JPH08505881A - キノリンアミンの製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 ４−アミノ−３−ニトロキノリン−２−スルホネート又は４−（置換）アミノ−３−ニトロキノリン−２−スルホネートの製造方法。本発明方法は、３−ニトロキノリン−２，４−ジスルホネートをアミン又は置換アミンと反応させ、選択的に４−位をアミノ化する。更には、１Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｃ〕キノリン−４−アミンを製造する中間体をも提供する。

Description

【発明の詳細な説明】 キノリンアミンの製造方法 発明の背景 技術分野 本発明は、４−アミノキノリンの製造方法及び４−アミノキノリンの製造に使 用される中間体の製造方法に関する。本発明は、また１Ｈ−イミダゾ〔４，５− ｃ〕−キノリン−４−アミンの製造方法に関する。 従来の技術 或る種の抗ウイルス性免疫調整剤である１Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｃ〕キノリ ン−４−アミン及びこの製造方法は公知であり、また文献に開示されている。例 えば、米国特許4,929,624（Gerster）には、相応する４−クロロ化合物を水酸化 アンモニウム又はアンモニアの存在下、加圧下で加熱して４−アミノ化合物に転 換する方法が開示されている。米国特許4,988,815（Andre）には、３−ニトロ− １，４−ジクロロキノリンの４−位をアミノ化する方法が開示されている。この 方法は、また最終工程において、アンモニアと４−クロロ−１Ｈ−イミダゾ［４ ，５−ｃ〕キノリンとの反応が含まれている。 １Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｃ〕キノリン−４−アミンの４−アミノ基を導入す るために、温和な方法が採用される。PCT出願W092／01212（Gerster）には、１ Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｃ〕キノリン５Ｎ−オキシドを有機イソシアネートと反 応させ、そして生成物を加水分解して４−アミノ化合物とする方法が開示されて いる。PCT WO 91／06682（Gerster）には、１Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｃ〕キノリン５Ｎ−オキ シドをアシル化剤と反応させ、そしてその生成物を更にアミノ化剤と反応させて 、４−アミノ化合物とする方法が開示されている。 発明の要約 本発明は、次の工程を含む１Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｃ〕キノリン−４−アミ ンの製造方法を提供する。 （ｉ）３−ニトロキノリン−２，４−ジスルホネートを準備し、 （ii）工程（ｉ）の化合物をアミンと反応させて、４−（置換）アミノ−３− ニトロキノリン−２−スルホネートを製造し、 （iii）工程（ii）からの化合物を水添分解性アミンと反応させて、２−位に 水添分解性アミノ置換基を有する４−（置換）−アミノ−３−ニトロキノリンを 製造し、 （iv）工程（iii）からの化合物を還元して、２−位に水添分解性アミノ置換 基を有する３−アミノ−４−（置換）−のアミノキノリンを製造し、 （ｖ）工程（iv）からの化合物をカルボン酸又はその等価物と反応させて、４ −位に水添分解性アミノ置換基を有する（１−置換）（２−置換）１Ｈ−イミダ ゾ〔４，５−ｃ〕キノリンを提供し、そして （vi）工程（ｖ）からの化合物を水添分解して、（１−置換）（２−置換）１ Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｃ〕キノリン−４−アミンを製造する工程である。 本発明は、上で述べた各工程及びこのいづれの工程の組合せを提供するもので ある。 本発明の他の観点は、３−ニトロキノリン−２，４−ジスルホネ ート、３−ニトロ−４−（置換）アミノキノリン−２−スルホネート、４−（置 換）アミノ−２−ジベンジルアミノ−３−ニトロキノリン、３−アミノ−４−（ 置換）アミノ−２−ジベンジルアミノキノリン及び（１−置換）（２−置換）１ Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｃ〕キノリン−４−ジベンジルアミンを提供するもので ある。 発明の詳細な説明 本願明細書において、かっこを用いて示した置換基は、任意に存在できる置換 基であって、例えば４−（置換）アミノ化合物は未置換４−アミノ基又は置換４ −アミノ基のいづれかを含むものである。 反応式は、本発明の製造方法及び本発明の化合物の製造方法を説明するもので ある。式（Ｉ）の未置換化合物は、市場において入手できる化合物であり、また 式（Ｉ）の他の化合物は、当業者において知られている方法によって得ることが でき、更にはChem．Ber．1927，60，1108（Kohler）及びJ．Heterocyclic Chem ． 1988，25，857（Kappe）に記載されている。 工程（ｉ）において、３−ニトロキノリン−２，４−ジスルホネートは、２， ４−ジヒドロキシ−３−ニトロキノリンをスルホニルハライド又は好ましくは無 水スルホン酸と反応させて得られる。