CZ20013711A3 - Nové polymorfní formy antidiabetických činidel, způsob jejich přípravy a farmaceutické prostředky s jejich obsahem - Google Patents
Nové polymorfní formy antidiabetických činidel, způsob jejich přípravy a farmaceutické prostředky s jejich obsahem Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20013711A3 CZ20013711A3 CZ20013711A CZ20013711A CZ20013711A3 CZ 20013711 A3 CZ20013711 A3 CZ 20013711A3 CZ 20013711 A CZ20013711 A CZ 20013711A CZ 20013711 A CZ20013711 A CZ 20013711A CZ 20013711 A3 CZ20013711 A3 CZ 20013711A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- ethoxy
- phenyl
- phenoxazin
- ethoxypropanoic acid
- arginine salt
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 41
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title claims description 18
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 14
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 6
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 title abstract description 4
- 229940125708 antidiabetic agent Drugs 0.000 title 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 45
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 12
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims abstract description 7
- LCBJEJLDEGRRPF-OMTJCYKGSA-N (2s)-2-amino-5-(diaminomethylideneamino)pentanoic acid;(2s)-2-ethoxy-3-[4-(2-phenoxazin-10-ylethoxy)phenyl]propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N.C1=CC(C[C@H](OCC)C(O)=O)=CC=C1OCCN1C2=CC=CC=C2OC2=CC=CC=C21 LCBJEJLDEGRRPF-OMTJCYKGSA-N 0.000 claims description 96
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 57
- WMUIIGVAWPWQAW-DEOSSOPVSA-N (2s)-2-ethoxy-3-{4-[2-(10h-phenoxazin-10-yl)ethoxy]phenyl}propanoic acid Chemical compound C1=CC(C[C@H](OCC)C(O)=O)=CC=C1OCCN1C2=CC=CC=C2OC2=CC=CC=C21 WMUIIGVAWPWQAW-DEOSSOPVSA-N 0.000 claims description 54
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims description 52
- 125000002059 L-arginyl group Chemical class O=C([*])[C@](N([H])[H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])N([H])C(=N[H])N([H])[H] 0.000 claims description 50
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 47
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 46
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 43
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 39
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 38
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 38
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 34
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 33
- 229930064664 L-arginine Natural products 0.000 claims description 31
- 235000014852 L-arginine Nutrition 0.000 claims description 31
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 30
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 claims description 28
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 28
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 28
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 claims description 27
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 27
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 26
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims description 25
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims description 25
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 24
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 24
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 23
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 23
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 23
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims description 23
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 claims description 22
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 claims description 21
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 20
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 19
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 19
- 208000002705 Glucose Intolerance Diseases 0.000 claims description 18
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 claims description 18
- 206010036049 Polycystic ovaries Diseases 0.000 claims description 17
- 201000010065 polycystic ovary syndrome Diseases 0.000 claims description 17
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 16
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 claims description 16
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 16
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims description 15
- 125000004557 phenoxazin-10-yl group Chemical group C1=CC=CC=2OC3=CC=CC=C3N(C12)* 0.000 claims description 15
- 102000016267 Leptin Human genes 0.000 claims description 14
- 108010092277 Leptin Proteins 0.000 claims description 14
- NRYBAZVQPHGZNS-ZSOCWYAHSA-N leptin Chemical compound O=C([C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)CCSC)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O NRYBAZVQPHGZNS-ZSOCWYAHSA-N 0.000 claims description 14
- 229940039781 leptin Drugs 0.000 claims description 14
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 13
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 claims description 12
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 claims description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 claims description 12
- 229940096701 plain lipid modifying drug hmg coa reductase inhibitors Drugs 0.000 claims description 12
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims description 11
- 229920001268 Cholestyramine Polymers 0.000 claims description 11
- 229920002911 Colestipol Polymers 0.000 claims description 11
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 11
- GMRWGQCZJGVHKL-UHFFFAOYSA-N colestipol Chemical compound ClCC1CO1.NCCNCCNCCNCCN GMRWGQCZJGVHKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 229960002604 colestipol Drugs 0.000 claims description 11
- 229940125753 fibrate Drugs 0.000 claims description 11
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 11
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 claims description 11
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 claims description 11
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 claims description 11
- FYPMFJGVHOHGLL-UHFFFAOYSA-N probucol Chemical compound C=1C(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=CC=1SC(C)(C)SC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 FYPMFJGVHOHGLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 229960003912 probucol Drugs 0.000 claims description 11
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 claims description 10
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 10
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 claims description 10
- 230000020411 cell activation Effects 0.000 claims description 10
- 201000009925 nephrosclerosis Diseases 0.000 claims description 10
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 claims description 9
- 208000032928 Dyslipidaemia Diseases 0.000 claims description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 claims description 9
- 206010018429 Glucose tolerance impaired Diseases 0.000 claims description 9
- 206010068871 Myotonic dystrophy Diseases 0.000 claims description 9
- 206010048214 Xanthoma Diseases 0.000 claims description 9
- 206010048215 Xanthomatosis Diseases 0.000 claims description 9
- 239000003288 aldose reductase inhibitor Substances 0.000 claims description 9
- 229940090865 aldose reductase inhibitors used in diabetes Drugs 0.000 claims description 9
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 9
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 claims description 9
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 claims description 9
- 235000021588 free fatty acids Nutrition 0.000 claims description 9
- 206010061989 glomerulosclerosis Diseases 0.000 claims description 9
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 claims description 9
- 230000008289 pathophysiological mechanism Effects 0.000 claims description 9
- 201000009104 prediabetes syndrome Diseases 0.000 claims description 9
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 claims description 9
- TZMSYXZUNZXBOL-UHFFFAOYSA-N 10H-phenoxazine Chemical compound C1=CC=C2NC3=CC=CC=C3OC2=C1 TZMSYXZUNZXBOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 claims description 8
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 claims description 8
- 206010029164 Nephrotic syndrome Diseases 0.000 claims description 8
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 claims description 8
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 8
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 8
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 102000023984 PPAR alpha Human genes 0.000 claims description 7
- 108091008725 peroxisome proliferator-activated receptors alpha Proteins 0.000 claims description 7
- -1 phenoxazine- 10-yl Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 7
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 claims description 7
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 claims description 6
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 claims description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- 239000006188 syrup Substances 0.000 claims description 4
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 claims description 4
- 208000002249 Diabetes Complications Diseases 0.000 claims description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 claims description 3
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims description 2
- 108010028554 LDL Cholesterol Proteins 0.000 claims 8
- 108010069201 VLDL Cholesterol Proteins 0.000 claims 8
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 claims 8
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 claims 8
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims 6
- 229940080774 Peroxisome proliferator-activated receptor gamma agonist Drugs 0.000 claims 2
- XBHQOMRKOUANQQ-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxypropanoic acid Chemical class CCOC(C)C(O)=O XBHQOMRKOUANQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 claims 1
- 208000028774 intestinal disease Diseases 0.000 claims 1
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 claims 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 claims 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 claims 1
- WMUIIGVAWPWQAW-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxy-3-[4-(2-phenoxazin-10-ylethoxy)phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC(CC(OCC)C(O)=O)=CC=C1OCCN1C2=CC=CC=C2OC2=CC=CC=C21 WMUIIGVAWPWQAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 20
- 230000003178 anti-diabetic effect Effects 0.000 abstract description 3
- 239000003524 antilipemic agent Substances 0.000 abstract description 2
- 125000000637 arginyl group Chemical class N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)* 0.000 abstract 1
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 30
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Chemical compound [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 28
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 16
- 150000001483 arginine derivatives Chemical class 0.000 description 15
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 12
- 238000001757 thermogravimetry curve Methods 0.000 description 12
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 11
- 108010010234 HDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 10
- 102000015779 HDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 10
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 9
- 102000007330 LDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 9
- 108010062497 VLDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 8
- 108010016731 PPAR gamma Proteins 0.000 description 7
- 102100038825 Peroxisome proliferator-activated receptor gamma Human genes 0.000 description 7
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 7
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 7
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 7
- 102000003728 Peroxisome Proliferator-Activated Receptors Human genes 0.000 description 6
- 108090000029 Peroxisome Proliferator-Activated Receptors Proteins 0.000 description 6
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000011160 research Methods 0.000 description 4
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 3
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 3
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 3
- 208000018262 Peripheral vascular disease Diseases 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 208000037998 chronic venous disease Diseases 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 3
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 description 3
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- JHBWYQRKOUBPCA-UHFFFAOYSA-N 1-(6-methoxy-1,3-benzothiazol-2-yl)-3-phenylurea Chemical compound S1C2=CC(OC)=CC=C2N=C1NC(=O)NC1=CC=CC=C1 JHBWYQRKOUBPCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010003211 Arteriosclerosis coronary artery Diseases 0.000 description 2
- 206010012655 Diabetic complications Diseases 0.000 description 2
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 229940122355 Insulin sensitizer Drugs 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 108020005497 Nuclear hormone receptor Proteins 0.000 description 2
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 2
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 2
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 2
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 210000001789 adipocyte Anatomy 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 230000011712 cell development Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 229950008364 frentizole Drugs 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N guanine Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2 UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 102000006255 nuclear receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020004017 nuclear receptors Proteins 0.000 description 2
- 230000001235 sensitizing effect Effects 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- ILPUOPPYSQEBNJ-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-phenoxypropanoic acid Chemical class OC(=O)C(C)(C)OC1=CC=CC=C1 ILPUOPPYSQEBNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLQPTZAAUROJMO-UHFFFAOYSA-N 4-(3,4-dimethoxyphenyl)benzaldehyde Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1=CC=C(C=O)C=C1 GLQPTZAAUROJMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000005623 Carcinogenesis Diseases 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000001157 Fourier transform infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 1
- 102000004286 Hydroxymethylglutaryl CoA Reductases Human genes 0.000 description 1
- 108090000895 Hydroxymethylglutaryl CoA Reductases Proteins 0.000 description 1
- 206010060378 Hyperinsulinaemia Diseases 0.000 description 1
- 238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000031481 Pathologic Constriction Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 244000000231 Sesamum indicum Species 0.000 description 1
- 206010045261 Type IIa hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940127003 anti-diabetic drug Drugs 0.000 description 1
- 229940124350 antibacterial drug Drugs 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000036528 appetite Effects 0.000 description 1
- 235000019789 appetite Nutrition 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 230000000923 atherogenic effect Effects 0.000 description 1
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N benzene Substances C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 235000019577 caloric intake Nutrition 0.000 description 1
- 230000036952 cancer formation Effects 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 1
- 230000036755 cellular response Effects 0.000 description 1
- 210000001627 cerebral artery Anatomy 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 230000019439 energy homeostasis Effects 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 239000003885 eye ointment Substances 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 231100000502 fertility decrease Toxicity 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 230000000055 hyoplipidemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003451 hyperinsulinaemic effect Effects 0.000 description 1
- 201000008980 hyperinsulinism Diseases 0.000 description 1
- 208000006575 hypertriglyceridemia Diseases 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000007915 intraurethral administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 1
- DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N n-(5-chloro-2,4-dimethoxyphenyl)-3-oxobutanamide Chemical compound COC1=CC(OC)=C(NC(=O)CC(C)=O)C=C1Cl DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 229940069265 ophthalmic ointment Drugs 0.000 description 1
- 239000002997 ophthalmic solution Substances 0.000 description 1
- 229940054534 ophthalmic solution Drugs 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N ranitidine Chemical compound [O-][N+](=O)/C=C(/NC)NCCSCC1=CC=C(CN(C)C)O1 VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N 0.000 description 1
- 229960000620 ranitidine Drugs 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000016438 regulation of fat cell differentiation Effects 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGKDLMBJGBXTGI-SJCJKPOMSA-N sertraline Chemical compound C1([C@@H]2CC[C@@H](C3=CC=CC=C32)NC)=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 VGKDLMBJGBXTGI-SJCJKPOMSA-N 0.000 description 1
- 229960002073 sertraline Drugs 0.000 description 1
- 229960003660 sertraline hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000037804 stenosis Diseases 0.000 description 1
- 230000036262 stenosis Effects 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- JNMRHUJNCSQMMB-UHFFFAOYSA-N sulfathiazole Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=NC=CS1 JNMRHUJNCSQMMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001544 sulfathiazole Drugs 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 239000003204 tranquilizing agent Substances 0.000 description 1
- 230000002936 tranquilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXPHKUHSUJUWKP-UHFFFAOYSA-N troglitazone Chemical compound C1CC=2C(C)=C(O)C(C)=C(C)C=2OC1(C)COC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O GXPHKUHSUJUWKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001641 troglitazone Drugs 0.000 description 1
- GXPHKUHSUJUWKP-NTKDMRAZSA-N troglitazone Natural products C([C@@]1(OC=2C(C)=C(C(=C(C)C=2CC1)O)C)C)OC(C=C1)=CC=C1C[C@H]1SC(=O)NC1=O GXPHKUHSUJUWKP-NTKDMRAZSA-N 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
- C07D265/34—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings
- C07D265/38—[b, e]-condensed with two six-membered rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/538—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
Tento vynález se vztahuje k novým polymorfním/ pseudopolymorfním formám argininové soli 3-[4-[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanové kyseliny, vhodně L-argininové soli (2S)-3-[4-[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanové kyseliny, jejíž vzorec I je uveden dole. Tento vynález se rovněž vztahuje k farmaceutickému přípravku obsahujícímu novou polymorfní formu nebo jejich směs a farmaceuticky vhodný nosič. Polymorfní formy podle tohoto vynálezu jsou jako antidiabetické a hypolipidemické činidlo aktivnější než nová 3-[4-[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanová kyselina.
O.
och2ch3 ω
Tento vynález se také vztahuje ke způsobu přípravy nových polymorfních/pseudopolymorfních forem argininové soli 3-[4-[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanové kyseliny, která má vzorec (I).
Polymorfní formy argininové soli 3-[4-[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanové kyseliny, která má vzorec (I) uvedený výše, podle poskytnutého vynálezu snižují celkový cholesterol (TC), zvyšují lipoprotein s vysokou hustotou (HDL) a snižují lipoprotein s nízkou hustotou (LDL), což má příznivý účinek na nemoc věnčitých tepen srdce a aterosklerózu.
• · ♦ ♦ · · * • 4 · · ·
4 4 4 4 4 4 4 • 4
Nové polymorfní formy argininové soli 3-[4-[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]f;enyl]-2-ethoxypropanové kyseliny, která má vzorec (I) uvedený výše, podle tohoto vynálezu jsou užitečné při snižování tělesné hmotnosti a pro léčbu a/nebo profylaxi nemocí jako je hypertenze, nemoc věnčitých tepen srdce, ateroskleróza, mrtvice, nemoci periferních cév a související nemoci. Tyto nové polymorfní formy látek lze využít pro léčbu familiární hypercholesterolémie, hypertriglyceridémie, pro snižování aterogenních lipoproteinů VLDL (lipoproteinů s velmi nízkou hustotou) a LDL. Nové polymorfní formy argininové soli 3-[4-[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanové kyseliny, která má vzorec (I), podle tohoto vynálezu lze využít pro léčbu určitých nemocí ledvin, jako je glomerulonefritida, glomeruloskleróza, nefrotický syndrom, hypertenzní nefroskleróza a nefropatie. Nové polymorfní formy argininové soli 3-[4-[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanové kyseliny, která má vzorec (I), jsou rovněž užitečné pro léčbu a/nebo profylaxi inzulínové rezistence (diabetes II. typu), leptinové rezistence, zhoršené tolerance glukózy, dyslipidemie, poruch souvisejících se syndromem X jako hypertenze, obezity, inzulínové rezistence, nemoci věnčitých tepen srdce a jiných poruch kardiovaskulárního systému. Tyto nové polymorfní formy argininové soli 3—[4—[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanové kyseliny, která má vzorec (I), mohou být rovněž užitečné jako inhibitory reduktázy aldózy, pro zlepšení kognitivních funkcí při demenci, léčení komplikací diabetů, při poruchách souvisejících s aktivací endoteliálních buněk, lupénce, polycystickém ovariálním syndromu (PCOS), zánětlivých nemocech střeva, osteoporóze, myotonické dystrofii, pankreatitidě, arterioskleróze, retinopatii, xanthomu, zánětu a pro léčbu rakoviny. Nové polymorfní formy argininové soli 3-[4-[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanové kyseliny, která má vzorec (I), podle tohoto vynálezu jsou užitečné pro léčbu a/nebo profylaxi nemocí uvedených výše v kombinaci/současně s • · · · • · » · • · • · • * · · • · ··· · jedním nebo více inhibitory HMG CoA reduktázy, hypolipidemickými/hypolipoproteinemickými činidly jako jsou deriváty kyseliny fibrové, nikotinovou kyselinou, cholestyraminem, kolestipolem, probukolem.
Dosavadní stav techniky
Ateroskleróza a jiné poruchy periferních cév jsou významným faktorem ovlivňujícím kvalitu života milionů lidí. Proto je věnována významná pozornost poznání etiologie hypercholesterolémie a hyperlipidemie a vývoji účinných léčebných strategií.
