HUT73671A - Process for preparing quinoline amines - Google Patents

Process for preparing quinoline amines Download PDF

Info

Publication number
HUT73671A
HUT73671A HU9501973A HU9501973A HUT73671A HU T73671 A HUT73671 A HU T73671A HU 9501973 A HU9501973 A HU 9501973A HU 9501973 A HU9501973 A HU 9501973A HU T73671 A HUT73671 A HU T73671A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
substituted
amino
compound
methylpropyl
amine
Prior art date
Application number
HU9501973A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9501973D0 (en
Inventor
Kyle J Lindstrom
Nick Nikolaides
Original Assignee
Minnesota Mining & Mfg
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Minnesota Mining & Mfg filed Critical Minnesota Mining & Mfg
Publication of HU9501973D0 publication Critical patent/HU9501973D0/hu
Publication of HUT73671A publication Critical patent/HUT73671A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C07D215/42—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

A találmány 4-amino-kinolinok előállítására szolgáló eljárásra, és a 4-amino-kinolinok előállítására alkalmazható köztitermékekre vonatkozik. A találmány tárgya továbbá eljárás 1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-aminok előállítására.
Bizonyos antivirális immunmodulátor 1 H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-aminok, és az előállításukra szolgáló eljárások ismertek. Például az US 4 689 338 és 4 929 624 számú szabadalmi leírásokban (Gerster) egy olyan eljárást ismertetnek, amelynek egyik lépése szerint egy 4-klór-vegyületet ammónium-hidroxid vagy ammónia jelenlétében, nyomás alatt hevítve megfelelő 4-aminovegyületté alakítanak. Az US 4 988 815 számú szabadalmi leírásban (Andre) eljárást ismertetnek, amelyben egy 3-nitro-
1,4-diklór-kinolint 4-es helyzetben aminálnak. Ez az eljárás is tartalmazza befejező lépésként egy 4-klór-lH-imidazo[4,5-c]kinolin reagáltatását ammóniával.
Az 1 H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-aminok 4-amino-csoportjának bevezetésére kíméletesebb eljárásokat is alkalmaztak. A WO 92/01212 számon publikált nemzetközi szabadalmi leírásban (Gerster) eljárást ismertetnek, amelynek egyik reakciólépése szerint egy 1 H-imidazo[4,5-c]kinolin-5N-oxidot egy szerves izocianáttal reagáltatnak, és a reakcióterméket hidrolizálva 4-amino-vegyületet kapnak. A WO 91/06682 számon publikált nemzetközi szabadalmi leírásban (Gerster) olyan eljárást ismertetnek, amelynek egyik reakciólépése szerint 1 H-imidazo[4.5-c]kinolin-5N-oxidot egy acilezőszerrel reagáltatnak, és a reakcióterméket egy aminálószerrel reagáltatva 4-amino-vegyületet kapnak.
• ·
- 3 A találmány szerinti eljárás értelmében az 1 Il-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amint úgy állítjuk elő, hogy (i) veszünk egy 3-nitro-kinolin-2,4-diszulfonátot;
(ii) az (i) lépés szerinti vegyületet egy aminnal reagáltatva 4-(szubsztituált)amino-3-nitro-kinolin-2-szulfonátot állítunk elő;
(iii) a (ii) szerint előállított vegyületet egy hidrogenolizálható aminnal reagáltatva 4-(szubsztituált) amino-3-nitro-kinolinná alakítjuk, amely 2-es helyzetben egy hidrogenizálható amino szubsztituenssel is szubsztituálva van;
(iv) a (iii) lépésben kapott vegyületet redukálással 3-amino-4-(szubsztituált)amino-kinolinná alakítjuk, amely 2-es helyzetben egy hidrogenolizálható amino szubsztituenst is tartalmaz;
(v) a (iv) lépésből származó vegyületet egy karbonsavval vagy annak ekvivalensével reagáltatjuk, így (1-szubsztituált)-(2-szubsztituált)-lH-imidazo[4,5-c]-kinolint kapunk, amely 4-es helyzetben egy hidrogenolizálható amino szubsztituenssel is szubsztituálva van; és (vi) az (v) lépés szerint előállított vegyületet hidrogenolizálva (1 -szubsztituált)-(2-szubsztituált)-1 H-imidazo [4,5-c]kinolin-4-amint kapunk.