好ましいスルホニルハライドは、メタンス ルホニルクロリド及びトリフルオロメタンスルホニルクロリドの如きアルキルス ルホニルハライド並びにベンゼンスルホニルクロリド、ｐ−ブロモベンゼンスル ホニルクロリド及びｐ−トルエンスルホニルクロリドの如きアリールスルホニル ハライドが含まれる。好ましい無水スルホン酸は上に述べたスルホニルハライド に相応するものが含まれる。特に好ましい無水スルホン酸は、トリフルオロメタ ンスルホン酸無水物である。反応の副生成物として生成するスルホネートアニオ ンは、求核性が比較的劣りそしてニトロ基が置換されるような望ましくない副生 物を生成しないという事実から、スルホン酸無水物が好ましいものである。 反応条件は、まず式Ｉの化合物を過剰の第三アミン塩基（例えば、トリエチル アミンの如きトリアルキルアミン）の存在下、及びジクロロメタンの如き適当な 溶剤の中で塩基と混合し、次いでスルホニルハライド又はスルホン酸無水物を加 える。この添加は、調整しながら（例えば、滴下して加える）そして低温度（例 えば、約０℃）において行われる。工程（ｉ）のスルホン化反応は、２，４−ジ ヒドロキシ−３−ニトロキノリンがオキシ塩化燐の如き塩素剤で塩素化される相 応する反応により、低い温度において一般に行われる。従って、工程（ｉ）は反 応条件を注意深く調整することなく、容易に副反応を避けることができる。生成 物は通常の方法によって分離することができ、また次に示す如く工程（ii）と結 合して分離することなく更に進めることができる。 本発明方法の工程（ii）においては、式Ｉの２，４−ジヒドロキシ−３−ニト ロキノリンから本質的に定量的収率によって、生成物の３−ニトロ−４−（置換 ）アミノキノリン−２−スルホネートが得られる。置換されうる２個のスルホネ ート基が存在しているにもかかわらず、反応は選択的に４−位において、アミノ 化が行われる。式IIの化合物は、好ましくは過剰な第三アミン塩基の存在下、ジ クロロメタンの如き溶剤中で、アミンと反応が行われる。好ましい アミンはアンモニア及び第一アミンであって、ここでの第一アミンはアミノ置換 基がＲ₁で表わされる式IIIの４−置換アミノ化合物を形成する。特に好ましいア ミンは、イソブチルアミン及びヒドロキシブチルアミンが含まれる。 反応は、第三アミン塩基を工程（ｉ）からの反応混合物に加え、冷却し（例え ば、０℃）そして調節するような方法（例えば、滴下）によってアミンを加える 。反応は、またジクロロメタンの如き溶剤中の式IIの化合物及び第三アミン塩の 溶液に、アミンを加えて行うことができる。スルホネートは容易に置換基を形成 するので、反応は例えば０℃の如き比較的低温において行い、所望しない副生物 である２−アミノ化及び２，４−ジアミノ化生成物の生成を阻止する。時として 、添加後反応を完了させるために反応混合物を加熱することが必要又は望ましい 。生成物は、通常の方法によって反応混合物から分離することができる。 工程（iii）において、式IIIの化合物を水添分解性アミンと反応させて式IVの 化合物を得る。本願明細書において用いられる“水添分解性”（hydrogenolyzab le）という用語は、工程（iii）においてスルホネート基を置換するのに十分な 求核性のアミンに関してであり、ここでの置換基は水添分解によって除去するこ とができる。このようなアミンは当業者において知られていて、アリールメチル アミン及びジ（アリールメチル）アミンが含まれ、これらアミンは置換基が同一 又は異なっても良く、そして置換に関してはアミノ窒素原子は１個の炭素に芳香 族環から外に向って結合している。本願明細書において用いられる“水添分解性 アミノ置換基”（hydrogenolyzable amino substituent）という用語は、工程（ iii）の反応において水添分解性アミンを使用して得られる。すなわち水添分解 性アミンは窒素に結合した水素原子を有しない置換基についてである。水 添分解性第一アミンは、反応式の工程（ｖ）において得られた生成物が環化する 位置を有するので、好ましくはない。水添分解性第二アミンは好ましいものであ る。好ましい水添分解性第二アミンは、ジベンジルアミン（すなわち、ジ（フェ ニルメチル）アミン）及びジ〔４−メチル（フェニルメチル）〕アミンの如きこ の置換誘導体、並びにジ（２−フラニルメチル）アミンの如きその他のジ（アリ ールメチル）アミン等が含まれる。ここでの反応式は、特にジベンジルアミンを 使用した方法で説明している。しかしながら、本発明方法は、他の好適な水添分 解性アミンを用いて行うこともできる。 工程（iii）の反応は、出発物質及び水添分解性アミンをベンゼン、トルエン 又はキシレンの如き不活性溶剤の中に入れ、スルホネート基が水添分解性アミン によって置換されるに十分な温度及び時間で反応させ、このような温度及び時間 は当業者において容易に選定できるものである。生成物は通常の方法によって分 離することができる。 工程（iv）において、式IVの化合物のニトロ基がアミノ基に還元される。この ような還元方法は、当業者において良く知られているものである。好ましい方法 は、メタノール中、硼水素化ナトリウム及びNiCl₂からNi₂Bを生成されることが 含まれる。式IVの化合物を還元剤溶液に加えて、ニトロ基を還元する。次いで、 生成物は通常の方法によって分離される。 工程（ｖ）において、式Ｖの化合物はカルボン酸又はこれと同価物と反応させ て式VIの還化された化合物を製造する。カルボン酸と同価物は、酸ハライド、オ ルトエステル、オルトホルメート、並びに２−置換基がＲ₂によって表わされる 式VIを生成するギ酸以外の酸のエステル及び酸ハライドが含まれる。