Hypercholesterolemie je definována jako plasmatická hladina cholesterolu, která přesahuje arbitrárně určenou hodnotu nazvanou normální hodnota. V poslední době se uznává, že ideální plasmatické hladiny cholesterolu jsou značně nižší než normální hladina cholesterolu u běžné populace a riziko nemoci věnčitých tepen srdce (CAD) vzrůstá s nárůstem hladiny cholesterolu nad optimální (nebo ideální) hodnotu. Je jasně určitý vztah a závislost mezi hypercholesterolemií a CAD, zejména u jedinců s více rizikovými faktory. Většina cholesterolu je přítomna v esterifikované formě s různými lipoproteiny jako je lipoprotein s nízkou hustotou (LDL), lipoprotein se střední hustotou (IDL), lipoprotein s vysokou hustotou (HDL) a částečně jako lipoprotein s velmi nízkou hustotou (VLDL). Studie jasně ukazují, že je inversní korelace mezi CAD a aterosklerózou a koncentracemi HDL cholesterolu v séru. (Stampfer a kol., N. Engl. J. Med., 325, 373 až 381 (1991)) a riziko CAD vzrůstá s rostoucími hladinami LDL a VLDL.
U CAD se celkově vyskytují tukové pásy v karotidě, srdečních a mozkových arteriích jako primárně volný a esterifikovaný cholesterol. Miller a kol. (Br. Med. J., 282, • · • *
1741 až 1744 (1981)) ukázali, že zvýšení částic HDL může snížit počet míst se stenózou v lidských srdečních arteriích a vysoká hladina HĎL cholesterolu může chránit před vývojem aterosklerózy. Picardo a kol. (Atherosclerosis 6, 434 až 441 (1986)) ukázali v experimentu in vitro, že HDL je schopen odstraňovat cholesterol z buněk. Předpokládají, že HDL může zbavovat tkáně nadbytku cholesterolu a přenášet ho do jater. (Macikinnon a kol., J. Biol. Chem., 261, 2548 až 2552 (1986)). Proto by činidla, která zvyšují HDL cholesterol měla být terapeuticky významná v léčbě hypercholesterolémie a nemocí věnčitých tepen srdce (CHD).
Obezita je nemocí s vysokou prevalencí v bohatých společnostech a v rozvojovém světě a je významnou příčinou morbidity a mortality. Je stavem s nadbytečným nahromaděním tělesného tuku. Příčiny obezity jsou nejasné. Předpokládá se, že je genetického původu nebo vzniká interakcí mezi genotypem a prostředím. Bez ohledu na příčinu je výsledkem ukládání tuku díky dysbalanci mezi příjmem a výdeji energie. Dieta, cvičení a snížení chuti k jídlu jsou součástmi léčby obezity. Je potřeba účinné léčby této nemoci, protože může vést k nemoci věnčitých tepen srdce, diabetů, mrtvici, hyperlipidemii, dně, osteoartritidě, snížené plodnosti· a mnoha jiným psychologickým a sociálním problémům.
Diabetes a inzulínová rezistence je další nemocí, která významně ovlivňuje kvalitu široké populace ve světě. Inzulínová rezistence je snížená schopnost inzulínu dosáhnout svého biologického účinku navzdory širokému rozsahu koncentrací. Při inzulínové rezistenci tělo uvolňuje abnormálně vysoká množství inzulínu, aby kompenzovalo tuto poruchu, tohoto cíle však nedosáhne a koncentace glukózy v plasmě nevyhnutelně roste a vyvíjí se v diabetes. Mezi rozvinutými zeměmi je diabetes mellitus běžným problémem a je spojena s celou řadou abnormalit, jako je obezita, hypertenze, hyperlipidemie (J. Clin. Invest., 75, 809 až • · · · • · · · • · ·· · • ·
817 (1985); N. Engl. J. Med., 317, 350 až 357 (1987); J. Clin. Endocrinol. Metab., 66, 580 až 583 (1988); J. Clin. Invest., 68, 957 až 969 (1975)) a dál renální komplikace (viz patentová přihláška č. WO 95/21608). Dnes se v rostoucí míře uznává, že inzulínová rezistence a relativní hyperinzulinemie se podílejí na obezitě, hypertenzi, ateroskleróze a diabetes mellitus II. typu. Spojení inzulínové rezistence s obezitou, hypertenzí a angínou je popsáno jako syndrom, u něhož je inzulínová rezistence ústředním patogenním spojovacím článkem - syndrom X.
Hyperlipidemie je primární příčinou kardiovaskulárních (CVD) a jiných nemocí periferních cév. Vysoké riziko CVD je vztaženo k vyššímu LDL (lipoprotein s nízkou hustotou) a VLDL (lipoprotein s velmi nízkou hustotou), uváděnými jako hyperlipidemie. Pacienti, kteří mají intoleranci glukózy/inzulinovou rezistenci spolu s hyperlipidemií, mají vyšší riziko CVD. Množství studií v minulosti ukázalo, že snížení plasmatických triglyceridů a celkového cholesterolu, zejména LDL a VLDL a zvýšení HDL cholesterolu pomáhá v prevenci kardiovaskulárních nemocí.
Peroxisomové proliferátory aktivovaných receptorů (PPAR) jsou členy velké rodiny jaderných receptorů. Předpokládá se, že isoforma gamma PPAR (PPARgamma) se účastní regulace diferenciace adipocytů (Endocrinology,
135, 798 až 800 (1994)) a energetické homeostáze (Cell, 83, 803 až 812 (1995)), zatímco isoforma alfa PPAR (PPARa) zprostředkuje oxidaci mastných kyselin (Trend. Endocrin. Metab., 4, 291 až 296 (1993)), jejímž výsledkem je snížení volných mastných kyselin cirkulujících v plasmě (Current Biol. 5, 618 až 621 (1995)). Agonisté PPARa se ukazují jako užitečné pro léčbu obezity (WO 97/36579). Nedávno bylo zjištěno, že existuje synergismus pro molekuly, které jsou agonisty jak pro PPARa tak pro PPARgamma a předpokládá se, že jsou užitečné pro léčbu syndromu X (WO 97/25042). Podobný «· · · · · · ·· ·· • · · · · · · **·« ··· · · · · ·· · • ··· · · · ···· · · · · • · · · · 9 · · ···· ·· ·· · ·· ···· synergismus je pozorován mezi senzitizery inzulínu (agonisty PPARgamma) a inhibitory reduktázy HMG CoA, který může být užitečný pro léčbu aterosklerózy a xanthomu (EP 0 753 298).
Je známo, že PPARgamma hraje důležitou roli v diferenciaci adipocytů (Cell, 87, 377 až 389 (1996)). Aktivace ligandu PPAR je dostatečná, aby způsobila úplnou terminální diferenciaci (Cell, 79, 1147 až 1156 (1994)), zahrnující ukončení buněčného cyklu. PPARgamma je shodně exprimována v určitých buňkách a aktivace tohoto jaderného receptoru pomocí agonistů PPARgamma by stimulovala terminální diferenciaci prekursorů adipocytů a způsobovala morfologické a molekulární změny charakteristické pro více diferencované, méně maligní stavy (Molecular Cell, 465 až 470 (1998); Carcinogenesis, 1949 až 1953 (1998); Proč. Nati. Acad. Sci., 94., 237 až 241 (1997)) a inhibici exprese tkáně rakoviny prostaty (Cancer Research, 58, 3344 až 3352 (1998)). To by bylo užitečné pro léčbu určitých typů rakoviny, které exprimují PPARgamma a mohlo by to vést k celkem netoxické chemoterapii.
Leptinová rezistence je stav, ve kterém jsou cílové buňky neschopny reagovat na leptinový signál. To může zvyšovat obezitu v důsledku nadměrného příjmu potravy a sníženého výdeje energie a způsobit poškození glukózové tolerance, diabetes II. typu, kardiovaskulární nemoci a jiné s tím související komplikace. Kallen a kol. (Proč. Nati. Acad. Sci. 93, 5793 až 5796 (1996)) podali zprávu, že senzitizery inzulínu snad v důsledku PPAR agonizují expresi, a proto snižují koncentrace peptinu v plasmě. Nicméně se nedávno zjistilo, že sloučeniny, které mají vlastnosti senzitizující inzulín rovněž vykazují aktivitu senzitizující leptin. Snižují koncentrace leptinu cirkulujícího v plasmě tím, že zlepšují odpověď cílových buněk na leptin (WO 98/02159).
«4 ·4 · 4 · «4 44 • 444 444 4444
444 · · · 4 44 4
444 44 4 ···· 444 4 « 4 4 · 9 « 4 9
9999 44 ·4 4 ·· 4444
Poslední trend, který pronikl do farmaceutického průmyslu, jsou studie polymorfismu u léčiv a rozdíl aktivit různých polymorfních forem daného léčiva. Pojmem polymorfismus se rozumí zahrnutí různých fyzikálních forem, krystalických forem, krystalických/tekutých krystalických /nekrystalických (amorfních) forem. To se obzvláště stalo velmi zajímavým po pozorování, že mnoho antibiotik, antibakteriálních léčiv, trankvilizérů atd. vykazuje polymorfismus a některé/jedna z polymorfních forem daného léčiva vykazuje lepší biologickou dostupnost a v důsledku toho projevuje mnohem větší aktivitu ve srovnání s jinými polymorfnimi formami. Sertralin, frentizol, ranitidin, sulfathiazol, indomethacin atd. jsou některé významné příklady farmaceutik, které projevují polymorfismus. Polymorfismus léčiv je na vrcholu současného zájmu, jak je evidentní z řady udělených patentů. Aby se citovalo několik z nich, US 5 700 820 popsal šest polymorfních forem troglitazonu, US 5 248 699 diskutuje o pěti polymorfních formách hydrochloridu sertralinu, zatímco EP 014 590 popisuje čtyři polymorfní formy frentizolu. EP 490 648 a EP 022 527 se rovněž týkají předmětu polymorfismu léčiv.
Podstata vynálezu
S cílem vyvinout nové polymorfní formy pro snižování cholesterolu a redukci tělesné hmotnosti s příznivými účinky v léčbě a/nebo profylaxi nemocí souvisejících se zvýšenými hladinami lipidů, aterosklerózou, nemocemi koronárních arterií, syndromem X, zhoršenou tolerancí glukózy, inzulínovou rezistencí, inzulínovou rezistencí vedoucí k diabetů II. typu a diabetickými komplikacemi těchto onemocnění, pro léčbu nemocí, ve kterých je inzulínová rezistence patofyziologickým mechanismem a pro léčbu hypertenze, s lepší účinností, silou a nižší toxicitou původci vynálezu zaměřili svůj výzkum na vývoj nových • 9 99
9 9 9
9 90 99
9 9 9 9 9
9 9 9 9 9
9999999 · *
9 9 9 9
9 99 9999 polymorfnich forem účinných v léčbě výše uvedených nemocí. Úsilí v tomto směru vedlo k polymorfním formám, které mají vzorec (I).
Dalším cílem přítomného vynálezu je poskytnout polymorfní formy argininové soli 3-[4-[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanové kyseliny, jejich stereoisomery, jejich farmaceuticky vhodné solváty a farmaceutické přípravky, které obsahují je nebo jejich směsi, které mohou mít agonistickou aktivitu ve vztahu k PPARa a/nebo PPARgamma a volitelně inhíbovat HMG CoA reduktázu, jako doplněk k jejich agonistické aktivitě vůči PPARa a/nebo PPARgamma.
Dalším předmětem přítomného vynálezu je poskytnout nové polymorfní formy argininové soli 3-[4-[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanové kyseliny, jejich stereoisomery, jejich farmaceuticky vhodné solváty a farmaceutické přípravky, které obsahují je nebo jejich směsi, které mají zvýšené aktivity bez toxického účinku nebo se sníženým toxickým účinkem.
Dalším předmětem přítomného vynálezu je poskytnout způsob přípravy nové polymorfní formy argininové soli 3-[4-[2-(fenoxa zin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanové kyseliny, jejích stereoisomerů a jejich farmaceuticky vhodných solvátů
Dalším předmětem přítomného vynálezu je poskytnout farmaceutické přípravky obsahující nové polymorfní formy argininové soli 3-[4-[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanové kyseliny, jejich stereoisomery, jejich solváty a směsi v kombinaci s vhodnými nosiči, rozpouštědly, ředidly a jinými prostředky normálně využívanými při přípravě takových přípravků.
- 9 •Β ·· · ·© ·· • · · · · ···· ·· ······ · ····· · · · · · · · · · • · · · · · · • · ·· · ······
V naší PCT publikaci č. WO 99/19313 jsme popsali nové β-aryl-a-oxysubstituované alkylkarboxylové kyseliny obecného
jejich farmaceutické soli, jejich farmaceutické solváty a farmaceuticky vhodné přípravky je obsahující.
Farmaceutické soli sloučenin obecného vzorce (a) zahrnují soli organických baží jako je guanin, arginin, guanidin, diethylamin, cholin a podobně. Zejména zahrnují zjištěné sloučeniny 3-[4-[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanovou kyselinu. Současný zájem na poli polymorfismu léčiv nást k výzkumu možnosti polymorfismu těchto látek, zvláště argininové soli
3-[4-[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]- -2-ethoxypropanové kyseliny. Tato pozorování a výsledky jsou předmětem poskytnutého vynálezu.
Díky provedenému trvalému výzkumu zaměřenému na nalezení účinných antidiabetických léčiv jsme pozorovali, že argininová sůl 3-[4-[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanové kyseliny existuje v různých polymorfních formách, které vykazují zvýšenou antidiabetickou aktivitu. Podle toho bylo v průběhu výzkumu připraveno a prostudováno nejméně jedenáct polymorfních forem argininové soli 3-[4-[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanové kyseliny. Tyto polymorfní formy byly označeny jako formy I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X a směs.
Podrobný popis vynálezu
BB
Β Β • · • · « ···· ··
Tento vynález se vztahuje k pozorování, že argininová sůl 3-[4-[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanové kyseliny vykazuje polymorfismus, který nebyl dosud publikován. Polymorfní formy I, II, III, IV a V se získají z různých rozpouštědel, jako je isopropylalkohol, aceton, 1,4-dioxan, dimetylsulfoxid a dimetylformamid. Forma VI se získá rozpuštěním kterékoli formy (formy I až V) ve vodě a lyofylizací. Podobně se forma VII získá rozpuštěním kterékoli formy (formy I až V) v metanolu a rychlým odpařením rozpouštědla za sníženého tlaku při teplotě 40 až 60 °C. Forma VIII se získá zahříváním formy I pod zpětným tokem v 1,4-dioxanu. Forma IX se získá zahříváním formy VIII pod zpětným tokem v isopropylalkoholu. Forma X se připraví zahříváním formy I na teplotu 185 °C a ochlazením při teplotě místnosti.
Forma XI se připraví zahříváním formy X na teplotu 175 °C a ochlazením na teplotu místnosti.
Ze studií difrakce rentgenových paprsků v práškovém stavu forem I, II, III, IV, V, VIII, IX a XI se zjistilo, že přirozeně jsou krystalické. Formy VI, VII a X nedaly žádné píky v difrakci rentgenových paprsků v důsledku toho, že jsou amorfní povahy.
DSC polymorfní formy I ukazuje endotermu tání při 181 °C. Ve směsi polymorfnich forem I a X je indikace jedné z endoterm při 185 °C a 181 °C. Forma II ukazuje endotermy při 131°C, 166 °C, 178 °C, 214 °C a 276 °C a exotermy při 169 °C. Forma III vykazuje endotermu tání 182 °C a kromě toho exotermu při 168 °C. Forma IV vykazuje endotermy při 149 °C, 164 °C a 185 °C a exotermu při 171 °C. Forma V vykazuje endotermy při 119 °C, 164 °C, 172 °C a 185 °C a exotermu tání při 173 °C. Forma VI vykazuje exotermu při 157 °C a endotermy při 179 °C a 183 °C. Forma VII vykazuje exotermu při 132 °C a endotermy při 176 °C a 184 °C. Forma VIII vykazuje podobnnou exotermu jako forma VI při 158 °C
44
4 4 4 • 4 4
4 4
4 4
4444
4# 44 «4
4 4 4 4 4
4 4 4 4
44444 4
4 4 4 •444 44 44 a endotermu tání při 178 °C, zatímco u formy IX je jen jedna ostrá endoterma tání při 176 °C. Forma X vykazuje exotermu při 163 °C a endotermu tání při 184 °C. Forma XI vykazuje endotermu tání při 184 °C.
Všechny tyto polymorfní formy byly prokázány jako shodné v roztoku, jak je zřejmé z údajů o nukleární magnetické rezonanci (NMR), ultrafialových (UV) a hmotnostních spekter. Na druhé straně odhalily techniky používající pevný stav, jako je diferenční skanovací kalorimetrie (DSC), rentgenový difraktogram v práškovém stavu (XRD) a infračervená spektroskopie (IR) rozdíly mezi těmito formami.
Přehled obrázků na výkresech
Vzorek difrakce rentgenových paprsků v práškovém stavu se získal na modelu difraktometru Rigaku D/Max 2200 vybaveném horizontálním gonimometrem v Θ/2 Θ ; geomerii. Použila se Cu K radiace alfa (lambda = 1,5418*10_10m) a vzorek se skenoval mezi 3 a 45 stupni 2Θ.
Obr. 1 je charakteristický difraktogram v práškovém stavu formy I.
Obr. 2 je charakteristický difraktogram v práškovém stavu formy II.
Obr. 3 je charakteristický difraktogram v práškovém stavu formy III.