A találmány tárgyát képezik továbbá a fenti reakciólépéseket, valamint a fenti lépések kombinációit magukban foglaló eljárások.
A találmány tárgyát képezik továbbá a 3-nitro-kinolin-2,4diszulfonátok, 3-nitro-4-(szubsztituált)amino-kinolin-2-szufonátok, 4-(szubsztituált)amino-2-(dibenzil-amino)-3-nitro-kinolinok, 3-amino-4-(szubsztituált)amino-2-(dibenzil-amino)-kinoli-
• · · nők és az (1-szubsztituált)-(2-szubsztituált)-1 H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-dibenzil-aminok is.
A zárójelbe tett szubsztituensek azt jelzik, hogy a szubsztituens adott esetben van jelen, így például a 4-(szubsztituált)amino-vegyület vagy szubsztituálatlan 4-amino-csoportot vagy szubsztituált 4-amino-csoportot tartalmaz.
Az 1. reakcióvázlaton szemléltetjük a találmány szerinti eljárást, és a találmány szerinti vegyületek előállítását. A szubsztituálatlan (I) általános képletű vegyület egy ismert, kereskedelmi forgalomban lévő vegyület, és a többi (I) általános képletű vegyületet ismert eljárásokkal előállíthatjuk [például Kohler, Chem. Bér. 60, 1108 (1927) és Kappe, J. Heterocyclic Chem., 25, 857 (1988)].
A találmány szerinti eljárás (i) lépésében 3-nitro-kinolin-2,4-diszulfonátot állítunk elő oly módon, hogy 2,4-dihidroxi-3-nitro-kinolint szulfonil-halogeniddel, vagy előnyösen egy szulfonsavanhidriddel reagáltatunk. Szulfonil-halogenidként például alkil-szulfonil-halogenideket, így például metánszulfonil-kloridot vagy trifluor-metánszulfonil-kloridot, vagy aril-szulfonil-halogenideket, például benzol-szulfonil-kloridot, p-bróm-benzol-szulfonil-kloridot vagy p-toluolszulfonil-kloridot alkalmazunk. Szulfonsavanhidridként például a fenti szulfonil-halogenideknek megfelelő anhidrideket alkalmazzuk. Különösen előnyös szulfonsavanhidrid a trifluor-metánszulfonsavanhidrid. A szulfonsavanhidridek azért előnyösek, mert a reakció melléktermékeként keletkező szulfonát-anion viszonylag gyenge nukleofil, ezért nem váltja ki a nem-kívánatos melléktermékek keletkezését, például azokét, amelyekben a nitrocsoport helyettesítődik.
A reakciót előnyösen úgy játszatjuk le, hogy először az (I) általános képletű vegyületet egy bázissal, előnyösen egy feleslegben lévő tercier amin bázissal (például egy trialkil-amin bázissal, például trietil-aminnal) elegyítjük, előnyösen megfelelő oldószerben, például diklór-metánban, majd hozzáadjuk a szulfonil-halogenidet vagy szulfonsavanhidridet. A beadagolást előnyösen kontrollált módon (például cseppenként) végezzük, alacsonyabb hőmérsékleten (például körülbelül 0 °C-on). Megjegyzendő, hogy az (i) lépés szerinti szulfonálási reakció általában alacsonyabb hőmérsékleten játszódik le, mint a megfelelő reakció, amikor egy 2,4-dihidroxi-3-nitro-kinolint egy klórozószerrel, például foszfor-oxi-kloriddal klórozunk. Ezért az (i) lépésben könnyebben elkerülhető a melléktermékek keletkezése, anélkül, hogy a reakciókörülményeket gondosan kézbentartanánk. A terméket szokásos módon izolálhatjuk, vagy izolálás nélkül reagáltathatjuk a (ii) reakciólépésben.
