 메티오닌 잔기의 산화가 예방되는 것을 의미한다. 여기에서, 화학적 완전성은, 보다 구체적으로, 1, 2, 3, 4, 또는 6개월 동안 저장 후 GLP-1 효능제의 전체 메티오닌 성분에 대해 산화된 메티오닌의 비율이 0.7% 미만, 0.6% 미만, 0.5% 미만, 0.4% 미만, 또는 0.3% 미만인 것을 의미한다. 저장은, 예를 들어, 5℃, 25℃, 또는 40℃에서 영향을 받을 수 있다. 5℃에서 6개월 동안의 저장이 바람직하며, 이 경우, 산화된 메티오닌의 비율이 0.3% 미만이다. 또한, 25℃에서 6개월 동안의 저장이 바람직하며, 이 경우, 산화된 메티오닌의 비율이 0.7% 미만, 0.6% 미만, 0.5% 미만, 0.4% 미만, 또는 0.3% 미만이다. 또한, 40℃에서 6개월 동안의 저장이 바람직하며, 이 경우, 산화된 메티오닌의 비율이 1% 미만, 0.7% 미만, 0.6% 미만, 0.5% 미만, 또는 0.4% 미만, 또는 0.3% 미만이다.
화학적 완전성은 본 발명에 따른 상기 제형에서 총 불순물의 매우 낮은 비율을 의미할 수 있다. 40℃에서 6개월 동안 저장 후 상기 제형에 존재하는 GLP-1 효능제의 전체 중량에 대한 총 불순물의 비율은 보다 구체적으로 50% 미만, 25℃에서 저장 후 10% 미만, 또는/및 5℃에서 저장 후 1.8% 미만이다.
화학적 완전성은 본 발명에 따른 상기 제형에서 고분자량 단백질의 매우 낮은 비율을 의미할 수 있다. 40℃에서 6개월 동안 저장 후 상기 제형에 존재하는 GLP-1 효능제의 전체 중량에 대한 고분자량 단백질의 비율은 보다 구체적으로 5% 미만, 4% 미만, 3% 미만, 또는 2% 미만이다. 25℃에서 6개월 동안 저장 후, 상기 제형에 존재하는 GLP-1 효능제의 전체 중량에 대한 고분자량 단백질의 비율은 보다 구체적으로 0.8% 미만, 0.7% 미만, 또는 0.6% 미만이다.
보다 구체적으로, 본 발명에 따른 상기 제형은 1개월, 2개월, 4개월, 또는 6개월 동안 저장 후 물리적 완전성을 나타낸다. 물리적 완전성은, 보다 구체적으로, +5℃, 25℃, 또는 40℃의 온도에서 저장 후 상기 제형이 물리적으로 실질적으로 변화되지 않은 형태에서 저장 개시에 비해 활성 물질의 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95%, 또는 적어도 98%를 포함하는 것을 의미한다.
물리적 완전성은 GLP-1 효능제의 완전성을 의미할 수 있다. 물리적 완전성은, 보다 구체적으로, GLP-1 효능제가 응집체, 예를 들어, 피브릴과 같은 것을 형성하지 않는 것을 의미한다.
GLP-1 효능제는 바람직하게는 엑센딘-3과 이의 유사체 및 유도체, 엑센딘-4와 이의 유사체 및 유도체로 이루어진 그룹에서 선택되며, 이 경우, GLP-1 효능제가 보다 바람직하게는 AVE0010 및 엑센딘-4로 이루어진 그룹에서 선택된다.
엑센딘-3, 엑센딘-3의 유사체 및 유도체, 엑센딘-4, 및 엑센딘-4의 유사체 및 유도체는 국제 특허 출원 공보 제WO 01/04156호, 제WO 98/30231호, 미국 특허 공보 제US 5,424,286호, 유럽 특허 공보 제99 610043.4호, 및 국제 특허 출원 공보 제WO 2004/005342호에서 찾을 수 있다. 이들 문헌들은 본원에 참조로서 인용된다. 상기 문헌들에 기재되어 있는 엑센딘-3, 엑센딘-4, 및 이들의 유사체 및 유도체는 변형을 임의로 수행한 후, 상기 문헌에 기재된 방법들에 의해 합성할 수 있다.
AVE0010(서열번호 1), 엑센딘-4(서열번호 2), 및 엑센딘-3(서열번호 3)의 서열들은 고도의 유사성을 나타낸다. AVE0010 및 엑센딘-4의 서열들은 1 내지 37 위치에서 동일하다. 엑센딘-4의 서열 1 내지 39는 39 중 37 위치(94%)에서 엑센딘-3 서열의 48 내지 86 위치와 동일하다. 상기 서열에 관하여, 당해 분야의 숙련가는, 다른 서열들에 대해 특정 서열과 관련된(예를 들어, AVE0010 또는 엑센딘-4의 서열과 관련된), 본원에 구체화된 상기 위치들을 손쉽게 전환시킬 수 있다.
엑센딘-3 또는/및 엑센딘-4의 유사체 및 유도체는 보다 구체적으로 변형된 아미노산 서열을 함유한다. 예를 들어, 단일 아미노산을 삭제할 수 있다(예를 들어, 엑센딘-4에서 desPro36, desPro37, desAsp28, desMet(O)14 및 엑센딘-3에서 이에 상응하는 위치). 또한, 단일 위치는 치환될 수 있으며(예를 들어, 엑센딘-4에서 Met(O)14, Trp(O2)25, IsoAsp28, Asp28 Pro38 및 엑센딘-3에서 이에 상응하는 위치), 이 경우, 비천연 아미노산, 예를 들어 Met(0)(메티오닌 설폭사이드 또는 메티오닌 설폰), Trp(02)(N-포르밀카이뉴레닌), 또는/및 IsoAsp(β-아스파르테이트 또는 이소아스파르테이트)를 또한 사용할 수 있다. 비천연 아미노산은 아미노산 빌딩 블록에 상응하는 형태로 서열 내에 손쉽게 삽입시킬 수 있다.
또한, C-말단 또는/및 N-말단을, 예를 들어, -(Lys)-, -(Lys)2-, -(Lys)3-, -(Lys)4-, -(Lys)5-, -(Lys)6-, -Asn-(Glu)5-와 같은 부가적 서열에 의해 변형시킬 수 있으며, 이 경우, -(Lys)4-, -(Lys)5-, -(Lys)6- , -Asn-(Glu)5-가 바람직하다. C-말단에서의 카르복실 그룹은 바람직하게는 아미드 그룹으로 변형된다(-NH2). 임의로, C-말단의 변형 또는/및 N-말단의 변형은 합성 종결 후 추가 단계로서 수행된다.
약제학적으로 용인되는 염은 본 발명에 따른 방법의 합성 사이클의 종결 후 추가 단계에서 제조될 수 있다. 펩티드의 약제학적으로 용인되는 염의 제조는 당해 분야의 숙련가에게 공지되어 있다. 바람직한 약제학적으로 용인되는 염은 아세테이트이다.
GLP-1 효능제는 바람직하게는 엑센딘-4, 엑센딘-4의 유사체 및 유도체, 및 이들의 약리학적으로 용인되는 염으로 이루어진 그룹에서 선택된다.
추가로 바람직한 GLP-1 효능제는 다음의
H-desPro36-엑센딘-4-Lys6-NH2,
H-des(Pro36,37)-엑센딘-4-Lys4-NH2,
H-des(Pro36,37)-엑센딘-4-Lys5-NH2 및 이들의 약리학적으로 용인되는 염으로 이루어진 그룹에서 선택되는 엑센딘-4의 유사체이다.
추가의 바람직한 GLP-1 효능제는 다음의
desPro36[Asp28]엑센딘-4 (1-39),
desPro36[IsoAsp28]엑센딘-4 (1-39),
desPro36[Met(O)14,Asp28]엑센딘-4 (1-39),
desPro36[Met(O)14,IsoAsp28]엑센딘-4 (1-39),
desPro36[Trp(O2)25,Asp28]엑센딘-2 (1-39),
desPro36[Trp(O2)25,IsoAsp28]엑센딘-2 (1-39),
desPro36[Met(O)14Trp(O2)25,Asp28]엑센딘-4 (1-39),
desPro36[Met(O)14Trp(O2)25,IsoAsp28]엑센딘-4(1-39) 및 이들의 약리학적으로 용인되는 염으로 이루어진 그룹에서 선택되는 엑센딘-4의 유사체이다.
추가의 바람직한 GLP-1 효능제는 상기 단락에서 기재된 그룹에서 선택되는 엑센딘-4의 유사체이며, 상기 펩티드 -Lys6-NH2는 엑센딘-4의 유사체의 C-말단에 부착된다.
추가의 바람직한 GLP-1 효능제는 다음의
H-(Lys)6-desPro36[Asp28]엑센딘-4(1-39)-Lys6-NH2,
desAsp28Pro36,Pro37,Pro38엑센딘-4(1-39)-NH2,
H-(Lys)6-desPro36,Pro37,Pro38[Asp28]엑센딘-4(1-39)-NH2,
H-Asn-(Glu)5desPro36,Pro37,Pro38[Asp28]엑센딘-4(1-39)-NH2,
desPro36,Pro37,Pro38[Asp28]엑센딘-4(1-39)-(Lys)6-NH2,
H-(Lys)6-desPro36,Pro37,Pro38[Asp28]엑센딘-4(1-39)-(Lys)6-NH2,
H-Asn-(Glu)5-desPro36,Pro37,Pro38[Asp28]엑센딘-4(1-39)-(Lys)6-NH2,
H-(Lys)6-desPro36[Trp(O2)25,Asp28]엑센딘-4(1-39)-Lys6-NH2,
H-desAsp28 Pro36,Pro37,Pro38[Trp(O2)25]엑센딘-4(1-39)-NH2,
H-(Lys)6-desPro36,Pro37,Pro38[Trp(O2)25,Asp28]엑센딘-4(1-39)-NH2,
H-Asn-(Glu)5-desPro36,Pro37,Pro38[Trp(O2)25,Asp28]엑센딘-4(1-39)-NH2,
desPro36,Pro37,Pro38[Trp(O2)25,Asp28]엑센딘-4(1-39)-(Lys)6-NH2,
H-(Lys)6-desPro36,Pro37,Pro38[Trp(O2)25,Asp28]엑센딘-4(1-39)-(Lys)6-NH2,
H-Asn-(Glu)5-desPro36,Pro37,Pro38[Trp(O2)25,Asp28]엑센딘-4(1-39)-(Lys)6-NH2,
H-(Lys)6-desPro36[Met(O)14,Asp28]엑센딘-4(1-39)-Lys6-NH2,
desMet(O)14 Asp28 Pro 36,Pro37,Pro38엑센딘-4(1-39)-NH2,
H-(Lys)6-desPro36,Pro 37,Pro38[Met(O)14,Asp28]엑센딘-4(1-39)-NH2,
H-Asn-(Glu)5-desPro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Asp28] 엑센딘-4(1-39)-NH2,
desPro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Asp28]엑센딘-4(1-39)-(Lys)6-NH2,
H-(Lys)6-desPro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Asp28]엑센딘-4(1-39)-Lys6-NH2,
H-Asn-(Glu)5-desPro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Asp28] 엑센딘-4(1-39)-(Lys)6-NH2,
H-(Lys)6-desPro36[Met(O)14, Trp(O2)25,Asp28]엑센딘-4(1-39)-Lys6-NH2,
desAsp28Pro36,Pro37,Pro38[Met(O)14, Trp(O2)25]엑센딘-4(1-39)-NH2,
H-(Lys)6-desPro36,Pro37,Pro38[Met(O)14, Trp(O2)25,Asp28]엑센딘-4(1-39)-NH2,
H-Asn-(Glu)5-desPro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Asp28] 엑센딘-4(1-39)-NH2,
desPro36,Pro37,Pro38[Met(O)14, Trp(O2)25,Asp28]엑센딘-4(1-39)-(Lys)6-NH2,
H-(Lys)6-desPro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Trp(O2)25,Asp28]엑센딘-4(1-39)-(Lys)6-NH2,
H-Asn-(Glu)5-desPro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Trp(O2)25,Asp28]엑센딘-4(1-39)-(Lys)6-NH2 및 이들의 약리학적으로 용인되는 염으로 이루어진 그룹에서 선택되는 엑센딘-4의 유사체이다.
또한, 상기 GLP-1 효능제는 GLP-1 및 GLP-1의 유사체 및 유도체로 이루어진 그룹에서 선택될 수 있다. 추가의 바람직한 GLP-1 효능제는 Arg34,Lys26(Nε(γ-글루타밀(Nα-헥사데카노일)))GLP-1(7-37)[리라글루티드] 및 이들의 약리학적으로 용인되는 염으로 이루어진 그룹에서 선택된다.
추가의 바람직한 GLP-1 효능제는 AVE0010이다. AVE0010은 desPro36엑센딘-4(1-39)-Lys6-NH2 서열(서열번호 1)을 갖는다. 또한, AVE0010의 약리학적으로 용인되는 염이 바람직하다.
상기 GLP-1 효능제, 예를 들어, AVE0010은 보다 구체적으로 0.01mg/ml 내지 0.5mg/ml 또는 0.05mg/ml 내지 1.5mg/ml의 범위의 양으로 사용된다.
특정 실시형태에서, 본 발명에 따른 상기 제형은 다음 구성 성분들을 포함한다:
(a) desPro36엑센딘-4(1-39)-Lys6-NH2(예를 들어, 대략 0.1mg/mL),
(b) 나트륨 아세테이트 트리하이드레이트(대략 3.5mg/mL),
(c) m-크레졸(대략 2.7mg/mL),
(d) L-메티오닌(대략 3mg/mL),
(e) 85% 글리세롤(대략 18mg/mL),
(f) 만약 pH를 대략 4.5로 조정하는 것이 요구된다면, 대략 0.1N 염산,
(g) 만약 pH를 대략 4.5로 조정하는 것이 요구된다면, 대략 0.1N NaOH 용액, 및
(h) 물.
보다 구체적으로, 본 발명에 따른 상기 제형은 (a) 내지 (h)에 언급된 구성 성분들로 이루어진다.
본원에서, "대략"은 예를 들어, 본 발명에 따른 조성물에서 구성 성분들이 구체적인 값 ±10, ±20, 또는 ±30%의 범위 내로 존재할 수 있음을 의미한다.
본 발명에 따른 상기 조성물이 하나 이상의 GLP-1 효능제를 포함한다면, 이런 GLP-1 효능제들은 각각에 대해 독립적으로 선택된다.
본 발명에 따른 상기 조성물에 적합한 패키징은 예를 들어, 필요에 따라 개별적인 치료학적 유효 용량이 인출될 수 있는 주사기 또는 적합한 마개가 구비된 유리 용기이다. 용량을 투여하기 위한 주사 펜(injection pen)이 동일하게 적합하며; 이러한 펜은 본 발명에 따른 약제학적 조성물을 함유하는 컨테이너(예를 들어, 카트리지)를 포함한다.
본 발명은 추가로 본 발명에 따른 조성물을 사용하여 환자를 치료하는 방법을 제공하며, 이는 환자에게 상기 조성물을 투여함을 포함한다.
본 발명에 따른 상기 조성물은 보다 구체적으로 당뇨병 치료, 보다 구체적으로 I형 당뇨병 또는 II형 당뇨병 치료를 위한 것으로 의도된다. 추가로, 가능한 지표는 당뇨병과 관련된 증상들이다. 바람직하게는, 본 발명에 따른 상기 조성물을 절식, 식후, 또는/및 식후성 혈장 글루코스 농도를 조절하는데 사용하여, 글루코스 내성 개선, 저혈당 예방, 췌장의 β-세포의 기능 손실 예방, 체중 감소에 영향을 미치거나/미치고 체중 증가를 예방한다.
본 발명은 추가로 본원에 기재된 바와 같은 당뇨병, 보다 구체적으로 I형 또는 II형 당뇨병 또는/및 이와 관련된 증상을 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서의 본 발명에 따른 조성물의 용도를 제공한다.
본 발명은 추가로 본 발명에 따른 조성물의 제조 방법을 제공하며, 이는 GLP-1 효능제 또는/및 이의 약리학적으로 용인되는 염과 메티오닌, 및 임의로 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 부형제의 제형을 포함한다.
본 발명은 추가로 본 발명에 따른 상기 조성물과 함께 메트포르민, 설포닐우레아, 또는 글리타존, 장시간 작용형 인슐린/인슐린 유도체, 및/또는 이들의 조합, 보다 구체적으로 메트포르민 투여에서 애드온(add-on) 치료요법으로서의 투여의 용도를 제공한다.
본 발명은 추가로, 메트포르민, 설포닐우레아, 또는 글리타존, 장시간 작용형 인슐린/인슐린 유도체, 및/또는 이들의 조합의 투여에 의해 혈당 수준이 충분히 조절될 수 없는 환자들에 있어서의 본 발명에 따른 상기 조성물의 용도를 제공한다.
본 발명은 추가로 II형 당뇨병을 지닌 환자에서 혈당 조절을 개선하기 위해 식이요법에 대한 보충으로서의 본 발명에 따른 상기 조성물의 용도를 제공한다.
보다 구체적으로, 상기 조성물은 desPro36 엑센딘-4(1-39)-Lys6-NH2(AVE0010), 리라글루티드 및/또는 약리학적으로 용인되는 염과 함께 메티오닌 및/또는 약리학적으로 용인되는 염을 포함한다.
보다 구체적으로, Lantus®, NεB29-테트라데카노일 des(B30) 사람 인슐린, 또는 Insuman®이 장시간 작용형 인슐린 유도체로서 유용하다.
보다 구체적으로 50세 미만이고/이거나 체질량 지수가 적어도 30인 환자에서 II형 당뇨병 및/또는 비만 치료를 위해, 메트포르민 및/또는 장시간 작용형 인슐린/인슐린 유도체 및/또는 이의 약리학적으로 용인되는 염으로의 애드-온 치료요법이 특히 바람직하다.
본 발명에서, 상기 애드-온 치료요법은 보다 구체적으로 메트포르민 및 AVE0010으로 II형 당뇨병을 치료함을 포함한다. 메트포르민 및 AVE0010은 24시간의 시간 간격으로 투여될 수 있다. 메트포르민 및 AVE0010은 1일 1회 용량으로 각각 투여될 수 있다. 메트포르민 및 AVE0010은 상이한 투여 경로들에 의해 투여될 수 있다. 메트포르민은 경구로, AVE0010은 피하로 투여될 수 있다.
본 발명에 따른 애드-온 치료요법으로 치료받은 환자는 HbA1c 값을 7% 내지 10%의 범위로 가질 수 있다. 이들은 18 내지 50세의 연령 범위가 바람직하다.
본 발명에 따른 상기 애드-온 치료요법에서의 사용은 메트포르민 단독으로 II형 당뇨가 충분하게 조절될 수 없는 환자에게 보다 구체적으로 적용가능하다.
보다 구체적으로, 메트포르민은 3개월 동안 적어도 1.0g/일, 바람직하게는 적어도 1.5g/일로 투여된다.
본 발명은 하기 실시예 및 도면에 의해 추가로 설명된다.
범례
도 1 및 도 2는 상이한 온도에서 저장 후 AVE0010의 전체 메티오닌 함량에 대해 산화된 메티오닌 Met(ox) 함량의 백분율을 도시한다. 1: t0 저장 개시. 2: 1개월 동안 저장. 3: 3개월 동안 저장. 4: 6개월 동안 저장. 도 1: 배치(batch) 894. 도 2: 배치 897.
도 3 및 도 4는 상이한 온도에서 저장 후 (AVE0010에 대한) 고분자량의 단백질 불순물 함량의 백분율을 도시한다. 1: t0 저장 개시. 2: 1개월 동안 저장. 3: 3개월 동안 저장. 4: 6개월 동안 저장. 도 3: 배치 894. 도 4: 배치 897.
도 5 및 도 6은 상이한 온도에서 저장 후 (AVE0010에 대한) 모든 불순물 함량의 백분율을 도시한다. 1: t0 저장 개시. 2: 1개월 동안 저장. 3: 3개월 동안 저장. 4: 6개월 동안 저장. 도 5: 배치 894. 도 6: 배치 897.
실시예 1
AVE0010 및 메티오닌을 포함하는 액상 조성물
본 연구의 목적은 생성물이 카트리지에서 장기적 조건 및 6개월까지 촉진된 조건 하에 저장될 때, 메티오닌이 있고 메티오닌이 없는 AVE0010의 제형(주사용 용액, 0.1mg/ml)의 화학적 또는/및 물리적 안정성의 평가이다.
다음 조성물들을 시험한다:
Figure pat00001