Obr. 4 je charakteristický difraktogram v práškovém stavu formy IV.
Obr. 5 je charakteristický difraktogram v práškovém stavu formy V.
Obr. 6 je charakteristický difraktogram v práškovém stavu formy VI.
Obr. 7 je charakteristický difraktogram v práškovém stavu formy VII.
© · © · >· · © $ ©· *· © · · ©·· · · • ©
«
Obr. 8 je charakteristický difraktogram v práškovém stavu formy VIII.
Obr. 9 je charakteristický difraktogram v práškovém stavu formy IX.
Obr. 10 je charakteristický difraktogram v práškovém stavu formy X.
Obr. 11 je charakteristický difraktogram v práškovém stavu formy XI.
Obr. 12 je charakteristický difraktogram v práškovém stavu formy XII.
Diferenční skanový kalorimetr se prováděl na Shimadzu DSC-50 vybaveném řídícím přístrojem. Údaje se soustředily na počítači Pentium za použití software Shimadzu TA-50. Vzorky navážené v hliníkových jamkách se zahřívaly z teploty místnosti na teplotu 220 °C rychlostí 5 °C za minutu.
Prázdné hliníkové jamky se použily pro srovnání. Vysušený dusíkový plyn se vháněl přes DSC jamky souvisle po dobu analýzy rychlostí 30 ml za minutu.
Obr. 13 je charakteristický diferenční skanovací kalorimetrický termogram formy I.
Obr. 14 je charakteristický diferenční skanovací kalorimetrický termogram formy II.
Obr. 15 je charakteristický diferenční skanovací kalorimetrický termogram formy III.
Obr. 16 je charakteristický diferenční skanovací kalorimetrický termogram formy IV.
Obr. 17 je charakteristický diferenční skanovací kalorimetrický termogram formy V.
Obr. 18 je charakteristický diferenční skanovací kalorimetrický termogram formy VI.
Obr. 19 je charakteristický diferenční skanovací kalorimetrický termogram formy VII.
Obr. 20 je charakteristický diferenční skanovací kalorimetrický termogram formy VIII.
Obr. 21 je charakteristický diferenční skanovací kalorimetrický termogram formy IX.
Obr. 22 je charakteristický diferenční skanovací kalorimetrický termogram formy X.
Obr. 23 je charakteristický diferenční skanovací kalorimetrický termogram formy XI.
Obr. 24 je charakteristický diferenční skanovací kalorimetrický termogram směsi polymorfních forem.
FT-IR spektrum se zaznamenalo v pevném stavu jako disperze bromidu draselného (KBr) za použití FT-IR spektrofotometru Perkin-Elmer 1650.
Obr. 25 je charakteristické infračervené absorpční spektrum formy I v KBr.
Obr. 26 je charakteristické infračervené absorpční spektrum formy II v KBr.
Obr. 27 je charakteristické infračervené absorpční spektrum formy III v KBr.
Obr. 28 je charakteristické infračervené absorpční spektrum formy IV v KBr.
Obr. 29 je charakteristické infračervené absorpční spektrum formy V v KBr.
Obr. 30 je charakteristické infračervené absorpční spektrum formy VI v KBr.
Obr. 31 je charakteristické infračervené absorpční spektrum formy VII v KBr.
Obr. 32 je charakteristické infračervené absorpční spektrum formy VIII v KBr.
Obr. 33 je charakteristické infračervené absorpční spektrum formy IX v KBr.
Obr. 34 je charakteristické infračervené absorpční spektrum formy X v KBr.
Obr. 35 je charakteristické infračervené absorpční spektrum formy XI v KBr.
Obr. 36 je charakteristické infračervené absorpční spektrum směsi polymorfních forem v KBr.
·· ·· ·♦ · ·· ·· ···· · · · « · ♦ · _ Ί Λ _ ·····*· ··*
J_ *4 · ··* · · · ···· · · · · • · · · · · · · ···· ·· ·· * ·· ····
V souladu se znakem přítomného vynálezu je poskytnuta nová polymorfní forma I L-argininové soli (2S)-3-[4-[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanové kyseliny vzorce I, která je charakterizována následujícími údaj i:
DSC: endotermy při 181,21 °C (nástup při 177,70 °C) (obr. 13).
Difrakce rentgenového záření v prášku (20): 8,18, 12,40, 16,66, 18,80, 19,44, 22,32, 22,84, 23,10, 23,50, 24,72, 29,84 (obr.l).
Infračervené absorpční pásy (cm-1): 3249, 3062, 1709, 1587, 1489, 1374, 1272, 1243, 1112, 1043, 919, 737, 673, 543 (obr. 25).
V souladu s dalším cílem poskytnutého vynálezu je poskytnuta nová polymorfní forma II L-argininové soli (2S) 3-[4-[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanové kyseliny vzorce I, která je charakterizována následujícími údaj i:
DSC: endotermy při 131 °C, 166,24 °C and 178,96 °C.
(obr. 14).
Exoterma při 169,73 °C.
Prášková difrakce rentgenových paprsků (20): 6,78, 11,5, 12,08, 16,44, 19,34, 22,30, 22,72, 24,40, 26,66 (obr. 2). Infračervené absorpční pásy (cm-1): 3055, 1711, 1589, 1510, 1491, 1376, 1274, 1111, 1039, 810, 730, 543 (obr. 26).
V souladu s dalším cílem přítomného vynálezu je poskytnuta nová polymorfní forma III L-argininové soli (2S)—3—[4—[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxy— propanové kyseliny vzorce I, která je charakterizována následujícími údaji:
DSC: endoterma při 182,20 °C (nástup při 171 °C) (obr.
15).
Malé endotermy při 99,66 °C, 164,38 °C.
• · ·
• · • ·
4··· · · · 4 • · · ♦ · · · · • · · · » · ······· • · · · · · ···· ·· · · *
Exoterma při 168,00 °C.
Prášková difrakce rentgenových paprsků (20): 6,80, 12,10, 15,84, 17,02, 19,40, 22,32, 22,68, 24,38, 26,36 (obr. 3). Infračervené absorpční pásy (cm-1): 3061, 1710, 1588, 1510, 1491, 1379, 1273, 1110, 1040, 805, 739, a 543 (obr. 27).
V souladu s dalším cílem přítomného vynálezu je poskytnuta nová polymorfní forma IV L-argininové soli (2S)—3—[4—[2—(fenoxa z in-10-y1)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanové kyseliny vzorce I, která je charakterizována následujícími údaj i:
DSC: endotermy při 149,85 °C, 185,60 °C (nástup při
147,78 °C) (obr. 16).
Malá endoterma při 164,51 °C.
Malá exoterma při 171,80 °C.
Prášková difrakce rentgenových paprsků (20): 6,78, 12,66, 15.96, 16.54, 19.34, 22.78, 24.42, 26,70, 31,70 (obr. 4). Infračervené absorpční pásy (cm-1): 3056, 1711, 1589, 1493, 1381, 1274, 1242, 1101, 1060, 805, 743, a 543,7 (obr. 28).
V souladu s dalším cílem přítomného vynálezu je poskytnuta nová polymorfní forma V L-argininové soli (2S)-3-[4-[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanové kyseliny vzorce I, která je charakterizována následujícími údaj i:
DSC: endoterma při 185,95 °C (nástup při 178,09 °C) (obr. 17).
Malé endotermy při 119,81 °C, 164,69 °C,
172,44 °C.
Malá exoterma při 173,82 °C.
Prášková difrakce rentgenových paprsků (20): 6,76, 12,10, 15,96, 17,00, 18,50, 19,40, 22,38, 22,44, 24,44, 26,30 (obr. 5).
Infračervené absorpční pásy (cm-1): 3266, 1510, 1492, 1379, 1274, 1175, 1111, 1040, 676, 544 (obr. 29).
3055, 1711, 1589, 918, 819, 730, ·· · ·
V souladu s dalším cílem přítomného vynálezu je poskytnuta nová polymorfní forma VI L-argininové soli (2S)-3-[4-[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanové kyseliny vzorce I, která je charakterizována následujícími údaj i:
DSC: endotermy při 179,11 °C a 183,69 °C (nástup při
157,98 °C) (obr. 18). Malá endoterma při 77,80 °C.
Exoterma při 157,98 °C.
Prášková difrakce rentgenových paprsků (20): Žádné píky difrakce v důsledku amorfního stavu (obr. 6).
Infračervené absorpční pásy (cm-1): 3065, 1629, 1490,
1377, 1273, 1244, 1109, 1042, 805, 740, 539 (obr. 30).
V souladu s dalším cílem přítomného vynálezu je poskytnuta nová polymorfní forma VII L-argininové soli (2S)-3-[4-[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanové kyseliny vzorce I, která je charakterizována následujícími údaj i:
DSC: endotermy při 176,63 °C (nástup při 169,06 °C) a 184,09 °C (obr. 19) .
Exoterma při 132,93 °C.
Prášková difrakce rentgenových paprsků (20): Žádné píky difrakce v důsledku amorfního stavu (obr. 7).
Infračervené absorpční pásy (cm-1):3065, 1629, 1490, 1377, 1273, 1109, 1042, 740, 541 (obr. 31).
V souladu s dalším cílem přítomného vynálezu je poskytnuta nová polymorfní forma VIII L-argininové soli (2S)-3-[4-[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanové kyseliny vzorce I, která je charakterizována následujícími údaji:
DSC: endoterma při 178,12 °C (nástup při 167,15 °C) (obr. 20).
Malá endoterma při 152,72 °C.
Exoterma při 158,27 °C.
Prášková difrakce rentgenových paprsků (20): 4,16, 11,02, 15,94, 19,50, 20,22, 22,22, 27,38 (obr. 8).
Infračervené absorpční pásy (cm-1): 3151, 1629, 1490, 1378, 1272, 1244, 1104, 1041, 742, 549 (obr. 32).
V souladu s dalším cílem přítomného vynálezu je poskytnuta nová polymorfní forma VIII L-argininové soli (2S)-3-[4—[2—(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanové kyseliny vzorce I, která je charakterizována následujícími údaji:
DSC: endoterma při 178,12 °C (nástup při 167,15 °C) (obr. 20).
Malá endoterma při 152,72 °C.
Exoterma při 158,27 °C.
Prášková difrakce rentgenových paprsků (20): 4,16, 11,02, 15,94, 19,50, 20,22, 22,22, 27,38 (obr. 8).
Infračervené absorpční pásy (cm-1): 3151, 1629, 1490, 1378,
1272, 1244, 1104, 1041, 742, 549 (obr. 32).
V souladu s dalším cílem přítomného vynálezu je poskytnuta nová polymorfní forma IX L-argininové soli (2S)-3-(4-(2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanové kyseliny vzorce I, která je charakterizována následujícími údaji:
DSC: endoterma při 176,67 °C (nástup při 173,36 °C) (obr. 21).
Prášková difrakce rentgenových paprsků (20): 8,20, 12,42, 16,66, 18,80, 19,44, 22,30, 23,08, 27,38, 28,48, 29,84 (obr. 9) .
Infračervené absorpční pásy (cm-1): 3066, 1588, 1489, 1376,
1273, 1243, 1110, 1043, 919, 805, 737, 543 (obr. 33).
V souladu s dalším cílem přítomného vynálezu je poskytnuta nová polymorfní forma X L-argininové soli (2S)-3-(4-[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanové kyseliny vzorce I, která je charakterizována • · následujícími údaji:
DSC: endoterma při 184,53 °C (obr. 22).
Exoterma při 162,67 °C.
Prášková difrakce rentgenových paprsků (20): Žádné píky difrakce v důsledku amorfního stavu (obr. 10).
Infračervené absorpční pásy (cm“1): 3413, 1630, 1511, 1491, 1377, 1273, 1244, 1176, 1108, 741 (obr. 34).
V souladu s dalším cílem přítomného vynálezu je poskytnuta nová polymorfní forma XI L-argininové soli (2S)-3-[4-[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanové kyseliny vzorce I, která je charakterizována následujícími údaji:
DSC: endoterma při 184,40 °C (nástup při 177,67 °C) (obr. 23).
Prášková difrakce rentgenových paprsků (20): 7,38, 7,56, 11,90, 12,32, 14,80, 16,40, 19,58, 20,48, 22,34, 22,90,
23.54 (obr. 11).
Infračervené absorpční pásy (cm-1): 3383, 2925, 1629, 1510, 1490, 1377, 1273, 1243, 1090, 1041, 739, 539 (obr. 35).
V souladu s dalším cílem přítomného vynálezu je poskytnuta nová směs polymorfních forem I a X L-argininové soli (2S)-3-[4-[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2ethoxypropanové kyseliny vzorce I, která je charakterizována následujícími údaji:
DSC: endotermy při 181,28 °C a 185,31 °C (nástup při
173.54 °C) (obr. 24).
Prášková difrakce rentgenových paprsků (20): 8,16, 12,40, 16,64, 18,78, 19,42, 22,34, 22,80, 23,08, 29,84 (obr. 12). Infračervené absorpční pásy (cm-1): 3247, 3066, 1708, 1587, 1510, 1489, 1375, 1273, 1244, 1178, 1111, 1043, 805, 737, 673, 543 (obr. 36).
V souladu s dalším znakem přítomného vynálezu je poskytnut způsob přípravy nové polymorfní formy I • 4 ·· • ·4 ·
4 4
444 ·
4444 44
L-argininové soli (2S)-3-[4-[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanové kyseliny vzorce I, která má vlastnosti popsané výše, který zahrnuje:
(i) syntézu (2S)-3-[4-[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanové kyseliny za použití známých metod a rozpuštění v organickém rozpouštědle, (ii) přidání L-argininu rozpuštěného ve vodě pomalu za stálého míchání roztoku získaného ve stupni (i), (iii) míchání reakční směsi při teplotě 40 až 80 °C po dobu 18 až 30 hodin, aby se získal bílý krystalický precipitát, (iv) filtraci bílého krystalického precipitátu získaného ve stupni (iii) výše a (v) sušení ve vakuu při teplotě 40 až 45 °C po dobu 4 až 16 hodin, aby se získala forma I L-argininové soli (2S)-3-[4-[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanové kyseliny.
Teplota použitá při míchání ve stupni (iii) by měla být výhodně 40 až 50 °C.
V souladu s dalším znakem přítomného vynálezu je poskytnut alternativní způsob přípravy nové polymorfní formy I L-argininové soli (2S)-3-[4-[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanové kyseliny vzorce I, která má vlastnosti popsané výše, který zahrnuje:
(i) syntézu (2S)-3-[4-[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanové kyseliny za použití známých metod a rozpuštění v organickém rozpouštědle, (ii) přidání L-argininu rozpuštěného ve vodě pomalu za stálého míchání k roztoku získaného ve stupni (i), (iii) míchání reakční směsi při teplotě místnosti po dobu 90 až 100 hodin, aby se získal bílý krystalický precipitát, (iv) filtraci bílého krystalického precipitátu získaného ve stupni (iii) a
4 4
4
4
9
4444 · (v) sušení ve vakuu při teplotě 40 až 45 °C po dobu 4 až 16 hodin, aby se získala forma I L-argininové soli (2S)-3-[4—[2—(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanové kyseliny.
V souladu s dalším znakem poskytnutého vynálezu je poskytnut způsob přípravy nové polymorfní formy II L-argininové soli (2S)-3-[4-[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]~ fenyl]-2-ethoxypropanové kyseliny vzorce I, která má vlastnosti popsané výše, který zahrnuje:
(i) syntézu (2S)-3-[4-[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanové kyseliny za použití známých metod a rozpuštění v acetonu, (ii) přidání L-argininu rozpuštěného ve vodě pomalu za stálého míchání k roztoku získaného ve stupni (i), (iii) míchání reakčni směsí při teplotě místnosti po dobu 18 až 30 hodin, aby se získal bílý krystalický precipitát, (iv) filtraci bílého krystalického precipitátu získaného ve stupni (iii) a (v) sušení ve vakuu při teplotě 40 až 45 °C po dobu 4 až 16 hodin, aby se získala forma II L-argininové soli (2S)-3-[4-[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanové kyseliny.
V souladu s dalším znakem přítomného vynálezu je poskytnut způsob přípravy nové polymorfní formy III L-argininové soli (2S)-3-[4-[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanové kyseliny vzorce I, která má vlastnosti popsané výše, který zahrnuje:
(i) syntézu (2S)-3-[4-[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanové kyseliny za použití známých metod a rozpuštění v 1,4-dioxanu, (ii) přidání L-argininu rozpuštěného ve vodě pomalu za stálého míchání k roztoku získaného ve stupni (i), • 9 ·· > « « <
(iii) míchání reakční směsi při teplotě místnosti po dobu 18 až 30 hodin, aby se získal bílý krystalický precipitát, (iv) filtraci bílého krystalického precipitátu získaného ve stupni (iii) a (v) sušení ve vakuu při teplotě 40 až 45 °C po dobu 4 až 16 hodin, aby se získala forma III L-argininové soli (2S)-3-[4-[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanové kyseliny.