A találmány szerinti eljárás (ii) lépésében egy 3-nitro-4-(szubsztituált)amino-kinolin-2-szulfonátot állítunk elő lényegében kvantitatív hozammal az (I) általános képletű 2,4-dihidroxi-3-nitro-kinolinból. Az elvileg helyettesíthető két szulfonátcsoport jelenléte ellenére a reakció szelektív aminálást eredményez 4-es helyzetben. A (II) általános képletű vegyületet egy aminnal reagáltatjuk, előnyösen egy feleslegben lévő tercier amin bázis jelenlétében, oldószerben, például diklór-metánban. Megfelelő aminok például az ammónia és előnyösen a primer aminok, a primer aminok alkalmazása esetén (III) általános képletű 4-(szubsztituált)amino-vegyületeket kapunk, amelyekben az ami- 6 nocsoport szubsztituense egy R( csoport. Különösen előnyös amin az izobutil-amin és a hidroxi-butil-amin.
A reakciót úgy játszathatjuk le, hogy az (i) lépésben kapott reakcióelegyhez egy tercier amin bázist adunk, a reakcióelegyet lehűtjük (például 0 °C-ra), és hozzáadjuk az amint kontrollált módon (például cseppenként). A reakciót úgy is lejátszathatjuk, hogy a (II) általános képletű vegyület és a tercier amin bázis oldószerrel, például diklór-metánnal készült oldatához adjuk az amint. Mivel a szulfonát egy viszonylag könnyen lehasadó csoport, a reakciót viszonylag alacsony hőmérsékleten, például 0 °C közelében játszathatjuk le, hogy csökkentsük a nem kívánatos 2-aminált és 2,4-diaminált melléktermékek mennyiségét. Néha a reakcióelegyet a beadagolás befejezése után melegíteni kell ahhoz, hogy a reakció teljesen lejátszódjon. A terméket a reakcióelegyből szokásos módon izolálhatjuk.
A találmány szerinti eljárás (iii) lépésében a (III) általános képletű vegyületet egy hidrogenolizálható aminnal reagáltatva (IV) általános képletű vegyületté alakítjuk. Hidrogenolizálható amin alatt a leírásban olyan aminokat értünk, amelyek eléggé nukleofil jellegűek ahhoz, hogy a szulfonátcsoportot a (iii) lépésben helyettesítsék, és a szubsztituens vagy szubsztituensek hidrogenolízissel eltávolíthatók. A szakirodalomból ismeretes, hogy ilyen aminok például az aril-metil-aminok és di(aril-meti 1)-aminok, azaz azok az aminok, amelyekben a szubsztituens vagy szubsztituensek egymással azonosak vagy eltérőek, és az egyes szubsztituensekben az aminocsoport nitrogénje egy szénatomnyira van az aromás gyűrűtől. Hidrogenizálható amino szubsztituens alatt a leírásban olyan szubsztituenst értünk, amelyet a
(iii) reakciólépésben egy hidrogenolizálható amin alkalmazásával kapunk, azaz egy olyan hidrogenolizálható amint, amelyből egy nitrogénhez kötött hidrogénatom hiányzik. A primer hidrogenolizálható aminok kevésbé előnyösek, mivel az ezekből keletkező termék egy alternatív helyet is tartalmaz a ciklizálásra a találmány szerinti eljárás (v) lépésében. Előnyösek a szekunder hidrogenolizálható aminok. Megfelelő szekunder hidrogenolizálható amin például a dibenzil-amin [azaz di(fenil-metil)-amin], és annak szubsztituált származékai, például a di[4-metil-(fenil-metil)]-amin, és az egyéb di(aril-inetil)-aminok, például a di(2-furil-metil)-amin, és hasonlók. A reakcióvázlatban tipikusan a dibenzil-amin alkalmazását szemléltettük. Azonban a találmány szerinti eljárást bármely egyéb megfelelő hidrogenolizálható aminnal is kivitelezhetjük.
A (iii) reakciólépést úgy játszathatjuk le, hogy a kiindulási anyagot és a hidrogenolizálható amint inért oldószerbe, például benzolba, toluolba vagy xilolba helyezzük, és a reakcióelegyet a szulfonátcsoport hidrogenolizálható amincsoporttal való helyettesítéséhez szükséges hőmérsékleten és ideig melegítjük, a reakcióhőmérséklet és a reakcióidő szakember számára könnyen megválasztható. A terméket szokásos eljárásokkal izolálhatjuk a reakcióelegyből.
