BG106022A

BG106022A - Нови полиморфни форми на противодиабетично средство: метод за тяхното получаване и фармацевтични състави, които ги съдържат

Info

Publication number: BG106022A
Application number: BG106022A
Authority: BG
Inventors: Om GADDAM; Rajender POTLAPALLY; Raju Sirisilla; Vyas Krishnamurthi; Sreenivasa DHARMARAJA; Ramabhadra MAMILLAPALLI
Original assignee: Dr. Reddy's Laboratories Limited
Priority date: 1999-04-16
Filing date: 2001-10-16
Publication date: 2002-04-30
Also published as: AU3831300A; MXPA01010472A; EP1171430A1; EE200100529A; TR200103851T2; IL145958A0; RU2001130883A; HUP0200758A2; NO20015016D0; CN1351597A; PL351492A1; HUP0200758A3; HRP20010748A2; NO20015016L; WO2000063192A1; BR0010683A; CZ20013711A3; CA2370401A1

Abstract

Новите полиморфни/псевдополиморфни форми на аргининовата сол на 3-[4-[2- (феноксазин-10-ил) етокси]фенил]-2-етоксипропановата киселина имат следнатаформула@@Изобретението се отнася и до фармацевтичен състав, включващ тези форми или техни смеси и фармацевтично приемлив носител. Полиморфните форми са по-активни като противодиабетично и хиполипидемично средство, отколкото новата 3-[4-[2- (феноксазин-10-ил) етокси] фенил]-2-етоксипропанова киселина.

Description

Настоящото изобретение се отнася до нови полиморфни/псевдополиморфни форми на аргининовата сол на 3-[4-[2-(феноксазин10-ил)етокси]фенил]-2-етоксипропановата киселина, за предпочитане, L-аргининовата сол на (2S) 3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)етокси]фенил]-2-етоксипропановата киселина, притежаваща показаната подолу формула (I). Настоящото изобретение се отнася също и до фармацевтичен състав, включващ новите полиморфни форми или техни заместваща страница смеси и фармацевтично приемлив носител. Полиморфните форми, съгласно настоящото изобретение, са по-активни като противодиабетично и хиполипидемично средство, отколкото -[2-(феноксазин-10ил)етокси]фенил]-2-етоксипропанова киселина.

Настоящото изобретение се отнася също и до метод за получаване на нови полиморфни/псевдополиморфни форми на аргининовата сол на 3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)етокси]фенил]-2-етоксипропановата киселина с формула (I).

Дефинираните по-горе полиморфни форми на аргининовата сол на 3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)етокси]фенил]-2-етоксипропановата киселина с формула (I), съгласно настоящото изобретение, понижават общия холестерол (ТС); повишават липопротеина с висока плътност (HDL) и понижават липопротеина с ниска плътност (LDL), като действат ползотворно на коронарната болест на сърцето и атеросклерозата.

заместваща страница

Новите полиморфни форми на дефинираната по-горе аргининова сол на 3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)етокси]фенил]-2-етоксипропановата киселина с формула (I), съгласно настоящото изобретение, са ефикасни при понижаване на телесното тегло и за лечение и/или профилактика на болести като хипертония, коронарна болест на сърцето, атеросклероза, удар, болести на периферните кръвоносни съдове и свързани с тях заболявания. Тези нови полиморфни форми са ефикасни при лечение на наследствена хиперхолестеролемия, хипертриглицеридемия, за понижаване на атерогенните липопротеини, липопротеина с много ниска плътност (VLDL) и липопротеина с ниска плътност. Новите полиморфни форми на аргининовата сол на

3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)етокси]фенил]-2-етоксипропановата киселина с формула (I), съгласно настоящото изобретение, могат да бъдат прилагани при лечение на някои бъбречни заболявания, включващи гломерулонефрит, гломерулосклероза, нефротичен синдром, хипертонична нефросклероза и нефропатия. Новите полиморфни форми на аргининовата сол на 3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)етокси]фенил]-2-етоксипропановата киселина с формула (I) са ефикасни също и при лечение и/или профилактика на инсулинова резистентност (диабет тип II), лептинова резистентност, отслабена глюкозна поносимост, дислипидемия и нарушения, свързани със синдром X, като хипертония, затлъстяване, инсулинова резистентност, коронарна болест на сърцето и други сърдечно-съдови нарушения. Тези нови полиморфни форми на аргининовата сол на 3-[4-[2-(феноксазин-10-ил) етокси]фенил]-2-етоксипропановата киселина с формула (I) могат да бъдат полезни и като инхибитори на алдоза редуктазата, за подобряване на познавателните функции при деменция, при лечение на усложнения вследствие диабет, нарушения, свързани с активността на ендотелиалните клетки, псориазис, полицистичен овариален син дром (PCOS), възпаление на червата, остеопороза, миотонична дистрофия, панкреатит, артериосклероза, ретинопатия, ксантома, възпаления и при лечение на рак. Новите полиморфни форми на аргининовата сол на 3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)етокси]фенил]-2-етоксипропановата киселина с формула (I), съгласно настоящото изобретение, са ефикасни при лечение и/или профилактика на гореспоменатите болести в комбинация/заедно с един или повече инхибитори на HGM СоА редуктазата, хиполипидемични/хиполипопротеинемични средства, като производни на влакнестите киселини, никотинова киселина, холестирамин, колестмпол, пробукол.

Предшестващо състояние на техниката

Атеросклерозата и другите болести на периферните кръвоносни съдове са главна причина за нарушение на качеството на живота на милиони хора. Следователно, голямо внимание се обръща на разбирането на етиологията на хиперхолестеролемията и хиперлипидемията и на разработването на ефективни терапевтични стратегии.

Хиперхолестеролемията се дефинира като ниво на холестерол в плазмата, което надвишава произволно избрана стойност, наречена “нормално” ниво. Напоследък се приема, че “идеалните” нива на холестерол в плазмата са много под “нормалното” ниво на холестерол в населението и рискът от коронарна болест на артериите (CAD) се повишава, когато нивото на холестерола надвишава “оптималната” (или “идеалната”) стойност. Съществува точно определена причина и зависимост между хиперхолестеролемията и коронарната болест на артериите, особено за пациенти с много рискови фактори. Повечето холестерол присъства в естерифицирани форми с различ ни липопротеини, като липопротеин с ниска плътност (LDL), липопротеин със средна плътност (IDL), липопротеин с висока плътност (HDL) и отчасти липопротеин с много ниска плътност (VLDL). Изследванията ясно показват, че съществува обратна зависимост между коронарната болест на артериите и атеросклерозата и концентрацията на липопротеин с висока плътност-холестерол в серума (Stampfer et al., N. Engl .J. Med., 325 (1991) 373-381) и рискът от коронарната болест на артериите се повишава с повишаване на нивата на липопротеина с ниска плътност и липопротеина с много ниска плътност.

Установено е, че при коронарната болест на артериите, главно “мастните черти” в сънната, коронарните и церебрални артерии се състоят основно от свободен и естерифициран холестерол. Miller et al., (Br. Med. J., 282 (1981), 1741-1744) показват, че уголемяването на частиците на липопротеина с висока плътност може да намали броя на местата на стеноза в коронарните артерии при човека и високите нива на липопротеина с висока плътност - холестерол могат да бъдат защита срещу развитието на атеросклерозата. Plcardo et al., (Arteriosclerosis 6 (1986) 434-441) при in vitro експеримент са показали, че липопротеинът с висока плътност е способен да отстрани холестерола от клетките. Те предполагат, че липопротеинът с висока плътност може да освободи тъканите от излишния свободен холестерол и да го пренесе до черния дроб (Maclkinnon et al., J. Biol. Chem., 261 (1986) 2548-2552). Следователно, средствата, които повишават липопротеина с висока плътност - холестерола имат терапевтично значение за лечение на хиперхолестеролемия и коронарна болест на сърцето.

Затлъстяването е болест, която е широко разпространена в охолните общества и в развитите страни и е основна причина за за-

болеваемост и смъртност. Това е състояние на акумулиране на излишък от телесни мазнини. Причините за затлъстяването не са ясни. Счита се, че то е от генетичен произход или се подпомага от взаимодействието между генотип и околна среда. Независимо от причината, резултатът е натрупване на мазнини, дължащо се на дисбаланс между погълната енергия и разход на енергия. Част от лечението на затлъстяването са диета, гимнастика и подтискане на апетита. Съществува необходимост от ефикасна терапия за борба с болестта, тъй като тя може да доведе до коронарна болест на сърцето, диабет, удар, хиперлипидемия, подагра, остеоартрит, понижена плодовитост и много други физиологични и социални проблеми.

Диабетът и инсулиновата резистентност са други болести, които тежко влияят на качеството на живот на многобройно население по света. Инсулиновата резистентност представлява понижена способност на инсулина да упражнява биологичната си активност в широка гама от концентрации. При инсулиновата резистентност в тялото се отделят ненормално високи количества инсулин за компенсиране на този дефект като концентрацията на глюкоза в плазмата неизбежно се повишава и се развива в диабет. Сред развитите страни захарната болест е проблем и е свързана с множество отклонения като затлъстяване, хипертония, хиперлипидемия (J. Clin. Invest., (1985)75: 809-817; N. Engl. J. Med.(1987)317: 350-357; J. Clin. Endocrinol. IVIetab., (1988) 66: 580-583; J. Clin. Invest., (1975) 68: 957-969) и други бъбречни усложнения (Виж Patent Application No. WO 95/ 21608). Понастоящем става все по-разбираемо, че инсулиновата резистентност и свързаната с нея хиперинсулинемия допринасят за затлъстяване, хипертония, атеросклероза и захарна болест тип 2. Свързването на инсулиновата резистентност със затлъстяване, хипертония и ангина пекторис е описано като синдром, притежаващ |&аЙи>мШ» инсулинова рвзистентност като централна патогенна връзка Синдром X.

Хиперлипидемията е първата причина за сърдечно-съдовите болести и за болестите на периферните кръвоносни съдове. Високият риск от сърдечно-съдови заболявания се свързва с повишени липопротеин с ниска плътност и с много ниска плътност, регистрирани при хиперлипидемия. Пациентите с непоносимост към глюкоза/инсулинова рвзистентност в допълнение към хиперлипидемия, са подложени на по-висок риск към сърдечно-съдови заболявания. Редица изследвания в миналото показват, че понижаването на плазмените триглицериди и на общия холестерол, по-специално на липопротеина с ниска плътност и липопротеина с много ниска плътност, и повишаването на липопротеина с висока плътност холестерол помагат за предотвратяване на сърдечно-съдовите заболявания.

Пероксизомните пролифераторни активирани рецептори (PPAR) са членове на ядреното рецепторно семейство. Гама (γ) изоформата на пероксизомните пролифераторни активирани рецептори (PPARy) са включени в регулиране на диференциацията на адипоцитите (Endocrinology, (1994) 135: 798-800) и на енергетичната хомеостаза (Cell, (1995) 83: 803-812), където алфа (а) изоформата на пероксизомните пролифераторни активирани рецептори (PPARa) управлява окислението на мастните киселини (Тrend. Endocrin. Metab., (1993) 4: 291-296), което води до понижена циркулация на свободна мастна киселина в плазмата (Current Biol. (1995) 5: 618-621). Установено е, че агонистите на пероксизомните пролифераторни активирани рецептори (PPARa) са ефикасни при лечение на затлъстяване (WO 97/ 36579). Напоследък е установено, че хиполипидемичният ефект се повишава, когато молекулата притежава агонистична активност и на пероксизомните пролифераторни активирани рецептори (PPARa) и на перок-сизомните пролифераторни активирани рецептори (PPARy), които се считат за ефикасни при лечение на Синдром X (WO 97/ 25042). Наблюдаван е синергизъм между чувствителния към инсулин елемент (агонист на пероксизомните пролифераторни активирани рецептори PPARy) и инхибитора на HMG СоА редуктазата, който е ефикасен при лечение на атеросклероза и ксантома (ЕР 0 753 298).

Известно е, че пероксизомните пролифераторни активирани рецептори PPARy играят важна роля при диференциацията на адипоцитите (Cell, (1996) 87,377-389). Активирането на лигандите на пероксизомните пролифераторни активирани рецептори PPAR е достатъчно за пълна завършена диференциация (Cell, (1994) 79,1147-1156), включваща отдръпване на клетъчния цикъл. Пероксизомните пролифераторни активирани рецептори PPARy се проявяват последователно във всички клетки и активирането на този ядрен рецептор с агонисти на пероксизомните пролифе-раторни активирани рецептори PPARy стимулират завършената диференцияция на адипоцитните прекурсори и причиняват морфологични и молекулярни изменения в характеристиките на по-диференцираното, по-малко злокачествено състояние (Molecular Cell, (1998) 465-470; Carcinogenesis, (1998) 194953; Proc. Natl. Acad. Sci., (1997) 94, 237-241) и понижаване на проявлението на рака на простатната жлеза (Cancer Research (1998) 58: 33443352). Това е ефикасно при лечение на различни видове рак, където се отделят пероксизомни пролифераторни активирани рецептори PPARy и може да се провежда нетоксична химиотерапия.

Лептиновата резистентност представлява състояние, при което уязвимите клетки са неспособни да реагират на лептинов сигнал. Тогава затлъстяването напредва вследствие на приемане на излишък от храна и понижен разход на енергия и на понижена поносимост към глюкозата, диабет тип 2, сърдечно-съдови болести и други свър9 зани усложнения. Kallen et al., (Proc. Natl. Acad. Sci., (1996) 93, 57935796 установява, че чувствителните на инсулин елементи понижават концентрациите на лептин в плазмата. Напоследък е установено, обаче, че съединенията, които имат такова свойство, притежават също така и активност към лептинова чувствителност. Те понижават концентрациите на циркулиращ лептин в плазмата посредством подобряване на реакцията на уязвимите клетки спрямо лептина (WO 98/02159).