V souladu s dalším znakem poskytnutého vynálezu je poskytnut způsob přípravy nové polymorfní formy IV L-argininové soli (2S)-3-[4-[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanové kyseliny vzorce I, která má vlastnosti popsané výše, který zahrnuje:
(i) syntézu (2S)-3-[4-[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanové kyseliny za použití známých metod a rozpuštění v dimethylsulfoxidu, (ii) přidání L-argininu rozpuštěného ve vodě pomalu za stálého míchání k roztoku získaného ve stupni (i), (iii) míchání reakční směsi při teplotě místnosti po dobu 18 až 30 hodin, aby se získal bílý krystalický precipitát, (iv) filtraci bílého krystalického precipitátu získaného ve stupni (iii) a (v) sušení ve vakuu při teplotě 40 až 45 °C po dobu 4 až 16 hodin, aby se získala forma IV L-argininové soli (2S)-3-[4-[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanové kyseliny.
V souladu s dalším znakem přítomného vynálezu je poskytnut způsob přípravy nové polymorfní formy V L-argininové soli (2S)-3-[4-[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanové kyseliny vzorce I, která má vlastnosti popsané výše, který zahrnuje:
(i) syntézu (2S)-3-[4-[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-222
-ethoxypropanové kyseliny za použití známých metod a rozpuštěni v dimethylformamidu, (ii) přidání L-argininu rozpuštěného ve vodě pomalu za stálého míchání k roztoku získaného ve stupni (i), (iii) míchání reakční směsi při teplotě místnosti po dobu 18 až 30 hodin, aby se získal bílý krystalický precipitát, (iv) filtraci bílého krystalického precipitátu získaného ve stupni (iii) a (v) sušení ve vakuu při teplotě 40 až 45 °C po dobu 4 až 16 hodin, aby se získala forma V L-argininové soli (2S)-3-[4-[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanové kyseliny.
V souladu s dalším znakem přítomného vynálezu je poskytnut způsob přípravy nové polymorfní formy VI L-argininové soli (2S)-3-[4-[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanové kyseliny vzorce I, která má vlastnosti popsané výše, který zahrnuje:
(i) rozpuštění kterékoli z polymorfních forem I až V L-argininové soli ( 2S)-3-[4-[ 2-(fenoxazin-10-yl)ethoxybifenyl]-2-ethoxypropanové kyseliny ve vodě a (ii) lyofylizaci vzniklého roztoku, aby se získal amorfní bílý prášek formy VI L-argininové soli (2S) 3-[4-[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanové kyseliny.
V souladu s dalším znakem přítomného vynálezu je poskytnut způsob přípravy nové polymorfní formy VII L-argininové soli (2S)-3-[4-[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanové kyseliny vzorce I, která má vlastnosti popsané výše, který zahrnuje:
(i) rozpuštění kterékoli z polymorfních forem I až V L-argininové soli (2S)-3-[4-[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanové kyseliny v metanolu a (ii) odpaření vzniklého roztoku ve vakuu, aby se získal
4
4 4
44444 4 4
4 • 4 44
4
amorfní bílý prášek formy VII L-argininové soli (2S)-3-[4-[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanové kyseliny.
V souladu s dalším cílem poskytnutého vynálezu je poskytnut způsob přípravy nové polymorfní formy VIII L-argininové soli (2S)-3-[4-[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanové kyseliny vzorce I, která má vlastnosti popsané výše, který zahrnuje:
(i) syntézu (2S)-3-[4-[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanové kyseliny za použití známých metod a rozpuštění v organickém rozpouštědle, (ii) přidání L-argininu rozpuštěného ve vodě pomalu za stálého míchání k roztoku získaného ve stupni (i), (iii) míchání reakční směsi při teplotě 40 až 80 °C po dobu 18 až 30 hodin, aby se získal bílý krystalický precipitát, (iv) filtraci bílého krystalického precipitátu získaného ve stupni (iii) a (v) sušení ve vakuu při teplotě 40 až 45 °C po dobu 4 až 16 hodin, aby se získala forma I L-argininové soli (2S)-3-[4-[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanové kyseliny, (vi) zahřívání formy I L-argininové soli (2S)—3—[4—[2-(fenoxa z in-10-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanové kyseliny, získané ve stupni (v) pod zpětným tokem v 1,4-dioxanu po dobu 8 až 16 hodin a (vii) filtraci a vysušení ve vakuu při teplotě 40 až 45 °C po dobu 4 až 16 hodin, aby se získal výtěžek formy VIII L-argininové soli (2S)-3-[4-[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanové kyseliny.
V souladu s dalším znakem přítomného vynálezu je poskytnut způsob přípravy nové polymorfní formy IX L-argininové soli (2S)-3-[4-[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanové kyseliny vzorce I, která má φ φ • · φ φ φφφφ ·· ·· » φ φ φ φ · · φ φφφ φ · » φ · φ φ φ φφ φφ φ φ <
vlastnosti popsané výše, který zahrnuje:
(i) syntézu (2S)-3-[4-[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanové kyseliny za použití známých metod a rozpuštění v organickém rozpouštědle, (ii) přidání L-argininu rozpuštěného ve vodě pomalu za stálého míchání k roztoku získaného ve stupni (i), (iii) míchání reakční směsi při teplotě 40 až 80 °C po dobu 18 až 30 hodin, aby se získal bílý krystalický precipitát, (iv) filtraci bílého krystalického precipitátu získaného ve stupni (iii) a (v) sušení ve vakuu při teplotě 40 až 45 °C po dobu 4 až 16 hodin, aby se získala forma I L-argininové soli (2S)-3-[4-[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanové kyseliny (vi) zahřívání formy I L-argininové soli (2S)-3-[4-[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanové kyseliny, získané ve stupni (v) pod zpětným tokem v 1,4-dioxanu po dobu 8 až 16 hodin a (vii) filtraci a vysušení ve vakuu při teplotě 40 až 45 °C po dobu 4 až 16 hodin, aby se získal výtěžek formy VIII L-argininové soli (2S)-3-[4-[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanové kyseliny, (viii) zahřívání formy VIII L-argininové soli (2S)-3-[4-[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanové kyseliny, získané ve stupni (vii) pod zpětným tokem v isopropylalkoholu po dobu 8 až 16 hodin a (ix) filtraci a vysušení ve vakuu při teplotě 40 až 45 °C po dobu 4 až 16 hodin, aby se získal výtěžek formy IX L-argininové soli (2S)-3-[4-[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanové kyseliny.
V souladu s dalším znakem přítomného vynálezu je poskytnut způsob přípravy nové polymorfní formy X L-argininové soli (2S)-3-[4-[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanové kyseliny vzorce I, která má
4 • * 4 •444 · 4 • * 4 4 • 4 4 · • 4 * • 444 • 4 • 4 4· 4 4 vlastnosti popsané výše, který zahrnuje:
(i) syntézu (2S)-3-[4-[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanové kyseliny za použití známých metod a rozpuštění v organickém rozpouštědle, (ii) přidání L-argininu rozpuštěného ve vodě pomalu za stálého míchání k roztoku získaného ve stupni (i), (iii) míchání reakční směsi při teplotě 40 až 80 °C po dobu 18 až 30 hodin, aby se získal bílý krystalický precipitát, (iv) filtraci bílého krystalického precipitátu získaného ve stupni (iii) a (v) sušení ve vakuu při teplotě 40 až 45 °C po dobu 4 až 16 hodin, aby se získala forma I L-argininové soli (2S)-3-[4-[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanové kyseliny (vi) zahřívání polymorfní formy I, získané ve stupni (v) na teplotu 185 °C a ochlazení na teplotu místnosti, aby se získal výtěžek formy X L-argininové soli (2S)-3-[4-[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanové kyseliny.
V souladu s dalším znakem přítomného vynálezu je poskytnut způsob přípravy nové polymorfní formy XI L-argininové soli (2S)-3-[4-[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanové kyseliny vzorce I, která má vlastnosti popsané výše, který zahrnuje:
(i) syntézu (2S)-3-[4-[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanové kyseliny za použití známých metod a rozpuštění v organickém rozpouštědle, (ii) přidání L-argininu rozpuštěného ve vodě pomalu za stálého míchání k roztoku získaného ve stupni (i), (iii) míchání reakční směsi při teplotě 40 až 80 °C po dobu 18 až 30 hodin, aby se získal bílý krystalický precipitát, (iv) filtraci bílého krystalického precipitátu získaného ve stupni (iii) a (v) sušení ve vakuu při teplotě 40 až 45 °C po dobu 4 až »» · 99 99
9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 « · · 9999 999 9
9 9 9 9 9
9 99 9999 ·· ·♦ • · · ·
9 · — ΖΌ “ · ··· • ·
9999 99 hodin, aby se získala forma I L-argininové soli (2S)-3-[4-[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanové kyseliny (vi) zahřívání polymorfní formy I, získané ve stupni (v) na teplotu 185 °C a ochlazení na teplotu místnosti, aby se získal výtěžek formy X L-argininové soli (2S)-3-[4-[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanové kyseliny (vii) zahřívání polymorfní formy X, získané ve stupni (vi) na teplotu 175 °C a ochlazení na teplotu místnosti, aby se získal výtěžek formy XI L-argininové soli (2S)-3-[4-[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanové kyseliny.
V souladu s dalším znakem přítomného vynálezu je poskytnut způsob přípravy nové směsi polymorfních forem I a X L-argininové soli (2S)-3-[4-[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanové kyseliny vzorce I, která má vlastnosti popsané výše, který zahrnuje:
(i) syntézu (2S)-3-[4-[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanové kyseliny za použití známých metod a rozpuštění v organickém rozpouštědle, (ii) přidání L-argininu rozpuštěného ve vodě pomalu za stálého míchání k roztoku získaného ve stupni (i), (iii) míchání reakční směsi při teplotě místnosti po dobu 18 až 30 hodin, aby se získal bílý krystalický precipitát, (iv) filtraci bílého krystalického precipitátu získaného ve stupni (iii) a (v) sušení ve vakuu při teplotě 40 až 45 °C po dobu 4 až 16 hodin, aby se získala směs polymorfních forem I a
X L-argininové soli (2S)-3-[4-[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanové kyseliny.
V souladu s dalším znakem přítomného vynálezu je poskytnut alternativní způsob přípravy nové polymorfní formy I L-argininové soli (2S)-3-[4-[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanové kyseliny vzorce I, která má
- 27 44«
Μ 4 « 4 4 4 * « 4 4 4444 9 9 9 * »44 4 4 4 ·· 9 444404 vlastnosti popsané výše, který zahrnuje:
(i) suspendování kterékoli z polymorfních forem II až XI nebo směsi polymorfních forem I a X (2S)-3-[4-[2(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanové kyseliny v isopropylalkoholu a míchání za tmy při teplotě místnosti po dobu 35 až 50 hodin, (ii) filtraci a promytí isopropylalkoholem a (iii) vysušení ve vakuu při teplotě 40 až 45 °C po dobu 4 až 16 hodin, aby se získal výtěžek formy I L-argininové soli (2S)-3-[4-[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanové kyseliny.
Organická rozpouštědla se zvolí z acetonitrilu, etanolu, metanolu a isopropanolu.
Tento vynález rovněž představuje farmaceutický přípravek zahrnující polymorfní formy I až XI L-argininové soli (2S) - 3-[4-[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanové kyseliny vzorce (I) nebo směs polymorfních forem I a X a farmaceuticky vhodný nosič.
Tento vynález rovněž představuje farmaceutický přípravek zahrnující směs kterékoli z polymorfních forem I až XI L-argininové soli (2S)-3-[4-[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanové kyseliny vzorce (I) a farmaceuticky vhodný nosič.
Farmaceutický přípravek může být ve formách běžně používaných, jako jsou tablety, kapsle, prášky, sirupy, roztoky, suspenze a podobně, může obsahovat ochucovadla, sladidla a podobně ve vhodných pevných nebo tekutých nosičích a rozpouštědlech nebo ve vhodném sterilním prostředí, aby vznikly injekční roztoky nebo suspenze. Tyto přípravky obvykle obsahují 1 až 25 %, výhodně 1 až 15 % hmotnostních účinné látky, zbytek přípravku představují ·· « © « • 9
9» 9 9 «9 9 * 9*999 *99**9* * · • 9 9 9 · * · · ···· ·· ·* 9 99 9*99 farmaceuticky vhodné nosiče, ředidla a rozpouštědla.
Polymorfní formy vzorce (I) jak je popsáno výše, jsou klinicky podávány savcům včetně lidí, cestou buď orální, nasální, plicní, transdermání nebo parenterální, rektální, depotní, subkutánní, intravenózní, intrauretrální, intramuskulámí, intranasální, jako oční roztok nebo mast. Podání orální cestou je upřednostňováno, protože je nejvíce vyhovující a vyhne se tak možné bolesti a iritace injekcí. Nicméně za okolností, kdy pacient nemůže polknout léčivo, nebo je poškozena absorpce po orálním podání díky nemoci nebo jiné abnormalitě, je důležité podal léčivo parenterálně. Při podání oběma způsoby je dávka v rozsahu přibližně 0,01 až asi 100 mg/kg tělesné hmotnosti pacienta denně nebo výhodně přibližně 0,01 až asi 30 mg/kg tělesné hmotnosti denně podaná jako jedna dávka nebo rozděleně. Nicméně optimální dávka pro jednotlivou léčenou osobu určí osoba odpovědná za léčbu, celkově se menší dávky podávají zpočátku a následně se zvyšují, aby se určila nejvhodnější dávka.
Farmaceuticky vhodné nosiče zahrnují pevná plniva nebo rozpouštědla a sterilní vodné nebo organické roztoky. Účinná látka je přítomna v těchto farmaceutických přípravcích v množství dostatečném pro dosažení požadované dávky v rozsahu, jak je uveden výše. Tak mohou pro orální podání být polymorfní formy kombinovány s vhodným pevným nebo tekutým nosičem nebo ředidlem, aby vznikly kapsle, tablety, prášky, sirupy, roztoky, suspenze a podobně. Farmaceutické přípravky mohou, je-li to žádoucí, obsahovat přídavné složky, jako jsou ocucovadla, sladidla, excipiencia a podobně. Pro parenterální podání mohou být polymorfní formy kombinovány se sterilním vodným nebo organickým prostředím, aby vznikly injekční roztoky nebo suspenze. Například lze použít roztoky v sezamovém nebo arašídovém oleji, vodný polyetylenglykol a podobně, stejně jako vodné « · »* · · · • · · ♦ © · · • · · 9 9 9 · · · fl · ·· « · © · • « <· ·· 9 9 • 9 ·© © « © ♦ * * © © · · · © · · • · · · · · roztoky vodorozpustných farmaceuticky vhodných adičních solí sloučenin s kyselinami nebo s bázemi. Lze rovněž použít vodné roztoky s účinnou látkou rozpuštěnou v polyhydroxylovaném ricinovém oleji pro injekční roztoky. Injekční roztoky připravené tímto způsobem lze podat intravenozně, intraperitoneálně, subkutánně nebo intramuskulárně a intramuskulární podání je u lidí upřednostňováno.
Pro nasální podání přípravek může obsahovat polymorfní formy podle tohoto vynálezu rozpuštěné nebo suspendované v kapalném nosiči, zejména ve vodném nosiči, pro podání ve formě aerosolu. Nosič může obsahovat přísady, jako jsou solubilizační činidla, jako je propylenglykol, surfaktanty, enhancery absorpce jako je lecithin (fosfatidylcholin) nebo cyklodextrin nebo konzervační látky jako parabeny.
Tablety, dražé nebo kapsle obsahující mastek a/nebo cukerný nosič nebo podobně jsou zvláště vhodné pro jakékoli orální podání. Výhodně nosiče pro tablety, dražé nebo kapsle zahrnují laktózu, kukuřičný škrob a/nebo bramborový škrob. Sirup nebo tinkturu lze použít v případech, kdy se má použít sladkého vehikula.
Obvyklý způsob výroby tablet je uveden příkladem dále:
Příklad výroby tablet:
| a) 1) | účinná látka | 30 |
| 2) | laktóza | 95 |
| 3) | kukuřičný škrob | 30 |
| 4) | karboxymethylcelulóza | 44 |
| 5) | stearát hořečnatý | 1 |
200 g pro 1000 tablet Součásti 1 až 3 se rovnoměrně smísí s vodou «« • · · » «
a granulují poté, co se za sníženého tlaku vysuší. Součásti 4 a 5 se dobře promísí s granulemi a lisují tabletovačkou, aby se vyrobilo 1000 tablet, z nichž každá obsahuje 30 mg účinné látky.
| b) 1) | účinná látka | 30 g |
| 2) | fosforečnan vápenatý | 90 g |
| 3) | laktóza | 40 g |
| 4) | kukuřičný škrob | 35 g |
| 5) | polyvinylpyrrolidon | 3,5 g |
| 5) | stearát hořečnatý | 1,5 g |
200 g pro 1000 tablet
Součásti 1 až 4 se rovnoměrně zvlhčí vodným roztokem a granulují a poté se za sníženého tlaku vysuší. Součást se přidá a granule se lisují tabletovačkou, aby se vyrobilo 1000 tablet, z nichž každá obsahuje 30 mg účinné látky.
Příklady provedení vynálezu
Syntéza (2S)-3-[4-[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanové kyseliny je popsána v naší WO publikaci č. WO 99/19313 a související PCT přihlášce č.
PCT/IB99/00683.
Tento vynález je detailně popsán v příkladech uvedených dále, které jsou poskytnuty pouze pro ilustraci, a proto neomezují rozsah vynálezu.