Figure pat00002
상기 제형은 임상 연구 및 판매와 분배를 위해 의도되는 단위로 저장된다.
Figure pat00003

저장 시간, 저장 조건, 시점을 하기 표에 요약한다.
Figure pat00004

상기 제형은 수평으로 저장된다. RH는 상대 습도를 의미한다. 시점 0은 저장 개시이다. 시점 0에서의 측정은 시험된 모든 조건에 대해 참조로서 사용된다. 시험 동안, 시료들은 +5±3℃에서 저장된다.
저장된 제형의 물리적 및 화학적 안정성은 다음 시험들의 도움으로 측정된다:
ㆍ 설명
ㆍ 용액의 투명성 및 이의 색
ㆍ pH
ㆍ 화학적 안정성(HPLC에 의해 측정된 순도 및 불순물, 보다 구체적으로 산화 생성물 및 총 불순물의 비율)
ㆍ HPSEC에 의해 측정된, 고분자량 단백질
ㆍ 가시적 입자
ㆍ 상기 제형의 생물학적 활성.
결과
상기 제형은 하기 매개변수들에 대해 병행한 배치들(894 및 897)에 대해서 각각 연구되었다.
ㆍ AVE0010의 생물학적 활성. 5℃ 및 25℃에서 6개월 후 활성은, 초기 활성의 적어도 96%였다. 본 발명에 따른 상기 조성물의 활성은 비교 조성물의 활성보다 높았다. 메티오닌의 부재시 40℃에서 6개월 후 활성은 대략 43%였다. 메티오닌이 존재할 때에는 활성이 대략 51%로 메티오닌의 부재시보다 명백하게 높았다.
ㆍ 산화 생성물. 워터 시스템즈(Water Systems)로부터의 HPLC 장치(model: alliance) 상에서 100% 피크 면적법을 사용하여 측정을 수행했다. 분리를 위해, 구배 0.1% TFA 및 이동상으로서 아세토니트릴 및 고정상으로서 C18 역-상 컬럼(Jupiter)을 사용했다. 5℃에서, 메티오닌의 부재시 AVE0010에서 산화된 메티오닌 Met(ox)의 비율은 0.3%였다. 25℃에서, 비율은 0.6% 내지 0.8%의 범위였고, 40℃에서 1.3%였다. 제형이 메티오닌을 포함했을 때, 산화된 메티오닌의 비율은 명확하게 낮았다. 시험된 모든 조건들에서 0.2% 이상은 없었다. 따라서 25℃에서, 비율은 단지 메티오닌의 부재시의 함량의 대략 1/4 내지 1/3이었고, 40℃에서도 단지 1/6이었다(도 1 및 도 2 참조).
ㆍ 고분자량 단백질. 5℃에서, 비율은 0.1 내지 0.3%였고 전체 저장 시간 동안 실질적으로 변화되지 않고 유지되었다. 25℃에서, 메티오닌의 부재시 비율은 각각 0.9 및 1.3%로 높아졌다. 메티오닌의 존재시 비율은 0.4 내지 0.5%였으므로 높았을 때의 절반 미만이었다. 40℃에서, 메티오닌의 부재시 비율은 각각 5.4% 및 6.2%인데 반해, 메티오닌의 존재시 각각 단지 1.6% 및 1.7%이었으므로, 명백하게 더 낮았다(도 3 및 도 4 참조).
ㆍ 총 불순물. 5℃에서, 총 불순물은 6개월의 저장 시간에 걸쳐 1.2 내지 1.8 또는 1.9%로 약간 높아졌다(메티오닌의 부재시). 메티오닌이 존재할 때, 상기 상승은 조금 낮아졌다. 25℃에서, 각각 10.6% 및 11.8%로의 상승이 관찰되었다. 메티오닌이 존재할 때, 값들은 10% 미만이었다. 40℃에서, 비율은 54%까지 높아졌다(메티오닌의 부재시). 메티오닌이 존재할 때, 비율은 단지 대략 47%이었다(도 5 및 도 6 참조).
상기 백분율값은 산화 생성물, 총 불순물, 및 고분자량 단백질(HMWP)의 함량 값(불순물의 백분율값)이다.
모든 값들을 HPLC에 의해 소위 100% 방법으로 측정했다. 여기에서, 특히, 상기는 역-상 HPLC(C 18 컬럼)를 포함하며, 구배 방법은 이동상에 대해 사용되었다:
a) 0.1% TFA, 15% ACN 및 b) 0.1% TFA, 75% ACN.
215nm(UV)에서의 검출.
주사용 인슐린 제조를 위한 유로피안 파마코페이아 6.0(European Pharmacopeia 6.0)에 기재된, HPSEC로 고분자량 단백질(HMWP)을 검출했다.
상기 데이터는 하기 표들에 요약된다:
Figure pat00005
결론
산화 생성물, 고분자량 단백질, 및 총 불순물의 비율은 개별적으로나 함께, 상기 조성물의 화학적 완전성의 척도이다. 실시예의 조성물로 상기에 기재된 결과로부터,
ㆍ GLP-1 효능제 또는/및 이의 약리학적으로 용인되는 염(보다 구체적으로 AVE0010 또는/및 이의 약리학적으로 용인되는 염),
ㆍ 임의로 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 부형제,
ㆍ 및 메티오닌
을 포함하는 본 발명에 따른 액상 조성물은 개선된 안정성 또는/및 화학적 완전성을 갖는다는 것을 나타낸다. 산화된 메티오닌, 총 불순물, 및 고분자량 단백질의 비율은 본 발명에 따른 조성물에서, 비교 조성물에서보다 더 낮다. 본 발명에 따른 상기 조성물(배치 894_B 및 897_B) 및 비교 조성물(배치 894_A 및 897_A)은 메티오닌의 존재/부재시 상이하다. 따라서, 개선된 안정성 또는/및 화학적 완전성은 본 발명에 따른 상기 조성물에서 메티오닌 구성 성분으로 인한 것일 수 있다.
실시예 2
추가의 실험에서, 나트륨 EDTA 및 히스티딘이 본 발명에 따른 조성물에 영향을 어떻게 미치는지 연구했다.
Figure pat00006