反応は、溶 剤の不存在下又は好ましくはキシレン、トルエン又はアセトニトリルの如き不活 性溶剤の存在下、カルボン酸又はこの同価物と共に十分に加熱して（例えば、溶 剤に基づいて約80〜150℃）反応を完了させる。副生物として水又はアルコール が生成するような反応においては、このようなアルコール又は水を除去できるよ うな溶剤（もしあれば）及び反応温度を選定するのが好ましい。 工程（vi）において、式VIの環状化合物は水添分解されて４−アミノ化合物を 生成する。通常の良く知られた接触水素化反応は好ましい。好ましくは、Pd（OH ）₂/Cの存在下ギ酸中で加熱するのが含まれる。最終生成物として、本発明方法 により式VIIによって表わすことのできる１Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｃ〕キノリ ン−４−アミンが得られる。反応式において、Ｒ′はスルホニルハライド又は無 水スルホン酸に導入された基である。アルキル基（例えば、メチル）、ハロアル キル基（例えば、トリフルオロメチルの如きペルフルオロアルキル）並びにフェ ニル、ハロフェニル及びトリルを含めたアリール基が好ましい。 好ましい１Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｃ〕キノリン−４−アミンは、以下に示す 式XI−XVのいづれかによって表わされる化合物である。 ここで、Ｒ₁₁はアルキル、ヒドロキシアルキル、アシルオキシアルギル、ベン ジル、（フェニル）エチル及びフェニル基から成る群から選ばれ、該ベンジル、 （フェニル）エチル又はフェニル基はそのベンゼン環に、１から約４個の炭素原 子のアルキル、１から約４個の炭素原子のアルコキシ及びハロゲンから成る群か ら独立して選ばれる１又は２個の成分を任意に置換しても良く、但し該ベンゼン 環は２個の該成分によって置換される場合、該成分は全体で６個の炭素原子より 多くないものであり、 Ｒ₂₁は水素、１から約８個の炭素原子のアルキル、ベンジル、（フェニル）エ チル、及びフェニル基から成る群から選ばれ、該ベンジル、（フェニル）エチル 又はフェニル基はそのベンゼン環に、１から約４個の炭素原子のアルキル、１か ら約４個の炭素原子のアルコキシ及びハロゲンから成る群から独立して選ばれる １又は２個の成分を任意に置換しても良く、但し該ベンゼン環は２個の該成分に よって置換される場合、該成分は全体で６個の炭素原子より多くないものであり 、 Ｒ_Aは１から約４個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン及び１から約４個の炭 素原子のアルキル基、及びｎは０から２の整数であるが、但しｎが２である場合 、該Ｒ_A基は全体として６個の炭素原子より多くない。 ここで、Ｒ₁₂は２から約10個の炭素原子を含む直鎖又は枝分れ鎖アルケニル基 及び２から約10個の炭素原子を含む直鎖又は枝分れ鎖の置換アルケニル基であっ て、ここで置換基は１から約４個の炭素原子を含む直鎖又は枝分れ鎖アルキル及 び３から約６個の炭素原子を含むシクロアルキル基、並びに１から約４個の炭素 原子を含む直鎖又は枝分れ鎖によって置換された３から約６個の炭素原子を含む シクロアルキル基から成る群から選ばれ、並びに Ｒ₂₂は水素、１から約８個の炭素原子を含む直鎖又は枝分れ鎖アルキル、ベン ジル、（フェニル）エチル及びフェニル基から成る群から選ばれ、該ベンジル、 （フェニル）エチル又はフェニル基は任意にはそのベンゼン環に、１から約４個 の炭素原子を含む直鎖又は枝分れ鎖アルキル、１から約４個の炭素原子を含む直 鎖又は枝分れ鎖アルコキシ基及びハロゲンから独立して選ばれる１又は２個の成 分を任意に置換しても良く、但し該ベンゼン環は２個の該成分によって置換され る場合、該成分は全体で６個の炭素原子より多くないものであり、 Ｒ_Bは１から約４個の炭素原子を含む直鎖又は枝分れ鎖アルコキシ、ハロゲン 及び１から約４個の炭素原子を含む直鎖又は枝分れ鎖アルキル基から成る群から 独立して選ばれ、そしてｎは０から２の整数であるが、但しｎが２である場合、 該Ｒ_B基は全体として６個の炭素原子より多くない。 ここで、Ｒ₂₃は水素、１から約８個の炭素原子を含む直鎖又は枝分れ鎖アルキ ル、ベンジル、（フェニル）エチル及びフェニル基から成る群から選ばれ、該ベ ンジル、（フェニル）エチル又はフェニル基は任意にはそのベンゼン環に、１か ら約４個の炭素原子を含む直鎖又は枝分れ鎖アルキル、１から約４個の炭素原子 を含む直鎖又は枝分れ鎖アルコキシ基及びハロゲンから独立して選ばれる１又は ２個の成分を任意に置換しても良く、但し該ベンゼン環は２個の該成分によって 置換される場合、該成分は全体で６個の炭素原子より多くないものであり、 Ｒ_cは１から約４個の炭素原子を含む直鎖又は枝分れ鎖アルコキシ、ハロゲン 及び１から約４個の炭素原子を含む直鎖又は枝分れ鎖アルキルから成る群から独 立して選ばれ、そしてｎは０から２の整数であるが、但しｎが２である場合、該 Ｒ_c基は全体として６個の炭素原子より多くない。 