A találmány szerinti eljárás (iv) reakciólépésében a (IV) általános képletű vegyület nitrocsoportját aminocsoporttá redukáljuk. A fenti redukciót a szakirodalomból ismert eljárásokkal hajthatjuk végre. Az egyik előnyös eljárás szerint in situ Ni2B-t fejlesztünk nátrium-bór-hidridből és NiCl2-ből metanolban. A (IV) általános képletű vegyületet adjuk a redukálószer oldatához
-8a nitrocsoport redukciójának lejátszatása céljából. A terméket szokásos módon izolálhatjuk.
A találmány szerinti eljárás (v) lépésében egy (V) általános képletű vegyületet egy karbonsavval vagy annak ekvivalensével reagáltatva (VI) általános képletű ciklizált vegyületet kapunk. A karbonsav megfelelő ekvivalensei közé tartoznak a savkloridok, ortoészterek, ortoformiátok, halogenidek, és hangysavtól eltérő karbonsavak alkalmazása esetén kapjuk a 2-es helyzetben R2 szubsztituenst tartalmazó (VI) általános képletű 2-szubsztituált vegyületeket. A reakciót oldószer nélkül, vagy előnyösen inért oldószerben, például xilolban, toluolban vagy acetonitrilben játszatjuk le, karbonsav vagy annak ekvivalense jelenlétében, megfelelő melegítést (például az oldószertől függően 80150 °C-ot) alkalmazva a reakció teljessé tételére. Azokban a reakciókban, amikor víz vagy egy alkohol keletkezik melléktermékként, az adott esetben jelenlévő oldószert és a reakcióhőmérsékletet úgy választjuk meg, hogy azzal a keletkező alkoholt vagy vizet eltávolítsuk.
A találmány szerinti eljárás (vi) lépésében a (VI) általános képletű ciklizált vegyületet hidrogenolizálva kapjuk a 4-amino-vegyületet. A reakciót szokásos módon az ismert katalitikus hidrogénezés körülményei között játszatjuk le. Előnyös reakciókörülményként említjük a melegítést hangyasavban, szén-hordozós Pd(OH)2 katalizátor jelenlétében.
A találmány szerinti eljárás végtermékeként lH-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amint kapunk, amelynek előnyös képviselőit a (VII) általános képlettel jellemezhetjük. A reakcióvázlatban ál • ·
- 9 tálában R’ jelentése bármely olyan csoport, amely egy szulfonilhalogenidbe vagy szulfonsavanhidridbe beépíthető. Megfelelő csoportok például az alkilcsoporton (például metilcsoport), halogén-alkil-csoportok (például perfluor-alkil-csoport, mint például a trifluor-metil-csoport), és az arilcsoportok, például a fenilcsoport, halogén-fenil-csoport és tolilcsoport.
Az 1 H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin előnyösen egy (XI)-(XV) általános képletű vegyületnek, vagy a gyógyászatilag elfogadható sójának felel meg.