Figure pat00007

표준 실험 디자인에서, 토끼에게 조성물 B 또는 C 또는 염류 용액을 피하(s.c.) 또는 근육내(i.m.)로 처치했다. 각각의 경우에서, 투여의 급성 또는 아급성 효과를 조직학적으로 측정하기 위해 토끼의 절반을 24시간 또는 120시간 후에 희생시켰다. 또한, 임의의 변화의 복구/재생 발생 여부를 측정했다.
조성물 C의 피하 주사 후, 동물들은 24시간 후, 염수 대조군에 비해 피하 결합 조직에서 경증도 내지 중증도 염증 반응을 나타냈다. 피하 주사 후, 120시간 전에, 섬유모세포 반응에 의한 복구로의 관찰된 변화에 대한 명백한 경향성을 관찰할 수 있었다. 따라서, 상용성은 여전히 중등도로서 평가될 수 있었다(비상용성으로 되는 것 대신).
조성물 B로, 동물들은 피하 주사 후 염수 대조군과의 차이가 없거나 최소임을 나타냈다(우수한 상용성).
조성물 C의 근육내 주사 후, 동물들은 염수 대조군과는 명확하게 상이한, 근육 괴사(다초점성 또는 산재성)를 나타냈고, 주사 부위만이 명확하게 국한된 괴저성 영역으로 보였다. 조성물 C로, 괴저성 근육 조직의 무기물화가 120시간 후에 관찰되었고, 동물의 검시에서조차 볼 수 있었다. 토끼의 다양한 부위에서 작은 또는 초점성 무기물화작용이 흔치않은 것이 아니더라도, 조성물 C의 주사 후 무기물화는 괴저성 구역과 명확하게 관련되어 있었다. 따라서, 주사에 의해 생긴 병변의 가역성은 의심되는 것 이상이다. 이러한 발견들에 기초하여, 조성물 C를 토끼에게 근육내 주사한 후 이를 비상용성으로 평가했다.
조성물 B는 근육내 주사 후 우수한 상용성을 나타냈다(염수 대조군에 대해 차이가 없거나 최소).
이들 데이터로부터, 조성물 B는 조성물 C에 비해 근육내 또는 피하 투여에서 개선된 상용성을 갖는다는 것을 나타낸다. 피하 주사는 본원에 기재된 GLP-1 효능제, 보다 구체적으로 AVE0010을 포함하는 상기 조성물 투여의 바람직한 경로이다.
따라서, GLP-1 효능제, 보다 구체적으로 AVE0010을 포함하는 본 발명에 따른 상기 조성물은 EDTA 또는/및 히스티딘을 함유하지 않을 수 있다. 또한, 본 발명에 따른 상기 조성물은 EDTA 및 히스티딘을 실질적으로 함유하지 않을 수 있다.

Claims (20)

  1. GLP-1 효능제 또는/및 이의 약리학적으로 용인되는(tolerable) 염, 및 임의로 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 액상 조성물로서, 상기 조성물이 메티오닌을 포함하는, 액상 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 조성물은 약제학적으로 허용되는 보존제, 보다 특히 m-크레졸을 포함하는, 액상 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 조성물은 글리세롤을 포함하는, 액상 조성물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 3.5 내지 5의 범위의 pH를 갖는, 액상 조성물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물이 0.5mg/mL 내지 20mg/mL의 범위의 양, 바람직하게는 1mg/mL 내지 5mg/mL의 범위의 양으로 메티오닌을 포함하는, 액상 조성물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물이 +25℃의 온도에서 6개월 동안 저장 후 화학적 완전성(integrity)을 나타내는, 액상 조성물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물이 +25℃에서 6개월 동안 저장 후 물리적 완전성을 나타내는, 액상 조성물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 GLP-1 효능제는 GLP-1 및 이의 유사체 및 유도체, 엑센딘-3 및 이의 유사체 및 유도체, 엑센딘-4 및 이의 유사체 및 유도체로 이루어진 그룹에서 선택되며, 상기 GLP-1 효능제는 바람직하게는 desPro36엑센딘-4(1-39)-Lys6-NH2 및 엑센딘-4로 이루어진 그룹에서 선택되는, 액상 조성물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물이 다음 구성 성분들:
    (a) desPro36엑센딘-4(1-39)-Lys6-NH2 ,
    (b) 나트륨 아세테이트,
    (c) m-크레졸,
    (d) L-메티오닌,
    (e) 85% 글리세롤,
    (f) 만약 pH를 대략 4.5로 조절하는 것이 요구되면, 대략 0.1N의 염산,
    (g) 만약 pH를 대략 4.5로 조절하는 것이 요구되면, 대략 0.1N의 NaOH 용액, 및
    (h) 물
    을 갖는, 액상 조성물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 주사용 조성물인, 조성물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 당뇨병 치료를 위한 조성물.
  12. 당뇨병, 보다 구체적으로 II형 당뇨병을 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서의 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 조성물의 용도.
  13. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 조성물을 제조하는 방법으로서, GLP-1 효능제 또는/및 이의 약리학적으로 용인되는 염과 메티오닌, 및 임의로 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 부형제의 제형화를 포함하는 방법.
  14. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 조성물로 환자를 치료하는 방법으로서, 상기 환자에게 상기 조성물을 투여함을 포함하는 방법.
  15. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 조성물의 용도로서, 메트포르민, 설포닐우레아, 글리타존, 및/또는 장시간 작용형 인슐린/인슐린 유도체, 및/또는 이들의 배합물, 및/또는 약리학적으로 용인되는 염의 투여가 병행되는 용도.
  16. 제15항에 있어서, 메트포르민, 설포닐우레아, 글리타존, 및/또는 장시간 작용형 인슐린/인슐린 유도체로 충분한 혈당 조절을 성취할 수 없었던 환자에서의 애드-온(add-on) 치료요법을 포함하는 용도.
  17. 제15항 또는 제16항에 있어서, 상기 치료받는 환자는 7% 내지 10%의 범위내의 HbA1c 값을 갖는, 조성물의 용도.
  18. 제15항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, II형 당뇨병 및/또는 비만을 치료하기 위한, 조성물의 용도.
  19. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 조성물의 용도로서, 혈당 조절을 개선하기 위해 II형 당뇨병을 갖는 환자에 식이요법에 대한 보충제로서 투여하기 위한, 조성물의 용도.
  20. 1일 1회로 환자에게 투여하기 위한, 제1항 내지 제19항에 따른 조성물의 용도.
KR1020137016198A 2009-11-13 2010-11-11 Ｇｌｐ-1 효능제 및 메티오닌을 포함하는 약제학적 조성물 KR101772372B1 (ko)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE102009052832.6 2009-11-13
DE102009052832 2009-11-13
DE102010011919A DE102010011919A1 (de) 2010-03-18 2010-03-18 Pharmazeutische Zusammensetzung umfassend einen GLP-1-Agonisten und Methionin
DE102010011919.9 2010-03-18
PCT/EP2010/067249 WO2011058082A1 (de) 2009-11-13 2010-11-11 Pharmazeutische zusammensetzung umfassend einen glp-1-agonisten und methionin

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020127014976A Division KR101337322B1 (ko) 2009-11-13 2010-11-11 Ｇｌｐ-1 효능제 및 메티오닌을 포함하는 약제학적 조성물

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020177022997A Division KR101915454B1 (ko) 2009-11-13 2010-11-11 Ｇｌｐ-1 효능제 및 메티오닌을 포함하는 약제학적 조성물

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20130086253A true KR20130086253A (ko) 2013-07-31
KR101772372B1 KR101772372B1 (ko) 2017-08-29

Family

ID=43479233

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020177022997A KR101915454B1 (ko) 2009-11-13 2010-11-11 Ｇｌｐ-1 효능제 및 메티오닌을 포함하는 약제학적 조성물
KR1020137016198A KR101772372B1 (ko) 2009-11-13 2010-11-11 Ｇｌｐ-1 효능제 및 메티오닌을 포함하는 약제학적 조성물
KR1020127014976A KR101337322B1 (ko) 2009-11-13 2010-11-11 Ｇｌｐ-1 효능제 및 메티오닌을 포함하는 약제학적 조성물

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020177022997A KR101915454B1 (ko) 2009-11-13 2010-11-11 Ｇｌｐ-1 효능제 및 메티오닌을 포함하는 약제학적 조성물

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020127014976A KR101337322B1 (ko) 2009-11-13 2010-11-11 Ｇｌｐ-1 효능제 및 메티오닌을 포함하는 약제학적 조성물

Country Status (38)

Country Link
US (5) US9707176B2 (ko)
EP (2) EP2498801B1 (ko)
JP (1) JP5973918B2 (ko)
KR (3) KR101915454B1 (ko)
CN (1) CN102711804B (ko)
AR (1) AR078973A1 (ko)
AU (1) AU2010317994B2 (ko)
BR (1) BR112012011403B8 (ko)
CA (1) CA2780043C (ko)
CL (1) CL2012001233A1 (ko)
CO (1) CO6541566A2 (ko)
CR (1) CR20120242A (ko)
CY (1) CY1120270T1 (ko)
DK (1) DK2498801T3 (ko)
DO (1) DOP2012000132A (ko)
EC (1) ECSP12011889A (ko)
ES (2) ES2965209T3 (ko)
HK (1) HK1178423A1 (ko)
HR (1) HRP20180653T1 (ko)
HU (1) HUE037735T2 (ko)
IL (1) IL219722B (ko)
LT (1) LT2498801T (ko)
MA (1) MA33735B1 (ko)
MX (1) MX2012005184A (ko)
MY (1) MY159565A (ko)
NI (1) NI201200086A (ko)
NZ (1) NZ599847A (ko)
PE (1) PE20121316A1 (ko)
PL (2) PL3345593T3 (ko)
PT (2) PT3345593T (ko)
RU (1) RU2573995C2 (ko)
SG (1) SG10201500871TA (ko)
SI (1) SI2498801T1 (ko)
TN (1) TN2012000215A1 (ko)
TW (1) TWI468171B (ko)
UY (1) UY33025A (ko)
WO (1) WO2011058082A1 (ko)
ZA (1) ZA201203035B (ko)