Последните тенденции, които взимат надмощие във фармацевтичната индустрия са изучаване на полиморфизма при лекарствата и разликите в активността на различните полиморфни форми на даденото лекарство. С термина “полиморфизъм” означаваме различни физични форми, кристални форми, кристални/течно-кристални/некристални (аморфни) форми. Това става много интересно след наблюдението, че редица антибиотици, антибактериални средства, транквилизатори и т.н. показват полиморфизъм и някои от полиморфните форми на даденото лекарство показват повишена бионаличност и, оттук, показват много по-добра активност в сравнениеу с други полиморфни форми. Sertraline, Frenzole, Ranitidine, Sulfathiazole, Indomethacine и т.н. са някои от важните примери на фармацевтични средства, които показват полиморфизъм. Полиморфизмът при лекарствата понастоящем е обект на интерес. В US 5700820 са описани шест полиморфни форми на Troglitazone, в US 5248699 са описани около пет полиморфни форми на Sertraline хидрохлорид, докато в ЕР 014590 са описани четири полиморфни форми на Frentizole. Полиморфизмът при лекарствата е засегнат и в ЕР 490648 и в ЕР 022527.

Техническа същност на изобретението

С цел разработване на разработване на нови полиморфни форми за понижаване на холестерола и телесното тегло, действащи ефикасно при лечение и/или профилактика на болести, свързани с повишени нива на липиди, атеросклероза, болести на коронарните артери, Синдром X, отслабена глюкозна поносимост, инсулинова резистентност, инсулинова резистентност, предизвикваща диабет тип 2 и усложнения вследствие диабет, за лечение на болести, при които инсулиновата резистентност проявява патофизиологичен механизъм и за лечение на хипертония, с по-добра ефективност, сила и по-ниска токсичност, ние фокусирахме нашето изследване към разработване на нови полиморфни форми, които са ефикасни при лечение на гореспоменатите болести. Опитът в тази насока води до получаване на полиморфни форми с формула (I).

Друг обект на настоящото изобретение е получаване на полиморфни форми на аргининовата сол на 3-[4-[2-(феноксазин-10-ил) етокси]фенил]-2-етоксипропановата киселина, техни стереоизомери, техни фармацевтично приемливи солвати и фармацевтично приемливи състави, които ги съдържат или съдържат техни смеси, които трябва да притежават агонистична активност спрямо пероксизомните пролифераторни активирани рецептори PPARa и/или пероксизомните пролифераторни активирани рецептори PPAFfy и е възможно да подтискат HMG СоА редуктазата, в допълнение към агонистмчната активност спрямо пероксизомните пролифераторни активирани рецептори PPARa и/или пероксизомните пролифераторни активирани рецептори PPARy.

Друг обект на настоящото изобретение е получаване на нови полиморфни форми на аргининовата сол на 3-[4-[2-(феноксазин-10аМмншшшн*шшм1«

ил)етокси1фенил]-2-етоксипропановата киселина, техни стереоизомери, техни фармацевтично приемливи солвати и фармацевтично приемливи състави, които ги съдържат, или техни смеси, притежаващи повишена активност, без токсични ефекти или с понижен токсичен ефект.

Друг обект на настоящото изобретение е метод за получаване на нови полиморфни форми на аргининовата сол на 3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)етокси]фенил]-2-етоксипропановата киселина, техни стереоизомери и техни фармацевтично приемливи солвати.

Друг обект на настоящото изобретение е получаване на фармацевтични състави, съдържащи нови полиморфни форми на аргининовата сол на 3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)етокси]фенил]-2-етоксипропановата киселина, техни стереоизомери, солвати или техни смеси в комбинация с подходящи носители, разтворители, разредители и други среди, обикновено използвани при получаване на такива състави.

В наша РСТ публикация No. WO 99/19313 ние сме описали нови β-арил α-окси заместени алкилкарбонови киселини с обща формула (а),

техни фармацевтично приемливи соли, техни фармацевтично приемливи солвати и техни фармацевтично приемливи състави, които ги съдържат, фармацевтичните соли на съединенията с обща формула (а) включват соли на органични бази, като гуанин, аргинин, гуанидин, диети лами н, холин и други. В частност, описаните съединения

MMN включват 3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)етокси]фенил]-2-етоксипропанова киселина. Настоящият интерес в областта на полиморфизма при лекарствата ни насочва към изследване на полиморфизма в такива съединения, в частност, аргининовата сол на 3-[4-[2-(феноксазин-10ил)етокси]фенил]-2-етоксипропановата киселина. Нашите наблюдения и резултати формират обекта на настоящото изобретение.

Ние наблюдаваме, в резултат на изследвания, насочени към откриване на ефективни противодиабетични средства, че аргининовата сол на 3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)етокси]фенил]-2-етоксипропановата киселина съществува в различни полиморфни форми, притежаващи повишена противодиабетична активност. Следователно, в хода на изследването, ние получихме и изучихме поне единадесет полиморфни форми на аргининовата сол на 3-[4-[2-(феноксазин-10ил)етокси]фенил]-2-етоксипропановата киселина. Тези полиморфни форми са означени от нас като форми I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X и смес.

Подробно описание на изобретението

Настоящото изобретение се отнася до наблюдението, че аргининовата сол на 3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)етокси]фенил]-2-етоксипропановата киселина проявява полиморфизъм, за който досега не е съобщавано. Полиморфните форми I, II, III, IV и V се получават от различни разтворители, съответно, изопропилов алкохол, ацетон, 1,4-диоксан, диметилсулфоксид и диметилформамид. форма VI се получава при разтваряне на коя да е форма (форма I-V) във вода и сушене чрез замразяване. Подобно, форма VII се получава при разтваряне на коя да е форма (форма I-V) в метанол и бързо изпаряване на разтворителя при понижено налягане при 40-60°С. форма VIII се получава при нагряване при кипене на обратен хладник на форма I в 1 ,4-диокеан, форма IX се получава при нагряване при кипене на обратен хладник на форма VIII в изопропилов алкохол, форма X се получава при нагряване на форма I до 185°С и охлаждане до стайна температура, форма XI се получава при нагряване на форма X до 175°С и охлаждане до стайна температура.

С помощта на прахообразен рентгеноструктурен анализ е установено, че форми I, II, III, IV, V, VII, IX и XI са кристални по природа, форми VI, VII и X не дават пикове при рентгеноструктурния анализ, което се дължи на аморфна структура.

Диференциалната сканираща калориметрия (DSC) на полиморфната форма I проказва ендотермичен пик на стопяване при 181°С. В смес на полиморфни форми I и X е налице индикация за ендотерма при 185°С и 181°С. За форма II се наблюдават ендотермични пикове при 131°С, 166°С, 178°С, 214°С и 276°С и екзотермичен пик при 169°С. форма III показва ендотерма на стопяване при 182°С в допълнение към екзотермичен пик при 168°С. За форма IV се наблюдават ендотермични пикове при 149°С, 164°С и 185°С и екзотермичен пик при 171 °C. За форма V се наблюдават ендотермични пикове при 119°С, 164°С, 172°С и 185°С и екзотермичен пик при 173°С. форма VI показва екзотерма при 157°С и ендотермични пикове при 179°С и 183°С. форма VII показва екзотерма при 132°С и ендотермични пикове при 176°С и 184°С. Екзотермата за форма VIII е същата като тази за форма VI при 158°С и екзотермичен пик при 178°С, докато за форма IX се наблюдава само един остър ендотермичен пик на стопяване при 176°С. форма X показва екзотерма при 163°С и ендотермичен пик на стопяване при 184°С. За форма XI се наблюдава ендотермичен пик на стопяване при 184°С.

Доказано е, че всички тези полиморфни форми са идентични в разтвор, което е установено посредством данни от ядрено-магнитен резонанс (NMR), ултравиолетов (UV) и мас-спектрален анализ. От друга страна, с помощта на техники в твърдо състояние, като диференциална сканираща калориметрия (DSC), рентгенографска дифрактометрия в прахообразно състояние (XRD) и инфрачервена спектроскопия (IR), се установяват разлики между тези форми.

Описание на приложените фигури

Рентгенографската дифрактограма е снета но Rigaku D/Max 2200 дифрактометьр, снабден с хоризонтален гонимометьр с Θ/2Θ геометрия. Използва се излъчване на Κα (λ=1.5418Ά) и пробата се сканира между 3-45 градуса 2Θ.

На фигура 1 е представена характеристична рентгенографска дифрактограма на форма I в прахообразно състояние.

На фигура 2 е представена характеристична рентгенографска дифрактограма на форма II в прахообразно състояние.

На фигура 3 е представена характеристична рентгенографска дифрактограма на форма III в прахообразно състояние.

На фигура 4 е представена характеристична рентгенографска дифрактограма на форма IV в прахообразно състояние.

На фигура 5 е представена характеристична рентгенографска дифрактограма на форма V в прахообразно състояние.

На фигура 6 е представена характеристична рентгенографска дифрактограма на форма VI в прахообразно състояние.

На фигура 7 е представена характеристична рентгенографска дифрактограма на форма VII в прахообразно състояние.

На фигура 8 θ представена характеристична рентгенографска дифрактограма на форма VIII в прахообразно състояние.

На фигура 9 е представена характеристична рентгенографска дифрактограма на форма IX в прахообразно състояние.

На фигура 10 е представена характеристична рентгенографска дифрактограма на форма X в прахообразно състояние.

На Фигура 11 е представена характеристична рентгенографска дифрактограма на форма XI в прахообразно състояние.

На фигура 12 е представена характеристична рентгенографска дифрактограма на смес от полиморфни форми в прахообразно състояние.

Диференциалната сканираща калориметрия се провежда посредством Shimadzu DSC-50, снабден с контролер. Данните се обработват посредством Pentium PC с помощта на Shimadzu ТА-50 софтуер. Претеглените в алуминиеви панички проби се нагряват от стайна температура до 220°С със скорост на нагряване 5°C/min. Като сравнителна се използва празна алуминиева паничка. През време на анализа, през калориметричната камера непрекъснато се пропуска азот със скорост 30 ml/min.

На фигура 13 е представена характеристична термограма от диференциална сканираща калориметрия на форма I.

На фигура 14 е представена характеристична термограма от диференциална сканираща калориметрия на форма II.

На фигура 15 е представена характеристична термограма от диференциална сканираща калориметрия на форма III.

На фигура 16 е представена характеристична термограма от диференциална сканираща калориметрия на форма IV.

На фигура 17 е представена характеристична термограма от диференциална сканираща калориметрия на форма V.

На фигура 18 е представена характеристична термограма от диференциална сканираща калориметрия на форма VI.

На фигура 19 е представена характеристична термограма от диференциална сканираща калориметрия на форма VII.

На фигура 20 е представена характеристична термограма от диференциална сканираща калориметрия на форма VIII.

На Фигура 21 е представена характеристична термограма от диференциална сканираща калориметрия на форма IX.

На фигура 22 е представена характеристична термограма от диференциална сканираща калориметрия на форма X.

На фигура 23 е представена характеристична термограма от диференциална сканираща калориметрия на форма XI.

На фигура 24 е представена характеристична термограма от диференциална сканираща калориметрия на смес от полиморфни форми.

FT-IR спектър е снет в твърдо състояние в таблетка с КВг при използване на Perkin-Elmer 1650 FT-IR спектрофотометьр.

На фигура 25 е представен характеристичен инфрачервен абсорбционен спектър на форма I в КВг.

На фигура 26 е представен характеристичен инфрачервен абсорбционен спектър на форма II в КВг.

На фигура 27 е представен характеристичен инфрачервен абсорбционен спектър на форма III в КВг.

На Фигура 28 е представен характеристичен инфрачервен абсорбционен спектър на форма IV в КВг.

На фигура 29 е представен характеристичен инфрачервен абсорбционен спектър на форма V в КВг.

На фигура 30 е представен характеристичен инфрачервен абсорбционен спектър на форма VI в КВг.

На фигура 31 θ представен характеристичен инфрачервен абсорбционен спектър на форма VII в КВг.

На фигура 32 е представен характеристичен инфрачервен абсорбционен спектър на форма VIII в КВг.

На фигура 33 е представен характеристичен инфрачервен абсорбционен спектър на форма IX в КВг.

На фигура 34 е представен характеристичен инфрачервен абсорбционен спектър на форма X в КВг.

На фигура 35 е представен характеристичен инфрачервен абсорбционен спектър на форма XI в КВг.

На фигура 36 е представен характеристичен инфрачервен абсорбционен спектър на смес от полиморфни форми в КВг.