Příklady 1 až 4 ilustrují způsob přípravy polymorfní formy I L-argininové soli (2S)-3-[4-[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanové kyseliny.
Příklad 1 β «
- 31 «· ♦· · ·« *· • · · « · · φ «··· • · · · · · · * · * • ····· ······· · «I • · · · · ··· ···· ·· *· · ·« *«·»
Do roztoku 1 g (2S)-3-[4-[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanové kyseliny ve 25 ml etanolu se pomalu přidá L-arginin rozpuštěný v 1,2 ml vody za stálého míchání. Reakční směs se míchá při teplotě 40 až 50 °C po dobu 24 hodin. Vytvořený bílý krystalický precipitát se oddělí a suší ve vakuu při teplotě 40 až 45 °C po dobu 4 hodin, aby se získalo 1,15 g formy I L-argininové soli (2S)-3-[4-[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanové kyseliny, která má vlastnosti uvedené výše.
Příklad 2
Do roztoku 1 g (2S)-3-[4-[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanové kyseliny ve 25 ml isopropylalkoholu se pomalu přidá L-arginin rozpuštěný v 1,2 ml vody za stálého míchání. Reakční směs se míchá při teplotě 40 až 50 °C po dobu 24 hodin. Vytvořený bílý krystalický precipitát se oddělí a suší ve vakuu při teplotě 40 až 45 °C po dobu 4 hodin, aby se získalo 1,27 g formy I
L-argininové soli (2S)-3-[4-[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanové kyseliny, která má vlastnosti uvedené výše.
Příklad 3
Do roztoku 1 g (2S)-3-[4-[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanové kyseliny ve 25 ml acetonitrilu se pomalu přidá L-arginin rozpuštěný v 1,2 ml vody za stálého míchání. Reakční směs se míchá při teplotě 40 až 50 °C po dobu 24 hodin. Vytvořený bílý krystalický precipitát se oddělí a suší ve vakuu při teplotě 40 až 45 °C po dobu 4 hodin, aby se získalo 1,24 g formy I
L-argininové soli (2S)-3-[4-[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanové kyseliny, která má vlastnosti uvedené výše.
• A «· ♦· · * · · ♦ • · · · ♦·· · · · · • · · »··· · · <· • ··· · · · ···· · · · A • ···· ··· «··« ·· · » · · A ····
Příklad 4
Do roztoku 1 g ( 2S )-3-[ 4-[ 2-(f enoxazin-10-yl). ethoxy ] fenyl]-2-ethoxypropanové kyseliny v 15 ml metanolu se pomalu přidá L-arginin rozpuštěný v 1,2 ml vody za stálého míchání. Reakční směs se míchá při teplotě 40 až 50 °C po dobu 24 hodin. Vytvořený bílý krystalický precipitát se oddělí a suší ve vakuu při teplotě 40 až 45 °C po dobu 4 hodin, aby se získalo 1,05 g formy I L-argininové soli (2S)-3-[4-[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanové kyseliny, která má vlastnosti uvedené výše.
Příklad 5
Do roztoku 1 g (2S)-3-[4-[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanové kyseliny ve 25 ml isopropylalkoholu se pomalu přidá L-arginin rozpuštěný v 1,2 ml vody za stálého míchání. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 90 až 100 hodin. Vytvořený bílý krystalický precipitát se oddělí a suší ve vakuu při teplotě 40 až 45 °C po dobu 4 hodin, aby se získalo 1,05 g formy I L-argininové soli (2S)-3-[4-[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanové kyseliny, která má vlastnosti uvedené výše.
Příklad 6
Způsob přípravy polymorfní formy II L-argininové soli (2S)-3-[4-[2-(fenoxa z in-10-y1)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanové kyseliny
Do roztoku 1 g (2S)-3-[4-[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanové kyseliny ve 25 ml acetonu se pomalu přidá L-arginin rozpuštěný v 1,2 ml vody za stálého míchání.
0 • ·
9999909 · 9 · 9 · · • · · · ♦ ···»
Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 24 hodin. Vytvořený bílý krystalický precipitát se oddělí a suší ve vakuu při teplotě 40 až 45 °C po dobu 4 hodin, aby se získalo 1,29 g formy II L-argininové soli (2S)-3-[4-[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanové kyseliny, která má vlastnosti uvedené výše.
Příklad 7
Způsob přípravy polymorfní formy III L-argininové soli (2S)-3-[4-[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanové kyseliny
Do roztoku 1 g (2S)-3-[4-[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanové kyseliny ve 25 ml 1,4-dioxanu se pomalu přidá L-arginin rozpuštěný v 1,2 ml vody za stálého míchání. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 24 hodin. Vytvořený bílý krystalický precipitát se oddělí a suší ve vakuu při teplotě 40 až 45 °C po dobu 4 hodin, aby se získalo 1,25 g formy III L-argininové soli (2S)-3-[4-[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanové kyseliny, která má vlastnosti uvedené výše.
Příklad 8
Způsob přípravy polymorfní formy IV L-argininové soli (2S)—3—[4—[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanové kyseliny
Do roztoku 1 g (2S)-3-[4-[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanové kyseliny ve 20 ml dimethylsufoxidu se pomalu přidá L-arginin rozpuštěný v 1,2 ml vody za stálého míchání. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 24 hodin. Vytvořený bílý krystalický precipitát se oddělí a suší ve vakuu při teplotě 40 až 45 °C po dobu 4 hodin, aby se získalo 1,3 g formy IV L-argininové
BB Β· ·Β Β ΒΒ ·Β
ΒΒΒΒ ·ΒΒ ΒΒΒΒ
ΒΒΒ < Β · Β ΒΒ Β • ΒΒΒΒ· Β Β Β Β Β Β Β Β ·
Β ΒΒΒΒ ΒΒΒ
ΒΒΒΒ «Β ΒΒ · Β* BBBd soli (2S)-3-[4-[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl] -2-ethoxypropanové kyseliny, která má vlastnosti uvedené výše.
Příklad 9
Způsob přípravy polymorfní formy V L-argininové soli (2S)-3-[4-[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanové kyseliny
Do roztoku 1 g (2S)-3-[4-[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanové kyseliny ve 25 ml dimethylformamidu se pomalu přidá L-arginin rozpuštěný v 1,2 ml vody za stálého míchání. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 24 hodin. Vytvořený bílý krystalický precipitát se oddělí a suší ve vakuu při teplotě 40 až 45 °C po dobu 4 hodin, aby se získalo 1,17 g formy V L-argininové soli (2S)—3—[4—[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanové kyseliny, která má vlastnosti uvedené výše.
Příklad 10
Způsob přípravy polymorfní formy VI L-argininové soli (2S)-3-1 4-[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanové kyseliny g polymorfní formy I L-argininové soli (2S)~
-3-[4-[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanové kyseliny, získané způsobem popsaným v příkladu 2, se rozpustí v 10 ml vody a lyofilizuje, aby se získalo 0,95 g formy VI L-argininové soli (2S)-3-[4-[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanové kyseliny jako amorfní bílý prášek, který má vlastnosti uvedené výše.
Příklad 11
Způsob přípravy polymorfní formy VII L-argininové soli • · (2S)-3-[4-[2-(f enoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanové kyseliny g polymorfní formy I L-argininové soli (2S)-3-[4-[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanové kyseliny, získané způsobem popsaným v příkladu 3, se rozpustí ve 25 ml metanolu a odpaří za sníženého tlaku, aby se získalo 0,9 g formy VIX L-argininové soli (2S)—3 — [4—[2—(fenoxa z in-10-y1)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanové kyseliny jako amorfní bílý prášek, který má vlastnosti uvedené výše.
Příklad 12
Způsob přípravy polymorfní formy VIII L-argininové soli (2S)—3 — [4—[2—(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanové kyseliny g polymorfní formy I L-argininové soli (2S)-3-[4-[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanové kyseliny, získané způsobem popsaným v příkladu 2, se zahřívá pod zpětným tokem v 10 ml 1,4-dioxanu, zfiltruje a suší ve vakuu, aby se získala forma VIII L-argininové soli (2S)-3-[4—[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanové kyseliny, která má vlastnosti uvedené výše.
Příklad 13
Způsob přípravy polymorfní formy IX L-argininové soli (2S)-3-[4-[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanové kyseliny g polymorfní formy VIII L-argininové soli (2S)-3-[4-[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanové kyseliny, získané způsobem popsaným v příkladu 12, se zahřívá pod zpětným tokem v 10 ml isopropanolu, zfiltruje a • · suší ve vakuu, aby se získala forma IX L-argininové soli (2S)-3-[4-[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanové kyseliny, která má vlastnosti uvedené výše.
Příklad 14
Způsob přípravy polymorfní formy X L-argininové soli (2S)-3-[4-[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanové kyseliny
Polymorfní forma I L-argininové soli (2S)-3-[4-[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanové kyseliny, získaná kterýmkoli ze způsobů popsaných v příkladech l až 5, se zahřeje na teplotu 185 °C a ochladí na teplotu místnosti, aby se získala forma X L-argininové soli (2S)-3-[4-[2-(f enoxa zin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanové kyseliny, která má vlastnosti uvedené výše.
Příklad 15
Způsob přípravy polymorfní formy XI L-argininové soli (2S)-3-[4-[2-(f enoxa z in-10-y1)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanové kyseliny
Polymorfní forma X L-argininové soli (2S)-3-[4-[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanové kyseliny, získaná způsobem popsaným v příkladu 14, se zahřeje na teplotu 175 °C a ochladí na teplotu místnosti, aby se získala forma XI L-argininové soli (2S)-3-[4-[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanové kyseliny, která má vlastnosti uvedené výše.
Příklad 16
Způsob přípravy směsi polymorfních forem I a X L-argininové soli (2S)—3—[4—[2—(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxy• · ·· ·♦ · ©· ·♦ * · · 4 · · · · · · » • « · * · ♦ · · · © • ttt · » · ···· · « * • ♦ · · · ♦ » * «·«· «· · e · ·* ···© propanové kyseliny
Do roztoku 1 g (2S)-3-[4-[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanové kyseliny ve 25 ml isopropylalkoholu se pomalu přidá L-arginin rozpuštěný v 1,2 ml vody za stálého míchání. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 24 hodin. Vytvořený bílý krystalický prášek se oddělí a suší ve vakuu při teplotě 40 až 45 °C po dobu 4 hodin, aby se získalo 1,05 g směsi polymorfních forem I a X L-argininové soli (2S)-3-[4-[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanové kyseliny.
Příklad 17
Způsob přípravy polymorfní formy I L-argininové soli (2S)-3-[4-[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanové kyseliny
1,0 g směsi polymorfních forem I a X L-argininové soli (2S)-3-[4-[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanové kyseliny se suspenduje v 10 ml isopropylalkoholu, reakční nádoba se přikryje karbonovým papírem a míchá při teplotě místnosti po dobu 35 až 50 hodin. Reakční směs se zfiltruje, promyje malým množstvím isopropylalkoholu a suší ve vakuu při teplotě 40 až 45 °C po dobu 4 hodin, aby se získalo 0,97 g polymorfní formy I L-argininové soli (2S)—3 — [4—[2—(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxyt propanové kyseliny.
Výhody vynálezu
Polymorfní formy L-argininové soli (2S)-3-[4-[2-(fenoxa z in-10-y1)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanové kyše1iny jsou více aktivní/lépe biologicky dostupné, a proto velmi užitečné pro léčbu nebo profylaxi.
99
9 9 * • 9 « « · · « · 9 · · 9 9 · • · · φ • · · • · · · • · • · · · · · • · · * • · · · · · « • · * • « ·
Snadná příprava přípravků obsahující tyto formy je výsledkem vyšší aktivity/lepší biologické dostupnosti pokud jde o snížení hladiny cukru a triglyceridů v plasmě.
Claims (57)
1. Polymorfní forma I L-argininové soli (2S)-3-[4-[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanové kyseliny
NH-^-NH2
NH která je charakterizována následujícími údaji:
DSC: Endotermy při 181,21 °C (nástup při 177,70 °C). Prášková difrakce rentgenových paprsků (20): 8,18, 12,40, 16,66, 18,80, 19,44 22,32, 22,84, 23,10, 23,50, 24,72,
29,84.
Infračervené absorpční pásy (cm-1): 3249, 3062, 1709, 1587, 1489, 1374, 1272, 1243, 1112, 1043, 919, 737, 673, 543.
2. Polymorfní forma II L-argininové soli (2S)—3—[4—[2— -(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanové kyseliny vzorce I,
NH-yNH2
NH která je charakterizována následujícími údaji:
DSC: Endotermy při 131 °C, 166,24 °C and 178,96 °C. Exoterma při 169,73 °C.
Prášková difrakce rentgenových paprsků (20): 6,78, 11,5,
12,08, 16,44, 19,34, 22,30, 22,72, 24,40, 26,66.
Infračervené absorpční pásy (cm-1): 3055, 1711, 1589, 1510, 1491, 1376, 1274, 1111, 1039, 810, 730, 543 .
3. Polymorfní forma III L-argininové soli (2S)-3-[4-[2-(fenoxa z in-10-y1)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanové kyseliny • 4 · 4
44 49 44
4 4 4 4 4 4
4 4 4 4 4
4 49444 4
4 4 4 4 4
4444 94 · 4 4 • 4 44
4 4 4 4
4 4 4
4 4 ·
4 4 9
44 444 9 která je charakterizována následujícími údaji:
DSC: Exoterma při 168,00 °C.
Endoterma při 182,20 °C (nástup při 171 °C).
Malé endotermy při 99,66 °C, 164,38 °C.
Prášková difrakce rentgenových paprsků (20): 6,80, 12,10, 15,84, 17,02, 19,40, 22,32, 22,68, 24,38, 26,36. Infračervené absorpční pásy (cm-1): 3061, 1710, 1588, 1510, 1491, 1379, 1273, 1110, 1040, 805, 739, a 543.
4. Polymorfní forma IV L-argininové soli (2S)-3-[4-[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanové kyseliny vzorce I,
NH-^NH2
NH která je charakterizována následujícími údaji:
DSC: Malá exoterma při 171,80 °C.
Endotermy při 149,85 °C, 185,60 °C (nástup při
147,78 °C).
Malá endoterma při 164,51 °C.
Prášková difrakce rentgenových paprsků (20): 6,78, 12,66, 15.96, 16.54, 19.34, 22.78, 24.42, 26,70, 31,70. Infračervené absorpční pásy (cm-1): 3056, 1711, 1589, 1493, 1381, 1274, 1242, 1101, 1060, 805, 743, a 543,7.
5. Polymorfní forma V L-argininové soli (2S)-3-[4-[2-(fenoxa z in-10-y1)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanové kyseliny vzorce I, *· ·· 9» · ·· ·« ···· · · « 4 · · ♦ • · · · 9 « · 9 9 9 • «»· « · « 9999 9 9 · · • · » 9 9 9 9.9
999999 99 9 99 9999 co2h která je charakterizována následujícími údaji:
DSC: Malá exoterma při 173,82 °C.
Endoterma při 185,95 °C (nástup při 178,09 °c).
Malé endotermy při 119,81 °C, 164,69 °C, 172,44 °C.
Prášková difrakce rentgenových paprsků (20): 6,76, 12,10, 15,96, 17,00, 18,50, 19,40, 22,38, 22,44, 24,44, 26,30. Infračervené absorpční pásy (cm-1): 3266, 3055, 1711, 1589,
1510, 1492, 1379, 1274, 1175, 1111, 1040, 918, 819, 730, 676, 544.
6. Polymorfní forma VI L-argininové soli (2S)-3-[4-[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanové kyse1iny která je charakterizována následujícími údaji:
DSC: Exoterma při 157,98 °C.
Endotermy při 179,11 °C a 183,69 °C (nástup při
157,98 °C).
Malá endoterma při 77,80 °C.
Prášková difrakce rentgenových paprsků (20): Žádné píky difrakce v důsledku amorfního stavu.
Infračervené absorpční pásy (cm-1): 3065, 1629, 1490, 1377, 1273, 1244, 1109, 1042, 805, 740, 539.
7. Polymorfní forma VII L-argininové soli (2S)-3-[4—[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanové kyseliny vzorce I, • · · φ φ • φφφφ φ φφφ · φ φ φφφφ · φ
ΦΦΦ· φ φ • · φ· φφφφ ο
OCH2CH3 νη-^-νη2
ΝΗ která je charakterizována následujícími údaji:
DSC: Exoterma při 132,93 °C.
Vnitřní teploty při 176,63 °C (nástup při 169,06 °C) a 184,09 °C.
Prášková difrakce rentgenových paprsků (20): Žádné píky difrakce v důsledku amorfního stavu.
Infračervené absorpční pásy (cm-1):3065, 1629, 1490, 1377, 1273, 1109, 1042, 740, 541.
8. Polymorfní forma VIII L-argininové soli (2S)-3-[4-[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanové kyseliny vzorce I,
O.
která je charakterizována následujícími údaji:
DSC: Exoterma při 158,27 °C.
Endoterma při 178,12 °C (nástup při 167,15 °C).
Malá endoterma při 152,72 °C.
Prášková difrakce rentgenových paprsků (20): 4,16, 11,02, 15,94, 19,50, 20,22, 22,22, 27,38.
Infračervené absorpční pásy (cm-1): 3151, 1629, 1490, 1378, 1272, 1244, 1104, 1041, 742, 549.