Families Citing this family (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BRPI0907371A2 (pt) 2008-01-09 2015-11-24 Sanofi Aventis Deutschland derivados de insulina com um perfil de tempo-ação muito retardado
DK2349324T3 (en) 2008-10-17 2017-12-11 Sanofi Aventis Deutschland COMBINATION OF AN INSULIN AND A GLP-1 AGONIST
ES2614161T3 (es) * 2009-07-06 2017-05-29 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Preparados acuosos de insulina que comprenden metionina
JP5973918B2 (ja) 2009-11-13 2016-08-23 サノフィ−アベンティス・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング Ｇｌｐ−１アゴニスト及びメチオニンを含む薬学的組成物
KR101836070B1 (ko) * 2009-11-13 2018-03-09 사노피-아벤티스 도이칠란트 게엠베하 Ｇｌｐ－１ 작용제, 인슐린 및 메티오닌을 포함하는 약제학적 조성물
AU2011202239C1 (en) 2010-05-19 2017-03-16 Sanofi Long-acting formulations of insulins
PT2611458T (pt) 2010-08-30 2016-12-16 Sanofi Aventis Deutschland Utilização de ave0010 para o fabrico de um medicamento para o tratamento da diabetes mellitus tipo 2
JP6381914B2 (ja) * 2011-02-02 2018-08-29 サノフィ−アベンティス・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング ２型糖尿病患者における低血糖の予防
US20130323293A1 (en) * 2011-02-24 2013-12-05 Takuya Umemoto Glp-1 analogue composition for microneedle devices
US9821032B2 (en) 2011-05-13 2017-11-21 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Pharmaceutical combination for improving glycemic control as add-on therapy to basal insulin
CN108079281A (zh) 2011-08-29 2018-05-29 赛诺菲-安万特德国有限公司 用于2型糖尿病患者中的血糖控制的药物组合
AR087744A1 (es) 2011-09-01 2014-04-16 Sanofi Aventis Deutschland Composicion farmaceutica para uso en el tratamiento de una enfermedad neurodegenerativa
AR092862A1 (es) 2012-07-25 2015-05-06 Hanmi Pharm Ind Co Ltd Formulacion liquida de insulina de accion prolongada y un peptido insulinotropico y metodo de preparacion
UA116217C2 (uk) 2012-10-09 2018-02-26 Санофі Пептидна сполука як подвійний агоніст рецепторів glp1-1 та глюкагону
AR094180A1 (es) 2012-12-21 2015-07-15 Sanofi Sa Derivados de exendina-4
CN103893744B (zh) * 2012-12-24 2017-12-19 杭州九源基因工程有限公司 一种治疗糖尿病的药物制剂及其制备方法
TWI641381B (zh) 2013-02-04 2018-11-21 法商賽諾菲公司 胰島素類似物及／或胰島素衍生物之穩定化醫藥調配物
EP3517122A1 (en) 2013-04-03 2019-07-31 Sanofi Treatment of diabetes mellitus by long-acting formulations of insulins
EP3080152A1 (en) 2013-12-13 2016-10-19 Sanofi Non-acylated exendin-4 peptide analogues
EP3080149A1 (en) 2013-12-13 2016-10-19 Sanofi Dual glp-1/glucagon receptor agonists
EP3080150B1 (en) 2013-12-13 2018-08-01 Sanofi Exendin-4 peptide analogues as dual glp-1/gip receptor agonists
WO2015086729A1 (en) 2013-12-13 2015-06-18 Sanofi Dual glp-1/gip receptor agonists
CN114939156A (zh) 2014-01-09 2022-08-26 赛诺菲 门冬胰岛素的稳定化药物制剂
SG11201604710XA (en) 2014-01-09 2016-07-28 Sanofi Sa Stabilized pharmaceutical formulations of insulin analogues and/or insulin derivatives
CN105899191B (zh) 2014-01-09 2020-06-16 赛诺菲 胰岛素类似物和/或胰岛素衍生物的稳定化不含甘油的药物制剂
TW201625669A (zh) 2014-04-07 2016-07-16 賽諾菲公司 衍生自艾塞那肽－４（Ｅｘｅｎｄｉｎ－４）之肽類雙重ＧＬＰ－１／升糖素受體促效劑
TW201625668A (zh) 2014-04-07 2016-07-16 賽諾菲公司 作為胜肽性雙重ｇｌｐ－１／昇糖素受體激動劑之艾塞那肽－４衍生物
TW201625670A (zh) 2014-04-07 2016-07-16 賽諾菲公司 衍生自ｅｘｅｎｄｉｎ－４之雙重ｇｌｐ－１／升糖素受體促效劑
US9932381B2 (en) 2014-06-18 2018-04-03 Sanofi Exendin-4 derivatives as selective glucagon receptor agonists
CN107206058A (zh) 2014-12-12 2017-09-26 赛诺菲-安万特德国有限公司 甘精胰岛素/利西拉来固定比率配制剂
TWI748945B (zh) 2015-03-13 2021-12-11 德商賽諾菲阿凡提斯德意志有限公司 第２型糖尿病病患治療
TW201705975A (zh) 2015-03-18 2017-02-16 賽諾菲阿凡提斯德意志有限公司 第２型糖尿病病患之治療
AR105319A1 (es) 2015-06-05 2017-09-27 Sanofi Sa Profármacos que comprenden un conjugado agonista dual de glp-1 / glucagón conector ácido hialurónico
AR105284A1 (es) 2015-07-10 2017-09-20 Sanofi Sa Derivados de exendina-4 como agonistas peptídicos duales específicos de los receptores de glp-1 / glucagón
SG11201807832VA (en) * 2016-03-16 2018-10-30 Prolynx Llc Extended release conjugates of exenatide analogs
TW201821434A (zh) 2016-10-10 2018-06-16 法商賽諾菲公司 製備包含親脂性修飾的離胺酸側鏈的肽的方法
US20190374613A1 (en) * 2016-11-22 2019-12-12 Biocon Research Limited Pharmaceutical compositions of glp-1 analogues
AR110299A1 (es) 2016-12-02 2019-03-13 Sanofi Sa Conjugados que comprenden un agonista dual de glp-1 / glucagón, un conector y ácido hialurónico
AR114162A1 (es) * 2017-12-21 2020-07-29 Sanofi Sa Composición farmacéutica líquida
TWI829687B (zh) 2018-05-07 2024-01-21 丹麥商諾佛 儂迪克股份有限公司 包含glp-1促效劑與n-(8-(2-羥基苯甲醯基)胺基)辛酸之鹽的固體組成物
US11471512B2 (en) * 2019-03-01 2022-10-18 Merck Sharp & Dohme Llc Pharmaceutical compositions of a peptide
WO2020208541A1 (en) * 2019-04-08 2020-10-15 Enzene Biosciences Limited Composition comprising glp-1 analogue
JP2022546400A (ja) * 2019-08-30 2022-11-04 カシーヴ バイオサイエンシズ，リミテッド・ライアビリティ・カンパニー 高濃度の薬理学的に活性な抗体の新規製剤