Съгласно един аспект на настоящото изобретение, е получена нова полиморфна форма I на L-арги ни новата сол на (2S) 3-[4-[2(феноксазин-10-ил)етокси]фенил]-2-етоксипропановата киселина, притежаваща формула (I), която се характеризира със следните данни:

DSC: Ендотермични пикове при 181.21°С (начало при 177.70°С) (фиг. 13)

Рентгеноструктурен анализ в прахообразно състояние (2Θ): 8.18,12.40,16.66,18.80, 19.44, 22.32, 22.84, 23.10, 23.50, 24.72, 29.84 (Фиг. 1)

Инфрачервени абсорбционни ивици (cm¹): 3249, 3062,1709, 1587,1489,1374, 1272,1243,1112,1043, 919, 737, 673, 543 (фиг. 25)

Съгласно друг аспект на настоящото изобретение, е получена нова полиморфна форма II на L-аргининовата сол на (2S) 3-[4-[2(феноксазин-10-ил)етокси]фенил ]-2-етоксипропановата киселина, притежаваща формула (I), която се характеризира със следните данни:

DSC: Ендотермични пикове при 131 °C, 166.24°С и 178.96°С (фиг. 14)

Екзотермичен пик при 169.73°С

Рентгеноструктурен анализ в прахообразно състояние (2Θ): 6.78,11.5,12.08, 16.44,19.34,22.30, 22.72,24.40, 26.66 (фиг. 2)

Инфрачервени абсорбционни ивици (cm¹): 3055,1711,1589, 1510,1491,1376, 1274,1111,1039, 810, 730, 543 (фиг. 26)

Съгласно друг аспект на настоящото изобретение, е получена нова полиморфна форма III на L-арги ни новата сол на (2S) 3-[4-[2(феноксазин-10-ил)етокси]фенил]-2-етоксипропановата киселина, притежаваща формула (I), която се характеризира със следните данни:

DSC: Ендотермичен пик при 182.20°С (начало при 171 °C) (Фиг. 15)

Малки ендотермични пикове при 99.66°С, 164.38°С

Екзотермичен пик при 168.00°С

Рентгеноструктурен анализ в прахообразно състояние (2Θ):

6.80,12.10,15.84, 17.02,19.40, 22.32, 22.68, 24.38, 26.36 (фиг. 3)

Инфрачервени абсорбционни ивици (cm¹): 3061,1710,1588, 1510,1491,1379, 1273,1110,1040, 805, 739, 543 (фиг. 27)

Съгласно друг аспект на настоящото изобретение, е получена нова полиморфна форма IV на L-аргининовата сол на (2S) 3-[4-[2(феноксазин-10-ил)етокси]фенил]-2-етоксипропановата киселина, притежаваща формула (I), която се характеризира със следните данни:

DSC: Ендотермични пикове при 149.85°С, 185.60°С (начало при 147.78°С) (фиг. 16)

Малък ендотермичен пик при 164.51 °C

Малък екзотермичен пик при 171.80°С

6.78,12.66,15.96, 16.54,19.34, 22.78, 24.42, 26.70, 31.70 (фиг. 4)

Инфрачервени абсорбционни ивици (cm¹): 3056,1711,1589,

1493,1381,1274,1242,1101,1060, 805, 743, 543.7 (фиг. 28)

Съгласно друг аспект на настоящото изобретение, е получена нова полиморфна форма V на L-аргининовата сол на (2S) 3-[4-[2(феноксазин-10-ил)етокси]фенил]-2-етоксипропановата киселина, притежаваща формула (I), която се характеризира със следните данни:

DSC: Ендотермичен пик при 185.95°С, (начало при 178.09°С) • (Фиг. 17)

Малки ендотермични пикове при 119.81°С, 164.69°С, 172.44°С Малък екзотермичен пик при 173.82°С

Рентгеноструктурвн анализ в прахообразно състояние (2Θ): 6.76,12.10,15.96,17.00,18.50,19.40, 22.38, 22.44, 24.44, 26.30 (фиг. 5)

Инфрачервени абсорбционни ивици (cm¹): 3266,3055,1711,

1589,1510,1492,1379,1274,1175,1111,1040, 918, 819, 730, 676, 544 (Фиг. 29)

Съгласно друг аспект на настоящото изобретение, е получена ©нова полиморфна форма VI на L-аргининовата сол на (2S) 3-(4-(2(феноксазин-10-ил)етокси]фенил]-2-етоксипропановата киселина, притежаваща формула (I), която се характеризира със следните данни:

DSC: Ендотермични пикове при 179.11°С, 183.69°С (начало при 157.98°С) (фиг. 18)

Малък ендотермичен пик при 77.80°С

Екзотермичен пик при 157.98°С

Рентгеноструктурен анализ в прахообразно състояние (2Θ): Не се наблюдават дифракционни пикове поради аморфната природа (Фиг. 6)

Инфрачервени абсорбционни ивици (cm'¹): 3065,1629,1490,

1377,1273,1244, 1109,1042,805, 740, 539 (фиг. 30)

Съгласно друг аспект на настоящото изобретение, е получена нова полиморфна форма VII на L-аргининовата сол на (2S) 3-(4-(2(феноксазин-10-ил)етокси]фенил ]-2-етоксипропановата киселина, притежаваща формула (I), която се характеризира със следните данни:

DSC: Ендотермични пикове при 176.63°С (начало при 169.06°С) и 184.09°С (Фиг. 19)

Екзотермичен пик при 132.93°С

Рентгеноструктурен анализ в прахообразно състояние (2Θ): Не се наблюдават дифракционни пикове поради аморфната природа (Фиг. 7)

Инфрачервени абсорбционни ивици (cm^): 3065,1629,1490,

1377,1273,1109,1042, 740, 541 (фиг. 31)

Съгласно друг аспект на настоящото изобретение, е получена нова полиморфна форма VIII на L-аргининовата сол на (2S) 3-(4-(2(феноксазин-10-ил)етокси]фенил]-2-етоксипропановата киселина, притежаваща формула (I), която се характеризира със следните данни:

DSC: Ендотермичен пик при 178.12°С (начало при 167.15°С) (Фиг. 20)

Малък ендотермичен пик при 152.72°С

Екзотермичен пик при 158.27°С

Рентгеноструктурен анализ в прахообразно състояние (2Θ): 4.16,11.02, 15.94,19.50, 20.22, 22.22, 27.38 (Фиг. 8)

Инфрачервени абсорбционни ивици (cm¹): 3151,1629,1490, 1378,1272,1244,1104,1041,742, 549 (фиг. 32)

Съгласно друг аспект на настоящото изобретение, е получена нова полиморфна форма IX на L-аргининовата сол на (2S) 3-[4-[2(феноксазин-10-ил)етокси]фенил]-2-етоксипропановата киселина, притежаваща формула (I), която се характеризира със следните данни:

DSC: Ендотермичен пик при 176.67°С (начало при 173.36°С) (фиг. 21)

• 8.20,12.42,16.66, 18.80,19.44, 22.30, 23.08, 27.38, 28.48, 29.84 (фиг. 9)

Инфрачервени абсорбционни ивици (cm¹): 3066,1588,1489, 1376,1273,1243, 1110,1043, 919, 805, 737, 543 (фиг. 33)

Съгласно друг аспект на настоящото изобретение, е получена нова полиморфна Форма X на L-аргининовата сол на (2S) 3-[4-[2(феноксазин-10-ил)етокси]фенил ]-2-етоксипропановата киселина, притежаваща формула (I), която се характеризира със следните данни:

DSC: Ендотермичен пик при 184.53°С (фиг. 22) ©Екзотермичен пик при 162.67°С

Рентгеноструктурен анализ в прахообразно състояние (2Θ): Не се наблюдават дифракционни пикове поради аморфната природа (фиг. 10)

Инфрачервени абсорбционни ивици (cm¹): 3413,1630,1511, 1491,1377,1273,1244, 1176,1108, 741 (фиг. 34)

Съгласно друг аспект на настоящото изобретение, е получена нова полиморфна форма XI на L-аргининовата сол на (2S) 3-[4-[2(феноксазин-10-ил)етокси]фенил]-2-етоксипропановата киселина,

MMttt притежаваща формула (I), която се характеризира със следните данни:

DSC: Ендотермичен пик при 184.40°С (начало при 177.67°С) и (фиг. 23)

Рентгеноструктурен анализ в прахообразно състояние (2Θ): 7.38, 7.56,11.90,12.32,14.80,16.40,19.58, 20.48,22.34, 22.90, 23.54 (Фиг. 11)

Инфрачервени абсорбционни ивици (cm^): 3383,2925,1629, 1510,1490,1377,1273,1243, 1090,1041,739, 539 (фиг. 35)

Съгласно друг аспект на настоящото изобретение, е получена нова смес от полиморфни форми I и X на L-аргининовата сол на (2S) 3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)етокси]фенил]-2-етоксипропановата киселина, притежаваща формула (I), която се характеризира със следните данни:

DSC: Ендотермични пикове при 181.28°С, 185.31°С (начало при 173.54°С) (Фиг. 24)

8.16,12.40,16.64,18.78,19.42, 22.34, 22.80, 23.08, 29.84 (фиг. 12)

Инфрачервени абсорбционни ивици (cm¹): 3247, 3066,1708,

1587,1510,1489,1375,1273,1244,1178,1111,1043, 805, 737, 673, 543 (Фиг. 36)

Съгласно друг аспект на настоящото изобретение, е предложен метод за получаване на нова полиморфна форма I на L-аргининовата сол на (2S) 3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)етокси]фенил]-2-етоксипропановата киселина, с формула (I), притежаваща описаните по-горе характеристики, който включва:

(i) синтезиране на (2S) 3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)етокси]фенил]2-етоксипропанова киселина при използване на известни методи и разтваряне в органичен разтворител;

(ii) прибавяне на L-аргинин, разтворен бавно във вода при постоянно разбъркване на разтвора, получен при етап (i);

(iii) разбъркване на реакционната смес при температура 4080°С в продължение на 18-30 часа до получаване на бяла кристална утайка;

(iv) филтруване на получената при етап (iii) по-горе бяла кристална утайка; и (v) сушене под вакуум при температура 40-45°С в продължение на 4-16 часа до получаване на форма I на L-аргининовата сол на (2S) 3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)етокси]фенил]-2-етоксипропановата кисе- © лина.

Предпочита се, използваната при етапа на разбъркване (iii) температура да бъде 40-50°С.

Съгласно друг аспект на настоящото изобретение, е предложен алтернативен метод за получаване на нова полиморфна форма I на L-аргининовата сол на (2S) 3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)етокси]фенил]2-етоксипропановата киселина, с формула (I), притежаваща описаните по-горе характеристики, който включва:

(i) синтезиране на (2S) 3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)етокси]фенил]- • 2-етоксипропанова киселина при използване на известни методи и разтваряне в органичен разтворител;

(iii) разбъркване на реакционната смес при стайна температура в продължение на 90-100 часа до получаване на бяла кристална утайка;

(iv) филтруване на получената при етап (iii) по-горе бяла кристална утайка; и (v) сушене под вакуум при температура 40-45°С в продължение на 4-16 часа до получаване на форма I на L-аргининовата сол на (2S)

3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)етокси]фенил]-2-етоксипропановата киселина.

Съгласно друг аспект на настоящото изобретение, е предложен метод за получаване на нова полиморфна форма II на L-аргининовата сол на (2S) 3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)етокси]фенил]-2-етоксипропановата киселина, с формула (I), притежаваща описа-ните по-горе характеристики, който включва:

(i) синтезиране на (2S) 3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)етокси]фенил]2-етоксипропанова киселина при използване на известни методи и разтваряне в ацетон;

(Н) прибавяне на L-аргинин, разтворен бавно във вода при постоянно разбъркване на разтвора, получен при етап (i);

(iii) разбъркване на реакционната смес при стайна температура в продължение на 18-30 часа до получаване на бяла кристална утайка;

(iv) филтруване на получената при етап (iii) по-горе бяла кристална утайка; и (v) сушене под вакуум при температура 40-45°С в продължение на 4-16 часа до получаване на форма II на L-аргининовата сол на (2S) 3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)етокси]фени л]-2-етоксипропановата киселина.

Съгласно друг аспект на настоящото изобретение, е предложен метод за получаване на нова полиморфна форма III на L-аргининовата сол на (2S) 3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)етокси]фенил]-2-етоксипропановата киселина, с формула (I), притежаваща описаните погоре характеристики, който включва:

(i) синтезиране на (2S) 3-(4-( 2-(феноксазин-10-и л)етокси]фенил]2-етоксипропанова киселина при използване на известни методи и разтваряне в 1,4-диоксан;

(iv) филтруване на получената при етап (iii) по-горе бяла кристална утайка; и (v) сушене под вакуум при температура 40-45°С в продължение на 4-16 часа до получаване на форма III на L-аргининовата сол на (2S) 3-[4-[2-(феноксазин-10-и л)етокси]фенил ]-2-етоксипропановата киселина.

Съгласно друг аспект на настоящото изобретение, е предложен метод за получаване на нова полиморфна форма IV на L-аргининовата сол на (2S) 3-[4-(2-(феноксазин-10-ил)етокси]фенил]-2-етоксипропановата киселина, с формула (I), притежаваща описаните погоре характеристики, който включва:

(i) синтезиране на (2S) 3-(4-(2-(феноксазин-10-ил)етокси]фенил]2-етоксипропанова киселина при използване на известни методи и разтваряне в диметилсулфоксид;

(iv) филтруване на получената при етап (iii) по-горе бяла кристална утайка; и (v) сушене под вакуум при температура 40-45°С в продължение на 4-16 часа до получаване на форма IV на L-аргининовата сол на (2S) 3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)етокси]фенил]-2-етоксипропановата киселина.

Съгласно друг аспект на настоящото изобретение, е предложен метод за получаване на нова полиморфна форма V на L-аргининовата сол на (2S) 3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)етокси]фенил]-2-етоксипропановата киселина, с формула (I), притежаваща описа-ните по-горе характеристики, който включва:

(i) синтезиране на (2S) 3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)етокси]фенил]2-етоксипропанова киселина при използване на известни методи и разтваряне в диметилформамид;

(iv) филтруване на получената при етап (iii) по-горе бяла кристална утайка; и (v) сушене под вакуум при температура 40-45°С в продължение на 4-16 часа до получаване на Форма V на L-аргининовата сол на (2S) 3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)етокси]фенил]-2-етоксипропановата киселина.

Съгласно друг аспект на настоящото изобретение, е предложен метод за получаване на нова полиморфна форма VI на L-аргининовата сол на (2S) 3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)етокси]фенил]-2-етоксипропановата киселина, с формула (I), притежаваща описаните погоре характеристики, който включва:

(i) разтваряне на коя да е от полиморфните форми I-V на L-apгининовата сол на (2S) 3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)етокси]фенил]-2етоксипропанова киселина във вода; и (ii) сушене посредством замразяване на получения разтвор до получаване на аморфен бял прах от форма VI на L-аргининовата сол на (2S) 3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)етокси]фени л]-2-етоксипропановата киселина.