ここで、Ｒ₁₄は−CHRxRyであり、 Ｒ_yは水素又は炭素一炭素結合であるが、但しＲ_yが水素である場合、Ｒ_xは１ から約４個の炭素原子のアルコキシ、１から約４個の炭素原子のヒドロアルコキ シ、２から約10個の炭素原子の１−アルキニル、テトラヒドロピラニル、アルコ キシアルキル（アルコキシ部分は１から約４個の炭素原子そしてアルキル部分は １から約４個の炭素原子を含む）、又は２−、３−若しくは４−ピリジル基であ り、更にＲ_yが炭素一炭素結合である場合、Ｒ_y及びＲ_xは、ヒドロキシ及び１か ら約４個の炭素原子のヒドロキシアルキルから成る群から独立して選ばれた１又 はそれより多い置換基を任意に置換しても良いテトラヒドロフラニル基を共に形 成し、 Ｒ₂₄は水素、１から約４個の炭素原子のアルキル、フェニル及び置換フェニル 基（ここでこの置換基は１から約４個の炭素原子のアルキル、１から約４個の炭 素原子のアルコキシ及びハロゲンから成る群から選ばれる）から成る群から選ば れ、そして Ｒ_Dは水素、１から約４個の炭素原子を含む直鎖又は枝分れ鎖アルコキシ、ハ ロゲン及び１から約４個の炭素原子を含む直鎖又は枝分れ鎖アルキル基から成る 群から独立して選ばれる。 ここで、Ｒ₁₅は水素、１から約10個の炭素原子を含む直鎖又は枝分れ鎖アルキ ル、１から約10個の炭素原子を含む置換直鎖又は枝分れ鎖アルキル（ここでの置 換基は３から約６個の炭素原子を含むシクロアルキル及び１から約４個の炭素原 子を含む直鎖又は枝分れ鎖アルキルによって置換された３から約６個の炭素原子 を含むシクロアルキル基から成る群から選ばれる）、２から約10個の炭素原子を 含む直鎖又は枝分れ鎖アルケニル、２から約10個の炭素原子を含む置換直鎖又は 枝分れ鎖アルケニル（ここでの置換基は３から約６個の炭素原子を含むシクロア ルキル及び１から約４個の炭素原子を含む直鎖又は枝分れ鎖アルキルによって置 換された３から約６個の炭素原子を含むシクロアルキル基から成る群から選ばれ る）、１から約６個の炭素原子のヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル（こ こでのアルコキシ部分は１から約４個の炭素原子そしてアルキル部分は１から約 ６個の炭素原子を含む）、アシルオキシアルキル（ここでのアシルオキシ部分は ２から約４個の炭素原子のアルカノイルオキシ又はベンゾイルオキシそしてアル キル部分は１から約６個の炭素原子を含む）、ベンジル、（フェニル）エチル並 びにフェニル基（該ベンジル、（フェニル）エチル又はフェニル基は任意にはそ のベンゼン環に、１から約４個の炭素原子を含むアルキル、１から約４個の炭素 原子を含むアルコキシ基及びハロゲンから独立して選ばれる１又は２個の成分を 任意に置換しても良く、但し該ベンゼン環は２個の該成分によって置換される場 合、該成分は全体で６個の炭素原子より多くないものである）の群から選ばれ、 Ｒ₂₅は であり、ここで Ｒ_S及びＲ_Tは水素、１から約４個の炭素原子のアルキル、フェニル、並びに置 換フェニル基（ここでの置換基は１から約４個の炭素原子のアルキル、１から約 ４個の炭素原子のアルコキシ基及びハロゲンから成る群から選ばれる）から成る 群から独立して選ばれ、 Ｘは１から約４個の炭素原子を含むアルコキシ、アルコキシアルキル（ここで のアルコキシ部分は１から約４個の炭素原子を含み、そしてアルキル部分は１か ら約４個の炭素原子を含む）、１から約４個の炭素原子のハロアルキル、アルキ ルアミド（ここでのアルキル部分は１から約４個の炭素原子を含む）、アミノ、 置換アミノ（ここでの置換基はアルキル又はヒドロキシアルキルであって、１か ら約４個の炭素原子を含む）、アジド及び１から約４個の炭素原子のアルキルチ オ基から成る群から選ばれ、 Ｒ_Eは水素、１から約４個の炭素原子を含む直鎖又は枝分れ鎖アルコキシ、ハ ロゲン及び１から約４個の炭素原子を含む直鎖又は枝分れ鎖アルキル基から成る 群から独立して選ばれ、 又は薬学的に許容できる塩であっても良い。 上に述べた或る種の化合物は、本願明細書に記載した種々の特許文献に開示さ れている。 例えば、ｎが０，１、又は２であり、特にｎが０又は１である。 上で述べた置換基Ｒ_A〜Ｒ_Eは、Ｒに包含されるものであり、そして本願明細書 においては、一般に“ベンゾ置換基”とされる。好ましいベンゾ置換基は水素で ある。 上に述べた置換基Ｒ₁₁〜Ｒ₁₅は、Ｒ₁に包含されるものであり、そして本願明 細書においては、一般に“１−置換基”とされる。好ましい１−置換基は２−メ チルプロピル基又は２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル基である。 上に述べたＲ₂₁−Ｒ₂₅は、Ｒ₂に包含されるものであり、本願明細書において は、一般に“２−置換基”とされる。好ましい２−置換基は水素、１から約６個 の炭素原子のアルキル、アルコキシアルキル基（ここでのアルコキシ部分は１か ら約４個の炭素原子を含みそしてアルキル部分は１から約４個の炭素原子を含む ）である。最も好ましい２−置換基は水素、メチル又はエトキシメチル基である 。 或種のベンゾ置換基、１−置換基及び２−置換基は、反応式と関連して上に記 載した反応条件に調和しないものがある。しかしながら、当業者であるならば、 各工程を実施するための別途の条件及び／又は１Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｃ〕キ ノリン−４−アミンを製造するための本発明方法で使用できる官能基の保護の方 法及びその操作を選定することができる。 或る種の１Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｃ〕キノリン−４−アミンは、抗ウイルス 剤として開示されている（例えば、米国特許4,689,338（Gerster）及び同4,929, 624（Gerster等）、欧州特許出願90,301776.3（Gerster）並びにPCT出願WO92／1 5582（Gerster等）を参照 ）。