Family Cites Families (396)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB835638A (en) 1956-12-01 1960-05-25 Novo Terapeutisk Labor As Insulin crystal suspensions having a protracted effect
GB840870A (en) 1957-08-03 1960-07-13 Novo Terapeutisk Labor As Improvements in or relating to insulin preparations
US3868358A (en) 1971-04-30 1975-02-25 Lilly Co Eli Protamine-insulin product
US3758683A (en) 1971-04-30 1973-09-11 R Jackson Insulin product
US3984696A (en) 1974-12-11 1976-10-05 Medi-Ray, Inc. Radiation guard for X-ray table
GB1554157A (en) 1975-06-13 1979-10-17 Takeda Chemical Industries Ltd Stable insulin preparation for intra nasal administration
US4153689A (en) 1975-06-13 1979-05-08 Takeda Chemical Industries, Ltd. Stable insulin preparation for nasal administration
GB1527605A (en) 1975-08-20 1978-10-04 Takeda Chemical Industries Ltd Insulin preparation for intranasal administration
JPS6033474B2 (ja) 1978-05-11 1985-08-02 藤沢薬品工業株式会社 新規なヒアルロニダ−ゼｂｍｐ−８２３１およびその製造法
US4783441A (en) 1979-04-30 1988-11-08 Hoechst Aktiengesellschaft Aqueous protein solutions stable to denaturation
DE3064888D1 (en) 1979-04-30 1983-10-27 Hoechst Ag Aqueous solutions of proteins stable against denaturization, process for their manufacture, and their utilization
JPS55153712A (en) 1979-05-18 1980-11-29 Kao Corp Insulin pharmaceutical preparation and its production
DE3033127A1 (de) 1980-09-03 1982-04-08 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt Neue analoga des insulins
US4367737A (en) 1981-04-06 1983-01-11 George Kozam Multiple barrel syringe
JPS58501125A (ja) 1981-07-17 1983-07-14 ノルデイスク・インスリンラボラトリウム 安定な水性治療性インシユリン製剤及びその製造方法
NL193099C (nl) 1981-10-30 1998-11-03 Novo Industri As Gestabiliseerde insuline-oplossing.
DE3316363A1 (de) 1983-05-05 1984-11-08 Deutsche Babcock Anlagen Ag, 4200 Oberhausen Walzenrost fuer muellverbrennungsanlagen
DE3326473A1 (de) 1983-07-22 1985-01-31 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Pharmazeutisches mittel zur behandlung des diabetes mellitus
DE3326472A1 (de) 1983-07-22 1985-02-14 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Neue insulin-derivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung sowie pharmazeutische mittel zur behandlung des diabetes mellitus
DE3327709A1 (de) 1983-07-29 1985-02-07 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Insulin-derivat-kristallsuspensionen, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung
DE3333640A1 (de) 1983-09-17 1985-04-25 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Verfahren zur herstellung von insulin-derivaten, deren b-kette c-terminal verlaengert ist, neue basisch modifizierte insulin-derivate diese enthaltende mittel und ihre verwendung
DE3345434A1 (de) 1983-12-15 1985-06-27 Siemens AG, 1000 Berlin und 8000 München Roentgenuntersuchungstisch
US4839341A (en) 1984-05-29 1989-06-13 Eli Lilly And Company Stabilized insulin formulations
CA1244347A (en) 1984-05-29 1988-11-08 Eddie H. Massey Stabilized insulin formulations
ATE50502T1 (de) 1984-06-09 1990-03-15 Hoechst Ag Insulinzubereitungen, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung.
DE3440988A1 (de) 1984-11-09 1986-07-10 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Verfahren zur spaltung von peptiden und proteinen an der methionyl-bindung
DK347086D0 (da) 1986-07-21 1986-07-21 Novo Industri As Novel peptides
DK113585D0 (da) 1985-03-12 1985-03-12 Novo Industri As Nye peptider
US5008241A (en) 1985-03-12 1991-04-16 Novo Nordisk A/S Novel insulin peptides
CA1274774A (en) 1985-04-15 1990-10-02 Kenneth S. Su Method for administering insulin
US4689042A (en) 1985-05-20 1987-08-25 Survival Technology, Inc. Automatic medicament ingredient mixing and injecting apparatus
DE3526995A1 (de) 1985-07-27 1987-02-05 Hoechst Ag Fusionsproteine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
US4837316A (en) 1985-08-29 1989-06-06 Fujirebio Kabushiki Kaisha Alkylamide derivatives with H2 -receptor antagonistic and cytoprotective action
PH25772A (en) 1985-08-30 1991-10-18 Novo Industri As Insulin analogues, process for their preparation
US4960702A (en) 1985-09-06 1990-10-02 Codon Methods for recovery of tissue plasminogen activator
US5496924A (en) 1985-11-27 1996-03-05 Hoechst Aktiengesellschaft Fusion protein comprising an interleukin-2 fragment ballast portion
DE3636903A1 (de) 1985-12-21 1987-07-02 Hoechst Ag Fusionsproteine mit eukaryotischem ballastanteil
DE3541856A1 (de) 1985-11-27 1987-06-04 Hoechst Ag Eukaryotische fusionsproteine, ihre herstellung und verwendung sowie mittel zur durchfuehrung des verfahrens
CA1275922C (en) 1985-11-28 1990-11-06 Harunobu Amagase Treatment of cancer
DE3544295A1 (de) 1985-12-14 1987-06-19 Bayer Ag Thermoplastische formmassen mit hoher kriechstromfestigkeit
US5614492A (en) 1986-05-05 1997-03-25 The General Hospital Corporation Insulinotropic hormone GLP-1 (7-36) and uses thereof
PH23446A (en) 1986-10-20 1989-08-07 Novo Industri As Peptide preparations
EP0280534B1 (en) 1987-02-25 1993-04-21 Novo Nordisk A/S Novel insulin derivatives
US5034415A (en) 1987-08-07 1991-07-23 Century Laboratories, Inc. Treatment of diabetes mellitus
DE3726655A1 (de) 1987-08-11 1989-02-23 Hoechst Ag Verfahren zur isolierung basischer proteine aus proteingemischen, welche solche basischen proteine enthalten
DK257988D0 (da) 1988-05-11 1988-05-11 Novo Industri As Nye peptider
US6875589B1 (en) 1988-06-23 2005-04-05 Hoechst Aktiengesellschaft Mini-proinsulin, its preparation and use
DE3827533A1 (de) 1988-08-13 1990-02-15 Hoechst Ag Pharmazeutische zubereitung zur behandlung des diabetes mellitus
US4923162A (en) 1988-09-19 1990-05-08 Fleming Matthew C Radiation shield swivel mount
DE3837825A1 (de) 1988-11-08 1990-05-10 Hoechst Ag Neue insulinderivate, ihre verwendung und eine sie enthaltende pharmazeutische zubereitung
US5225323A (en) 1988-11-21 1993-07-06 Baylor College Of Medicine Human high-affinity neurotransmitter uptake system
WO1990007522A1 (en) 1988-12-23 1990-07-12 Novo Nordisk A/S Human insulin analogues
US4994439A (en) 1989-01-19 1991-02-19 California Biotechnology Inc. Transmembrane formulations for drug administration
US5514646A (en) 1989-02-09 1996-05-07 Chance; Ronald E. Insulin analogs modified at position 29 of the B chain
NZ232375A (en) 1989-02-09 1992-04-28 Lilly Co Eli Insulin analogues modified at b29
DK134189D0 (da) 1989-03-20 1989-03-20 Nordisk Gentofte Insulinforbindelser
AU5741590A (en) 1989-05-04 1990-11-29 Southern Research Institute Improved encapsulation process and products therefrom
US5006718A (en) 1989-07-21 1991-04-09 Lenhart Mark J X-ray shield for X-ray examination table
GR1005153B (el) 1989-08-29 2006-03-13 The General Hospital Corporation Πρωτεινες συντηξεως, παρασκευη τους και χρηση τους.
US5227293A (en) 1989-08-29 1993-07-13 The General Hospital Corporation Fusion proteins, their preparation and use
US5358857A (en) 1989-08-29 1994-10-25 The General Hospital Corp. Method of preparing fusion proteins
US5545618A (en) 1990-01-24 1996-08-13 Buckley; Douglas I. GLP-1 analogs useful for diabetes treatment
CN1020944C (zh) 1990-01-30 1993-05-26 阿图尔-费希尔股份公司费希尔厂 紧固件
US5397771A (en) 1990-05-10 1995-03-14 Bechgaard International Research And Development A/S Pharmaceutical preparation
DE69129110T2 (de) 1990-05-10 1998-12-10 Bechgaard International Research And Development A/S, Hellerup Pharmazeutische zubereitung enthaltend n-glykofurole und n-äthylenglykole
DK155690D0 (da) 1990-06-28 1990-06-28 Novo Nordisk As Nye peptider
DK10191D0 (da) 1991-01-22 1991-01-22 Novo Nordisk As Hidtil ukendte peptider
US5272135A (en) * 1991-03-01 1993-12-21 Chiron Ophthalmics, Inc. Method for the stabilization of methionine-containing polypeptides
CA2038597A1 (en) 1991-03-19 1992-09-20 Jose P. Garzaran A method and a pharmaceutical preparation for treating pain
US6468959B1 (en) 1991-12-05 2002-10-22 Alfatec-Pharm Gmbh Peroral dosage form for peptide containing medicaments, in particular insulin
US5614219A (en) 1991-12-05 1997-03-25 Alfatec-Pharma Gmbh Oral administration form for peptide pharmaceutical substances, in particular insulin
CH682806A5 (de) 1992-02-21 1993-11-30 Medimpex Ets Injektionsgerät.
CH682805A5 (de) 1992-02-24 1993-11-30 Medimpex Ets Anzeigeeinrichtung für ein Injektionsgerät.
DK36392D0 (da) 1992-03-19 1992-03-19 Novo Nordisk As Anvendelse af kemisk forbindelse
US5846747A (en) 1992-03-25 1998-12-08 Novo Nordisk A/S Method for detecting glucagon-like peptide-1 antagonists and agonists
DK39892D0 (da) 1992-03-25 1992-03-25 Bernard Thorens Peptid
US5253785A (en) 1992-04-02 1993-10-19 Habley Medical Technology Corp. Variable proportion dispenser
ES2097426T3 (es) 1992-12-02 1997-04-01 Hoechst Ag Procedimiento para la obtencion de proinsulina con puentes de cistina correctamente unidos.
AU680462B2 (en) 1992-12-18 1997-07-31 Eli Lilly And Company Insulin analogs
US5358708A (en) 1993-01-29 1994-10-25 Schering Corporation Stabilization of protein formulations
US5478323A (en) 1993-04-02 1995-12-26 Eli Lilly And Company Manifold for injection apparatus
US5424286A (en) 1993-05-24 1995-06-13 Eng; John Exendin-3 and exendin-4 polypeptides, and pharmaceutical compositions comprising same
DE122006000015I1 (de) 1993-06-21 2006-06-29 Novo Nordisk As Asp-B28-Insulinkristalle
US5506203C1 (en) 1993-06-24 2001-02-06 Astra Ab Systemic administration of a therapeutic preparation
US5534488A (en) 1993-08-13 1996-07-09 Eli Lilly And Company Insulin formulation
AU684324B2 (en) 1993-11-19 1997-12-11 Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Ii Preparation of biodegradable microparticles containing a biologically active agent
US5705483A (en) 1993-12-09 1998-01-06 Eli Lilly And Company Glucagon-like insulinotropic peptides, compositions and methods
IT1265271B1 (it) 1993-12-14 1996-10-31 Alcatel Italia Sistema di predistorsione in banda base per la linearizzazione adattativa di amplificatori di potenza
US5595756A (en) 1993-12-22 1997-01-21 Inex Pharmaceuticals Corporation Liposomal compositions for enhanced retention of bioactive agents
DE4405179A1 (de) 1994-02-18 1995-08-24 Hoechst Ag Verfahren zur Gewinnung von Insulin mit korrekt verbundenen Cystinbrücken
DE4405388A1 (de) 1994-02-19 1995-08-24 Hoechst Ag Verfahren zur Herstellung von Polyalkyl-1-oxa-diazaspirodecan-Verbindungen
PL179443B1 (pl) 1994-03-07 2000-09-29 Inhale Therapeutic Syst Kompozycja insuliny, sposób wytwarzania kompozycji insuliny i sposób wytwarzania dawki insuliny w postaci aerozolu PL PL PL PL
US5474978A (en) 1994-06-16 1995-12-12 Eli Lilly And Company Insulin analog formulations
US5559094A (en) 1994-08-02 1996-09-24 Eli Lilly And Company AspB1 insulin analogs
PT779806E (pt) 1994-09-09 2001-02-28 Takeda Chemical Industries Ltd Preparacao de libertacao sustentada contendo um sal metalico de um peptido
US5879584A (en) 1994-09-10 1999-03-09 The Procter & Gamble Company Process for manufacturing aqueous compositions comprising peracids
US5547929A (en) 1994-09-12 1996-08-20 Eli Lilly And Company Insulin analog formulations
US5707641A (en) 1994-10-13 1998-01-13 Pharmaderm Research & Development Ltd. Formulations comprising therapeutically-active proteins or polypeptides
YU18596A (sh) 1995-03-31 1998-07-10 Eli Lilly And Company Analogne formulacije monomernog insulina
US5990077A (en) 1995-04-14 1999-11-23 1149336 Ontario Inc. Glucagon-like peptide-2 and its therapeutic use
IL118127A0 (en) 1995-05-05 1996-09-12 Lilly Co Eli Single chain insulin with high bioactivity
US5824638A (en) 1995-05-22 1998-10-20 Shire Laboratories, Inc. Oral insulin delivery
US6143718A (en) 1995-06-07 2000-11-07 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Treatment of Type II diabetes mellutis with amylin agonists
WO1996041606A2 (en) 1995-06-08 1996-12-27 Therexsys Limited Improved pharmaceutical compositions for gene therapy
CA2224381A1 (en) 1995-06-27 1997-01-16 Takeda Chemical Industries, Ltd. Method of producing sustained-release preparation
JPH11292787A (ja) 1995-08-15 1999-10-26 Asahi Chem Ind Co Ltd 生理活性ペプチドを含有する経粘膜投与製剤
DE19545257A1 (de) 1995-11-24 1997-06-19 Schering Ag Verfahren zur Herstellung von morphologisch einheitlichen Mikrokapseln sowie nach diesem Verfahren hergestellte Mikrokapseln
US5985309A (en) 1996-05-24 1999-11-16 Massachusetts Institute Of Technology Preparation of particles for inhalation
EP0915910B1 (de) 1996-06-05 2006-01-18 Roche Diagnostics GmbH Exendin-analoga, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende arzneimittel
DE19637230A1 (de) 1996-09-13 1998-03-19 Boehringer Mannheim Gmbh Exendin-Analoga, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
US5948751A (en) 1996-06-20 1999-09-07 Novo Nordisk A/S X14-mannitol
CA2258099A1 (en) 1996-06-20 1997-12-24 Novo Nordisk A/S Insulin preparations containing carbohydrates
AU720484B2 (en) 1996-06-20 2000-06-01 Novo Nordisk A/S Insulin preparations containing NaCl
US6110703A (en) 1996-07-05 2000-08-29 Novo Nordisk A/S Method for the production of polypeptides
DE69739172D1 (de) 1996-08-08 2009-01-29 Amylin Pharmaceuticals Inc Regulation gastrointestinaler beweglichkeit
US5783556A (en) 1996-08-13 1998-07-21 Genentech, Inc. Formulated insulin-containing composition
US6268343B1 (en) 1996-08-30 2001-07-31 Novo Nordisk A/S Derivatives of GLP-1 analogs
JP3149958B2 (ja) 1996-08-30 2001-03-26 ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ Ｇｌｐ―１誘導体
US6277819B1 (en) 1996-08-30 2001-08-21 Eli Lilly And Company Use of GLP-1 or analogs in treatment of myocardial infarction
US6384016B1 (en) 1998-03-13 2002-05-07 Novo Nordisk A/S Stabilized aqueous peptide solutions
US6006753A (en) 1996-08-30 1999-12-28 Eli Lilly And Company Use of GLP-1 or analogs to abolish catabolic changes after surgery
UA65549C2 (uk) 1996-11-05 2004-04-15 Елі Ліллі Енд Компані Спосіб регулювання ожиріння шляхом периферійного введення аналогів та похідних glp-1 (варіанти) та фармацевтична композиція
ES2247676T3 (es) 1997-01-07 2006-03-01 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Uso de las exendinas y de los agonistas de las mismas para la reduccion de la ingesta alimenticia.
US7312196B2 (en) 1997-01-08 2007-12-25 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Formulations for amylin agonist peptides
JP2001512307A (ja) 1997-02-05 2001-08-21 １１４９３３６ オンタリオ インコーポレーテッド プロエキセンジンをコードするポリヌクレオチドならびにその作製方法および使用
US5846937A (en) 1997-03-03 1998-12-08 1149336 Ontario Inc. Method of using exendin and GLP-1 to affect the central nervous system
EP1627642A3 (en) 1997-03-20 2006-04-19 Novo Nordisk A/S Zinc free insulin crystals for use in pulmonary compositions
US6310038B1 (en) 1997-03-20 2001-10-30 Novo Nordisk A/S Pulmonary insulin crystals
US6043214A (en) 1997-03-20 2000-03-28 Novo Nordisk A/S Method for producing powder formulation comprising an insulin
PE79099A1 (es) 1997-06-13 1999-08-24 Lilly Co Eli Formulaciones de insulina estables
AU740284B2 (en) 1997-06-13 2001-11-01 Genentech Inc. Stabilized antibody formulation
DE19726167B4 (de) 1997-06-20 2008-01-24 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Insulin, Verfahren zu seiner Herstellung und es enthaltende pharmazeutische Zubereitung
AU749914B2 (en) 1997-08-08 2002-07-04 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Novel exendin agonist compounds
DE19735711C2 (de) 1997-08-18 2001-04-26 Aventis Pharma Gmbh Verfahren zur Herstellung eines Vorläufers von Insulin oder Insulinderivaten mit korrekt verbundenen Cystinbrücken
PE123799A1 (es) 1997-10-24 1999-12-13 Lilly Co Eli Composiciones insolubles de insulina
US6444641B1 (en) 1997-10-24 2002-09-03 Eli Lilly Company Fatty acid-acylated insulin analogs
ZA989744B (en) 1997-10-31 2000-04-26 Lilly Co Eli Method for administering acylated insulin.
WO1999024071A1 (en) 1997-11-12 1999-05-20 Alza Corporation Method for decreasing self-association of polypeptides
DE69838916T2 (de) 1997-11-14 2008-12-18 Amylin Pharmaceuticals, Inc., San Diego Neuartige exendin agonisten
JP2001523688A (ja) 1997-11-14 2001-11-27 アミリン・ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド 新規エキセンジン・アゴニスト化合物