Съгласно друг аспект на настоящото изобретение, е предложен метод за получаване на нова полиморфна форма VII на L-аргининовата сол на (2S) 3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)етокси]фенил]-2-етоксипропановата киселина, с формула (I), притежаваща описаните погоре характеристики, който включва:

(i) разтваряне на коя да е от полиморфните форми I-V на L-аргининовата сол на (2S) 3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)етокси]фенил]-2етоксипропанова киселина в метанол; и (ii) изпаряване на получения разтвор под вакуум до получаване на аморфен бял прах от форма VII на L-аргининовата сол на (2S) 3[4-[2-(феноксазин-10-ил)етокси]фенил]-2-етоксипропановата киселина.

Съгласно друг аспект на настоящото изобретение, е предложен метод за получаване на нова полиморфна форма VIII на L-аргининовата сол на (2S) 3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)етокси]фенил]-2-етоксипропановата киселина, с формула (I), притежаваща описаните погоре характеристики, който включва:

(iv) филтруване на получената при етап (iii) по-горе бяла кристална утайка;

(v) сушене под вакуум при температура 40-45°С в продължение на 4-16 часа до получаване на форма I на L-аргининовата сол на (2S) 3-[4-[2-(феноксазин-1О-ил)етокси]фени л]-2-етоксипропановата киселина.

(vi) нагряване при кипене на обратен хладник на форма I на Lаргининовата сол на (2S) 3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)етокси]фенил]-2етоксипропановата киселина, получена по-горе при етап (v) в 1,4диоксан в продължение на 8-16 часа; и (vii) филтруване и сушене под вакуум при температура 40-45°С в продължение на 4-16 часа до получаване на форма VIII на L-аргининовата сол на (2S) 3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)етокси]фенил]-2-етоксипропановата киселина.

Съгласно друг аспект на настоящото изобретение, е предложен метод за получаване на нова полиморфна форма IX на L-аргининовата сол на (2S) 3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)етокси]фенил]-2-етоксипропановата киселина, с формула (I), притежаваща описаните погоре характеристики, който включва:

(ν) сушене под вакуум при температура 40-45°С в продължение на 4-16 часа до получаване на Форма I на L-аргининовата сол на (2S) 3-[4-[2-(феноксазин-10-и л)етокси]фенил]-2-етоксипропановата киселина;

(vi) нагряване при кипене на обратен хладник на форма I на Lаргининовата сол на (2S) 3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)етокси]фенил]-2етоксипропановата киселина, получена по-горе при етап (ν) в 1,4диоксан в продължение на 8-16 часа;

(vii) филтруване и сушене под вакуум при температура 40-45°С в продължение на 4-16 часа до получаване на форма VIII на L-аргининовата сол на (2S) 3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)етокси]фенил]-2-етоксипропановата киселина;

(viii) нагряване при кипене на обратен хладник на форма VIII на L-аргининовата сол на (2S) 3-[4-(2-(феноксазин-10-ил)етокси]фенил]2-етоксипропановата киселина, получена по-горе при етап (vii) в изопропилов алкохол в продължение на 8-16 часа; и (ix) филтруване и сушене под вакуум при температура 40-45°С в продължение на 4-16 часа до получаване на форма IX на L-аргининоватасол на (2S) 3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)етокси]фенил]-2-етоксипропановата киселина.

Съгласно друг аспект на настоящото изобретение, е предложен метод за получаване на нова полиморфна форма X на L-аргининовата сол на (2S) 3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)етокси]фенил]-2-етокси30 пропановата киселина, с формула (I), притежаваща описаните погоре характеристики, който включва:

(i) синтезиране на (2S) 3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)етокси]фенил]-

2- етоксипропанова киселина при използване на известни методи и разтваряне в органичен разтворител;

(v) сушене под вакуум при температура 40-45°С в продължение на 4-16 часа до получаване на форма I на L-арги ни новата сол на (2S)

3- [4-[2-(феноксазин-10-ил)етокси]фенил]-2-етоксипропановата киселина; и (vi) нагряване на полиморфната форма I, получена при етап (v), до 185°С и охлаждане до стайна температура до получаване на форма X на L-аргининовата сол на (2S) 3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)етокси] фенил]-2-етоксипропановата киселина.

Съгласно друг аспект на настоящото изобретение, е предложен метод за получаване на нова полиморфна форма XI на L-аргининовата сол на (2S) 3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)етокси]фенил]-2-етоксипропановата киселина, с формула (I), притежаваща описаните погоре характеристики, който включва:

(v) сушене под вакуум при температура 40-45°С в продължение на 4-16 часа до получаване на форма I на L-аргининовата сол на (2S) 3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)етокси]фенил]-2-етоксипропановата киселина; и (vi) нагряване на полиморфната форма I, получена при етап (v), до 185°С и охлаждане до стайна температура до получаване на форма X на L-аргининовата сол на (2S) 3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)етокси] фенил]-2-етоксипропановата киселина; и (vii) нагряване на полиморфната форма X, получена при етап (vi), до 175°С и охлаждане до стайна температура до получаване на форма XI на L-аргининовата сол на (2S) 3-[4-[2-(феноксазин-10ил)етокси] фенил]-2-етоксипропановата киселина.

Съгласно друг аспект на настоящото изобретение, е предложен метод за получаване на нова смес на полиморфни форми I и X на Lаргининовата сол на (2S) 3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)етокси]фенил]-2етоксипропановата киселина, с формула (I), притежаваща описаните по-горе характеристики, който включва:

(v) сушене под вакуум при температура 40-45°С в продължение на 4-16 часа до получаване на смес на полиморфни форми I и X на Lаргининовата сол на (2S) 3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)етокси]фенил]-2етоксипропановата киселина.

(i) суспендиране на коя да е от полиморфните форми от II до XI или на сместа от полиморфни форми I и X на L-аргининовата сол на (2S) 3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)етокси]фенил]-2-етоксипропановата киселина в изопропилов алкохол и разбъркване в отсъствие на светлина при стайна температура в продължение на 35-50 часа;

(й) филтруване и промиване с изопропилов алкохол; и (iii) сушене под вакуум при температура 40-45°С в продължение на 4-16 часа до получаване на полиморфна форма I на L-аргининовата сол на (2S) 3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)етокси]фенил]-2-етоксипропановата киселина.

Органичните разтворители се подбират от ацетонитрил, етанол, метанол и изопропанол.

Настоящото изобретение се отнася, също така, до фармацевтичен състав, включващ полиморфни форми от I до XI на L-аргининовата сол на (2S) 3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)етокси]фенил]-2-етокси33 пропановата киселина, с формула (I) или смес на полиморфни форми I и X и фармацевтично приемлив носител.

Настоящото изобретение се отнася, също така, до фармацевтичен състав, включващ смес на кои да са полиморфни форми от I до XI на L-аргининовата сол на (2S) 3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)етокси]фенил]-2-етоксипропановата киселина, с формула (I) и фармацевтично приемлив носител.

Фармацевтичният състав може да бъде в обичайно използваните форми, като таблетки, капсули, прахове, сиропи, разтвори, суспензии и други, може да съдържа ароматмзатори, подсладители и т.н. в подходящи твърди или течни носители или разредители или в подходяща стерилна среда за да се получат инжектируеми разтвори или суспензии. Тези състави обикновено включват от 1 до 25 %, за предпочитане, от 1 до 15 % по отношение на теглото на активния ингредиент, а останалата част на състава представлява фармацевтично приемливи носители, разредители или разтворители.

Дефинираните по-горе полиморфни форми с формула (I) са клинично администрирани върху бозайници, включително човек, орално, през носа, пулмонарно, трансдермално или парентерално, ректално, с депо действие, подкожно, венозно, интрауретрално, мускулно, интранасално, като офталмологичен разтвор или като мехлем. Предпочита се оралното администриране, тъй като е по-удобно и се избягва възможна болка и възпаление при инжектиране. В случай, обаче, когато пациентът не може да преглътне лекарството, или абсорбцията следваща оралното администриране е отслабнала в следствие болестта или друго нарушение, предимство е, че лекарството може да се администрира парентерално. При каквото и да е администриране, дозировката е в интервала от около 0.01 до около 100 mg/kg телесно тегло на пациента дневно или, за предпочитане, от около 0.01 до около 30 mg/kg телесно тегло на пациента дневно, администрирани еднократно или в разделени дози. Оптималната доза за отделния човек, който се лекува, обаче, се определя от лекуващия лекар, като обикновено първоначално се администрират помалки дози, които след това се увеличават до достигане на най-подходящата дозировка.

Подходящите фармацевтично приемливи носители включват твърди пълнители или разредители и стерилни водни или органични разтвори. Активният ингредиент присъства в тези фармацевтични състави в количества, достатъчни да осигурят желаната доза в описания по-горе интервал. Следователно, за орално администриране, полиморфната форма може да бъде смесена с подходящ твърд или течен носител или разредител за да се оформят капсули, таблетки, прахове, сиропи, разтвори, суспензии и други. Възможно е, фармацевтичните състави, ако е необходимо, да съдържат допълнителни компоненти, като ароматизатори, подсладители, ексципиенти и други. За парентерално администриране, полиморфната форма може да бъде смесена със стерилна водна или органична среда до получаване на инжектируеми разтвори или суспензии. Например, могат да се използват разтвори в сусамово или фъстъчено масло, воден пропиленгликол и други, както и водни разтвори на водоразтворими фармацевтично приемливи кисели присъединителни соли или соли с база на съединенията. За инжектируеми разтвори могат да се използват също и водни разтвори с активен ингредиент, разтворен в полихидроксилирано касторово масло. Инжектируемите разтвори, получени по този начин, след това могат да бъдат администрирани венозно, перитонеално, подкожно или мускулно, като за хората се предпочита мускулното администриране.

За администриране през носа, съставът може да съдържа полиморфните форми, съгласно настоящото изобретение, разтворени или суспендирани в течен носител, в частност воден носител, за аерозолно приложение. Носителят може да включва добавки, като солюбилизиращи средства, като пропиленгликол, повърхностно-активни вещества, подобрители на абсорбцията, като лецитин (фосфатидилхолин) или циклодекстрин или консерванти, като парабени.

Таблетки, дражета или капсули, съдържащи носители талк и/или карбохидрат като свързващо вещество, са особено подходящи за орално приложение. Предпочита се, носителите за таблетки, дражета или капсули да включват лактоза, царевично нишесте и/или картофено нишесте. В случаите, когато се използва подсладена среда, се прилага сироп или еликсир.

Метод за получаване на таблетка е показан по-долу:

Пример за получаване на таблетка:

1) Активен ингредиент	30 g
2) Лактоза	95 g
3) Царевично нишесте	30 g
4) Карбоксиметилцелулоза	44 g
5) Магнезиев стеарат	1 g

200 g за 1000 таблетки

Ингредиентмте от 1 до 3 се смесват еднородно с вода и се гранулират след сушене при понижено налягане. Ингредиентите 4 и 5 се смесват добре с гранулите и се пресоват посредством таблетираща машина за получаване на 1000 таблетки, всяка съдържаща 30 mg активен ингредиент.

б) 1) Активен ингредиент

2) Калциев фосфат

3) Лактоза

4) Царевично нишесте

5) Поливинилпиролидон

6) Магнезиев стеарат g

g g

g

3.5 g

1.5 g

200 g за 1000 таблетки

Ингредиентите от 1 до 4 се омокрят равномерно с воден разтвор на 5 и се гранулират след сушене при понижено налягане. Ингредиент 6 се прибавя и гранулите се пресоват посредством таблетираща машина за получаване на 1000 таблетки, всяка съдържаща 30 mg активен ингредиент 1.

Примери за приложение на изобретението

Синтезът на (2S) 344-[2-(Феноксазин-10-ил)етокси1Фенил1-2-етоксипропановатата киселина е описан в наша WO публикация No. WO 99/19313 и свързана РСТ заявка No. PCT/IB99/00683

Настоящото изобретение е описано подробно в дадените подолу примери, които само илюстрират настоящото изобретение и, следователно не ограничават неговия обхват.

Примери 1-4 илюстрират метода за получаване на полиморфна форма I на L-аргининовата сол на (2S) 3-[4-[2-(феноксазин-10-ил) етокси]фенил]-2-етоксипропановата киселина.

Пример 1:

Към разтвор на (2S) 3-[4-[2-(феноксазин-10-ил) етокси]фенил]-2етоксипропанова киселина (1 д) в етанол (25 ml) бавно и при постоянно разбъркване се прибавя L-аргинин, разтворен във вода (1.2 ml). Реакционната смес се разбърква при 40-50°С в продължение на 24 часа. Получената бяла кристална утайка се отделя и се суши под вакуум при 40-45°С в продължение на 4 часа до получаване на форма I на L-аргининовата сол на (2S) 3-[4-[2-(феноксазин-10-ил) етокси]фенил]-2-етоксипропановата киселина (1.5 д), чиито характеристики са дадени по-горе.

Пример 2:

Към разтвор на (2S) 3-[4-[2-(феноксазин-10-ил) етокси]фенил]-2етоксипропанова киселина (1 д) в изопропилов алкохол (25 ml) бавно и при посто-янно разбъркване се прибавя L-аргинин, разтворен във вода (1.2 ml). Реакционната смес се разбърква при 40-50°С в продължение на 24 часа. Получената бяла кристална утайка се отделя и се суши под вакуум при 40-45°С в продължение на 4 часа до получаване на форма I на L-аргининовата сол на (2S) 3-[4-[2-(феноксазин-10-ил) етокси]фенил]-2-етоксипропановата киселина (1.27 д), чиито характеристики са дадени по-горе.