A (XI) általános képletben
Ru jelentése alkilcsoport, hidroxi-alkil-csoport, acil-oxi-alkil-csoport, benzilcsoport, (fenil)-etil-csoport, vagy fenil-csoport, ahol a benzil, (fenil)-etil vagy fenil szub sztituens adott esetben a benzolgyűrűben egy vagy két csoporttal lehet szubsztituálva, amelyeket egymástól függetlenül az alábbi csoportok közül választhatunk: 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport és halogénatom, azzal a megkötéssel, hogy ha a benzolgyűrűn két ilyen szubsztituens van, akkor a szubsztituensek együttesen legfeljebb 6 szénatomot tartalmazhatnak;
R21 jelentése hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkilcsoport, benzilcsoport, (fenil)-etil-csoport vagy fenilcsoport, ahol a benzil, (fenil)-etil vagy fenil szubsztituens adott esetben a benzolgyűrűben egy vagy két csoporttal lehet szubsztituálva, amelyeket egymástól függetlenül az alábbi csoportok közül választhatunk: 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxiesoport és halogén- 10 • · • * • · · · atom, azzal a megkötéssel, hogy ha a benzolgyú'rún két ilyen szubsztituenst van, akkor a szubsztituensek együttesen legfeljebb 6 szénatomot tartalmazhatnak; és az
Ra jelentése egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkoxicsoport, halogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, és n értéke 0, 1 vagy 2, azzal a megkötéssel, hogy ha n értéke 2, akkor az RA csoportok együtt legfeljebb 6 szénatomot tartalmaznak;
a (XII) általános képletben
R12 jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú, 2-10 szénatomos alkenilcsoport, vagy szubsztituált egyenes vagy elágazó szénláncú, 2-10 szénatomos alkenilcsoport, ahol a szubsztituenseket az alábbi csoportok közül választhatjuk: egyenes vagy elágazó szénláncú 1-4 szénatomos alkilcsoport, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport és egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált és 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport; és
R22 jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-8 szénatomos alkilcsoport, benzilcsoport, fenil-etil-csoport vagy fenilcsoport, ahol a benzil, fenil-etil vagy fenil szubsztituens adott esetben a benzolgyúrűven egy vagy két csoporttal lehet szubsztituálva, amelyeket egymástól függetlenül az alábbi csoportok közül választunk: egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-4 szénatomos alkilcsoport, egyenes vagy elágazó szén- 11 • τ ··· « « .
.....’ ’·:♦ .:., láncú 1-4 szénatomos alkoxicsoport és halogénatom, azzal a megkötéssel, hogy ha a benzolgyú'rü két fenti szubsztituenst tartalmaz, akkor a szubsztituensek összesen legfeljebb 6 szénatomot tartalmaznak; és Rb jelentése egymástól függetlenül egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, halogénatom, vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-4 szénatomos alkilcsoport, és n értéke 0, 1 vagy 2, azzal a megkötéssel, hogy ha n értéke 2, akkor az RB csoportok együtt legfeljebb 6 szénatomot tartalmaznak;
a (XIII) általános képletben
R23 jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-8 szénatomos alkilcsoport, benzilcsoport, fenil-etil-csoport vagy fenilcsoport, ahol a benzil, fenil-etil vagy fenil szubsztituens adott esetben a benzolgyürüben egy vagy két csoporttal lehet szubsztituálva, amelyeket egymástól függetlenül az alábbi csoportok közül választunk: egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-4 szénatomos alkilcsoport, egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-4 szénatomos alkoxicsoport és halogénatom, azzal a megkötéssel, hogy ha a benzolgyürüben két fenti szubsztituens van, akkor a szubsztituensek együttleg feljebb 6 szénatomot tartalmaznak; és
Rc jelentése egymástól függetlenül egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, halogénatom, vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-4 szénatomos alkilcsoport, és • ·
- 12n értéke Ο, 1 vagy 2, azzal a megkötéssel, hogy ha n értékre 2, akkor az Rc csoportok együtt legfeljebb 6 szénatomot tartalmaznak;
a (XIV) általános képletben
R14 jelentése -CHRXRY, ahol
RY jelentése hidrogénatom vagy szén-szén kötés, azzal a megkötéssel, hogy ha RY jelentése hidrogénatom, akkor