これらの或る種の化合物は、インターフェロン、インターロイキン並びに入 及びマウスの腫瘍壊死因子の如きサイトカインの生合成を誘引するものであるこ とが知られている。 次に、本発明を説明するために実施例を示す。すべての部及び％は、特に述べ ない限り重量についてである。 例 １ 〔４−（２−メチルプロピル）アミノ−３−ニトロキノリン−２−イル 〕トリフルオロメタンスルホネート トリエチルアミン（７ml，0.05モル）を塩化メチレン（150ml）中の３−ニト ロ−２，４−キノリンジオール（５ｇ，0.024モル）に加えた。得られた溶液を 氷浴の中で０℃に冷却し、そしてシリンジポンプを使用して、トリフルオロメタ ンスルホン酸無水物（8.4ml，0.05モル）を滴下した。トリエチルアミン（3.5ml ，0.025モル）を反応混合物に加え、続いてイソブチルアミン（2.9ml，0.029モ ル）を加えた。この混合物を30分間還流し、周囲温度に冷却し、100mlの飽和重 炭酸ナトリウム水溶液で洗い、そして硫酸マグネシウムで乾燥した。次に、塩化 メチレン溶液をシリカゲル層を通して加え、そしてこのシリカゲルを別の塩化メ チレンで溶出した。塩化メチレン溶液を減圧下で蒸発させると、黄色／オレンジ 色の固体が得られた。この構造式は、核磁気共鳴スペクトルによって同定された 。質量分析スペクトルにより、393のｍ／ｚを示した。 C₁₄H₁₄F₃N₃O₅Sとしての分析値、 計算値 Ｃ（％），42.74；Ｈ（％），3.59；Ｎ（％），10.68； 分析値 Ｃ（％），42.42；Ｈ（％），3.45；Ｎ（％），10.49； 例 ２ Ｎ²，Ｎ²−ビス（フェニルメチル）−Ｎ⁴−（２−メチルプロピル）− ３−ニトロキノリン−２，４−ジアミン ジベンジルアミン（7.2ｇ，0.037モル）を、トルエン（200ml）中 の〔４−（２−メチルプロピル）アミノ−３−ニトロキノリン−２−イル〕トリ フルオロメタンスルホネート（6.8ｇ，0.017モル、例１）の溶液に加え、そして 反応混合物を90分間還流した。減圧下でトルエンを蒸発させると、赤色の油が得 られた。この油を塩化メチレン（100ml）に加えた。この塩化メチレンを飽和重 炭酸ソーダ水溶液（100ml）で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、次いでシリカ ゲルの層に通した。このシリカゲルを別の塩化メチレンで溶出して赤色に着色し たすべての物質を取り出した。この溶出液を減圧下で濃縮して油を得た。この油 をヘキサン／塩化メチレンに加え、そしてシリカゲルの層に通した。このシリカ ゲルをヘキサン中の10−20％の塩化メチレンで溶出した。この溶出液を減圧下で 濃縮すると、赤色の油が得られ、放置することによって固化した。この構造式は 、核磁気共鳴スペクトルによって同定された。質量分析スペクトルにより、440 のｍ／ｚを示した。 C₂₇H₂₈N₄O₂としての分析値 計算値 Ｃ（％），73.61；Ｈ（％），6.41；Ｎ（％），12.72； 分析値 Ｃ（％），72.99；Ｈ（％），6.38；Ｎ（％），12.40； 例 ３ Ｎ²，Ｎ²−ビス（フェニルメチル）−Ｎ⁴−（２−メチルプロピル）キ ノリン−２，３，４−トリアミン塩化水素塩 硼水素化ナトリウム（0.78ｇ，20ミリモル）を、メタノール（180ml）中の塩 化第２ニッケル水和物（1.6ｇ，6.8ミリモル）を含む溶液に注意深く加え、そし て周囲温度において30分間撹拌した。Ｎ²，Ｎ²−ビス（フェニルメチル）−Ｎ⁴ −（２−メチルプロピル）−３−ニトロキノリン−２，４−ジアミン（６ｇ，13 .6ミリモル、例２）を、塩化メチレン（50ml）及びメタノール（20ml）の混合物 に加え、そして硼素化ニッケル試薬を加えた。硼水素化ナトリウム（1.5ｇ）を 加えると、反応はオレンジ色から無色に変り、そして黒色 の沈殿が生じた。この反応混合物はセライト層を通して濾過し、そして濾液を減 圧下で濃縮した。残渣を塩化メチレン（200ml）及び水（200ml）に分配し、そし てそれぞれの層を分離した。水性層は更に別の塩化メチレンで抽出した。それぞ れの塩化メチレン抽出物を合せ、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧下で濃 縮した。この残渣をジエチルエーテルに加え、濃塩酸（1.2ml，１当量）と混ぜ 、そして１時間撹拌した。濾過によって黄色の沈殿物が分離し、そして乾燥して ４ｇの目的生成物が得られた。この構造式は、核磁気共鳴スペクトルによって同 定された。 例 ４ Ｎ，Ｎ−ビス（フェニルメチル）−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ −イミダゾ〔４，５−ｃ〕キノリン−４−アミン Ｎ²，Ｎ²−ビス（フェニルメチル−Ｎ⁴−（２−メチルプロピル）キノリン− ２，３，４−トリアミン（2.7ｇ，例３）を、トリエチルオルトホルメート（12m l）と混ぜ合せ、そして温度が80℃になるまで加熱した。この反応混合物を冷却 し、次でエーテルで希釈し、そして濾過すると2.4ｇの目的生成物の塩酸塩が得 られた。この塩をエーテルに懸濁し、次いで重炭酸ソーダ水溶液と混ぜ合せた。 エーテル層を乾燥し、次いで蒸発すると1.9ｇの目的生成物が得られた。この構 造式は、核磁気共鳴スペクトルによって同定した。 