9. Polymorfní forma IX L-argininové soli (2S)-3-[4-[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanové kyseliny vzorce I, • 4 • ·
4«
4 4 4 4
4 4 4
4 444
4 4
4444 44
4 4 4 4
4 4 4
4 4 4
4 « 4
44 4444
ΝΗ-γ-ΝΗ2
NH která je charakterizována následujícími údaji:
DSC: Endoterma při 176,67 °C (nástup při 173,36 °C). Prášková difrakce rentgenových paprsků (20): 8,20, 12,42, 16,66, 18,80, 19,44, 22,30, 23,08, 27,38, 28,48, 29,84. Infračervené absorpční pásy (cm1): 3066, 1588, 1489, 1376, 1273, 1243, 1110, 1043, 919, 805, 737, 543.
10. Polymorfní forma X L-argininové soli (2S)-3-[4-[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanové kyseliny která je charakterizována následujícími údaji:
DSC: Endoterma při 184,53 °C.
Exoterma při 162,67 °C.
Prášková difrakce rentgenových paprsků (20): Žádné píky difrakce v důsledku amorfního stavu.
Infračervené absorpční pásy (cm-1): 3413, 1630, 1511, 1491, 1377, 1273, 1244, 1176, 1108, 741.
11. Polymorfní forma XI L-argininové soli (2S)—3—[4-[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanové kyseliny vzorce I, nh-^-nh2
NH
44 44 * 4 4
4 4 4 4 4 4 4
444 4 4 4 · 44 4 • 444 44 4 4444 4 4 4 4
4 4444 444
4444 44 44 4 44 4444 která je charakterizována následujícími údaji:
DSC: Endoterma při 184,40 °C (nástup při 177,67 °C)
Prášková difrakce rentgenových paprsků (20): 7,38, 7,56, 11,90, 12,32, 14,80, 16,40, 19,58, 20,48, 22,34, 22,90, 23,54.
Infračervené absorpční pásy (cm-1): 3383, 2925, 1629, 1510, 1490, 1377, 1273, 1243, 1090, 1041, 739, 539.
12. Směs polymorfních forem I a X L-argininové soli (2S)-3-[4-[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanové kyseliny vzorce I,
NH^NH2 ' NH která je charakterizována následujícími údaji:
DSC: Endotermy při 181,28 °C a 185,31 °C (nástup při 173,54 °C).
Prášková difrakce rentgenových paprsků (20): 8,16, 12,40, 16,64, 18,78, 19,42, 22,34, 22,80, 23,08, 29,84.
Infračervené absorpční pásy (cm-1): 3247, 1510, 1489, 1375, 1273, 1244, 1178, 1111, 673, 543.
3066, 1708, 1587, 1043, 805, 737,
13. Farmaceutický přípravek, vyznačující se tím, že obsahuje kteroukoli jednu z polymorfních forem zvolených z forem I až XI nebo směs polymorfních forem I a X L-argininové soli (2S)-3-[4-[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanové kyseliny vzorce I
NH^pNH2
NH a farmaceuticky vhodný nosič, ředidlo, excipient nebo • ·
4444 • 4
4 4
44 4444
4 4 solvát
14. Způsob přípravy polymorfní formy I L-argininové soli (2S)-3-[4-[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanové kyseliny , která má vlastnosti definované v nároku 1,vyznačuj ící se tím, že zahrnuje:
(i) syntézu (2S)-3-[4-[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanové kyseliny za použití známých metod a rozpuštění v organickém rozpouštědle, (ii) přidání L-argininu rozpuštěného ve vodě pomalu za stálého míchání k roztoku získaného ve stupni (i), (iii) míchání reakční směsi při teplotě 40 až 80 °C po dobu 18 až 30 hodin, aby se získal bílý krystalický precipitát, (iv) filtraci bílého krystalického precipitátu získaného ve stupni (iii) a (v) sušení ve vakuu při teplotě 40 až 45 °C po dobu 4 až 16 hodin, aby se získala forma I L-argininové soli (2S)-3-[4-[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanové kyseliny.
15. Způsob přípravy polymorfní formy I L-argininové soli ( 2S)-3-[4-[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanové kyseliny, která má vlastnosti definované v nároku 1,vyznačující se tím, že zahrnuje:
(i) syntézu (2S)-3-[4-[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanové kyseliny za použití známých metod a rozpuštění v organickém rozpouštědle, (íi) přidání L-argininu rozpuštěného ve vodě pomalu za stálého míchání k roztoku získaného ve stupni (i), (iii) míchání reakční směsi při teplotě místnosti po dobu 90 až 100 hodin, aby se získal bílý krystalický precipitát, (iv) filtraci bílého krystalického precipitátu získaného ve stupni (iii) a (v) sušení ve vakuu při teplotě 40 až 45 °C po dobu 4 až
4 4 4 • 4 4 4
4 44444
4 4 4
44 4
4444
- 46 • 4 ··
4 4 4 4
4 « 4 • 444
4 4
444« 44
16 hodin, aby se získala forma I L-argininové soli (2S)-3-[4-[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanové kyseliny.
16. Způsob přípravy polymorfní formy II L-argininové soli (2S)-3-[4-[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanové kyseliny, která má vlastnosti definované v nároku 2,vyznačující se tím, že zahrnuje:
(i) syntézu (2S)-3-[4-[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanové kyseliny za použití známých metod a rozpuštění v acetonu, (ii) přidání L-argininu rozpuštěného ve vodě pomalu za stálého míchání k roztoku získaného ve stupni (i), (iii) míchání reakční směsi při teplotě místnosti po dobu 18 až 30 hodin, aby se získal bílý krystalický precipitát, (iv) filtraci bílého krystalického precipitátu získaného ve stupni (iii) a (v) sušení ve vakuu při teplotě 40 až 45 °C po dobu 4 až 16 hodin, aby se získala forma II L-argininové soli (2S)-3-[4-[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanové kyseliny.
17. Způsob přípravy polymorfní formy III L-argininové soli (2S)—3—[4—[2—(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanové kyseliny, která má vlastnosti definované v nároku 3,vyznačující se tím, že zahrnuje:
(i) syntézu (2S)-3-[4-[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanové kyseliny za použití známých metod a rozpuštění v 1,4-dioxanu, (ii) přidání L-argininu rozpuštěného ve vodě pomalu za stálého míchání k roztoku získaného ve stupni (i), (iii) míchání reakční směsi při teplotě místnosti po dobu 18 až 30 hodin, aby se získal bílý krystalický precipitát, (iv) filtraci bílého krystalického precipitátu získaného ve
44 4« 4 44 »·>9 444 4444
4 4 4 · 4 4 · 4 4 4 • 444 · 4 · «··· 4 · 4 * • 4444 4 · 4
4444 44 44 4 44 4444 stupni (iii) a (v) sušení ve vakuu při teplotě 40 až 45 °C po dobu 4 až 16 hodin, aby se získala forma III L-argininové soli (2S)-3-[4-[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanové kyseliny.
18. Způsob přípravy polymorfní formy IV L-argininové soli (2S)-3-[4-[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanové kyseliny, která má vlastnosti definované v nároku 4,vyznačující se tím, že zahrnuje:
(i) syntézu (2S)-3-[4-[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanové kyseliny za použití známých metod a rozpuštění v dimethylsulfoxidu, (ii) přidání L-argininu rozpuštěného ve vodě pomalu za stálého míchání k roztoku získaného ve stupni (i), (iii) míchání reakční směsi při teplotě místnosti po dobu 18 až 30 hodin, aby se získal bílý krystalický precipitát, (iv) filtraci bílého krystalického precipitátu získaného ve stupni (iii ) a (v) sušení ve vakuu při teplotě 40 až 45 °C po dobu 4 až 16 hodin, aby se získala forma IV L-argininové soli (2S)-3-[4-[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanové kyseliny.
19. Způsob přípravy polymorfní formy V L-argininové soli (2S)-3-[4-[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanové kyseliny, která má vlastnosti definované v nároku 5,vyznačující se tím, že zahrnuje:
(i) syntézu (2S)-3-[4-[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy)fenyl]-2-ethoxypropanové kyseliny za použití známých metod a rozpuštění v dimethylformamidu, (ii) přidání L-argininu rozpuštěného ve vodě pomalu za stálého míchání k roztoku získaného ve stupni (i), (iii) míchání reakční směsi při teplotě místnosti po dobu ·· ·· 99
9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9
9 9 99 9 9 9
9 9 9 9 9
9 99 9 9 9 9 9 ·
9 · 9
9 9 9
9 9 9
9 9 9999 • · • ··· · ·· • φ
18 až 30 hodin, aby se získal bílý krystalický precipitát, (iv) filtraci bílého krystalického precipitátu získaného ve stupni (iii) a (v) sušení ve vakuu při teplotě 40 až 45 °C po dobu 4 až 16 hodin, aby se získala forma V L-argininové soli (2S)-3-[4-[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanové kyseliny.
20. Způsob přípravy polymorfní formy VI L-argininové soli (2S)-3-[4-[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanové kyseliny, která má vlastnosti definované v nároku 6,vyznačující se tím, že zahrnuje:
(i) rozpuštění kterékoli z polymorfních forem I až V L-argininové soli (2S)-3-[4-[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]~ fenyl]-2-ethoxypropanové kyseliny ve vodě a (ii) lyofylizaci vzniklého roztoku, aby se získal amorfní bílý prášek formy VI L-argininové soli (2S)-3-[4-[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanové kyseliny.
21. Způsob přípravy polymorfní formy VII L-argininové soli (2S)-3-[4-[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanové kyseliny, která má vlastnosti definované v nároku 7,vyznačující se tím, že zahrnuje:
(i) rozpuštění kterékoli z polymorfních forem I až V L-argininové soli (2S)-3-[4-[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]~ fenyl]-2-ethoxypropanové kyseliny v metanolu a (ii) odpaření vzniklého roztoku ve vakuu, aby se získal amorfní bílý prášek formy VII L-argininové soli (2S)-3-[4-[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanové kyseliny.
22. Způsob přípravy polymorfní formy VIII L-argininové soli (2S)-3-[4-[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanové kyseliny, která má vlastnosti definované
(i) syntézu (2S)-3-[4-[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanové kyseliny za použití známých metod a rozpuštění v organickém rozpouštědle, (ii) přidání L-argininu rozpuštěného ve vodě pomalu za stálého míchání k roztoku získaného ve stupni (i), (iii) míchání reakční směsi při teplotě 40 až 80 °C po dobu 18 až 30 hodin, aby se získal bílý krystalický precipitát, (iv) filtraci bílého krystalického precipitátu získaného ve stupni (iii) a (v) sušení ve vakuu při teplotě 40 až 45 °C po dobu 4 až 16 hodin, aby se získala forma I L-argininové soli (2S)-3-[4-[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanové kyseliny, (vi) zahřívání formy I L-argininové soli (2S)-3-[4-[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanové kyseliny, získané ve stupni (v) pod zpětným tokem v 1,4-dioxanu po dobu 8 až 16 hodin a (vii) filtraci a sušení ve vakuu při teplotě 40 až 45 °C po dobu 4 až 16 hodin, aby se získala forma VIII L-argininové soli (2S)-3-[4-[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanové kyseliny.
23. Způsob přípravy polymorfní formy IX L-argininové soli (2S)-3-[4-[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanové kyseliny, která má vlastnosti definované v nároku 9,vyznačující se tím, že zahrnuje:
(i) syntézu (2S)—3—[4-[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanové kyseliny za použití známých metod a rozpuštění v organickém rozpouštědle, (ii) přidání L-argininu rozpuštěného ve vodě pomalu za stálého míchání k roztoku získaného ve stupni (i), (iii) míchání reakční směsi při teplotě 40 až 80 °C po dobu 18 až 30 hodin, aby se získal bílý krystalický precipitát, • · »44 · • 4·4 · 4
4 9 4·4 4 • 9 (iv) filtraci bílého krystalického precipitátu získaného ve stupni (iii) a (v) sušení ve vakuu při teplotě 40 až 45 °C po dobu 4 až 16 hodin, aby se získala forma I L-argininové soli (2S)-3-[4-[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanové kyseliny (vi) zahřívání formy I L-argininové soli (2S)-3-[4-[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanové kyse1iny, získané ve stupni (v) pod zpětným tokem v 1,4-dioxanu po dobu 8 až 16 hodin a (vii) filtraci a sušení ve vakuu při teplotě 40 až 45 °C po dobu 4 až 16 hodin, aby se získala forma VIII L-argininové soli (2S)-3-[4-[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanové kyseliny, (viii) zahřívání formy VIII L-argininové soli (2S)—3—[4—[2— -(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanové kyseliny, získané ve stupni (vii) pod zpětným tokem v isopropylalkoholu po dobu 8 až 16 hodin a (ix) filtraci a sušení ve vakuu při teplotě 40 až 45 °C po dobu 4 až 16 hodin, aby se získala forma IX L-argininové soli (2S)-3-[4-[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanové kyseliny.
24. Způsob přípravy polymorfní formy X L-argininové soli (2S)-3-[4-[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanové kyseliny, která má vlastnosti definované v nároku 10,vyznačující se tím, že zahrnuje:
(i) syntézu (2S)-3-[4-[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanové kyseliny za použití známých metod a rozpuštění v organickém rozpouštědle, (ii) přidání L-argininu rozpuštěného ve vodě pomalu za stálého míchání k roztoku získaného ve stupni (i), (iii) míchání reakčni směsi při teplotě 40 až 80 °C po dobu 18 až 30 hodin, aby se získal bílý krystalický precipitát, • · a · (iv) filtraci bílého krystalického precipitátu získaného ve stupni (iii) a (v) sušení ve vakuu při teplotě 40 až 45 °C po dobu 4 až 16 hodin, aby se získala forma I L-argininové soli (2S)-3-[4-(2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanové kyseliny (vi) zahřívání polymorfní formy I, získané ve stupni (v) na teplotu 185 °C a ochlazení na teplotu místnosti, aby se získala forma X L-argininové soli (2S)-3-(4-(2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanové kyseliny.
25. Způsob přípravy polymorfní formy XI L-argininové soli (2S)-3-(4-(2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanové kyseliny, která má vlastnosti definované v nároku 11,vyznačuj ící se tím, že zahrnuje:
(i) syntézu (2S)-3-(4-(2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanové kyseliny za použití známých metod a rozpuštění v organickém rozpouštědle, (ii) přidání L-argininu rozpuštěného ve vodě pomalu za stálého míchání k roztoku získaného ve stupni (i), (iii) míchání reakční směsi při teplotě 40 až 80 °C po dobu 18 až 30 hodin, aby se získal bílý krystalický precipitát, (iv) filtraci bílého krystalického precipitátu získaného ve stupni (iii) a (v) sušení ve vakuu při teplotě 40 až 45 °C po dobu 4 až 16 hodin, aby se získala forma I L-argininové soli (2S)—3—[4—(2—(fenoxazin-10-y1)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanové kyseliny (vi) zahřívání polymorfní formy I, získané ve stupni (v) na teplotu 185 °C a ochlazení na teplotu místnosti, aby se získala forma X L-argininové soli (2S)-3-(4-[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanové kyseliny (vii) zahřívání polymorfní formy X, získané ve stupni (vi) na teplotu 175 °C a ochlazení na teplotu místnosti, aby se získala forma XI L-argininové soli (2S)-3-(4-[2- 52
Β Β ΒΒΒ Β Β • Β Β ΒΒΒ > · · ·
ΒΒΒ ΒΒΒΒ ΒΒ ·
Β Β Β Β Β ΒΒΒΒΒΒΒ Β Β Β Β Β Β ΒΒΒ
ΒΒΒ Β« Β ΒΒΒΒΒΒ
-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanové kyseliny.
26. Způsob přípravy směsi polymorfních forem I a X
L-argininové soli (2S)-3-[4-[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanové kyseliny, která má vlastnosti definované v nároku 11,vyznačuj ící se tím, že zahrnuje:
(i) syntézu (2S)-3-[4-[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanové kyseliny za použití známých metod a rozpuštění v organickém rozpouštědle, (ii) přidání L-argininu rozpuštěného ve vodě pomalu za stálého míchání k roztoku získaného ve stupni (i), (iii) míchání reakční směsi při teplotě místnosti po dobu 18 až 30 hodin, aby se získal bílý krystalický precipitát, (iv) filtraci bílého krystalického precipitátu získaného ve stupni (iii) a (v) sušení ve vakuu při teplotě 40 až 45 °C po dobu 4 až 16 hodin, aby se získala směs polymorfních forem I a
X L-argininové soli (2S)-3-[4-[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanové kyseliny.
27. Způsob přípravy polymorfní formy I L-argininové soli (2S)-3-[4-[2-(f enoxa zin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanové kyseliny, která má vlastnosti definované v nároku 1,vyznačující se tím, že zahrnuje:
(i) suspendování kterékoli z polymorfních forem II až XI nebo směsi polymorfních forem I a X (2S) 3-[4-[2(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanové kyseliny v isopropylalkoholu a míchání za tmy při teplotě místnosti po dobu 35 až 50 hodin, (ii) filtraci a promytí isopropylalkoholem a (iii) sušení ve vakuu při teplotě 40 až 45 °C po dobu 4 až 16 hodin, aby se získala forma I L-argininové soli (2S)-3-[4-[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypro• · • ····· ·····*· · · • · · · · · · · ···· ·· ·· * ·· ···· panové kyseliny.