Rx jelentése 1-4 szénatomos alkoxicsoport, 1-4 szénatomos hidroxi-alkil-csoport, 2-10 szénatomos 1-alkinil-csoport, tetrahidropiranilcsoport, (1-4 szénatomos)alkoxi-(l-4 szénatomos)alkil-csoport, 2-, 3vagy 4-piridil-csoport, és azzal a további megkötéssel, hogyha RY jelentése szén-szén kötés, akkor RY és Rx együtt egy tetrahidrofuranilcsoportot képeznek, amely adott esetben egy vagy több alábbi szubsztituenssel lehet egymástól függetlenül szubsztituálva: hidroxilcsoport és 1-4 szénatomos hidroxi-alkil-csoport;
R24 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, fenilcsoport, vagy szubsztituált fenilcsoport, ahol a szubsztituens 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport és halogénatom lehet, és
Rd jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, halogénatom vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-4 szénatomos alkilcsoport;
a (XV) általános képletben • 9
- 13 R1S jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-10 szénatomos alkilcsoport vagy szubsztituált, egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-10 szénatomos alkilcsoport, ahol a szubsztituens 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport lehet; egyenes vagy elágazó szénláncú, 2-10 szénatomos alkenilcsoport, szubsztituált, egyenes vagy elágazó szénláncú 2-10 szénatomos alkenilcsoport, ahol a szubsztituens 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport lehet; 1-6 szénatomos hidroxialkil-csoport, (1-4 szénatomos)alkoxi-(l-6 szénatomos)alkil-csoport; acil-oxi-alkil-csoport, ahol az acil-oxi-maradék egy 2-4 szénatomos alkanoil-oxi-csoportot vagy benzoil-oxi-csoportot jelent, és az alkil-maradék 1-6 szénatomot tartalmaz; benzilcsoport; fenil-etil-csoport; vagy fenilcsoport, és a fenti benzil, fenil-etil vagy fenil szubsztituens adott esetben a benzolgyűrűben egy vagy két csoporttal lehet szubsztituálva, amelyeket egymástól függetlenül az alábbi csoportok közül választunk: 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatoinos alkoxiesoport és halogénatom, azzal a megkötéssel, hogy ha benzolgyűrű két csoporttal van szubsztituálva, akkor a csoportok együtt legfeljebb 6 szénatomot tartalmaznak;
R2s jelentése (a) általános képletű csoport, ahol
- 14-
Rs és R-|· jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, fenilcsoport vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal vagy halogénatommal szubsztituált fenilcsoport;
X jelentése 1-4 szénatomos alkoxicsoport, (1-4 szénatomos alkoxi)-( 1 -4 szénatomos)alkil-csoport, 1-4 szénatomos halogén-alkil-csoport, 1-4 szénatomos alkil-amidocsoport, aminocsoport, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy 1-4 szénatomos hidroxi-alkil-csoporttal szubsztituált aminocsoport, azidocsoport vagy 1-4 szénatomos alkil-tio-csoport, és
Re jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, halogénatom vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-4 szénatomos alkilcsoport.
A fenti vegyületek számos fent említett szabadalmi bejelentésből vagy szabadalomból ismertek.
Abban az esetben, ha n értéke 0, 1 vagy 2 lehet, n értéke előnyösen 0 vagy 1.
Az Ra-Re szubsztituenseket összefoglalóan R szubsztituensnek nevezzük, és általánosságban benzolgyűrű szubsztituensként említjük. Előnyös benzolgyűrű szubsztituens a hidrogénatom.
Az R]]-R15 szubsztituenseket összefoglalóan R! szubsztituensnek nevezzük, és általánosságban 1-es helyzetű szubszti- 15 • · tucnsként említjük. Előnyös 1-es helyzetű szubsztituensek a 2-metil-propil- vagy 2-hidroxi-2-metil-propil-csoport.
Az R21-R25 szubsztituenseket összefoglalóan R2 szubsztituensnek nevezzük, és általánosságban 2-es helyzetű szubsztituensként említjük. Előnyös 2-es helyzetű szubsztituensek a hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, (1-4 szénatomosjalkoxi-(1-4 szénatomos)alkil-csoport. Még előnyösebb 2-es helyzetű szubsztituens a hidrogénatom, metilcsoport vagy etoxi-metilcsoport.
Bizonyos benzolgyűrű szubsztituensek, 1-es helyzetű szubsztituensek vagy 2-es helyzetű szubsztituensek nem kompatibilisek a találmány szerinti eljárással kapcsolatban említett speciális reakciókörülményekkel. A szakember számára azonban nem okoz nehézséget olyan eltérő reakciókörülmények kialakítása, amelyek között a találmány szerinti reakciólépések végrehajthatók, és/vagy azok a funkciós csoport védések és manipulációk, amelyek lehetővé teszik a találmány szerinti eljárás alkalmazását eltérő szerkezetű 1 H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-aminok előállítására is.