例 ５ １−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｃ〕キノリン −４−アミン 炭素に担持した水酸化パラジウム（0.25ｇ，Pearlman触媒）を、ギ酸（20ml） 中のＮ，Ｎ−ビス（フェニルメチル）−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イ ミダゾ〔４，５−ｃ〕キノリン−アミン（0.4ｇ，0.95ミリモル、例４）を含む 溶液に加えた。約16時間加熱して還流し、この間更に触媒（0.2ｇ）を加え、そ して反応が終 了するまで（塩化メチレン中の５％メタノールを用いたシリカゲルによる薄層ク ロマトグラフィーによって確認）加熱を続けた。反応混合物を水（20ml）、塩化 メチレン（40ml）及びメタノール（10ml）で希釈し、次いで濾過した。濾液層を 分離し、そして有機層を減圧下で濃縮した。残渣をジメチルホルムアミドから再 結晶し、次いでメタノールに懸濁して撹拌し、濾過して分離し、そして乾燥する と、0.1ｇの固体が得られた。この物質の融点及びスペクトルによる性質から、 目的物と確認された。 例 ６ 〔４−（２−メチルプロピル）アミノ−３−ニトロキノリン−２−イル 〕メタンスルホネート トリエチルアミン（70.5ml，0.075モル）を、塩化メチレン（150ml）中の３− ニトロ−２，４−キノリンジオール（５ｇ，0.024モル）の懸濁液に加えた。得 られた溶液を氷浴中で冷却し、そしてメタンスルホニルクロリド（3.9ml，0.05 モル）を滴下して加えた。この反応混合物を15分間還流し、次いで再度氷浴中で 冷却した。イソブチルアミン（2.9ml，0.029モル）を加え、30分間加熱して還流 し、そして周囲温度に冷却した。反応混合物を水及び飽和重炭酸ナトリウム水溶 液で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、次いでシリカゲルカラムに通した。この 溶出液を減圧下で濃縮すると、1.2ｇの目的生成物が得られた。この構造式は、 核磁気共鳴スペクトルによって同定された。 例 ７ Ｎ²，Ｎ²−ビス（フェニルメチル）−Ｎ⁴−（２−メチルプロピル）− ３−ニトロキノリン−２，４−ジアミン トリエチルアミン（0.4ml，2.9ミリモル）及びジベンジルアミン（0.62ml，3. 2ミリモル）を、トルエン（35ml）中の〔４−（２−メチルプロピル）アミノ− ３−ニトロキノリン−２−イル〕メタンスルホネート（1.0ｇ，2.9ミリモル、例 ６）を含む溶液に加えた。 この反応混合物を24時間加熱して還流し、次いで減圧下で濃縮した。この残渣を シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、塩化メチレンで溶出すると、赤色 の油が得られた。この油を、シリカゲルクロマトグラフィーによりヘキサン中の ５％酢酸エチルで溶出して精製すると、赤色の油として0.4ｇの目的生成物が得 られた。この構造式は、核磁気共鳴スペクトルによって同定される。 例 ８ ３−ニトロ−２，４−ビス〔（トリフルオロメチル）スルホニルオキシ 〕キノリン トリエチルアミン（1.35ml，9.7ミリモル）を、塩化メチレン（50ml）中の３ −ニトロ−２，４−キノリンジオール（１ｇ，4.8ミリモル）の懸濁液に加えた 。得られた溶液を氷浴中で０℃に冷却し、そしてトリフルオロメタンスルホン酸 無水物（1.63ml，9.7ミリモル）を滴下して加えた。この添加が終った後、反応 混合物を２時間にわたって周囲温度に温めた。この反応混合物を水（40ml）で２ 回洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで２インチの厚さのシリカゲル層を通 して濾過した。この濾過ケーキを更に塩化メチレン（100ml）で洗い流した。こ の濾液を減圧下で濃縮して油を得た。この油をヘキサンから再結晶し、そして活 性炭で処理して少し灰色がかった白色固体で融点74.5−76℃の目的生成物を1.57 ｇ得た。 C₁₁H₄F₆N₂O₈S₂としての分析値 計算値 Ｃ（％），28.09；Ｈ（％），0.86；Ｎ（％），5.96； 分析値 Ｃ（％），28.12；Ｈ（％），0.83；Ｎ（％），5.91； 例 ９ 〔４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アミノ−３−ニトロキ ノリン−２−イル〕トリフルオロメタンスルホネート 窒素気圧下において、３−ニトロ−２，４−ビス〔（トリフルオロメチル）ス ルホニルオキシ〕キノリン（3.0ｇ，6.4ミリモル）を 、塩化メチレン（60ml）と混ぜ合せた。この得られた均一混合物を０℃に冷却し 、そしてトリエチルアミン（0.89ml，6.4ミリモル）をシリンジを用いて加えた 。塩化メチレン中のヒドロキシイソブチルアミン（0.57ｇ，6.4ミリモル）の溶 液を加えた。この反応混合物を10分間０℃において撹拌し、そして30分間周囲温 度に温めた。次に、この反応混合物を蒸発すると、黄色の固体が得られた。この 固体を塩化メチレンに溶解し、次いでシリカゲル層を通し新たな塩化メチレンで 溶出した。溶出液を蒸発すると、黄色固体で融点149.8−150.5℃の目的生成物が 2.43ｇ得られた。この構造式は、核磁気共鳴スペクトルによって同定された。 