EP1049486A4 (en) 1997-12-05 2006-01-04 Lilly Co Eli GLP-1 FORMULATIONS
US5981964A (en) 1997-12-22 1999-11-09 Bruce J. McAuley Adjustable X-ray shield and on-line dosimetry system using same
JP2002500196A (ja) 1998-01-09 2002-01-08 ノヴォ ノルディスク アクティーゼルスカブ 安定化させたインスリン組成物
ES2291017T3 (es) 1998-02-13 2008-02-16 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Efectos inotropicos y diureticos de la exendina y glp-1.
HUP0100928A3 (en) 1998-02-23 2001-11-28 Neurocrine Biosciences Inc San Methods for treatment of diabetes using peptide analogues of insulin
AU3247799A (en) 1998-02-27 1999-09-15 Novo Nordisk A/S Glp-1 derivatives of glp-1 and exendin with protracted profile of action
WO1999046283A1 (en) 1998-03-09 1999-09-16 Zealand Pharmaceuticals A/S Pharmacologically active peptide conjugates having a reduced tendency towards enzymatic hydrolysis
WO1999062558A1 (en) 1998-06-05 1999-12-09 Technion Research And Development Foundation Ltd. Insulin supplemented infant formula
WO2000020592A1 (en) 1998-10-07 2000-04-13 Medical College Of Georgia Research Institute, Inc. Glucose-dependent insulinotropic peptide for use as an osteotropic hormone
US6284725B1 (en) 1998-10-08 2001-09-04 Bionebraska, Inc. Metabolic intervention with GLP-1 to improve the function of ischemic and reperfused tissue
US6211144B1 (en) 1998-10-16 2001-04-03 Novo Nordisk A/S Stable concentrated insulin preparations for pulmonary delivery
ATE277630T1 (de) 1998-10-16 2004-10-15 Novo Nordisk As Stabile konzentrierte insulin präparationen zur pulmonaren verabreichung
DE69901314T2 (de) 1998-10-16 2002-11-21 Novo Nordisk A/S, Bagsvaerd Insulin präparationen enthaltend methanol zur pulmonaren verabreichung
US6489292B1 (en) 1998-11-18 2002-12-03 Novo Nordisk A/S Stable aqueous insulin preparations without phenol and cresol
DE69914934T2 (de) 1998-11-18 2005-01-05 Novo Nordisk A/S Stabile, wässrige insulin-präparate ohne phenol und cresol
NZ512663A (en) 1999-01-14 2004-05-28 Amylin Pharmaceuticals Inc Novel exendin agonist formulations and methods of administration thereof
DE19908041A1 (de) 1999-02-24 2000-08-31 Hoecker Hartwig Kovalent verbrückte Insulindimere
US6248363B1 (en) 1999-11-23 2001-06-19 Lipocine, Inc. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
JP2000247903A (ja) 1999-03-01 2000-09-12 Chugai Pharmaceut Co Ltd 長期安定化製剤
JP2007204498A (ja) 1999-03-01 2007-08-16 Chugai Pharmaceut Co Ltd 長期安定化製剤
US6227819B1 (en) 1999-03-29 2001-05-08 Walbro Corporation Fuel pumping assembly
US6271241B1 (en) 1999-04-02 2001-08-07 Neurogen Corporation Cycloalkyl and aryl fused aminoalkyl-imidazole derivatives: modulators and GLP-1 receptors
AU775063C (en) 1999-04-30 2005-05-12 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Modified exendins and exendin agonists
CA2501421A1 (en) 1999-05-17 2000-11-23 Conjuchem Inc. Long lasting exendin-4
EP1187639A1 (en) 1999-06-04 2002-03-20 Delrx Pharmaceutical Corporation Formulations comprising dehydrated particles of pharmaceutical agents and process for preparing the same
US6344180B1 (en) 1999-06-15 2002-02-05 Bionebraska, Inc. GLP-1 as a diagnostic test to determine β-cell function and the presence of the condition of IGT and type II diabetes
WO2001000223A2 (en) 1999-06-25 2001-01-04 Minimed Inc. Multiple agent diabetes therapy
US6309663B1 (en) 1999-08-17 2001-10-30 Lipocine Inc. Triglyceride-free compositions and methods for enhanced absorption of hydrophilic therapeutic agents
DE19930631A1 (de) 1999-07-02 2001-01-11 Clemens Micheler Spritzvorrichtung zur Injektion mindestens zweier flüssiger Therapeutika, insbesondere Insuline
EP1076066A1 (en) 1999-07-12 2001-02-14 Zealand Pharmaceuticals A/S Peptides for lowering blood glucose levels
US6528486B1 (en) 1999-07-12 2003-03-04 Zealand Pharma A/S Peptide agonists of GLP-1 activity
IL148685A0 (en) 1999-09-21 2002-09-12 Rtp Pharma Inc Surface modified particulate compositions of biologically active substances
DE19947456A1 (de) 1999-10-02 2001-04-05 Aventis Pharma Gmbh C-Peptid zur verbesserten Herstellung von Insulin und Insulinanaloga
AU783306B2 (en) 1999-10-04 2005-10-13 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Stabilized liquid polypeptide-containing pharmaceutical compositions
US6720001B2 (en) 1999-10-18 2004-04-13 Lipocine, Inc. Emulsion compositions for polyfunctional active ingredients
HU229352B1 (en) 1999-11-03 2013-11-28 Bristol Myers Squibb Co Medicament comprising the combination of metformin and glyburide
EA004631B1 (ru) 1999-12-16 2004-06-24 Эли Лилли Энд Компани Полипептидные композиции, обладающие повышенной стабильностью
US7022674B2 (en) 1999-12-16 2006-04-04 Eli Lilly And Company Polypeptide compositions with improved stability
EP1523993A1 (en) 1999-12-16 2005-04-20 Eli Lilly & Company Polypeptide compositions with improved stability
JP2003519664A (ja) * 2000-01-11 2003-06-24 ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ Ｇｌｐ−１誘導体の経上皮送達
US20010012829A1 (en) * 2000-01-11 2001-08-09 Keith Anderson Transepithelial delivery GLP-1 derivatives
WO2001052937A1 (en) 2000-01-24 2001-07-26 Medtronic Minimed, Inc. Mixed buffer system for stabilizing polypeptide formulations
JP3540240B2 (ja) 2000-03-10 2004-07-07 株式会社栗本鐵工所 混合・混練羽根の検査用治具
US6395767B2 (en) * 2000-03-10 2002-05-28 Bristol-Myers Squibb Company Cyclopropyl-fused pyrrolidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and method
WO2001093837A2 (en) 2000-06-08 2001-12-13 Eli Lilly And Company Protein powder for pulmonary delivery
US6689353B1 (en) 2000-06-28 2004-02-10 Bayer Pharmaceuticals Corporation Stabilized interleukin 2
EP1970072A1 (en) 2000-09-18 2008-09-17 Sanos Bioscience A/S Use of GLP-2 peptides for the treatment of hyperparathyroidism
KR100508695B1 (ko) 2001-02-13 2005-08-17 한국과학기술연구원 인슐린의 경구투여용 제형과 그의 제조방법
US7060675B2 (en) 2001-02-15 2006-06-13 Nobex Corporation Methods of treating diabetes mellitus
DE10108212A1 (de) 2001-02-20 2002-08-22 Aventis Pharma Gmbh Fusionsprotein zur Sekretion von Wertprotein in bakterielle Überstände
DE10108100A1 (de) 2001-02-20 2002-08-29 Aventis Pharma Gmbh Verwendung supersekretierbarer Peptide in Verfahren zu deren Herstellung und paralleler Verbesserung der Exportate eines oder mehrerer anderer Polypeptide von Interesse
DE10108211A1 (de) 2001-02-20 2002-08-22 Aventis Pharma Gmbh Verwendung von Fusionsproteinen, deren N-terminaler Anteil aus einem Hirudinderivat besteht, zur Herstellung rekombinanter Proteine über Sekretion durch Hefen
WO2002067969A2 (en) 2001-02-21 2002-09-06 Medtronic Minimed, Inc. Stabilized insulin formulations
AU2002258428A1 (en) 2001-02-26 2002-09-12 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Methods for the treatment of metabolic disorders, including obesity and diabetes
DE10114178A1 (de) 2001-03-23 2002-10-10 Aventis Pharma Gmbh Zinkfreie und zinkarme Insulinzubereitungen mit verbesserter Stabilität
WO2002079250A1 (en) 2001-04-02 2002-10-10 Novo Nordisk A/S Insulin precursors and a process for their preparation
CN1160122C (zh) 2001-04-20 2004-08-04 清华大学 一种制备口服胰岛素油相制剂的方法
US20030026872A1 (en) 2001-05-11 2003-02-06 The Procter & Gamble Co. Compositions having enhanced aqueous solubility and methods of their preparation
WO2003002021A2 (en) 2001-06-29 2003-01-09 The Regents Of The University Of California Biodegradable/bioactive nucleus pulposus implant and method for treating degenerated intervertebral discs
FR2827604B1 (fr) 2001-07-17 2003-09-19 Sanofi Synthelabo Nouveaux derives de 1-phenylsulfonyl-1,3-dihydro-2h-indol-2- one, un procede pour leur preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant
DE60228972D1 (de) 2001-07-31 2008-10-30 Us Gov Health & Human Serv Glp 1 exendin 4 peptidanaloga und deren verwendungen
MXPA04001560A (es) 2001-08-28 2004-05-17 Lilly Co Eli Premezclas de glp-1 e insulina basal.
US20050013867A1 (en) 2001-10-19 2005-01-20 Lehrman S. Russ Use of proton sequestering agents in drug formulations
US20050123509A1 (en) 2001-10-19 2005-06-09 Lehrman S. R. Modulating charge density to produce improvements in the characteristics of spray-dried proteins
BR0213583A (pt) 2001-11-19 2004-08-24 Novo Nordisk As Processo para preparar um composto de insulina, e, composto de insulina
EP1455815A4 (en) 2001-12-19 2006-11-02 Millennium Pharm Inc MEMBERS OF THE DIACYLGLYCEROL-ACYLTRANSFERASES FAMILY 2 (DGAT2) AND USES THEREOF
US20050014679A1 (en) 2001-12-20 2005-01-20 Beals John Michael Insulin molecule having protracted time action
CA2470511C (en) 2001-12-21 2014-05-27 Novo Nordisk Health Care Ag Liquid composition of factor vii polypeptides
US8058233B2 (en) 2002-01-10 2011-11-15 Oregon Health And Science University Modification of feeding behavior using PYY and GLP-1
AU2003203146A1 (en) 2002-02-07 2003-09-02 Novo Nordisk A/S Use of glp-1 compound for treatment of critically ill patients
US20100069293A1 (en) 2002-02-27 2010-03-18 Pharmain Corporation Polymeric carrier compositions for delivery of active agents, methods of making and using the same
TWI351278B (en) 2002-03-01 2011-11-01 Nisshin Pharma Inc Agent for preventing and treating of liver disease
JP2005526126A (ja) 2002-05-07 2005-09-02 ノボ　ノルディスク　アクティーゼルスカブ インスリンアスパルト及びインスリンデテミアを含む可溶性製剤
JP5599543B2 (ja) 2002-05-07 2014-10-01 ノヴォ ノルディスク アー／エス 単量体インスリン及びアシル化インスリンを含む可溶性製剤
CA2484655A1 (en) 2002-05-17 2003-11-27 Hematech, Llc Transgenic ungulates capable of human antibody production
US7115563B2 (en) 2002-05-29 2006-10-03 Insignion Holding Limited Composition and its therapeutic use
DE10227232A1 (de) 2002-06-18 2004-01-15 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Saure Insulinzubereitungen mit verbesserter Stabilität
ATE432289T1 (de) 2002-07-04 2009-06-15 Zealand Pharma As Glp-1 und behandlungsmethode für diabetes
DE10235168A1 (de) 2002-08-01 2004-02-12 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Verfahren zur Reinigung von Preproinsulin
EP1558237A4 (en) 2002-09-27 2007-01-17 Martek Biosciences Corp IMPROVED GLYCEMIC REGULATION IN PREDIABETE AND / OR DIABETES TYPE II USING DOCOSAHEXAENOIC ACID
EP1546200A2 (en) 2002-10-02 2005-06-29 Zealand Pharma A/S Stabilized exendin-4 compounds
PT1583541E (pt) 2002-11-20 2011-04-06 Neuronova Ab Compostos e métodos para o aumento da neurogénese
US20050209142A1 (en) 2002-11-20 2005-09-22 Goran Bertilsson Compounds and methods for increasing neurogenesis
US6969702B2 (en) 2002-11-20 2005-11-29 Neuronova Ab Compounds and methods for increasing neurogenesis
CN1413582A (zh) 2002-11-29 2003-04-30 贵州圣济堂制药有限公司 盐酸二甲双胍肠溶片及其制备方法
EP1569682A2 (en) 2002-12-03 2005-09-07 Novo Nordisk A/S Combination treatment using exendin-4 and thiazolidinediones
GB0309154D0 (en) 2003-01-14 2003-05-28 Aventis Pharma Inc Use of insulin glargine to reduce or prevent cardiovascular events in patients being treated for dysglycemia
GB0304822D0 (en) 2003-03-03 2003-04-09 Dca Internat Ltd Improvements in and relating to a pen-type injector
WO2004078198A1 (en) 2003-03-04 2004-09-16 The Technology Development Company Ltd. Long acting injectable insulin composition and methods of making and using thereof
EP1610812A1 (en) 2003-03-11 2006-01-04 Novo Nordisk A/S Pharmaceutical preparations comprising acid-stabilised insulin
US20040186046A1 (en) 2003-03-17 2004-09-23 Pfizer Inc Treatment of type 1 diabetes with PDE5 inhibitors
AU2004234345A1 (en) 2003-04-29 2004-11-11 Eli Lilly And Company Insulin analogs having protracted time action
AU2004243531B2 (en) 2003-06-03 2009-11-05 Novo Nordisk A/S Stabilized pharmaceutical peptide compositions
DE10325567B4 (de) 2003-06-05 2008-03-13 Mavig Gmbh Strahlenschutzanordnung mit separierbarer Umhüllung
JP2007504167A (ja) 2003-08-29 2007-03-01 セントカー・インコーポレーテツド 抗組織因子抗体を用いる移植片の生存を向上する方法
JP5518282B2 (ja) 2003-09-01 2014-06-11 ノヴォ ノルディスク アー／エス 安定なペプチドの製剤
WO2005023291A2 (en) 2003-09-11 2005-03-17 Novo Nordisk A/S Use of glp1-agonists in the treatment of patients with type i diabetes
EP1667724A2 (en) * 2003-09-19 2006-06-14 Novo Nordisk A/S Albumin-binding derivatives of therapeutic peptides
ES2373660T3 (es) 2003-11-13 2012-02-07 Novo Nordisk A/S Composición farmacéutica que comprende un análogo insulinotrópico de glp-1 (7-37), insulina asp(b28) y un tensioactivo.
US20060287221A1 (en) 2003-11-13 2006-12-21 Novo Nordisk A/S Soluble pharmaceutical compositions for parenteral administration comprising a GLP-1 peptide and an insulin peptide of short time action for treatment of diabetes and bulimia
US20050201978A1 (en) 2003-11-17 2005-09-15 Lipton James S. Tumor and infectious disease therapeutic compositions
CN1898087A (zh) 2003-12-22 2007-01-17 诺沃挪第克公司 用于储存药物液体的透明、柔性、不可渗透的塑料容器
US20060210614A1 (en) 2003-12-26 2006-09-21 Nastech Pharmaceutical Company Inc. Method of treatment of a metabolic disease using intranasal administration of exendin peptide
US7192919B2 (en) 2004-01-07 2007-03-20 Stelios Tzannis Sustained release compositions for delivery of pharmaceutical proteins
US20070027063A1 (en) 2004-01-12 2007-02-01 Mannkind Corporation Method of preserving the function of insulin-producing cells
US20080090753A1 (en) 2004-03-12 2008-04-17 Biodel, Inc. Rapid Acting Injectable Insulin Compositions
SG151315A1 (en) 2004-03-31 2009-04-30 Centocor Inc Human glp-1 mimetibodies, compositions, methods and uses
CA2566873C (en) 2004-05-20 2013-02-12 Diamedica Inc. Use of drug combinations for treating insulin resistance
CA2567309A1 (en) * 2004-06-01 2005-12-15 Ares Trading S.A. Method of stabilizing proteins
EA200700117A1 (ru) 2004-06-24 2007-06-29 Инсайт Корпорейшн N-замещенные пиперидины и их применение в качестве фармацевтических препаратов
EP1906991A2 (en) 2004-06-28 2008-04-09 Novo Nordisk A/S Use of glp-1 receptor agonists and/or dpp-iv inhibitors in combination with proton pump inhibitors and ppar agonists for the preparation of a medicament for the treatment of diabetes type i, diabetes type ii and impaired pancreatic beta-cell function
BRPI0512396A (pt) 2004-07-21 2008-03-11 Ambrx Inc polipeptìdeos biossintéticos utilizando aminoácidos codificados não naturalmente
WO2006015879A1 (en) 2004-08-13 2006-02-16 Roche Diagniostics Gmbh C-terminal modification of polypeptides
DE102004043153B4 (de) 2004-09-03 2013-11-21 Philipps-Universität Marburg Erfindung betreffend GLP-1 und Exendin
US20060073213A1 (en) 2004-09-15 2006-04-06 Hotamisligil Gokhan S Reducing ER stress in the treatment of obesity and diabetes
US20080280814A1 (en) 2004-09-17 2008-11-13 Novo Nordisk A/S Pharmaceutical Compositions Containing Insulin and Insulinotropic Peptide
JP2006137678A (ja) 2004-11-10 2006-06-01 Shionogi & Co Ltd インターロイキン−２組成物
AU2005303777B2 (en) 2004-11-12 2010-12-16 Novo Nordisk A/S Stable formulations of insulinotropic peptides
ES2575984T3 (es) 2004-11-12 2016-07-04 Novo Nordisk A/S Formulaciones estables de péptidos que contienen un análogo de GLP-1 acilado y una insulina basal
DE102004058306A1 (de) 2004-12-01 2006-07-27 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Verfahren zur Herstellung von Carboxy-terminal amidierten Peptiden
SE0402976L (sv) 2004-12-03 2006-06-04 Mederio Ag Medicinsk produkt
MX2007007602A (es) 2004-12-22 2007-12-07 Johnson & Johnson Agonistas del peptido 1 similar al glucagon, composiciones, metodos y usos.
US7879361B2 (en) 2005-01-04 2011-02-01 Gp Medical, Inc. Nanoparticles for drug delivery
EP1849024A4 (en) 2005-02-01 2015-08-26 Canberra Ind Inc METHOD FOR DETECTING A MAXIMUM ENTROPY SIGNAL
US20090142338A1 (en) 2005-03-04 2009-06-04 Curedm, Inc. Methods and Compositions for Treating Type 1 and Type 2 Diabetes Mellitus and Related Conditions
EP1909824B1 (en) 2005-04-08 2011-05-18 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical formulations comprising incretin peptide and aprotic polar solvent
WO2006111169A1 (en) * 2005-04-21 2006-10-26 Gastrotech Pharma A/S Pharmaceutical preparations of a glp-1 molecule and an anti-emetic drug
CN101180081B (zh) * 2005-05-25 2015-08-26 诺沃-诺迪斯克有限公司 稳定的多肽制剂
WO2006131730A1 (en) * 2005-06-06 2006-12-14 Camurus Ab Glp-1 analogue formulations