Bizonyos 1 H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-aminokat, mint antivirális szereket ismertettek [lásd például US 4 689 338 (Gerster) és 4 929 624 (Gerster és munkatársai) számú szabadalmi leírást, az EP-A 90 301 776.3 (Gerster) és a PCT WO92/15582 (Gerster és munkatársai) számú szabadalmi leírásokat], A fenti vegyületek némelyikéről az is ismert, hogy citokinek, például interferonok, interleukinek és tumor nekrózis faktor bioszintézisét indukálják emberben és egérben.
-16• ·
A találmányt közelebbről - a korlátozás szándéka nélkül - az alábbi példákkal kívánjuk ismertetni. Az összes részek és százalékok tömegrészt és tömegszázalékot jelentenek, hacsak azt ettől eltérően nem említjük.
1. példa [4-(2-Metíl-propil)-aniino-3-nitro-kinolin-2-il]-trifluor-metánszulfonát g (0,024 mól ) 3-nitro-2,4-kinolindiol 150 ml metilén-kloriddal készült szuszpenziójához 7 ml (0,05 mól) trietil-amint adunk. A kapott oldatot jeges fürdőn 0 °C-ra hűtjük, és fecskendő alkalmazásával, cseppenként hozzáadunk 8,4 ml (0,05 mól) trifluor-metánszulfonsavanhidridet. A beadagolás befejezése után a reakcióelegyet 10 percen keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd jeges fürdőn ismét 0 °C-ra hűtjük. Hozzáadunk 3,5 ml (0,025 mól) trietil-amint, majd 2,9 ml (0,029 mól) izobutil-amint. A reakcióelegyet 30 percen keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük,
100 ml telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. A metilén-kloridos oszlopot szilikagél rétegen vezetjük át, és a szilikagélt további metilén-kloriddal eluáljuk. A metilén-kloridos oldatot vákuumban bepároljuk. Sárgás-narancssárgás, szilárd anyagot kapunk. A szerkezetet magmágneses rezonancia spektroszkópiával igazoljuk.
Tömegspektrum (m/z) = 393.
Elemanalízis eredmények a CUH14F3O5S összegképlet alapján: számított: C = 42,74%, H = 3,59%, N= 10,68%;
talált: C = 42,42%, H = 3,45%, N = 10,49%.
2. példa
N2,N2-Bisz(fenil-metíl)-N4-(2-nietil-propil)~3-nitro-kinolin-2,4-diainin
6,8 g (0,017 mól) 1. példa szerinti [4-(2-metil-propil)-amino-3-nitro-kinolin-2-il]-trifluor-metánszulfonát 200 ml toluollal készült oldatához 7,2 g (0,037 mól) dibenzil-amint adunk, és a reakcióelegyet 90 percen keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A toluolt vákuumban elpárologtatva vörös olajat kapunk. Az olajat 100 ml metilén-kloridban felvesszük. A metilén-kloridos oldatot 100 ml telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd szilikagél rétegre visszük. A szilikagélt metilén-kloriddal eluálva eltávolítjuk az összes vörös színű anyagot. Az eluenst vákuumban koncentrálva olajat kapunk. Az olajat hexán/metilén-klorid elegyben felvesszük, és szilikagél rétegre visszük. A szilikagélt 10-20% metilén-klorid/hexán eleggyel eluáljuk. Az eluátumot vákuumban koncentrálva vörös olajat kapunk, amely állás közben megszilárdul. A szerkezetet magmágneses rezonancia spektroszkópiával igazoljuk.
Tömegspektrum (m/z) = 440. Elemanalízis eredmények a C27H28N4O2 összegképlet alapján: számított: C = 73,61%, H = 6,41%, N= 12,72%;
talált: C = 72,99%. H = 6,38%, N = 12,40%.