Пример 3:

Към разтвор на (2S) 3-[4-[2-(феноксазин-10-ил) етокси]фенил]-2етоксипропанова киселина (1 д) в ацетонитрил (25 ml) бавно и при постоянно разбъркване се прибавя L-аргинин, разтворен във вода (1.2 ml). Реакционната смес се разбърква при 40-50°С в продължение на 24 часа. Получената бяла кристална утайка се отделя и се суши под вакуум при 40-45°С в продължение на 4 часа до получаване на форма I на L-аргининовата сол на (2S) 3-[4-[2-(феноксазин-10-ил) етокси]фенил]-2-етоксипропановата киселина (1.27 д), чиито характеристики са дадени по-горе.

Пример 4:

Към разтвор на (2S) 3-[4-[2-(феноксазин-10-ил) етокси]фенил]-2етоксипропанова киселина (1 д) в метанол (15 ml) бавно и при постоянно разбъркване се прибавя L-аргинин, разтворен във вода (1.2 ml). Реакционната смес се разбърква при 40-50°С в продължение на 24 часа. Получената бяла кристална утайка се отделя и се суши под вакуум при 40-45°С в продължение на 4 часа до получаване на форма I на L-аргининовата сол на (2S) 3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)етокси]фенил]-2-етоксипропановата киселина (1.05 д), чиито характеристики са дадени по-горе.

Пример 5:

Към разтвор на (2S) 3-[4-[2-(феноксазин-10-ил) етокси]фенил]-2етоксипропанова киселина (1 д) в изопропилов алкохол (25 ml) бавно и при постоянно разбъркване се прибавя L-аргинин, разтворен във вода (1.2 ml). Реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 90-100 часа. Получената бяла кристална утайка се отделя и се суши под вакуум при 40-45°С в продължение на 4 часа до получаване на форма I на L-аргининовата сол на (2S) 3-[4(2-(феноксазин-10-ил) етокси]фенил]-2-етоксипропановата киселина (1.05 д), чиито характеристики са дадени по-горе.

Пример 6: Метод за получаване на полиморфна Форма II на L-аргининовата сол на (2S) 3-|4-[2-(феноксазин-10-ил) етокси]фенил1-2етоксипропановата киселина

Към разтвор на (2S) 3-[4-[2-(феноксазин-10-ил) етокси]фенил]-2етоксипропанова киселина (1 д) в ацетон (25 ml) бавно и при постоянно разбъркване се прибавя L-аргинин, разтворен във вода (1.2 ml). Реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 24 часа. Получената бяла кристална утайка се отделя и се суши под вакуум при 40-45°С в продължение на 4 часа до получаване на форма II на L-аргининовата сол на (2S) 3-[4-[2-(феноксазин-10-ил) етокси]фенил]-2-етоксипропановата киселина (1.29 д), чиито характеристики са дадени по-горе.

Пример 7: Метод за получаване на полиморфна Форма III на L-аргининовата сол на (2S) 3-Г4-[2-(феноксазин-10-ил) етокси!Фенил1-2етоксипропановата киселина

Към разтвор на (2S) 3-[4-[2-(феноксазин-10-ил) етокси]фенил]-2етоксипропанова киселина (1 д) в 1,4-диоксан (25 ml) бавно и при постоянно разбъркване се прибавя L-аргинин, разтворен във вода (1.2 ml). Реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 24 часа. Получената бяла кристална утайка се отделя и се суши под вакуум при 40-45°С в продължение на 4 часа до получаване на форма III на L-аргининовата сол на (2S) 3-[4-[2-(феноксазин10-ил) етокси]фенил]-2-етоксипропановата киселина (1.25 д), чиито характеристики са дадени по-горе.

Пример 8: Метод за получаване на полиморфна Форма IV на L-аргининовата сол на (2S) 3-[4-[2-(феноксазин-10-ил) етокси 1Фенил 1-2етоксипропановата киселина

Към разтвор на (2S) 3-[4-[2-(феноксазин-10-ил) етокси]фенил]-2етоксипропанова киселина (1 д) в диметилсулфоксид (20 ml) бавно и при постоянно разбъркване се прибавя L-аргинин, разтворен във вода (1.2 ml). Реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 24 часа. Получената бяла кристална утайка се отделя и се суши под вакуум при 40-45°С в продължение на 4 часа до получаване на форма IV на L-аргининовата сол на (2S) 3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)етокси]фенил]-2-етоксипропановата киселина (1.3 д), чиито характеристики са дадени по-горе.

Пример 9: Метод за получаване на полиморфна Форма V на L-аргининовата сол на (2S) 3-Г4-[2-(феноксазин-10-ил) етокси1Фенил!-2етоксипропановата киселина

Към разтвор на (2S) 3-[4-[2-(феноксазин-10-ил) етокси]фенил]-2етоксипропанова киселина (1 д) в диметилформамид (25 ml) бавно и при постоянно разбъркване се прибавя L-аргинин, разтворен във вода (1.2 ml). Реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 24 часа. Получената бяла кристална утайка се отделя и се суши под вакуум при 40-45°С в продължение на 4 часа до получаване на форма V на L-аргининовата сол на (2S) 3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)етокси]фенил]-2-етоксипропановата киселина (1.17 д), чиито характеристики са дадени по-горе.

Пример 10: Метод за получаване на полиморфна Форма VI на L-аргининовата сол на (2S) 3-Г442-(Феноксазин-10-ил) етокси!Фенил1-2етоксипропановата киселина

Полиморфна форма I на L-аргининовата сол на (2S) 3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)етокси]фенил]-2-етоксипропанова киселина (1 д), получена съгласно метода, описан в Пример 2 по-горе, се разтваря във вода (10 ml) и се суши посредством замразяване до получаване на форма VI на L-аргининовата сол на (2S) 3-[4-[2-(феноксазин-10-ил) етокси]фенил]-2-етоксипропановата киселина като аморфен бял прах (0.95 д), чиито характеристики са дадени по-горе.

Пример 11: Метод за получаване на полиморфна Форма VII на L-apгининовата сол на (2S) 3-[4-[2-(феноксазин-10-ил) етокси!Фенил]-2етоксипропановата киселина

Полиморфна форма I на L-аргининовата сол на (2S) 3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)етокси]фенил]-2-етоксипропанова киселина (1 д), получена съгласно метода, описан в Пример 3 по-горе, се разтваря в метанол (10 ml) и се изпарява под вакуум до получаване на форма VII на L-аргининовата сол на (2S) 3-[4-[2-(феноксазин-10-ил) етокси] фенил]-2-етоксипропановата киселина като аморфен бял прах (0.9 д), чиито характеристики са дадени по-горе.

Пример 12: Метод за получаване на полиморфна Форма VIII на Lаргининовата сол на (2S) 3-[4-[2-(феноксазин-10-ил) етокси!Фенил]-2етоксипропановата киселина

Полиморфна форма I на L-аргининовата сол на (2S) 3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)етокси]фенил]-2-етоксипропанова киселина (1 д), получена съгласно метода, описан в Пример 2 по-горе, се нагрява при кипене на обратен хладник в 1,4-диоксан (10 ml), филтрува се и се суши под вакуум до получаване на форма VIII на L-аргининовата сол на (2S) 3-[4-[2-(феноксазин-10-ил) етокси]фенил]-2-етоксипропановата киселина, чиито характеристики са дадени по-горе.

Пример 13: Метод за получаване на полиморфна Форма IX на Lаргининовата сол на (2S) 3-[4-[2-(феноксазин-10-ил) етокси]фенил]-2етоксипропановата киселина

Полиморфна форма VIII на L-аргининовата сол на (2S) 3-(4-(2(феноксазин-10-ил) етокси]фенил]-2-етоксипропанова киселина (1 д), получена съгласно метода, описан в Пример 12 по-горе, се нагрява при кипене на обратен хладник в изопропанол (10 ml), филтрува се и се суши под вакуум до получаване на форма IX на L-аргининовата сол на (2S) 3-(4-(2-(феноксазин-10-ил) етокси]фенил]-2-етоксипропановата киселина, чиито характеристики са дадени по-горе.

Пример 14: Метод за получаване на полиморфна форма X на Lаргининовата сол на (2S) 3-(4-Г2-(феноксазин-10-ил) етокси]фенил1-2етоксипропановата киселина

Полиморфна форма I на L-аргининовата сол на (2S) 3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)етокси]фенил]-2-етоксипропанова киселина, получена съгласно един от методите, описани в Примери 1-5 по-горе, се нагрява до 185°С и се охлажда до стайна температура до получаване на форма X на L-аргининовата сол на (2S) 3-(4-(2-(феноксазин-10-ил) етокси]фенил]-2-етоксипропановата киселина, чиито характеристики са дадени по-горе.

Пример 15: Метод за получаване на полиморфна Форма XI на Lаргининовата сол на (2S) 3-Г4-Г2-(феноксазин-10-ил) етокси]фенил1-2етоксипропановата киселина

Полиморфна форма X на L-аргининовата сол на (2S) 3-(4-[2-(феноксазин-10-ил)етокси]фенил]-2-етоксипропанова киселина, получена съгласно метода, описан в Пример 14 по-горе, се нагрява до 175°С и се охлажда до стайна температура до получаване на форма XI на L-аргининовата сол на (2S) 3-(4-(2-(феноксазин-10-ил) етокси] фенил]-2-етоксипропановата киселина, чиито характеристики са дадени по-горе.

Пример 16: Метод за получаване на смес на полиморфни Форми I и X на L-аргининовата сол на (2S) 34442-(Феноксазин-10-ил) етокси] фенил]-2-етоксипропановата киселина

Към разтвор на (2S) 3-[4-[2-(феноксазин-10-ил) етокси]фенил]-2етоксипропанова киселина (1 д) в изопропилов алкохол (25 ml) бавно и при постоянно разбъркване се прибавя L-аргинин, разтворен във вода (1.2 ml). Реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 24 часа. Получената бяла кристална утайка се отделя и се суши под вакуум при 40-45°С в продължение на 4 часа до получаване на смес на полиморфни форми I и X на L-аргиф ниновата сол на (2S) 3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)етокси]фенил]-2-етоксипропановата киселина (1.05 д).

Пример 17: Метод за получаване на полиморфна форма I на L-аргининовата сол на (2S) 344424Феноксазин-10-ил) етокси1Фенил]-2етоксипропановата киселина

Смес на полиморфни форми I и X на L-аргининовата сол на (2S) 3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)етокси]фенил]-2-етоксипропановата киселина (1 д) се суспендира в изопропилов алкохол (10 ml). Реакционният съд се покрива с въглеродна хартия и се разбърква при стай^w на температура в продължение на 35-50 часа. Реакционната смес се филтрува, промива се с малко изопропилов алкохол и се суши под вакуум при 40-45°С в продължение на 4 часа до получаване на полиморфна форма I на L-аргининовата сол на (2S) 3-[4-[2-(феноксазин10-ил)етокси]фенил]-2-етоксипропановата киселина (0.97 д).

ПРЕДИМСТВА НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО • Полиморфните форми на L-аргининовата сол на (2S) 3-(4-(2(феноксазин-10-ил)етокси]фенил]-2-етоксипропановата киселина са по-активни/бионалични и, следователно, са много приложими при лечение или профилактика.

• Съставите, съдържащи тези форми, се приготвят лесно и притежават по-голяма активност/бионаличност, което води до понижаване на захарта в кръвната плазма и триглицеридите в плазмата.

1. Полиморфна форма I на L-аргининовата сол на (2S) 3-(4-(2(феноксазин-1О-ил)етокси]фенил ]-2-етоксипропановата киселина, притежаваща формула (I),

Claims

ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ характеризираща се със следните данни:

DSC: Ендотермичен пик при 181.21°С (начало при 177.70°С)

Рентгеноструктурен анализ в прахообразно състояние (2Θ):

8.18,12.40,16.66,18.80,19.44, 22.32,22.84, 23.10, 23.50, 24.72, 29.84

Инфрачервени абсорбционни ивици (cm¹): 3249,3062,1709,

1587,1489,1374,1272,1243,1112,1043, 919, 737,673, 543
2. Полиморфна форма II на L-аргининовата сол на (2S) 3-[4-[2(феноксазин-10-ил)етокси]фенил ]-2-етоксипропановата киселина, притежаваща формула (I),

NH характеризираща се със следните данни:

DSC: Ендотермични пикове при 131 °C, 166.24°С и 178.96°С заместваща страница

Екзотермичен пик при 169.73°С

Рентгеноструктурен анализ в прахообразно състояние (2©):

6.78,11.5,12.08, 16.44,19.34,22.30, 22.72,24.40, 26.66

Инфрачервени абсорбционни ивици (cm’¹): 3055,1711,1589, 1510,1491,1376,1274,1111,1039,810, 730, 543
3. Полиморфна форма III на L-аргининовата сол на (2S) 3-(4-(2(феноксазин-10-ил)етокси]фенил]-2-етоксипропановата киселина, притежаваща формула (I), характеризираща се със следните данни:

DSC: Ендотермичен пик при 182.20°С (начало при 171 °C)

Малки ендотермични пикове при 99.66°С, 164.38°С

Екзотермичен пик при 168.00°С

Рентгеноструктурен анализ в прахообразно състояние (2Θ):

6.80,12.10,15.84,17.02,19.40, 22.32, 22.68, 24.38, 26.36

Инфрачервени абсорбционни ивици (сит¹): 3061,1710,1588,

1510,1491,1379,1273,1110,1040, 805, 739, 543
4. Полиморфна форма IV на L-аргининовата сол на (2S) 3-(4-(2(феноксазин-10-ил)етокси]фенил ]-2-етоксипропановата киселина, притежаваща формула (I), заместваща страница характеризираща се със следните данни:

DSC: Ендотермични пикове при 149.85°С, 185.60°C (начало при 147.78°С)

Малък ендотермичен пик при 164.51 °C

Малък екзотермичен пик при 171,80°С

Ренттеноструктурен анализ в прахообразно състояние (2Θ):

6.78,12.66,15.96,16.54,19.34, 22.78, 24.42, 26.70, 31.70

Инфрачервени абсорбционни ивици (cm¹): 3056,1711,1589,

1493,1381,1274,1242,1101,1060, 805, 743, 543.7
5. Полиморфна форма V на L-аргининовата сол на (2S) 3-[4-[2(феноксазин-10-ил)етокси]фенил ]-2-етоксипропановата киселина, притежаваща формула (I), характеризираща се със следните данни:

DSC: Ендотермичен пик при 185.95°С, (начало при 178.09°С) Малки ендотермични пикове при 119.81°С, 164.69°С, 172.44°С Малък екзотермичен пик при 173.82°С

Ренттеноструктурен анализ в прахообразно състояние (2Θ):

заместваща страница
6.76,12.10, 15.96,17.00,18.50,19.40, 22.38, 22.44, 24.44, 26.30

Инфрачервени абсорбционни ивици (cm'¹): 3266,3055,1711,

1589,1510,1492,1379,1274,1175,1111,1040, 918, 819, 730, 676, 544

6. Полиморфна форма VI на L-аргининовата сол на (2S) 3-[4-[2(феноксазин-10-ил)етокси]фенил ]-2-етоксипропановата киселина, притежаваща формула (I),

NH характеризираща се със следните данни:

DSC: Ендотермични пикове при 179.11°С, 183.69°С (начало при 157.98°С)

Малък ендотермичен пик при 77.80°С

Екзотермичен пик при 157.98°С

Рентгеноструктурен анализ в прахообразно състояние (2Θ): Не се наблюдават дифракционни пикове поради аморфната природа

Инфрачервени абсорбционни ивици (cm¹): 3065,1629,1490,

1377,1273,1244,1109,1042, 805, 740, 539
7. Полиморфна форма VII на L-аргининовата сол на (2S) 3-[4-[2(феноксазин-10-ил)етокси]фенил ]-2-етоксипропановата киселина, притежаваща формула (I), заместваща страница характеризираща се със следните данни:

DSC: Ендотермични пикове при 176.63°С (начало при 169.06°С) и 184.09°С

Екзотермичен пик при 132.93°С

Рентгеноструктурен анализ в прахообразно състояние (2Θ): Не се наблюдават дифракционни пикове поради аморфната природа

Инфрачервени абсорбционни ивици (cm¹): 3065,1629,1490,

1377,1273,1109,1042, 740, 541
8. Полиморфна форма VIII на L-аргининовата сол на (2S) 3-(4-(2(феноксазин-10-и л)етокси]фени л]-2-етоксипропановата киселина,

Ф притежаваща формула (I), характеризираща се със следните данни:

DSC: Ендотермичен пик при 178.12°С (начало при 167.15°С)

Малък ендотермичен пик при 152.72°С

Екзотермичен пик при 158.27°С

Рентгеноструктурен анализ в прахообразно състояние (2Θ): 4.16,11.02,15.94,19.50,20.22, 22.22, 27.38

Инфрачервени абсорбционни ивици (cm¹): 3151,1629,1490, 1378,1272,1244,1104,1041,742, 549
9. Полиморфна форма IX на L-аргининовата сол на (2S) 3-(4-(2(феноксазин-10-ил)етокси]фенил ]-2-етоксипропановата киселина, притежаваща формула (I), заместваща страница характеризираща се със следните данни:

DSC: Ендотермичен пик при 176.67°С (начало при 173.36°С)

Рентгеноструктурен анализ в прахообразно състояние (2Θ):

8.20,12.42,16.66,18.80,19.44,22.30, 23.08, 27.38, 28.48, 29.84

Инфрачервени абсорбционни ивици (cm¹): 3066,1588,1489, © 1376, 1273,1243,1110,1043, 919, 805,737, 543
10. Полиморфна форма X на L-аргининовата сол на (2S) 3-[4-[2(феноксазин-10-ил)етокси]фенил ]-2-етоксипропановата киселина, притежаваща формула (I), характеризираща се със следните данни:

DSC: Ендотермичен пик при 184.53°С

Екзотермичен пик при 162.67°С

Рентгеноструктурен анализ в прахообразно състояние (2Θ): Не се наблюдават дифракционни пикове поради аморфната природа

Инфрачервени абсорбционни ивици (cm¹): 3413,1630,1511, 1491,1377, 1273,1244,1176, 1108, 741
11. Полиморфна форма XI на L-аргининовата сол на (2S) 3-[4-[2заместваща страница (феноксазин-1О-ил)етсжси]фенил ]-2-етоксипропановата киселина, притежаваща формула (I), характеризираща със следните данни:

DSC: Ендотермичен пик при 184.40°С (начало при 177.67°С)

Рентгеноструктурен анализ в прахообразно състояние (2Θ): © 7.38, 7.56,11.90,12.32,14.80,16.40,19.58, 20.48, 22.34, 22.90, 23.54

Инфрачервени абсорбционни ивици (cm¹): 3383,2925,1629,

1510,1490,1377,1273,1243,1090,1041,739, 539
12. Смес от полиморфни форми I и X на L-аргининовата сол на (2S) 3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)етокси]фенил ]-2-етоксипропановата киселина, притежаваща формула (I), характеризираща се със следните данни:

DSC: Ендотермични пикове при 181.28°С, 185.31 °C (начало при 173.54°С)

Рентгеноструктурен анализ в прахообразно състояние (2Θ):

8.16,12.40,16.64,18.78,19.42,22.34, 22.80, 23.08, 29.84 Инфрачервени абсорбционни ивици (cm¹): 3247,3066,1708, заместваща страница

1587,1510,1489,1375,1273,1244,1178,1111,1043, 805, 737,673,543
13. Състав, включващ полиморфна форма, подбрана от форми от I до XI или смвс от полиморфни форми I и X на L-аргининовата сол на (2S) 3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)етокси]фенил]-2-етоксипропановата киселина, характеризиращ се с това, че притежава формула (I), и фармацевтично приемливи носител, разредител, ексципиент или солват.

заместваща страница
14. Метод за получаване на полиморфна форма I на L-аргининовата сол на (2S) 3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)етокси]фенил]-2-етоксипропановата киселина, притежаваща характеристики, съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че включва:

(i) синтезиране на (2S) 3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)етокси]фенил]-

2- етоксипропанова киселина при използване на известни методи и разтваряне в органичен разтворител;

(ii) прибавяне на L-аргинин, разтворен бавно във вода при постоянно разбъркване на разтвора, получен при етап (i);

(iii) разбъркване на реакционната смес при температура 4080°С в продължение на 18-30 часа до получаване на бяла кристална утайка;

(iv) филтруване на получената при етап (iii) по-горе бяла кристална утайка; и (v) сушене под вакуум при температура 40-45°С в продължение на 4-16 часа до получаване на форма I на L-аргининовата сол на (2S)

3- [4-[2-(феноксазин-10-ил)етокси]фенил]-2-етоксипропановата киселина.
15. Метод за получаване на полиморфна форма I на L-аргининовата сол на (2S) 3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)етокси]фенил]-2-етоксипропановата киселина, притежаваща характеристики, съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че включва:

(i) синтезиране на (2S) 3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)етокси]фенил]2-етоксипропанова киселина при използване на известни методи и разтваряне в органичен разтворител;

(ii) прибавяне на L-аргинин, разтворен бавно във вода при постоянно разбъркване на разтвора, получен при етап (i);

(iii) разбъркване на реакционната смес при стайна температура в продължение на 90-100 часа до получаване на бяла кристална утайка;

(iv) филтруване на получената при етап (iii) по-горе бяла кристална утайка; и (v) сушене под вакуум при температура 40-45°С в продължение на 4-16 часа до получаване на форма I на L-аргининовата сол на (2S) 3-[4-[2-(феноксазин-10-и л)етокси]фенил]-2-етоксипропановата киселина.
16. Метод за получаване на полиморфна форма II на L-аргининовата сол на (2S) 3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)етокси]фенил]-2-етоксипропановата киселина, притежаваща характеристики, съгласно претенция 2, характеризиращ се с това, че включва:

(i) синтезиране на (2S) 3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)етокси]фенил]2-етоксипропанова киселина при използване на известни методи и разтваряне в ацетон;

(ii) прибавяне на L-аргинин, разтворен бавно във вода при постоянно разбъркване на разтвора, получен при етап (i);

(iii) разбъркване на реакционната смес при стайна температура в продължение на 18-30 часа до получаване на бяла кристална утайка;

(iv) филтруване на получената при етап (iii) по-горе бяла кристална утайка; и (v) сушене под вакуум при температура 40-45°С в продължение на 4-16 часа до получаване на форма II на L-аргининовата сол на (2S) 3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)етокси]фенил]-2-етоксипропановата киселина.
17. Метод за получаване на полиморфна форма III на L-аргининовата сол на (2S) 3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)етокси]фенил]-2-етокси- пропановата киселина, притежаваща характеристики, съгласно претенция 3, характеризиращ се с това, че включва:

(i) синтезиране на (2S) 3-[4-(2-(феноксазин-10-ил)етокси]фенил]2-етоксипропанова киселина при използване на известни методи и разтваряне в 1,4-диоксан;

(ii) прибавяне на L-аргинин, разтворен бавно във вода при постоянно разбъркване на разтвора, получен при етап (i);

(iii) разбъркване на реакционната смес при стайна температура в продължение на 18-30 часа до получаване на бяла кристална утайка;

(iv) филтруване на получената при етап (iii) по-горе бяла кристална утайка; и (v) сушене под вакуум при температура 40-45°С в продължение на 4-16 часа до получаване на форма III на L-арги ни новата сол на (2S) 3-(4-(2-(феноксазин-10-ил)етокси]фенил]-2-етоксипропановата киселина.
18. Метод за получаване на полиморфна форма IV на L-аргининовата сол на (2S) 3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)етокси]фенил]-2-етоксипропановата киселина, притежаваща характеристики, съгласно претенция 4, характеризиращ се с това, че включва:

(i) синтезиране на (2S) 3-(4-(2-(феноксазин-10-и л)етокси]фенил]2-етоксипропанова киселина при използване на известни методи и разтваряне в диметилсулфоксид;

(ii) прибавяне на L-аргинин, разтворен бавно във вода при постоянно разбъркване на разтвора, получен при етап (i);

(iii) разбъркване на реакционната смес при стайна температура в продължение на 18-30 часа до получаване на бяла кристална утайка;

(iv) филтруване на получената при етап (iii) по-горе бяла кристална утайка; и (ν) сушене под вакуум при температура 40-45°С в продължение на 4-16 часа до получаване на форма IV на L-аргининовата сол на (2S) 3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)етокси]фенил]-2-етоксипропановата киселина.
19. Метод за получаване на полиморфна форма V на L-аргининовата сол на (2S) 3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)етокси]фенил]-2-етоксипропановата киселина, притежаваща характеристики, съгласно претенция 5, характеризиращ се с това, че включва:

(i) синтезиране на (2S) 3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)етокси]фенил]2-етоксипропанова киселина при използване на известни методи и разтваряне в диметилформамид;

(ii) прибавяне на L-аргинин, разтворен бавно във вода при постоянно разбъркване на разтвора, получен при етап (i);

(iii) разбъркване на реакционната смес при стайна температура в продължение на 18-30 часа до получаване на бяла кристална утайка;

(iv) филтруване на получената при етап (iii) по-горе бяла кристална утайка; и (ν) сушене под вакуум при температура 40-45°С в продължение на 4-16 часа до получаване на форма V на L-аргининовата сол на (2S) 3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)етокси]фенил]-2-етоксипропановата киселина.
20. Метод за получаване на полиморфна форма VI на L-аргининовата сол на (2S) 3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)етокси]фенил]-2-етоксипропановата киселина, притежаваща характеристики, съгласно претенция 6, характеризиращ се с това, че включва:

(i) разтваряне на коя да е от полиморфните форми Ι-V на L-apгининовата сол на (2S) 3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)етокси]фенил]-2етоксипропанова киселина във вода; и (ii) сушене посредством замразяване на получения разтвор до получаване на аморфен бял прах от форма VI на L-аргининовата сол на (2S) 3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)етокси]фени л]-2-етоксипропановата киселина.
21. Метод за получаване на полиморфна форма VII на L-аргининовата сол на (2S) 3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)етокси]фенил]-2-етоксипропановата киселина, притежаваща характеристики, съгласно претенция 7, характеризиращ се с това, че включва:

(i) разтваряне на коя да е от полиморфните форми Ι-V на L-аргининовата сол на (2S) 3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)етокси]фенил]-2етоксипропанова киселина в метанол; и (ii) изпаряване на получения разтвор под вакуум до получаване на аморфен бял прах от форма VII на L-аргининовата сол на (2S) 3[4-[2-(феноксазин-10-ил)етокси]фенил]-2-етоксипропановата киселина.
22. Метод за получаване на полиморфна форма VIII на L-аргининовата сол на (2S) 3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)етокси]фенил]-2-етоксипропановата киселина, притежаваща характеристики, съгласно претенция 8, характеризиращ се с това, че включва:

(i) синтезиране на (2S) 3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)етокси]фенил]2-етоксипропанова киселина при използване на известни методи и разтваряне в органичен разтворител;

(ii) прибавяне на L-аргинин, разтворен бавно във вода при постоянно разбъркване на разтвора, получен при етап (i);

(iii) разбъркване на реакционната смес при температура 4080°С в продължение на 18-30 часа до получаване на бяла кристална утайка;

(iv) филтруване на получената при етап (iii) по-горе бяла кристална утайка;

(v) сушене под вакуум при температура 40-45°С в продължение на 4-16 часа до получаване на форма I на L-аргининовата сол на (2S) 3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)етокси]фенил]-2-етоксипропановата киселина.