C₁₄H₁₄F₃N₃O₆Sとしての分析値 計算値 Ｃ（％），41.08；Ｈ（％），3.45；Ｎ（％），10.27； 分析値 Ｃ（％），41.04；Ｈ（％），3.29；Ｎ（％），10.19； 例 10 Ｎ²，Ｎ²−ビス（フェニルメチル）−Ｎ⁴−（２−ヒドロキシ−２−メ チルプロピル）−３−ニトロキノリン−２，４−ジアミン ジベンジルアミン（0.98ml，4.9ミリモル）、トリエチルアミン（0.68ml，4.9 ミリモル）、〔４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−アミノ−３−ニ トロキノリン−２−イル〕トリフルオロメタンスルホネート（2.0ｇ，4.9ミリモ ル）及びトルエン（50ml）を混ぜ合せ、そして６時間加熱して還流し、次いで減 圧下で濃縮してオレンジ色の油を得た。この油を60対40の割合のヘキサン−酢酸 エチルに溶解し、次いでシリカゲル層を通し、別個の60対40の割合のヘキサン− 酢酸エチルで溶出した。この溶出液を減圧下で濃縮すると、粘稠な赤／オレンジ 色の油である目的生成物が1.55ｇ得られた。この構造式は核磁気共鳴スペクトル によって同定された。 例 11 Ｎ²，Ｎ²−ビス（フェニルメチル）−Ｎ⁴−（２−ヒドロ キシ−２−メチルプロピル）キノリン−２，３，４−ミン 硼水素化ナトリウム（0.21ｇ）を、メタノール（30ml）中の塩化第２ニッケル 水和物（0.37ｇ，1.6ミリモル）を含む溶液に加え、そして周囲温度において１ 時間撹拌した。Ｎ²，Ｎ²−ビス（フェニルメチル）−Ｎ⁴−（２−ヒドロキシ− ２−メチルプロピル）−３−ニトロキノリン−２，４−ジアミン（1.4ｇ，3.1ミ リモル）のメタノール（30ml）溶液を加え、次いで別個の硼水素化ナトリウム（ 0.49ｇ）を15分間にわたって加えた。この得られた混合物を周囲温度において30 分間撹拌し、次いでシリカゲル層を通して濾過した。濾液を濃縮すると、濃青色 の固体が得られた。この固体をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、60 対40の割合のヘキサン−酢酸エチルで溶出した。この溶出液を減圧下で濃縮する と、灰色がかった白色の泡としての目的生成物が1.18ｇ得られた。この構造式は 、核磁気共鳴スペクトルによって同定された。 例 12 Ｎ，Ｎ−ビス（フェニルメチル）−２−エトキシメチル−１−（２−ヒ ドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｃ〕キノリン−４ −アミン エトキシアセチルクロリドトリア（0．37ｇ，2.8ミリモル）、Ｎ²，Ｎ²−ビス （フェニルメチル）−Ｎ⁴−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）キノリン −２，３，４−トリアミン（1.18ｇ，2.8ミリモル）、ｐ−トルエンスルホン酸 （0.05ｇ）及びアセトニトリル（30ml）を混ぜ合せ、そして19時間加熱して還流 した。この反応混合物を周囲温度に冷却し、次いで減圧下で濃縮すると黄色の泡 が得られる。この黄色の泡を塩化メチレン及び10％水酸化アンモニウムとの間で 分配する。水性層を塩化メチレン（3×25ml）で抽出する。これらを合せた有機 層を硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで濃縮す ると灰色がかった白色の固体が得られた。この固体をシリカゲルクロマトグラフ ィーで精製し、60対40の割合のヘキサン−酢酸エチルで溶出すると、白色固体で 融点69.3−70.0℃の目的生成物が1.0ｇ得られた。この構造式は、核磁気共鳴ス ペクトルによって同定された。 C₃₁H₃₄N⁴O₂としての分析値 計算値 Ｃ（％），75.28；Ｈ（％），6.93；Ｎ（％），11.33； 分析値 Ｃ（％），74.54；Ｈ（％），6.91；Ｎ（％），10.93； 例 13 ２−エトキシメチル−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）− １Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｃ〕キノリン−４−アミン 炭素に担持した水酸化パラジ1クム（0.1ｇ，Pearlman触媒）、Ｎ，Ｎ−ビス（ フェニルメチル）−２−エトキシメチル−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプ ロピル）−１Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｃ〕キノリン−４−アミン（0.8ｇ，1.6ミ リモル）、及びギ酸（10ml）を混ぜ合し、そして約12時間加熱して還流した。更 に触媒（0.5ｇ）を加え、そして３時間還流した。この反応混合物を水（25ml） で希釈し、そしてセライト層を通して濾過した。この濾液に水酸化ナトリウム固 体を加えて塩基性とし、次いで塩化メチレン（3×50ml）で抽出した。この合せ た抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで濃縮して白色の泡を得た。この泡 をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、90対10の割合の塩化メチレン−メタ ノールで溶出すると、0.4ｇの白色固体が得られた。この物質の融点及びスペク トルに基づく性質は、目的物と一致した。 例 14 Ｎ，Ｎ−ビス（フェニルメチル）−１−（２−ヒドロキシ−２−メチル プロピル）−１Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｃ〕キノリン−４−アミン トリエチルオルトホルメート（3.7ml，22.5ミリモル）、Ｎ²，Ｎ²−ビス（フ ェニルメチル）−Ｎ⁴−（２−ヒドロギシ−２−メチルプロピル）−キノリン− ２，３，４−トリアミン（1.92ｇ，4.5ミリモル）及びトルエン（40ml）を混ぜ 合せ、そして18時間加熱して還流した。