JP5416969B2 (ja) 2005-06-27 2014-02-12 ニュートゥリー カンパニー リミテッド メイスリグナンを利用してｐｐａｒにより媒介される疾患を予防及び治療する方法
WO2007006307A2 (en) 2005-07-07 2007-01-18 Aditech Pharma Ab Novel salts of fumaric acid monoalkylesters and their pharmaceutical use
PL2347762T3 (pl) 2005-08-19 2019-09-30 Amylin Pharmaceuticals, Llc Eksendyna do leczenia cukrzycy i zmniejszania masy ciała
WO2007028394A2 (en) 2005-09-08 2007-03-15 Gastrotech Pharma A/S Use of a glp-1 molecule for treatment of biliary dyskinesia and/or biliary pain/discomfort
AU2006291780B2 (en) 2005-09-14 2011-12-08 F. Hoffmann-La Roche Ag Cleavage of precursors of insulins by a variant of trypsin
JP5072848B2 (ja) 2005-09-20 2012-11-14 ノバルティス アーゲー 低血糖イベントを低減するためのｄｐｐ−ｉｖ阻害剤の使用
US20070078510A1 (en) 2005-09-26 2007-04-05 Ryan Timothy R Prosthetic cardiac and venous valves
KR101105871B1 (ko) 2005-09-27 2012-01-16 주식회사 엘지생명과학 인 난포자극호르몬의 안정한 용액 제형
DE102005046113A1 (de) 2005-09-27 2007-03-29 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Verfahren zur Amidierung von Polypetiden mit C-terminalen basischen Aminosäuren unter Verwendung spezifischer Endoproteasen
US8084420B2 (en) 2005-09-29 2011-12-27 Biodel Inc. Rapid acting and long acting insulin combination formulations
WO2007044867A2 (en) 2005-10-11 2007-04-19 Huntington Medical Research Institutes Imaging agents and methods of use thereof
CA2626398C (en) 2005-10-24 2011-04-19 Nestec S.A. Dietary fiber formulation and method of administration
CA2630578C (en) 2005-11-30 2014-04-15 Generex Pharmaceuticals Inc. Orally absorbed pharmaceutical formulation and method of administration
US20100029558A1 (en) 2005-12-06 2010-02-04 Bristow Cynthia L Alpha1 proteinase inhibitor peptides methods and use
ES2390286T3 (es) 2005-12-16 2012-11-08 Nektar Therapeutics Conjugados poliméricos de GLP-1
EP1978987B1 (en) 2006-01-05 2014-12-31 University of Utah Research Foundation Methods and compositions related to improving properties of pharmacological agents targeting nervous system
WO2007081824A2 (en) 2006-01-06 2007-07-19 Case Western Reserve University Fibrillation resistant proteins
WO2007082381A1 (en) 2006-01-20 2007-07-26 Diamedica Inc. Compositions containing (s)-bethanechol and their use in the treatment of insulin resistance, type 2 diabetes, glucose intolerance and related disorders
US20070191271A1 (en) * 2006-02-10 2007-08-16 Dow Pharmaceutical Sciences Method for stabilizing polypeptides lacking methionine
EP1986674A4 (en) 2006-02-13 2009-11-11 Nektar Therapeutics PROTEIN OR PEPTIDE COMPOSITIONS PROTEIN CONTAINING METHIONINE AND METHOD FOR MANUFACTURING AND USING SAME
US7763582B2 (en) 2006-02-21 2010-07-27 University Of Medicine And Dentistry Of New Jersey Localized insulin delivery for bone healing
WO2007104786A1 (en) 2006-03-15 2007-09-20 Novo Nordisk A/S Mixtures of amylin and insulin
TW200806317A (en) 2006-03-20 2008-02-01 Wyeth Corp Methods for reducing protein aggregation
JP2009532422A (ja) * 2006-04-03 2009-09-10 ノボ・ノルデイスク・エー／エス Ｇｌｐ−１ペプチドアゴニスト
CN101454019A (zh) 2006-04-12 2009-06-10 百达尔公司 速效和长效胰岛素联合制剂
RU2419452C2 (ru) * 2006-04-13 2011-05-27 Ипсен Фарма С.А.С. ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ hGLP-1, ЭКСЕНДИНА-4 И ИХ АНАЛОГОВ
MX2008013304A (es) * 2006-04-20 2008-10-27 Amgen Inc Compuestos de peptido 1 tipo glucagon.
JP2009539778A (ja) 2006-06-08 2009-11-19 ダイアベコア メディカル インコーポレイテッド インスリンオリゴマー誘導体
DE102006031962A1 (de) 2006-07-11 2008-01-17 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Amidiertes Insulin Glargin
EP2076242B8 (en) 2006-07-27 2013-02-20 Nektar Therapeutics Aerosolizable formulation comprising insulin for pulmonary delivery
JP5399244B2 (ja) 2006-08-17 2014-01-29 アミリン・ファーマシューティカルズ，リミテッド・ライアビリティ・カンパニー 選択可能な特性を持つｄｐｐ−ｉｖ耐性ｇｉｐハイブリッドポリペプチド
EP2057189B1 (en) 2006-08-25 2013-03-06 Novo Nordisk A/S Acylated exendin-4 compounds
US20100179131A1 (en) 2006-09-07 2010-07-15 Nycomed Gmbh Combination treatment for diabetes mellitus
CN101541830A (zh) 2006-09-22 2009-09-23 诺沃-诺迪斯克有限公司 蛋白酶抗性的胰岛素类似物
WO2008124522A2 (en) 2007-04-04 2008-10-16 Biodel, Inc. Amylin formulations
EP2157967B1 (en) 2007-04-23 2013-01-16 Intarcia Therapeutics, Inc Suspension formulations of insulinotropic peptides and uses thereof
WO2008145323A1 (en) 2007-05-31 2008-12-04 F. Hoffmann-La Roche Ag Pharmaceutical formulation for interferons
EP2155303A1 (de) 2007-06-14 2010-02-24 Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Zweikammerkarpule
EP2167169B2 (de) 2007-06-14 2016-03-09 Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Zweikammerkarpule mit aufsatz
EP2173407B1 (en) 2007-07-02 2020-02-19 Roche Diabetes Care GmbH A device for drug delivery
ATE516013T1 (de) 2007-07-06 2011-07-15 Basf Corp Gastroretentive zusammensetzung auf basis eines wasserlöslichen reaktionsprodukts eines vinylgruppen enthaltenden vorläufers
EP2185689A2 (en) 2007-08-09 2010-05-19 Genzyme Corporation Method of treating autoimmune disease with mesenchymal stem cells
EP2178909B1 (en) 2007-08-13 2015-10-21 Novo Nordisk A/S Rapid acting insulin analogues
CN101366692A (zh) * 2007-08-15 2009-02-18 江苏豪森药业股份有限公司 一种稳定的艾塞那肽制剂
GB0717388D0 (en) 2007-09-07 2007-10-17 Uutech Ltd Use of GIP for the treatment of disorders associated with dysfunctional synaptic transmission
GB0717399D0 (en) 2007-09-07 2007-10-17 Uutech Ltd Use of GLP-1 analogues for the treatment of disorders associated with dysfunctional synaptic transmission
AU2008303925A1 (en) 2007-09-11 2009-04-02 Mondobiotech Laboratories Ag Use of insulin C-peptide, alone or in combination with GLP-1, as a therapeutic agent
JP5551601B2 (ja) * 2007-11-01 2014-07-16 メルク セローノ ソシエテ アノニム Ｌｈ液体調製物
ES2543393T3 (es) 2007-11-08 2015-08-18 Novo Nordisk A/S Derivado de insulina
PL2209800T3 (pl) 2007-11-16 2013-12-31 Novo Nordisk As Stabilne kompozycje farmaceutyczne zawierające liraglutyd i degludec
CN101444618B (zh) 2007-11-26 2012-06-13 杭州九源基因工程有限公司 含有艾塞那肽的药物制剂
EP2231191A2 (en) 2007-12-11 2010-09-29 ConjuChem Biotechnologies Inc. Formulation of insulinotropic peptide conjugates
AU2009204309B2 (en) 2008-01-04 2012-11-22 Biodel, Inc. Insulin formulations for insulin release as a function of tissue glucose levels
BRPI0907371A2 (pt) 2008-01-09 2015-11-24 Sanofi Aventis Deutschland derivados de insulina com um perfil de tempo-ação muito retardado
NZ586589A (en) 2008-01-09 2012-04-27 Sanofi Aventis Deutschland Novel insulin analogues having an extremely delayed time-action profile
DE102008003566A1 (de) 2008-01-09 2009-07-16 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Neue Insulinderivate mit extrem verzögertem Zeit-/ Wirkungsprofil
DE102008003568A1 (de) 2008-01-09 2009-07-16 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Neue Insulinderivate mit extrem verzögertem Zeit-/ Wirkungsprofil
PL2249869T3 (pl) 2008-02-08 2012-02-29 Theramex Hq Uk Ltd Ciekły preparat FSH
EP2240155B1 (en) * 2008-02-13 2012-06-06 Intarcia Therapeutics, Inc Devices, formulations, and methods for delivery of multiple beneficial agents
RU2495131C2 (ru) 2008-02-19 2013-10-10 Байокон Лимитид Способ получения рекомбинантного инсулина гларгина
TWI394580B (zh) 2008-04-28 2013-05-01 Halozyme Inc 超快起作用胰島素組成物
EP2288918A1 (en) 2008-05-23 2011-03-02 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Glp-1 receptor agonist bioassays
TWI451876B (zh) 2008-06-13 2014-09-11 Lilly Co Eli 聚乙二醇化之離脯胰島素化合物
EP4074327A1 (en) 2008-06-27 2022-10-19 Duke University Therapeutic agents comprising elastin-like peptides
EP2346551B1 (en) 2008-08-30 2020-12-16 Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Cartridge and needle system therefor
WO2010028055A1 (en) 2008-09-02 2010-03-11 Biodel, Inc. Insulin with a basal release profile
CN103599541A (zh) 2008-09-10 2014-02-26 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 用于防止蛋白质氧化降解的组合物和方法
CN101670096B (zh) 2008-09-11 2013-01-16 杭州九源基因工程有限公司 含有艾塞那肽的药物制剂
CN106539756A (zh) * 2008-10-15 2017-03-29 精达制药公司 高浓缩药物颗粒、制剂、混悬剂及其应用
DE102008053048A1 (de) 2008-10-24 2010-04-29 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Kombination von einem Insulin und einem GLP-1-Agonisten
DE102008051834A1 (de) * 2008-10-17 2010-04-22 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Kombination von einem Insulin und einem GLP-1-Agonisten
DK2349324T3 (en) 2008-10-17 2017-12-11 Sanofi Aventis Deutschland COMBINATION OF AN INSULIN AND A GLP-1 AGONIST
US9603904B2 (en) 2008-10-30 2017-03-28 Novo Nordisk A/S Treating diabetes melitus using insulin injections with less than daily injection frequency
JP2009091363A (ja) 2008-11-21 2009-04-30 Asahi Kasei Pharma Kk Ｐｔｈの安定化水溶液注射剤
WO2010089304A1 (en) 2009-02-04 2010-08-12 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Medical device and method for providing information for glycemic control
WO2010092163A2 (en) 2009-02-13 2010-08-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Antidiabetic medications
WO2010138671A1 (en) 2009-05-28 2010-12-02 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Glp-1 receptor agonist compounds for sleep enhancement
US20120241356A1 (en) 2009-07-06 2012-09-27 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Heat- and vibration-stable insulin preparations
TW201113032A (en) 2009-07-06 2011-04-16 Sanofi Aventis Deutschland Slow-acting insulin preparations
ES2614161T3 (es) 2009-07-06 2017-05-29 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Preparados acuosos de insulina que comprenden metionina
US8709400B2 (en) 2009-07-27 2014-04-29 Washington University Inducement of organogenetic tolerance for pancreatic xenotransplant
UA108475C2 (uk) 2009-07-31 2015-05-12 Санофі-Авентіс Дойчланд Гмбх Композиція інсуліну тривалої дії
WO2011017554A2 (en) 2009-08-07 2011-02-10 Mannkind Corporation Val (8) glp-1 composition and method for treating functional dyspepsia and/or irritable bowel syndrome
AR078161A1 (es) 2009-09-11 2011-10-19 Hoffmann La Roche Formulaciones farmaceuticas muy concentradas de un anticuerpo anti cd20. uso de la formulacion. metodo de tratamiento.
US20110118180A1 (en) 2009-11-13 2011-05-19 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Method of treatment of diabetes type 2 comprising add-on therapy to metformin
DK2329848T4 (da) 2009-11-13 2019-09-09 Sanofi Aventis Deutschland Lixisenatid som supplerende behandling til insulin glargin og metformin til behandling af type 2-diabetes
JP5973918B2 (ja) 2009-11-13 2016-08-23 サノフィ−アベンティス・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング Ｇｌｐ−１アゴニスト及びメチオニンを含む薬学的組成物
SI2324853T1 (sl) 2009-11-13 2015-12-31 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Liksisenatid kot dodatek metforminu pri zdravljenju sladkorne bolezni tipa 2
US20110118178A1 (en) 2009-11-13 2011-05-19 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Method of treatment of diabetes type 2 comprising add-on therapy to insulin glargine and metformin
KR101836070B1 (ko) 2009-11-13 2018-03-09 사노피-아벤티스 도이칠란트 게엠베하 Ｇｌｐ－１ 작용제, 인슐린 및 메티오닌을 포함하는 약제학적 조성물
WO2011075623A1 (en) 2009-12-18 2011-06-23 Latitude Pharmaceuticals, Inc. One - phase gel compos ition compri s ing phos pholi pids
EP2359843A1 (en) 2010-01-21 2011-08-24 Sanofi Pharmaceutical composition for treating a metabolic syndrome
AU2011217761A1 (en) 2010-02-22 2012-08-02 Case Western Reserve University Long-acting insulin analogue preparations in soluble and crystalline forms
AR081066A1 (es) 2010-04-02 2012-06-06 Hanmi Holdings Co Ltd Conjugado de insulina donde se usa un fragmento de inmunoglobulina
TW201141513A (en) 2010-04-14 2011-12-01 Sanofi Aventis Insulin-siRNA conjugates
US8637458B2 (en) 2010-05-12 2014-01-28 Biodel Inc. Insulin with a stable basal release profile
AU2011202239C1 (en) 2010-05-19 2017-03-16 Sanofi Long-acting formulations of insulins
WO2011144674A2 (en) 2010-05-20 2011-11-24 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh PHARMACEUTICAL FORMULATION COMPRISING INSULIN GLARGINE AND SBE4-ß-CYD
EP2389945A1 (en) 2010-05-28 2011-11-30 Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Pharmaceutical composition comprising AVE0010 and insulin glargine
US9085757B2 (en) 2010-06-17 2015-07-21 Regents Of The University Of Minnesota Production of insulin producing cells
US8532933B2 (en) 2010-06-18 2013-09-10 Roche Diagnostics Operations, Inc. Insulin optimization systems and testing methods with adjusted exit criterion accounting for system noise associated with biomarkers
US20130137645A1 (en) 2010-07-19 2013-05-30 Mary S. Rosendahl Modified peptides and proteins
PT2611458T (pt) 2010-08-30 2016-12-16 Sanofi Aventis Deutschland Utilização de ave0010 para o fabrico de um medicamento para o tratamento da diabetes mellitus tipo 2
US20130261051A1 (en) 2010-10-27 2013-10-03 Thue Johansen Treating Diabetes Melitus Using Insulin Injections Administered With Varying Injection Intervals
WO2012065996A1 (en) 2010-11-15 2012-05-24 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh PHARMACEUTICAL FORMULATION COMPRISING INSULIN GLARGINE AND MALTOSYL-ß-CYCLODEXTRIN
WO2012066086A1 (en) 2010-11-17 2012-05-24 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh PHARMACEUTICAL FORMULATION COMPRISING INSULIN GLARGINE AND SULFOBUTYL ETHER 7-ß-CYCLODEXTRIN
US20130331320A1 (en) 2010-12-14 2013-12-12 Novo Nordisk A/S Fast-acting insulin in combination with long-acting insulin
JP6381914B2 (ja) 2011-02-02 2018-08-29 サノフィ−アベンティス・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング ２型糖尿病患者における低血糖の予防
EP2683406B1 (en) 2011-03-11 2019-05-08 Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. Anti-cd40 antibodies and uses thereof
US20120277147A1 (en) 2011-03-29 2012-11-01 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Prevention of hypoglycaemia in diabetes mellitus type 2 patients
US20130040878A1 (en) 2011-05-13 2013-02-14 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Pharmaceutical combination for use in the treatment of diabetes type 2 patients
US8735349B2 (en) 2011-05-13 2014-05-27 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Method for improving glucose tolerance in a diabetes type 2 patient of younger than 50 years and having postprandial plasma glucose concentration of at least 14 mmol/L
US9821032B2 (en) 2011-05-13 2017-11-21 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Pharmaceutical combination for improving glycemic control as add-on therapy to basal insulin
DK2707017T3 (en) 2011-05-13 2016-01-04 Sanofi Aventis Deutschland LIXISENATIDE AND METFORMIN FOR TREATMENT OF DIABETES TYPE 2
JP2014520159A (ja) 2011-06-24 2014-08-21 アミリン・ファーマシューティカルズ，リミテッド・ライアビリティ・カンパニー Ｇｌｐ−１受容体アゴニストの徐放性製剤による糖尿病の治療方法
CN108079281A (zh) 2011-08-29 2018-05-29 赛诺菲-安万特德国有限公司 用于2型糖尿病患者中的血糖控制的药物组合
AR087744A1 (es) 2011-09-01 2014-04-16 Sanofi Aventis Deutschland Composicion farmaceutica para uso en el tratamiento de una enfermedad neurodegenerativa
EP2763691A1 (en) 2011-10-04 2014-08-13 Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Glp-1 agonist for use in the treatment of stenosis or/and obstruction in the biliary tract
ES2562651T3 (es) 2011-10-04 2016-03-07 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Lixisenatida para el uso en el tratamiento de la estenosis o/y la obstrucción del sistema de conductos pancreáticos
CA2851690C (en) 2011-10-28 2022-07-26 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Treatment protocol of diabetes type 2
US8901484B2 (en) 2012-04-27 2014-12-02 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Quantification of impurities for release testing of peptide products
US9522235B2 (en) 2012-05-22 2016-12-20 Kaleo, Inc. Devices and methods for delivering medicaments from a multi-chamber container
AR092862A1 (es) 2012-07-25 2015-05-06 Hanmi Pharm Ind Co Ltd Formulacion liquida de insulina de accion prolongada y un peptido insulinotropico y metodo de preparacion
TWI641381B (zh) 2013-02-04 2018-11-21 法商賽諾菲公司 胰島素類似物及／或胰島素衍生物之穩定化醫藥調配物
GB201303771D0 (en) 2013-03-04 2013-04-17 Midatech Ltd Nanoparticles peptide compositions
SG11201509781YA (en) 2013-06-17 2015-12-30 Sanofi Aventis Deutschland Insulin glargine/lixisenatide fixed ratio formulation
TW201605489A (zh) 2013-10-25 2016-02-16 賽諾菲公司 賴谷胰島素（ｉｎｓｕｌｉｎ ｇｌｕｌｉｓｉｎｅ）的穩定調配物