(vi) нагряване при кипене на обратен хладник на форма I на Lарги ни новата сол на (2S) 3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)етокси]фенил]-2етоксипропановата киселина, получена по-горе при етап (v) в 1,4диоксан в продължение на 8-16 часа; и (vii) филтруване и сушене под вакуум при температура 40-45°С в продължение на 4-16 часа до получаване на форма VIII на L-аргининовата сол на (2S) 3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)етокси]фенил]-2-етоксипропановата киселина.
23. Метод за получаване на полиморфна форма IX на L-аргининовата сол на (2S) 3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)етокси]фенил]-2-етоксипропановата киселина, притежаваща характеристики, съгласно претенция 9, характеризиращ се с това, че включва:

(i) синтезиране на (2S) 3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)етокси]фенил]2-етоксипропанова киселина при използване на известни методи и разтваряне в органичен разтворител;

(Н) прибавяне на L-аргинин, разтворен бавно във вода при постоянно разбъркване на разтвора, получен при етап (i);

(iii) разбъркване на реакционната смес при температура 4080°С в продължение на 18-30 часа до получаване на бяла кристална утайка;

(iv) филтруване на получената при етап (iii) по-горе бяла кристална утайка;

(v) сушене под вакуум при температура 40-45°С в продължение на 4-16 часа до получаване на форма I на L-аргининовата сол на (2S) 3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)етокси]фенил]-2-етоксипропановата киселина;

(vi) нагряване при кипене на обратен хладник на форма I на Lаргининовата сол на (2S) 3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)етокси]фенил]-2етоксипропановата киселина, получена по-горе при етап (v) в 1,4диоксан в продължение на 8-16 часа;

(vii) филтруване и сушене под вакуум при температура 40-45°С в продължение на 4-16 часа до получаване на форма VIII на L-аргининовата сол на (2S) 3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)етокси]фенил]-2-етоксипропановата киселина;

(viii) нагряване при кипене на обратен хладник на форма VIII на L-аргининовата сол на (2S) 3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)етокси]фенил]2-етоксипропановата киселина, получена по-горе при етап (vii) в изопропилов алкохол в продължение на 8-16 часа; и (ix) филтруване и сушене под вакуум при температура 40-45°С в продължение на 4-16 часа до получаване на форма IX на L-аргининовата сол на (2S) 3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)етокси]фенил]-2-етоксипропановата киселина.
24. Метод за получаване на полиморфна форма X на L-аргининовата сол на (2S) 3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)етокси]фенил]-2-етоксипропановата киселина, притежаваща характеристики, съгласно претенция 10, характеризиращ се с това, че включва:

(i) синтезиране на (2S) 3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)етокси]фенил]2-етоксипропанова киселина при използване на известни методи и разтваряне в органичен разтворител;

(ii) прибавяне на L-аргинин, разтворен бавно във вода при постоянно разбъркване на разтвора, получен при етап (i);

(iii) разбъркване на реакционната смес при температура 4080°С в продължение на 18-30 часа до получаване на бяла кристална утайка;

(iv) филтруване на получената при етап (iii) по-горе бяла кристална утайка;

(v) сушене под вакуум при температура 40-45°С в продължение на 4-16 часа до получаване на форма I на L-аргининовата сол на (2S) 3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)етокси]фенил]-2-етоксипропановата кисе- © лина; и (vi) нагряване на полиморфната форма I, получена при етап (v), до 185°С и охлаждане до стайна температура до получаване на форма X на L-аргининовата сол на (2S) 3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)етокси] фенил]-2-етоксипропановата киселина.
25. Метод за получаване на полиморфна Форма XI на L-аргининовата сол на (2S) 3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)етокси]фенил]-2-етоксипропановата киселина, притежаваща характеристики, съгласно претенция 11, характеризиращ се с това, че включва:

®(i) синтезиране на (2S) 3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)етокси]фенил]2-етоксипропанова киселина при използване на известни методи и разтваряне в органичен разтворител;

(ii) прибавяне на L-аргинин, разтворен бавно във вода при постоянно разбъркване на разтвора, получен при етап (i);

(iii) разбъркване на реакционната смес при температура 4080°С в продължение на 18-30 часа до получаване на бяла кристална утайка;

(iv) филтруване на получената при етап (iii) по-горе бяла кристална утайка;

(v) сушене под вакуум при температура 40-45°С в продължение на 4-16 часа до получаване на форма I на L-аргининовата сол на (2S) 3-(4-[2-(феноксазин-10-ил)етокси]фенил]-2-етоксипропановата киселина; и (vi) нагряване на полиморфната форма I, получена при етап (v), до 185°С и охлаждане до стайна температура до получаване на форма X на L-аргининовата сол на (2S) 3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)етокси] фенил]-2-етоксипропановата киселина; и (vii) нагряване на полиморфната форма X, получена при етап (vi), до 175°С и охлаждане до стайна температура до получаване на форма XI на L-аргининовата сол на (2S) 3-[4-[2-(феноксазин-10ил)етокси] фенил]-2-етоксипропановата киселина.
26. Метод за получаване на смес на полиморфни Форми I и X на L-аргининовата сол на (2S) 3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)етокси]фенил]-2-етоксипропановата киселина, притежаваща характеристики, съгласно претенция 11, характеризиращ се с това, че включва:

(i) синтезиране на (2S) 3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)етокси]фенил]2-етоксипропанова киселина при използване на известни методи и разтваряне в органичен разтворител;

(ii) прибавяне на L-аргинин, разтворен бавно във вода при постоянно разбъркване на разтвора, получен при етап (i);

(iii) разбъркване на реакционната смес при стайна температура в продължение на 18-30 часа до получаване на бяла кристална утайка;

(iv) филтруване на получената при етап (iii) по-горе бяла кристална утайка;

(v) сушене под вакуум при температура 40-45°С в продължение на 4-16 часа до получаване на смес на полиморфни форми I и X на L- аргининовата сол на (2S) 3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)етокси]фенил]-2етоксипропановата киселина.
27. Метод за получаване на полиморфна форма I на L-аргининовата сол на (2S) 3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)етокси]фенил]-2-етоксипропановата киселина, притежаваща характеристики, съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че включва:

(i) суспендиране на коя да е от полиморфните форми от II до XI или на сместа от полиморфни форми I и X на L-аргининовата сол на (2S) 3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)етокси]фенил]-2-етоксипропановата киселина в изопропилов алкохол и разбъркване в отсъствие на светлина при стайна температура в продължение на 35-50 часа;

(ii) филтруване и промиване с изопропилов алкохол; и (iii) сушене под вакуум при температура 40-45°С в продължение на 4-16 часа до получаване на полиморфна форма I на L-аргининовата сол на (2S) 3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)етокси]фенил]-2-етоксипропановата киселина.
28. Фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че включва смес на коя да е от полиморфни форми от I до XI на L-аргининовата сол на (2S) 3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)етокси]фенил]-2-етоксипропановата киселина с формула (I) и фармацевтично приемливи носител, разредител, ексципиент или солват.
29. Метод, съгласно претенции 14 и от 22 до 26, характеризиращ се с това, че органичните разтворители се подбират между ацетонитрил, етанол, метанол, 1,4-диоксан и изопропанол.
30. фармацевтичен състав, съгласно претенция 13, характеризиращ се с това, че е под формата на таблетка, капсула, прах, сироп, разтвор или суспензия.
31. Метод за профилактика или лечение на хиперлипемия, хиперхолестеремия, хипергликемия, остеопороза, затлъстяване, от- слабена глюкозна поносимост, лептинова резиствнтност, инсулинова резистентност, или болести, при които инсулиновата резистентностпроявява патофизиологичан механизъм, характеризиращ се с това, че включва администриране на полиморфна форма, подбрана между форми от I до XI или смес на полиморфни форми I и X на Lаргининовата сол на (2S) 3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)етокси]фенил]-2етоксипропановата киселина с формула (I), както е дефинирана в претенции от 1 до 12, или фармацевтичен състав, съгласно претенции 13, 28 и 30, върху нуждаещ се пациент.
32. Метод, съгласно претенция 31, характеризиращ се с това, че болестта е диабет тип II, отслабена глюкозна поносимост, дислипидемия и нарушения, свързани със синдром X, като хипертония, затлъстяване, атеросклероза, хиперлипидемия, коронарна артериална болест и други сърдечно-съдови нарушения, ренална заболявания, включващи гломерулонефрит, гломерулосклероза, нефротичен синдром, хипертонична нефросклероза, ретинопатия, нарушения, свързани с активността на ендотелиалните клетки, псориазис, полицистичен овариален синдром (PCOS), полезни като инхибитори на алдоза редуктазата, за подобряване на познавателните функции при деменция, при лечение на усложнения вследствие диабет, остеопороза, възпаление на червата, миотонична дистрофия, панкреатит, артериосклероза, ретинопатия, ксантома и рак.
33. Метод, съгласно претенция 31, за лечение и/или профилактика на нарушения, свързани със синдром X, характеризиращ се с това, че включва администриране на агонист на пероксизомните пролифераторни активирани рецептори PPARa и/или на пероксизомните пролифераторни активирани рецептори PPARy с формула (I).
34. Метод за понижаване на глюкозата, триглицеридите, общия холестерол, липопротеина с ниска плътност (LDL), липопротеина с много ниска плътност (LVDL) и свободните мастни киселини в плазмата, характеризиращ се с това, че включва администриране на полиморфна форма, подбрана между форми от I до XI или смес на полиморфни форми I и X на L-аргининовата сол на (2S) 3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)етокси]фенил]-2-етоксипропановата киселина с формула (I), както е дефинирана в претенции от 1 до 12, или на фармацевтичен състав, съгласно претенции 13 и 30.
35. Метод за профилактика или лечение на хиперлипемия, хиперхолестеремия, хипергликемия, остеопороза, затлъстяване, отслабена глюкозна поносимост, лептинова резистентност, инсулинова резистентност, или болести, при които инсулиновата резистентност проявява патофизиологичен механизъм, характеризиращ се с това, че включва администриране на полиморфна форма, подбрана между форми от I до XI или смес на полиморфни форми I и X на Lаргининовата сол на (2S) 3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)етокси]фенил]-2етоксипропановата киселина с формула (I), както е дефинирана в претенции от 1 до 12, или фармацевтичен състав, съгласно претенции 13,28 и 30 в комбинация/заедно с HGM СоА инхибитори на редуктазата, или фибрати, или никотинова киселина, или холестирамин, или колестипол, или пробукол, които могат да бъдат администрирани заедно или за такъв период, че заедно да действат синергично върху нуждаещ се пациент.
36. Метод, съгласно претенция 35, характеризиращ се с това, че болестта е диабет тип II, отслабена глюкозна поносимост, дислипидемия и нарушения, свързани със синдром X, като хипертония, затлъстяване, атеросклероза, хиперлипидемия, коронарна артериална болест и други сърдечно-съдови нарушения, ренална заболявания, включващи гломерулонефрит, гломерулосклероза, нефротичен синдром, хипертонична нефросклероза, ретинопатия, нарушения, свързани с активността на ендотелиалните клетки, псориазис, полицистичен овариален синдром (PCOS), полезни като инхибитори на алдоза редуктазата, за подобряване на познавателните функции при деменция, при лечение на усложнения вследствие диабет, остеопороза, възпаление на червата, миотонична дистрофия, панкреатит, артериосклероза, ретинопатия, ксантома и рак.
37. Метод, съгласно претенция 35, за лечение и/или профилактика на нарушения, свързани със синдром X, характеризиращ се с това, че включва администриране на полиморфна форма, подбрана между Форми от I до XI или смес на полиморфни форми I и X на Lаргининовата сол на (2S) 3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)етокси]фенил]-2етоксипропановата киселина с формула (I), както е дефинирана в претенции от 1 до 12, в комбинация с HGM СоА инхибитори на редуктазата, или фибрати, или никотинова киселина, или холестирамин, или колестипол, или пробукол, които могат да бъдат администрирани заедно или за такъв период, че заедно да действат синергично.
38. Метод за понижаване на глюкозата, триглицеридите, общия холестерол, липопротеина с ниска плътност (LDL), липопротеина с много ниска плътност (LVDL) и свободните мастни киселини в плазмата, характеризиращ се с това, че включва администриране на полиморфна форма, подбрана между форми от I до XI или смес на полиморфни форми I и X на L-аргининовата сол на (2S) 3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)етокси]фенил]-2-етоксипропановата киселина с формула (I), както е дефинирана в претенции от 1 до 12, или на фармацевтичен състав, съгласно претенции 13,28 и 30 в комбинация/заедно с HGM СоА инхибитори на редуктазата, или фибрати, или никотинова киселина, или холестирамин, или колестипол, или пробукол, които могат да бъдат администрирани заедно или за такъв период, че заедно да действат синергично върху нуждаещ се пациент.
39. Метод, съгласно претенция 35, за лечение и/или профилактика на нарушения, свързани със синдром X, характеризиращ се с това, че включва администриране върху нуждаещ се пациент на агонист на пероксизомните пролифераторни активирани рецептори PPARa и/или на пероксизомните пролифераторни активирани рецептори PPARy с формула (I), съгласно претенции 1-12 или на фармацевтичен състав, съгласно претенции 13 или 30 и HGM СоА инхибитори на редуктазата, фибрата, никотинова киселина, холестирамин, колестипол, или пробукол, или техни смеси за такъв период, че да действат синергично.
40. Приложение на полиморфна форма, подбрана между форми от I до XI или смес на полиморфни форми I и X на L-аргининовата сол на (2S) 3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)етокси]фенил]-2-етоксипропановата киселина с формула (I), както е дефинирана в претенции от 1 до 12, или на фармацевтичен състав, съгласно претенции 13, 28 и 30, характеризиращо се с това, че се използва за профилактика или лечение на хиперлипидемия, хиперхолестеремия, хипергликемия, остеопороза, затлъстяване, отслабена глюкозна поносимост, лептинова резистентност, инсулинова резистентност, или болести, при които инсулиновата резистентност проявява патофизиологичен механизъм.
41. Приложение на полиморфна форма, съгласно претенция 40, характеризиращо се с това, че болестта е диабет тип II, отслабена глюкозна поносимост, дислипидемия и нарушения, свързани със Синдром X, като хипертония, затлъстяване, атеросклероза, хиперлипидемия, коронарна артериална болест и други сърдечно-съдови нарушения, ренална заболявания, включващи гломерулонефрит, гло- мерулосклероза, нефротачен синдром, хипертонична нефросклероза, ретинопатия, нарушения, свързани с активността на ендотелиалните клетки, псориазис, полицистичен овариален синдром (PCOS), полезни като инхибитори на алдоза редуктазата, за подобряване на познавателните функции при деменция, при лечение на усложнения вследствие диабет, остеопороза, възпаление на червата, миотонична дистрофия, панкреатит, артериосклероза, ретинопатия, ксантома и рак.
42. Приложение на полиморфна форма, подбрана между форми от I до XI или смес на полиморфни форми I и X на L-аргининовата сол на (2S) 3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)етокси]фенил]-2-етоксипропановата киселина с формула (I), както е дефинирана в претенции от 1 до 12, или на фармацевтичен състав, съгласно претенции 13, 28 и 30, характеризиращо се с това, че се използва за понижаване на глюкозата, триглицеридите, общия холестерол, липопротеина с ниска плътност (LDL), липопротеина с много ниска плътност (LVDL) и свободните мастни киселини в плазмата.
43. Приложение на полиморфна форма, подбрана между форми от I до XI или смес на полиморфни форми I и X на L-аргининовата сол на (2S) 3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)етокси]фенил]-2-етоксипропановата киселина с формула (I), както е дефинирана в претенции от 1 до 12, или на фармацевтичен състав, съгласно претенции 13, 28 и 30, в комбинация/заедно с HGM СоА инхибитори на редуктазата, фибрата, никотинова киселина, холестарамин, колестипол, или пробукол, които могат да бъдат администрирани заедно или за такъв период, че заедно да действат синергично за профилактика или лечение на хиперлипидемия, хиперхолестеремия, хипергликемия, остеопороза, затлъстяване, отслабена глюкозна поносимост, лептинова резистентност, инсулинова резистентност, или болести, при които инсу- линовата резистентност проявява патофизиологичен механизъм на нуждаещ се пациент.
44. Приложение на полиморфна форма, съгласно претенция 43, характеризиращо се с това, че болестта е диабет тип II, отслабена глюкозна поносимост, дислипидемия и нарушения, свързани със Синдром X, като хипертония, затлъстяване, атеросклероза, хиперлипидемия, коронарна артериална болест и други сърдечно-съдови нарушения, ренална заболявания, включващи гломерулонефрит, гломерулосклероза, нефротичен синдром, хипертонична нефросклероза, ретинопатия, нарушения, свързани с активността на ендотелиалните клетки, псориазис, полицистичен овариален синдром (PCOS), полезни като инхибитори на алдоза редуктазата, за подобряване на познавателните функции при деменция, при лечение на усложнения вследствие диабет, остеопороза, възпаление на червата, миотонична дистрофия, панкреатит, артериосклероза, ретинопатия, ксантома и рак.
45. Приложение на полиморфна форма, подбрана между форми от I до XI или смес на полиморфни форми I и X на L-аргининовата сол на (2S) 3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)етокси]фенил]-2-етоксипропановата киселина с формула (I), както е дефинирана в претенции от 1 до 12, или на фармацевтичен състав, съгласно претенции 13, 28 и 30, в комбинация/заедно с HGM СоА инхибитори на редуктазата, фибрати, никотинова киселина, холестирамин, колестипол, или пробукол, характеризиращо се с това, че се използва за понижаване на глюкозата, триглицеридите, общия холестерол, липопротеина с ниска плътност (LDL), липопротеина с много ниска плътност (LVDL) и свободните мастни киселини в плазмата.
46. Приложение на полиморфна форма, подбрана между форми от I до XI или смес на полиморфни форми I и X на L-аргининовата сол на (2S) 3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)етокси]фенил]-2-етоксипропановата киселина с формула (I), както е дефинирана в претенции от 1 до 12, или на фармацевтичен състав, съгласно претенции 13, 28 и 30, характеризиращо се с това, че се използва за получаване на медикамент за профилактика или лечение на хиперлипидемия, хиперхолестеремия, хипергликемия, остеопороза, затлъстяване, отслабена глюкозна поносимост, лептинова резистентност, инсулинова резистентност, или болести, при които инсулиновата резистентност проявява патофизиологичен механизъм профилактика или лечение на хиперлипидемия, хиперхолестеремия, хипергликемия, остеопороза, затлъстяване, отслабена глюкозна поносимост, лептинова резистентност, инсулинова резистентност, или болести, при които инсулиновата резистентност проявява патофизиологичен механизъм.
47. Приложение на полиморфна форма, съгласно претенция 37, характеризиращо се с това, че болестта е диабет тип II, отслабена глюкозна поносимост, дислипидемия и нарушения, свързани със Синдром X, като хипертония, затлъстяване, атеросклероза, хиперлипидемия, коронарна артериална болест и други сърдечно-съдови нарушения, ренална заболявания, включващи гломерулонефрит, гломерулосклероза, нефротичен синдром, хипертонична нефросклероза, ретинопатия, нарушения, свързани с активността на ендотелиалните клетки, псориазис, полицистичен овариален синдром (PCOS), полезни като инхибитори на алдоза редуктазата, за подобряване на познавателните функции при деменция, при лечение на усложнения вследствие диабет, остеопороза, възпаление на червата, миотонична дистрофия, панкреатит, артериосклероза, ретинопатия, ксантома и рак.
48. Приложение на полиморфна форма, подбрана между форми от I до XI или смес на полиморфни форми I и X на L-аргининовата