この反応混合物を周囲温度に冷却し、次 いで減圧下で濃縮した。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製 し、60対40の割合のヘキサン−酢酸エチルで溶出すると、白色泡としての目的生 成物が1.75ｇ得られた。この構造式は、核磁気共鳴スペクトルによって同定され た。 例 15 １−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ〔４， ５−ｃ〕キノリン−４−アミン Ｎ，Ｎ−ビス（フェニルメチル）−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピ ル）−１Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｃ〕キノリン−４−アミン（1.5ｇ，3.4ミリモ ル）及びギ酸（10ml）を混ぜ合せ、そして約100℃に加熱した。 炭素に担持した水酸化パラジウム（0.25ｇ，Pearlman触媒）を注意深く加え、 そして約12時間加熱して還流した。この反応混合物を水（25ml）で希釈し、そし てセライト層を通して濾過した。この濾液に水酸化ナトリウム固体を加えて塩基 性とし、次いで塩化メチレン（3×50ml）で抽出した。この合せた抽出物を硫酸 マグネシウムで乾燥し、次いで濃縮して白色の泡を得た。この泡をシリカゲルク ロマトグラフィーで精製し、90対10の割合の塩化メチレン−メタノールで溶出す ると、白色固体としての目的生成物が0.63ｇ得られた。この物質の融点及びスペ クトルに基づく性質は、目的物と一致した。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 リンドストロム，カイル ジェイ. アメリカ合衆国，ミネソタ 55133‐3427, セント ポール，ポスト オフィス ボッ クス 33427 （番地なし)

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．（ｉ）３−ニトロキノリン−２，４−ジスルホネートを準備し、 （ii）工程（ｉ）の化合物をアミンと反応させて４−（置換）アミノ−３−ニ トロキノリン−２−スルホネートを製造する工程を含む方法。 ２．更に（iii） 工程（ii）からの化合物を水添分解性アミンと反応させて 、２−位に水添分解性アミノ置換基を有する４−（置換）アミノ−３−ニトロキ ノリンを製造する工程を含む請求項１記載の方法。 ３．更に（iv） 工程（iii）からの化合物を還元して２−位に水添分解性ア ミノ置換基を有する３−アミノ−４−（置換）アミノキノリンを製造する工程を 含む請求項２記載の方法。 ４．更に（ｖ） 工程（iv）からの化合物をカルボン酸又はその同価物と反応 させて４−位に水添分解性アミノ置換基を有する（１−置換）（２−置換）１Ｈ −イミダゾ（４，５−ｃ〕キノリンを製造する工程を含む請求項３記載の方法。 ５．更に（vi） 工程（ｖ）からの化合物を水添分解して（１−置換）（２− 置換）１Ｈ−イミダゾ（４，５−ｃ〕キノリン−４−アミンを製造する工程を含 む請求項４記載の方法。 ６．３−ニトロ−２，４−ビス〔（トリフルオロメチル）スルホニルオキシ〕 キノリン及び３−ニトロ−２，４−ビス（メチルスルホニルオキシ）キノリンか らなる群から選ばれる化合物。 ７．〔４−（２−メチルプロピル）アミノ−３−ニトロキノリン−２−イル〕 トリフルオロメタンスルホネート、〔４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピ ル）アミノ−３−ニト ロキノリン−２−イル〕トリフルオロメタンスルホネート、〔４−（２−メチル プロピル）アミノ−３−ニトロキノリン−２−イル〕メタンスルホネート及び〔 ４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アミノ−３−ニトロキノリン−２ −イル〕メタンスルホネートから成る群から選ばれる化合物。 ８．Ｎ²，Ｎ²−ビス（フェニルメチル）−Ｎ⁴−（２−メチルプロピル）−３ −ニトロキノリン−２，４−ジアミン及びＮ²，Ｎ²−ビス（フェニルメチル）− Ｎ⁴−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−ニトロキノリン−２，４ −ジアミンから成る群から選ばれる化合物。 ９．Ｎ²，Ｎ²−ビス（フェニルメチル）−Ｎ⁴−（２−メチルプロピル）キノ リン−２，３，４−トリアミン及びＮ²，Ｎ²−ビス（フェニルメチル）−Ｎ⁴− （２−ヒドロキシ−２メチルプロピル）キノリン−２，３，４−トリアミンから 成る群から選ばれる化合物。 10．Ｎ，Ｎ−ビス（フェニルメチル）−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ− イミダゾ〔４，５−ｃ〕キノリン−４−アミン、Ｎ，Ｎ−ビス（フェニルメチル ）−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ〔４，５− ｃ〕キノリン−４−アミン、及びＮ，Ｎ−ビス（フェニルメチル）−２−エトキ シメチル−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ〔４ ，５−ｃ〕キノリン−４−アミンから成る群から選ばれる化合物。