Also Published As

Publication number Publication date
CN102711804A (zh) 2012-10-03
SG10201500871TA (en) 2015-04-29
MA33735B1 (fr) 2012-11-01
EP3345593A1 (de) 2018-07-11
ECSP12011889A (es) 2012-07-31
IL219722A0 (en) 2012-07-31
HUE037735T2 (hu) 2018-09-28
PL3345593T3 (pl) 2024-04-08
PL2498801T3 (pl) 2018-08-31
KR101337322B1 (ko) 2013-12-06
CN102711804B (zh) 2015-09-16
US20170326069A1 (en) 2017-11-16
TWI468171B (zh) 2015-01-11
JP5973918B2 (ja) 2016-08-23
US20210038514A1 (en) 2021-02-11
MX2012005184A (es) 2012-06-08
CA2780043A1 (en) 2011-05-19
CY1120270T1 (el) 2019-07-10
US20190142747A1 (en) 2019-05-16
NI201200086A (es) 2013-01-24
LT2498801T (lt) 2018-05-10
CO6541566A2 (es) 2012-10-16
ES2667069T3 (es) 2018-05-09
MY159565A (en) 2017-01-13
RU2573995C2 (ru) 2016-01-27
IL219722B (en) 2019-07-31
PT2498801T (pt) 2018-05-02
BR112012011403B8 (pt) 2021-05-25
CR20120242A (es) 2012-08-01
US20230028647A1 (en) 2023-01-26
BR112012011403A2 (pt) 2016-04-19
DK2498801T3 (en) 2018-05-07
BR112012011403B1 (pt) 2020-12-01
AU2010317994B2 (en) 2014-03-06
AU2010317994A1 (en) 2012-05-31
US9707176B2 (en) 2017-07-18
EP2498801A1 (de) 2012-09-19
CA2780043C (en) 2019-01-29
PE20121316A1 (es) 2012-10-05
JP2013510821A (ja) 2013-03-28
EP3345593B1 (de) 2023-09-06
TW201127395A (en) 2011-08-16
WO2011058082A1 (de) 2011-05-19
CL2012001233A1 (es) 2012-10-05
PT3345593T (pt) 2023-11-27
KR101772372B1 (ko) 2017-08-29
US20120283179A1 (en) 2012-11-08
AR078973A1 (es) 2011-12-14
NZ599847A (en) 2013-09-27
ES2965209T3 (es) 2024-04-11
RU2012123739A (ru) 2013-12-20
HRP20180653T1 (hr) 2018-06-01
US10028910B2 (en) 2018-07-24
HK1178423A1 (en) 2013-09-13
UY33025A (es) 2011-06-30
SI2498801T1 (en) 2018-06-29
DOP2012000132A (es) 2012-09-30
EP2498801B1 (de) 2018-01-24
ZA201203035B (en) 2012-12-27
KR20170100037A (ko) 2017-09-01
TN2012000215A1 (en) 2013-12-12
KR20120101679A (ko) 2012-09-14
KR101915454B1 (ko) 2018-11-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20230028647A1 (en) Pharmaceutical composition comprising a glp-1-agonist and methionine
US20220133890A1 (en) Pharmaceutical composition comprising a glp-1 agonist, an insulin and methionine
US8748376B2 (en) Stable formulations of peptides
US20230414773A1 (en) Elp fusion proteins for controlled and sustained release
RU2005137370A (ru) Стабилизированная фармацевтическая композиция, содержащая пептид

Legal Events

Date Code Title Description
A107 Divisional application of patent
A201 Request for examination
AMND Amendment
E902 Notification of reason for refusal
AMND Amendment
E601 Decision to refuse application
AMND Amendment
E902 Notification of reason for refusal
AMND Amendment
X701 Decision to grant (after re-examination)
A107 Divisional application of patent
GRNT Written decision to grant