ΊΟ сол на (2S) 3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)етокси]фенил]-2-етоксипропановата киселина с формула (I), както е дефинирана в претенции от 1 до 12, или на фармацевтичен състав, съгласно претенции 13, 28 и 30, характеризиращо се с това, че се използва за получаване на медикамент за понижаване на глюкозата, триглицеридите, общия холестерол, липопротеина с ниска плътност (LDL), липопротеина с много ниска плътност (LVDL) и свободните мастни киселини в плазмата.
49. Приложение на полиморфна форма, подбрана между форми от I до XI или смес на полиморфни форми I и X на L-аргининовата сол на (2S) 3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)етокси]фенил]-2-етоксипропановата киселина с формула (I), както е дефинирана в претенции от 1 до 12, или на фармацевтичен състав, съгласно претенции 13, 28 и 30, характеризиращо се с това, че се използва за получаване на медикамент в комбинация/заедно с HGM СоА инхибитори на редуктазата, фибрати, никотинова киселина, холестирамин, колестипол, или пробукол, предназначен за профилактика или лечение на хиперлипидемия, хиперхолестеремия, хипергликемия, остеопороза, затлъстяване, отслабена глюкозна поносимост, лептинова резистентност, инсулинова резистентност, или болести, при които инсулиновата резистентност проявява патофизиологичен механизъм.
50. Приложение на полиморфна форма, съгласно претенция 49, характеризиращо се с това, че болестта е диабет тип II, отслабена глюкозна поносимост, дислипидемия и нарушения, свързани със Синдром X, като хипертония, затлъстяване, атеросклероза, хиперлипидемия, коронарна артериална болест и други сърдечно-съдови нарушения, ренална заболявания, включващи гломерулонефрит, гломерулосклероза, нефротичен синдром, хипертонична нефросклероза, ретинопатия, нарушения, свързани с активността на ендотелиалните клетки, псориазис, полицистичен овариален синдром (PCOS), полезни като инхибитори на алдоза редуктазата, за подобряване на познавателните функции при деменция, при лечение на усложнения вследствие диабет, остеопороза, възпаление на червата, миотонична дистрофия, панкреатит, артериосклероза, ретинопатия, ксантома и рак.
51. Приложение на полиморфна форма, подбрана между форми от I до XI или смес на полиморфни форми I и X на L-аргининовата сол на (2S) 3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)етокси]фенил]-2-етоксипропановата киселина с формула (I), както е дефинирана в претенции от 1 до 12, или на фармацевтичен състав, съгласно претенции 13, 28 и 30, характеризиращо се с това, че се използва за получаване на медикамент в комбинация/заедно с HGM СоА инхибитори на редуктазата, фибрата, никотинова киселина, холестарамин, колестапол, или пробукол, предназначен за понижаване на глюкозата, триглицеридите, общия холестерол, липопротеина с ниска плътност (LDL), липопротеина с много ниска плътност (LVDL) и свободните мастни киселини в плазмата.
52. Лекарство за профилактика или лечение на хиперлипидемия, хиперхолестеремия, хипергликемия, остеопороза, затлъстяване, отслабена глюкозна поносимост, лептанова резистентност, инсулинова резистентност, или болести, при които инсулиновата резистентност проявява патофизиологичен механизъм, характеризиращо се с това, че се администрира ефективно количество полиморфна форма, подбрана между форми от I до XI или смес на полиморфни форми I и X на L-аргининовата сол на (2S) 3-[4-[2-(феноксазин-10-ил) етокси]фенил]-2-етоксипропановата киселина с формула (I), както е дефинирана в претенции от 1 до 12, или на фармацевтичен състав, съгласно претенции 13, 28 и 30.
53. Лекарство, съгласно претенция 52, характеризиращо се с това, че болестта е диабет тип II, отслабена глюкозна поносимост, дислипидемия и нарушения, свързани със Синдром X, като хипертония, затлъстяване, атеросклероза, хиперлипидемия, коронарна артериална болест и други сърдечно-съдови нарушения, ренална заболявания, включващи гломерулонефрит, гломерулосклероза, нефротичен синдром, хипертонична нефросклероза, ретинопатия, нарушения, свързани с активността на ендотелиалните клетки, псориазис, полицистичен овариален синдром (PCOS), полезни като инхибитори на алдоза редуктазата, за подобряване на познавателните функции при деменция, при лечение на усложнения вследствие диабет, остеопороза, възпаление на червата, миотонична дистрофия, панкреатит, артериосклероза, ретинопатия, ксантома и рак.
54. Лекарство за понижаване на глюкозата, триглицеридите, общия холестерол, липопротеина с ниска плътност (LDL), липопротеина с много ниска плътност (LVDL) и свободните мастни киселини в плазмата, характеризиращо се с това, че се администрира ефективно количество полиморфна форма, подбрана между форми от I до XI или смес на полиморфни форми I и X на L-аргининовата сол на (2S) 3-[4-[2-(феноксазин-10-ил) етокси]фенил]-2-етоксипропановата киселина с формула (I), както е дефинирана в претенции от 1 до 12, или на фармацевтичен състав, съгласно претенции 13, 28 и 30.
55. Лекарство за профилактика или лечение на хиперлипидемия, хиперхолестеремия, хипергликемия, остеопороза, затлъстяване, отслабена глюкозна поносимост, лептинова резистентност, инсулинова резистентност, или болести, при които инсулиновата резистентност проявява патофизиологичен механизъм, характеризиращо се с това, че включва полиморфна форма, подбрана между форми от I до XI или смес на полиморфни форми I и X на L-аргининовата сол на (2S) 3-[4-[2-(феноксазин-10-ил) етокси]фенил]-2-етоксипропановата киселина с формула (I), както е дефинирана в претенции от 1 до 12, или на фармацевтичен състав, съгласно претенции 13, 28 и 30 и HGM СоА инхибитори на редуктазата, фибрати, никотинова киселина, холестирамин, колестипол, или пробукол.
56. Лекарство, съгласно претенция 55, характеризиращо се с това, че болестта е диабет тип II, отслабена глюкозна поносимост, дислипидемия и нарушения, свързани със Синдром X, като хипертония, затлъстяване, атеросклероза, хиперлипидемия, коронарна артериална болест и други сърдечно-съдови нарушения, ренална заболявания, включващи гломерулонефрит, гломерулосклероза, нефротичен синдром, хипертонична нефросклероза, ретинопатия, нарушения, свързани с активността на ендотелиалните клетки, псориазис, полицистичен овариален синдром (PCOS), полезни като инхибитори на алдоза редуктазата, за подобряване на познавателните функции при деменция, при лечение на усложнения вследствие диабет, остеопороза, възпаление на червата, миотонична дистрофия, панкреатит, артериосклероза, ретинопатия, ксантома и рак.
57. Лекарство за понижаване на глюкозата, триглицеридите, общия холестерол, липопротеина с ниска плътност (LDL), липопротеина с много ниска плътност (LVDL) и свободните мастни киселини в плазмата, характеризиращо се с това, че включва полиморфна форма, подбрана между форми от I до XI или смес на полиморфни форми I и X на L-аргининовата сол на (2S) 3-[4-[2-(феноксазин-10-ил) етокси]фенил]-2-етоксипропановата киселина с формула (I), както е дефинирана в претенции от 1 до 12, или на фармацевтичен състав, съгласно претенции 13, 28 и 30, и HGM СоА инхибитори на редуктазата, фибрати, никотинова киселина, холестирамин, колестипол, или пробукол.