28. Farmaceutický přípravek, vyznačující se tím, že obsahuje směs kterékoli z polymorfních forem I až XI L-argininové soli (2S)-3-[4-[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]~ fenyl]-2-ethoxypropanové kyseliny vzorce I a farmaceuticky vhodný nosič, ředidlo, excipient nebo solvát.
29. Způsob podle nároků 14 a 22 až 26, vyznačuj ící se t i m, že organická rozpouštědla jsou zvolena z acetonitrilu, etanolu, metanolu, 1,4-dioxanu a isopropanolu.
30. Farmaceutický přípravek podle nároku 13 vyznačuj ícíse tím, že je ve formě tablet, kapslí, prášků, sirupu, roztoku nebo suspenze.
31. Způsob prevence nebo léčby hyperlipidemie, hypercholesterolemie, hyperglykemie, osteoporózy, obezity, intolerance glukózy, leptinové rezistence, inzulínové rezistence nebo nemocí, v nichž je inzulínová rezistence zásadním patofyziologickým mechanismem, vyznačuj ίο i s e tím, že zahrnuje podání polymorfní formy zvolené z forem I až XI nebo směsi polymorfní formy I a X L-argininové soli (2S)-3-[4-[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanové kyseliny vzorce I podle nároků 1 až 12 nebo farmaceutického přípravku podle nároků 13, 28 a 30 pacientovi, který ho potřebuje.
32. Způsob podle nároku 31,vyznačuj ící se tím, že nemocí je diabetes II. typu, poškozená tolerance glukózy, dyslipidemie, poruchy spojené se syndromem X jako je hypertenze, obezita, ateroskleróza, hyperlipidemie, nemoc věnčitých tepen srdce a jiné kardiovaskulární poruchy, určité ledvinové nemoci včetně glomerulonefritidy, glomerulosklerózy, nefrotického syndromu, hypertenzní
- 54 • « · * · · · *· ·· • · · · ♦ · · *··· • · · · · · · ·· · * ··· · · · ···· · · · · • ···· ··· ···· ·· ·· 9 ·· ···· nefrosklerózy, retinopatie, nefropatie, poruchy související s aktivací endoteliálních buněk, lupénka, polycystický ovariální syndrom (PCOS), jsou užitečné jako inhibitory reduktázy aldózy, pro zlepšení kognitivních funkcí u demence a při léčbě komplikací diabetů, osteoporózy, zánětlivých nemocí střeva, myotonické dystrofii, pankreatitidě, arterioskleróze, xanthomu a rakovině.
33. Způsob podle nároku 31 pro léčbu a/nebo profylaxi nemocí souvisejících se syndromem X, vyznačuj ícíse tím, že zahrnuje podání agonisty PPARalfa a/nebo PPARgamma vzorce (I).
34. Způsob snížení hladiny glukózy, triglyceridů, celkového cholesterolu, LDL, VLDL a volných mastných kyselin v plasmě vyznačuj ícíse tím, že zahrnuje podání polymorfní formy zvolené z forem I až XI nebo směsi polymorfní formy I a X L-argininové soli (2S)-3-[4-[2-(f enoxa z in-10-y1)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanové kyseliny vzorce I podle nároků 1 až 12 nebo farmaceutického přípravku podle nároků 13 a 30.
35. Způsob prevence nebo léčby hyperlipidemie, hypercholesterolemie, hyperglykemie, osteoporózy, obezity, intolerance glukózy, leptinové rezistence, inzulínové rezistence nebo nemocí, v nichž je inzulínová rezistence zásadním patofyziologickým mechanismem, vyznačuj ícíse tím, že zahrnuje podání polymorfní formy zívolené z forem I až XI nebo směsi polymorfní formy I a X L-argininové soli (2S)-3-[4-[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanové kyseliny podle nároků l až 12 nebo farmaceutického přípravku podle nároků 13, 28 a 30 v kombinaci/současně s inhibitory HMG CoA reduktázy nebo fibráty nebo kyselinou nikotinovou nebo cholestyraminem nebo kolestipolem nebo probukolem, které mohou být podány společně nebo během takového období, aby působily synergicky • · • A • · · · · · • · · · A • · · · · · · · · · • A·· · · A AAAA AAA A • AAAA AAA •••A AA AA A ·· ···· společně pacientovi, který ho potřebuje.
36. Způsob podle nároku 35,vyznačuj ící se tím, že nemocí je diabetes II. typu, poškozená tolerance glukózy, dyslipidemie, poruchy spojené se syndromem X jako je hypertenze, obezita, ateroskleróza, hyperlipidemie, nemoc věnčitých tepen srdce a jiné kardiovaskulární poruchy, určité ledvinové nemoci včetně glomerulonefritidy, glomerulosklerózy, nefrotického syndromu, hypertenzní nefrosklerózy, retinopatie, nefropatie, poruchy související s aktivací endoteliálních buněk, lupénka, polycystický ovariální syndrom (PCOS), jsou užitečné jako inhibitory reduktázy aldózy, pro zlepšení kognitivních funkcí u demence a při léčbě komplikací diabetů, osteoporózy, zánětlivých nemocí střeva, myotonické dystrofii, pankreatitidš, arterioskleróze, xanthomu a rakovině.
37. Způsob podle nároku 35 pro léčbu a/nebo profylaxi poruch spojených se syndromem X,vyznačuj ící se tím, že zahrnuje podání polymorfní formy zvolené z forem I až XI nebo směsi polymorfní formy I a X L-argininové soli (2S)-3-[4-[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanové kyseliny vzorce I podle nároků 1 až 12 v kombinaci s inhibitory HMG CoA reduktázy nebo fibráty nebo kyselinou nikotinovou nebo cholestyraminem nebo kolestipolem nebo probukolem, které mohou být podány společně nebo během takového období, aby působily synergicky společně.
38. Způsob snížení hladiny glukózy, triglyceridů, celkového cholesterolu, LDL, VLDL a volných mastných kyselin v plasmě vyznačuj ícíse tím, že zahrnuje podání polymorfní formy zvolené z forem I až XI nebo směsi polymorfní formy I a X L-argininové soli (2S)-3-[4-[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanové kyseliny vzorce I podle nároků 1 až 12 nebo farmaceutického přípravku podle nároků 13, 28 a 30 kombinaci/současně s inhibitory HMG CoA reduktázy nebo fibráty nebo kyselinou nikotinovou nebo cholestyraminem nebo kolestipolem nebo probukolem, které mohou být podány společně nebo během takového období, aby působily synergicky společně pacientovi, který ho potřebuje.
39. Způsob podle nároku 35 pro léčbu a/nebo profylaxi poruch spojených se syndromem X,vyznačuj ící se tím, že zahrnuje podání agonisty PPARalfa a/nebo PPARgamma vzorce (I) podle nároků 1 až 12 nebo farmaceutického přípravku podle nároků 13 nebo 30 a inhibitorů HMG CoA reduktázy, fibrátů, kyseliny nikotinové, cholestyraminu, kolestipolu, probukolu nebo jejich kombinace pacientovi, který je potřebuje, během takového období, aby působily synergicky.
40. Použití polymorfní formy zvolené z forem I až XI nebo směsi polymorfní formy I a X L-argininové soli (2S)—
-3-[4-[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanové kyseliny vzorce I podle nároků 1 až 12 nebo farmaceutického přípravku podle nároků 13, 28 a 30 pro prevenci nebo léčbu hyperlipidemie, hypercholesterolemie, hyperglykemie, osteoporózy, obezity, intolerance glukózy, leptinové rezistence, inzulínové rezistence nebo nemocí, v nichž je inzulínová rezistence zásadním patofyziologickým mechanismem.
41. Použití podle nároku 40, kde nemocí je diabetes II. typu, poškozená tolerance glukózy, dyslipidemie, poruchy spojené se syndromem X jako je hypertenze, obezita, ateroskleróza, hyperlipidemie, nemoc věnčitých tepen srdce a jiné kardiovaskulární poruchy, určité ledvinové nemoci včetně glomerulonefritidy, glomerulosklerózy, nefrotického syndromu, hypertenzní nefrosklerózy, retinopatie, nefropatie, poruchy související s aktivací endoteliálních buněk, lupénka, polycystický ovariální syndrom (PCOS), jsou • · • · ··· užitečné jako inhibitory reduktázy aldózy, pro zlepšení kognitivních funkcí u demence a při léčbě komplikací diabetů, osteoporózy, zánětlivých nemocí střeva, myotonické dystrofii, pankreatitidě, arterioskleróze, xanthomu a rakovině.
42. Použití polymorfní formy zvolené z forem I až XI nebo směsi polymorfní formy I a X L-argininové soli (2S)-3-[4-[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanové kyseliny vzorce I podle nároků 1 až 12 nebo farmaceutického přípravku podle nároků 13, 28 a 30 pro snížení hladiny glukózy, triglyceridů, celkového cholesterolu, LDL, VLDL a volných mastných kyselin v plasmě.
43. Použití polymorfní formy zvolené z forem I až XI nebo směsi polymorfní formy I a X L-argininové soli (2S)-3-[4-[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanové kyseliny vzorce I podle nároků 1 až 12 nebo farmaceutického přípravku podle nároků 13, 28 a 30 kombinaci/současně s inhibitory HMG CoA reduktázy nebo fibráty nebo kyselinou nikotinovou nebo cholestyraminem nebo kolestipolem nebo probukolem, které mohou být podány společně nebo během takového období, aby působily synergicky pro prevenci nebo léčbu hyperlipidemie, hypercholesterolemie, hyperglykemie, osteoporózy, obezity, intolerance glukózy, leptinové rezistence, inzulínové rezistence nebo nemocí, v nichž je inzulínová rezistence zásadním patofyziologickým mechanismem pacientovi, který ho potřebuje.
44. Použití podle nároku 43, kde nemocí je diabetes II. typu, poškozená tolerance glukózy, dyslipidemie, poruchy spojené se syndromem X jako je hypertenze, obezita, ateroskleróza, hyperlipidemie, nemoc věnčitých tepen srdce a jiné kardiovaskulární poruchy, určité ledvinové nemoci včetně glomerulonefritidy, glomerulosklerózy, nefrotického syndromu, hypertenzní nefrosklerózy, retinopatie, • · · nefropatie, poruchy související s aktivací endoteliálních buněk, lupénka, polycystický ovariální syndrom (PCOS) , jsou užitečné jako inhibitory reduktázy aldózy, pro zlepšení kognitivních funkcí u demence a při léčbě komplikací diabetů, osteoporózy, zánětlivých nemocí střeva, myotonické dystrofii, pankreatitidě, arterioskleróze, xanthomu a rakovině.
45. Použití polymorfní formy zvolené z forem I až XI nebo směsi polymorfní formy I a X L-argininové soli (2S)-3-[4-[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanové kyseliny vzorce I podle nároků 1 až 12 nebo farmaceutického přípravku podle nároků 13, 28 a 30 kombinači/současně s inhibitory HMG CoA reduktázy nebo fibráty nebo kyselinou nikotinovou nebo cholestyraminem nebo kolestipolem nebo probukolem pro snížení hladiny glukózy, triglyceridů, celkového cholesterolu, LDL, VLDL a volných mastných kyselin v plasmě.
46. Použití polymorfní formy zvolené z forem I až XI nebo směsi polymorfní formy I a X L-argininové soli (2S)— 3—[4—[2—(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanové kyseliny vzorce I podle nároků 1 až 12 nebo farmaceutického přípravku podle nároků 13, 28 a 30 pro přípravu léčiva pro prevenci nebo léčbu hyperlipidemie, hypercholesterolemie, hyperglykemie, osteoporózy, obezity, intolerance glukózy, leptinové rezistence, inzulínové rezistence nebo nemocí, v nichž je inzulínová rezistence zásadním patofyziologickým mechanismem.
47. Použití podle nároku 37, kde nemocí je diabetes II. typu, poškozená tolerance glukózy, dyslipidemie, poruchy spojené se syndromem X jako je hypertenze, obezita, ateroskleróza, hyperlipidemie, nemoc věnčitých tepen srdce a jiné kardiovaskulární poruchy, určité ledvinové nemoci včetně glomerulonefritidy, glomerulosklerózy, nefrotického
9* • 9 • · • · • 9 · · * * · 9 9 9 ·
9 9 ·
9·99 99 syndromu, hypertenzní nefrosklerózy, retinopatie, nefropatie, poruchy související s aktivací endoteliálních buněk, lupénka, polycystický ovariální syndrom (PCOS), jsou užitečné jako inhibitory reduktázy aldózy, pro zlepšení kognitivních funkcí u demence a při léčbě komplikací diabetů, osteoporózy, zánětlivých nemocí střeva, myotonické dystrofii, pankreatitidě, arterioskleróze, xanthomu a rakovině.
48. Použití polymorfní formy zvolené z forem I až XI nebo směsi polymorfní formy I a X L-argininové soli (2S)-3-[4-[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanové kyseliny vzorce I podle nároků 1 až 12 nebo farmaceutického přípravku podle nároků 13, 28 a 30 pro přípravu léčiv pro snížení hladiny glukózy, triglyceridů, celkového cholesterolu, LDL, VLDL a volných mastných kyselin v plasmě.
49. Použití polymorfní formy zvolené z forem I až XI nebo směsi polymorfní formy I a X L-argininové soli (2S)-3-[4-[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanové kyseliny vzorce I podle nároků 1 až 12 nebo farmaceutického přípravku podle nároků 13, 28 a 30 pro přípravu léčiva v kombinaci/současně s inhibitory HMG CoA reduktázy nebo fibráty nebo kyselinou nikotinovou nebo cholestyraminem nebo kolestipolem nebo probukolem pro prevenci nebo léčbu hyperlipidemie, hypercholesterolemie, hyperglykemie, osteoporózy, obezity, intolerance glukózy, leptinové rezistence, inzulínové rezistence nebo nemocí, v nichž je inzulínová rezistence zásadním patofyziologickým mechanismem.
50. Použití podle nároku 49, kde nemocí je diabetes II. typu, poškozená tolerance glukózy, dyslipidemie, poruchy spojené se syndromem X jako je hypertenze, obezita, ateroskleróza, hyperlipidemie, nemoc věnčitých tepen srdce a jiné kardiovaskulární poruchy, určité ledvinové nemoci ·· ·· • · · ♦ • · • · včetně glomerulonefritidy, glomerulosklerózy, nefrotického syndromu, hypertenzní nefrosklerózy, retinopatie, nefropatie, poruchy související s aktivací endoteliálních buněk, lupénka, polycystický ovariální syndrom (PCOS), jsou užitečné jako inhibitory reduktázy aldózy, pro zlepšení kognitivních funkcí u demence a při léčbě komplikací diabetů, osteoporózy, zánětlivých nemocí střeva, myotonické dystrofii, pankreatitidě, arterioskleróze, xanthomu a rakovině.
51. Použití polymorfní formy zvolené z forem I až XI nebo směsi polymorfní formy I a X L-argininové soli (2S)—
-3-[4-[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanové kyseliny vzorce I podle nároků 1 až 12 nebo farmaceutického přípravku podle nároků 13, 28 a 30 pro přípravu léčiv pro v kombinaci/současně s inhibitory HMG CoA reduktázy, fibráty, kyselinou nikotinovou, cholestyraminem, kolestipolem nebo probukolem pro snížení hladiny glukózy, triglyceridů, celkového cholesterolu, LDL, VLDL a volných mastných kyselin v plasmě.
52. Léčivo pro prevenci nebo léčbu hyperlipidemie, hypercholesterolemie, hyperglykemie, osteoporózy, obezity, intolerance glukózy, leptinové rezistence, inzulínové rezistence nebo nemocí, v nichž je inzulínová rezistence zásadním patofyziologickým mechanismem, vyznačuj ícíse tím, že zahrnuje účinné množství polymorfní formy zvolené z forem I až XI nebo směsi polymorfní formy
I a X L-argininové soli (2S)-3-[4-[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanové kyseliny vzorce I podle nároků 1 až 12 nebo farmaceutického přípravku podle nároků 13, 28 a 30.
53. Léčivo podle nároku 52, vyznačující se tím, že nemocí je diabetes II. typu, poškozená tolerance glukózy, dyslipidemie, poruchy spojené se syndromem X jako • 4
4 4 · · 4 · 4 4
44 44
4 4 4
4 4 4· je hypertenze, obezita, ateroskleróza, hyperlipidemie, nemoc věnčitých tepen srdce a jiné kardiovaskulární poruchy, určité ledvinové nemoci včetně glomerulonefritidy, glomerulosklerózy, nefrotického syndromu, hypertenzní nefrosklerózy, retinopatie, nefropatie, poruchy související s aktivací endoteliálních buněk, lupénka, polycystický ovariální syndrom (PCOS), jsou užitečné jako inhibitory reduktázy aldózy, pro zlepšení kognitivních funkcí u demence a při léčbě komplikací diabetů, osteoporózy, zánětlivých nemocí střeva, myotonické dystrofii, pankreatitidě, arterioskleróze, xanthomu a rakovině.
54. Léčivo pro snížení hladiny glukózy, triglyceridů, celkového cholesterolu, LDL, VLDL a volných mastných kyselin v plasmě, vyznačující se tím, že zahrnuje účinné množství polymorfní formy zvolené z forem I až XI nebo směsi polymorfní formy I a X L-argininové soli (2S)-3-[4-[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanové kyseliny vzorce I podle nároků 1 až 12 nebo farmaceutického přípravku podle nároků 13, 28 a 30.
55. Léčivo pro prevenci nebo léčbu hyperlipidemie, hypercholesterolemie, hyperglykemie, osteoporózy, obezity, intolerance glukózy, leptinové rezistence, inzulínové rezistence nebo nemocí, v nichž je inzulínová rezistence zásadním patofyziologickým mechanismem, vyznačuj ící se tím, že zahrnuje polymorfní formu zvolenou z forem I až XI nebo směsi polymorfní formy I a X
L-argininové soli (2S)-3-[4-[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanové kyseliny vzorce I podle nároků 1 až 12 nebo farmaceutického přípravku podle nároků 13, 28 a 30 a inhibitory HMG CoA reduktázy, fibráty, kyselinu nikotinovou, cholestyramin, kolestipol nebo probukol.
56. Léčivo podle nároku 55, vyznačující se tím, že nemocí je diabetes II. typu, poškozená tolerance «© ·· ·· © ♦· 94 • · · · · © · · * · · ··· · · · · ©· © • ··· · · · ···· 9 · · · • · ©·· 4 4 4
4494 99 44 · ·· ···© glukózy, dyslipidemie, poruchy spojené se syndromem X jako je hypertenze, obezita, ateroskleróza, hyperlipidemie, nemoc věnčitých tepen srdce a jiné kardiovaskulární poruchy, určité ledvinové nemoci včetně glomerulonefritidy, glomerulosklerózy, nefrotického syndromu, hypertenzní nefrosklerózy, retinopatie, nefropatie, poruchy související s aktivací endoteliálních buněk, lupénka, polycystický ovariální syndrom (PCOS), jsou užitečné jako inhibitory reduktázy aldózy, pro zlepšení kognitivních funkcí u demence a při léčbě komplikací diabetů, osteoporózy, zánětlivých nemocí střeva, myotonické dystrofii, pankreatitidě, arterioskleróze, xanthomu a rakovině.
57. Léčivo pro snížení hladiny glukózy, triglyceridů, celkového cholesterolu, LDL, VLDL a volných mastných kyselin v plasmě, vyznačující se tím, že zahrnuje polymorfní formu zvolenou z forem I až XI nebo směs polymorfní formy I a X L-argininové soli (2S)-3-[4-[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanové kyseliny vzorce I podle nároků 1 až 12 nebo farmaceutického přípravku podle nároků 13, 28 a 30 a inhibitory HMG CoA reduktázy, fibráty, kyselinu nikotinovou, cholestyramin, kolestipol nebo probukol.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PCT/IB1999/000681 WO2000063191A1 (en) | 1999-04-16 | 1999-04-16 | Novel polymorphic forms of an antidiabetic agent: process for their preparation and a pharmaceutical composition containing them |
| IN436MA1999 | 1999-04-19 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20013711A3 true CZ20013711A3 (cs) | 2002-07-17 |
Family
ID=26318745
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20013711A CZ20013711A3 (cs) | 1999-04-16 | 2000-04-17 | Nové polymorfní formy antidiabetických činidel, způsob jejich přípravy a farmaceutické prostředky s jejich obsahem |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1171430A1 (cs) |
| CN (1) | CN1351597A (cs) |
| AU (1) | AU3831300A (cs) |
| BG (1) | BG106022A (cs) |
| BR (1) | BR0010683A (cs) |
| CA (1) | CA2370401A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ20013711A3 (cs) |
| EE (1) | EE200100529A (cs) |
| HR (1) | HRP20010748A2 (cs) |
| HU (1) | HUP0200758A3 (cs) |
| IL (1) | IL145958A0 (cs) |
| MX (1) | MXPA01010472A (cs) |
| NO (1) | NO20015016L (cs) |
| PL (1) | PL351492A1 (cs) |
| RU (1) | RU2001130883A (cs) |
| TR (1) | TR200103851T2 (cs) |
| WO (1) | WO2000063192A1 (cs) |
Families Citing this family (36)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2003525908A (ja) | 2000-03-08 | 2003-09-02 | ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ | 血清脂質の低下 |
| US6897199B2 (en) * | 2001-02-05 | 2005-05-24 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Pharmaceutically acceptable salts of phenoxazine and phenothiazine compounds |
| JP4563675B2 (ja) | 2001-10-12 | 2010-10-13 | ハイ・ポイント・ファーマスーティカルズ、エルエルシー | 置換ピペリジン類、およびヒスタミンｈ３受容体関連疾患の治療のためのその使用 |
| CZ2004747A3 (cs) | 2001-12-21 | 2004-11-10 | Novo Nordisk A/S | Deriváty amidů jako GK aktivátory |
| MXPA04010313A (es) * | 2002-04-19 | 2005-06-08 | Faes Farma Sa | Polimorfo del acido 4- [2-[4 -[1(2- etoxietil) -1h- bencimidazol -2-il]-1 -piperidinil] etil]- alfa, alfa- dimetil -bencenoacetico. |
| WO2004002481A1 (en) | 2002-06-27 | 2004-01-08 | Novo Nordisk A/S | Aryl carbonyl derivatives as therapeutic agents |
| EP1625112B1 (en) | 2003-05-14 | 2009-07-22 | High Point Pharmaceuticals, LLC | Novel compounds for treatment of obesity |
| CA2539596A1 (en) | 2003-09-30 | 2005-04-07 | Kilian Waldemar Conde-Frieboes | Melanocortin receptor agonists |
| WO2005056036A2 (en) | 2003-12-09 | 2005-06-23 | Novo Nordisk A/S | Regulation of food preference using glp-1 agonists |
| PT1723128E (pt) | 2004-01-06 | 2013-02-27 | Novo Nordisk As | Heteroaril-ureias e o seu uso como activadores da glicoquinase |
| WO2005105785A2 (en) | 2004-05-04 | 2005-11-10 | Novo Nordisk A/S | Indole derivatives for treatment of obesity |
| WO2005120492A1 (en) | 2004-06-11 | 2005-12-22 | Novo Nordisk A/S | Counteracting drug-induced obesity using glp-1 agonists |
| WO2006053906A1 (en) | 2004-11-22 | 2006-05-26 | Novo Nordisk A/S | Soluble, stable insulin-containing formulations with a protamine salt |
| EP1824835A1 (en) | 2004-12-03 | 2007-08-29 | Novo Nordisk A/S | Heteroaromatic glucokinase activators |
| MX2007015675A (es) | 2005-07-04 | 2008-02-20 | Novo Nordisk As | Antagonistas del receptor de histamina h3. |
| WO2007006814A1 (en) | 2005-07-14 | 2007-01-18 | Novo Nordisk A/S | Urea glucokinase activators |
| EP1910317B1 (en) | 2005-07-20 | 2013-07-03 | Eli Lilly And Company | 1-amino linked compounds |
| WO2007123581A1 (en) | 2005-11-17 | 2007-11-01 | Eli Lilly And Company | Glucagon receptor antagonists, preparation and therapeutic uses |
| US8394842B2 (en) | 2006-03-28 | 2013-03-12 | High Point Pharmaceuticals, Llc | Benzothiazoles having histamine H3 receptor activity |
| BRPI0711370A2 (pt) | 2006-05-29 | 2011-11-01 | High Point Pharmaceuticals Llc | 3-(1,3-benzodioxol-5-il)-6-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)pi ridazina e seus sais e solvatos e seu uso como antagonista receptor h3 de histamina |
| EP2097388B1 (en) | 2006-11-15 | 2011-09-07 | High Point Pharmaceuticals, LLC | Novel 2-(2-hydroxyphenyl)benzimidazoles useful for treating obesity and diabetes |
| ATE538109T1 (de) | 2006-11-15 | 2012-01-15 | High Point Pharmaceuticals Llc | Neue für die behandlung von obesitas und diabetes geeignete 2-(2-hydroxyphenyl)benzothiadiazine |
| EP2099777B1 (en) | 2007-01-11 | 2015-08-12 | Novo Nordisk A/S | Urea glucokinase activators |
| JP2010013472A (ja) * | 2009-09-09 | 2010-01-21 | Faes Farma Sa | ４−［２−［１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−１−ピペリジニル］エチル］−α，α−ジメチルベンゼノ酢酸の多形体 |
| WO2011104378A1 (en) | 2010-02-26 | 2011-09-01 | Novo Nordisk A/S | Peptides for treatment of obesity |
| BR112012021231A2 (pt) | 2010-02-26 | 2015-09-08 | Basf Plant Science Co Gmbh | método para acentuar o rendimento em plantas, planta, construto, uso de um construto, método para a produção de uma planta transgênica, partes coletáveis de uma planta, produtos derivados de uma planta, uso de um ácido nucleíco e método para a produção de um produto |
| CN102918056B (zh) | 2010-03-26 | 2016-08-10 | 诺沃—诺迪斯克有限公司 | 新的胰高血糖素类似物 |
| US10130684B2 (en) | 2011-02-03 | 2018-11-20 | Pharmedica Ltd. | Oral dissolving films for insulin administration, for treating diabetes |
| KR20140020292A (ko) | 2011-03-28 | 2014-02-18 | 노보 노르디스크 에이/에스 | 신규 글루카곤 유사체 |
| US8541368B2 (en) | 2011-09-23 | 2013-09-24 | Novo Nordisk A/S | Glucagon analogues |
| US20150004144A1 (en) | 2011-12-02 | 2015-01-01 | The General Hospital Corporation | Differentiation into brown adipocytes |
| RS59124B1 (sr) | 2013-04-18 | 2019-09-30 | Novo Nordisk As | Stabilni, produženi koagonisti glp-1/glukagonskih receptora za medicinsku upotrebu |
| EP3151852A1 (en) | 2014-06-04 | 2017-04-12 | Novo Nordisk A/S | Glp-1/glucagon receptor co-agonists for medical use |
| EP3596107A1 (en) | 2017-03-15 | 2020-01-22 | Novo Nordisk A/S | Bicyclic compounds capable of binding to melanocortin 4 receptor |
| WO2019219714A1 (en) | 2018-05-15 | 2019-11-21 | Novo Nordisk A/S | Compounds capable of binding to melanocortin 4 receptor |
| WO2020053414A1 (en) | 2018-09-14 | 2020-03-19 | Novo Nordisk A/S | Bicyclic compounds capable of acting as melanocortin 4 receptor agonists |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5089514A (en) * | 1990-06-14 | 1992-02-18 | Pfizer Inc. | 3-coxazolyl [phenyl, chromanyl or benzofuranyl]-2-hydroxypropionic acid derivatives and analogs as hypoglycemic agents |
| US5248699A (en) * | 1992-08-13 | 1993-09-28 | Pfizer Inc. | Sertraline polymorph |
| IN182496B (cs) * | 1996-02-20 | 1999-04-17 | Reddy Research Foundation | |
| WO1997027191A1 (en) * | 1996-06-19 | 1997-07-31 | Dr. Reddy's Research Foundation | Novel polymorphic forms of troglitazone having enhanced anti-diabetic activity and a process for their preparation |
| GB9604242D0 (en) * | 1996-02-28 | 1996-05-01 | Glaxo Wellcome Inc | Chemical compounds |
| FR2746099B1 (fr) * | 1996-03-13 | 1998-04-30 | Procede ameliore pour la preparation de derives de l'acide 3-(10-phenothiazyl)-propanoique ou 3-(10-phenoxazyl)-propanoique | |
| WO1999019313A1 (en) * | 1997-10-27 | 1999-04-22 | Dr. Reddy's Research Foundation | Novel tricyclic compounds and their use in medicine; process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| JP2002501909A (ja) * | 1998-01-29 | 2002-01-22 | ドクター・レディーズ・リサーチ・ファウンデーション | 新規なアルカン酸およびその医薬における使用、並びにその製造方法、およびそれを含有する薬学的組成物 |
| JP2002507543A (ja) * | 1998-05-27 | 2002-03-12 | ドクター・レディーズ・リサーチ・ファウンデーション | 二環系化合物、その製造方法およびそれらを含有する薬学的組成物 |
-
2000
- 2000-04-17 RU RU2001130883/04A patent/RU2001130883A/ru unknown
- 2000-04-17 MX MXPA01010472A patent/MXPA01010472A/es unknown
- 2000-04-17 HU HU0200758A patent/HUP0200758A3/hu unknown
- 2000-04-17 CZ CZ20013711A patent/CZ20013711A3/cs unknown
- 2000-04-17 WO PCT/IB2000/000470 patent/WO2000063192A1/en active Search and Examination
- 2000-04-17 CN CN00807705A patent/CN1351597A/zh active Pending
- 2000-04-17 TR TR2001/03851T patent/TR200103851T2/xx unknown
- 2000-04-17 CA CA002370401A patent/CA2370401A1/en not_active Abandoned
- 2000-04-17 HR HR20010748A patent/HRP20010748A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2000-04-17 AU AU38313/00A patent/AU3831300A/en not_active Abandoned
- 2000-04-17 IL IL14595800A patent/IL145958A0/xx unknown
- 2000-04-17 EP EP00917222A patent/EP1171430A1/en not_active Withdrawn
- 2000-04-17 EE EEP200100529A patent/EE200100529A/xx unknown
- 2000-04-17 BR BR0010683-6A patent/BR0010683A/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-04-17 PL PL00351492A patent/PL351492A1/xx not_active Application Discontinuation
-
2001
- 2001-10-15 NO NO20015016A patent/NO20015016L/no not_active Application Discontinuation
- 2001-10-16 BG BG106022A patent/BG106022A/bg unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HUP0200758A2 (hu) | 2002-07-29 |
| RU2001130883A (ru) | 2004-03-20 |
| BR0010683A (pt) | 2003-07-01 |
| TR200103851T2 (tr) | 2002-04-22 |
| EP1171430A1 (en) | 2002-01-16 |
| MXPA01010472A (es) | 2002-05-06 |
| NO20015016L (no) | 2001-12-11 |
| IL145958A0 (en) | 2002-07-25 |
| HRP20010748A2 (en) | 2003-02-28 |
| PL351492A1 (en) | 2003-04-22 |
| EE200100529A (et) | 2002-12-16 |
| NO20015016D0 (no) | 2001-10-15 |
| AU3831300A (en) | 2000-11-02 |
| CN1351597A (zh) | 2002-05-29 |
| HUP0200758A3 (en) | 2003-07-28 |
| CA2370401A1 (en) | 2000-10-26 |
| BG106022A (bg) | 2002-04-30 |
| WO2000063192A1 (en) | 2000-10-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ20013711A3 (cs) | Nové polymorfní formy antidiabetických činidel, způsob jejich přípravy a farmaceutické prostředky s jejich obsahem | |
| JP2003508348A (ja) | 新規多型形態の抗糖尿病薬剤：それらの製造方法およびそれらを含有する医薬組成物 | |
| WO2000063193A1 (en) | Novel polymorphic forms of an antidiabetic agent: process for their preparation and a pharmaceutical composition containing them | |
| CA2426117A1 (en) | Novel polymorphic forms of 5-[4-[2-[n-methyl-n-(2-pyridyl)amino]ethoxy]benzyl] thiazolidine-2,4-dione maleate and process for their preparation | |
| WO2002028857A1 (en) | Polymorphs of pioglitazone hydrochloride and their use as antidiabetics | |
| US6528507B1 (en) | Polymorphic forms of an antidiabetic agent: process for their preparation and a pharmaceutical composition containing them | |
| US7241895B2 (en) | Polymorphic forms of 5-[4-[2-[n-methyl-n-(2-pyridyl)amino[ethoxy]benzyl] thiazolidine-2,4-dione maleate and process for their preparation | |
| EP1623984A1 (en) | Polymorphic form I of 5-[4-[[3-methyl-4-oxo-3,4-dihydroquinazolin-2yl]methoxy]benzyl]thiazolidine-2,4-dione potassium salt | |
| RU2735524C2 (ru) | Энантиомер замещенной фенилпропионовой кислоты и способ его получения, его композиция и применение | |
| US20020169175A1 (en) | Pharmaceutically acceptable salts of heterocyclic compounds | |
| AU2001291232B2 (en) | Novel polymorphic forms of 5-[4-[2-[N-methyl-N-(2-pyridyl)amino]ethoxy]benzyl] thiazolidine-2,4-dione maleate and process for their preparation | |
| WO2003066612A1 (en) | Novel polymorphic forms of bicyclic antidiabetic agents: process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| AU2001291232A1 (en) | Novel polymorphic forms of 5-[4-[2-[N-methyl-N-(2-pyridyl)amino]ethoxy]benzyl] thiazolidine-2,4-dione maleate and process for their preparation | |
| WO2002030914A1 (en) | Salts of benzothiazine and benzoxazine derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| KR20070116188A (ko) | 5-[4-[2-[엔-메틸-엔-(2-피리딜)아미노]에톡시]벤질]티아졸리딘 4-디온 말레이트의 신규의 다형상 및 그제조방법 | |
| KR20070116189A (ko) | 5-[4-[2-[엔-메틸-엔-(2-피리딜)아미노]에톡시]벤질]티아졸리딘 4-디온 말레이트의 신규의 다형상 및 그제조방법 |