3. példa
N2,N'-Bisz(fenil-metiJ)-N4-(2-metil-propil)-kinolin-2,3,4-triamin-hidroklorid
0,78 g (20 mmol) nátrium-bór-hidridet adunk óvatosan 1,6 g (6,8 mmol) nikkel(11)-klorid-hidrát 180 ml metanollal készült ol- 18 • · · · · · · • · · · · · · datához, és az clegyet szobahőmérsékleten 30 percen keresztül keverjük. 6 g (13,6 mmol) 2. példa szerinti N2,N2-bisz(fenil-metil)-N4-(2-metil-propil)-3-nitro-kinolin-2,4-diamint 50 ml metilén-klorid és 20 ml metanol elegyében felveszünk, és hozzáadjuk a nikkel-borát reagenshez. 1,5 g nátrium-bór-hidridet adunk a reakcióelegyhez, aminek hatására a reakcióelegy színe narancs színűről színtelenre változik, és fekete csapadék képződik. A reakcióelegyet celit rétegen átszűrjük, és a szűrletet vákuumban koncentráljuk. A maradékot 200 ml metilén-klorid és 200 ml víz között megosztjuk, és a fázisokat szétválasztjuk. A vizes fázist további metilén-kloriddal extraháljuk. A metilén-kloridos extraktumokat egyesítjük, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban koncentráljuk. A maradékot dietil-éterben felvesszük, 1,2 ml (1 ekvivalens) tömény sósavoldatot adunk hozzá, és 1 órán keresztül keverjük. A sárga csapadékot szűréssel elválasztjuk, és szárítjuk. 4 g cím szerinti vegyületet kapunk. A szerkezetet magmágneses rezonancia spektroszkópiával igazoljuk.
4. példa
N,N-Bisz(fenil-metiI)-l-(2-metil-propil)-l H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin
2,7 g 3. példa szerinti N2,N2-bisz(fenil-metil)-N4-(2-metil-propil)-kinolin-2,3,4-triaminhoz 12 ml trietil-ortoformiátot adunk, és a reakcióelegyet 80 °C-ra melegítjük. A reakcióelegyet lehűtjük, dietil-éterrel hígítjuk, és szűrjük. 2,4 g kívánt terméket kapunk hidroklorid sója formájában. A sót dietil-éterben szuszpendáljuk, majd vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal elegyítjük. A fázisokat szétválasztjuk. A dietil-éteres fázist szárít-
- 19juk, és bepároljuk. 1,9 g cím szerinti vegyületet kapunk. A szerkezetet magmágneses rezonancia spektroszkópiával igazoljuk.
5. példa l-(2-Metil-propil)-l H-imidazo|4,5-c] kinolin-4-amin
0,25 g szénhordozós palládium-hidroxid katalizátort (Pearlinan-katalizátort) adunk 0,4 g (0,95 mmol) 4. példa szerinti N,N-bisz(fenil-metil)-l -(2-metil-propil)-l H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin 20 ml hangyasavval készült oldatához. A reakcióelegyet 16 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd újabb 0,2 g katalizátort adunk hozzá, és az elegyet addig melegítjük, amíg a reakció vékonyréteg-kromatográfiás analízis szerint (szilikagél; 5% metanol/metilén-klorid) teljesen lejátszódik. A reakcióelegyet 20 ml vízzel, 40 ml metilén-kloriddal és 10 ml metanollal hígítjuk, majd szűrjük. A szűrletet fázisokra választjuk szét, és a szerves fázist vákuumban koncentráljuk. A maradékot dimetil-formamidból átkristályosítjuk, majd metanolban szuszpendáljuk, és keverjük. A szilárd anyagot szűréssel elválasztjuk, és szárítjuk. 0,1 g szilárd anyagot kapunk, amelynek olvadáspontja és spektrális tulajdonságai azonosak az autentikus mintáéval.
6. példa [4-(2-Metil-propil)-amino-3-nitro-kinolin-2-il]-metánszulfonát g (0,024 mól) 3-nitro-2,4-kinolindiol 150 ml metilén-kloriddal készült szuszpenziójához 70,5 ml (0,075 mól) trietil-amint adunk. A kapott oldatot jeges fürdőn lehűtjük, és cseppenként hozzáadunk 3,9 ml (0,05 mól) metánszulfonil-kloridot. A reakcióelegyet 15 percen keresztül visszafolyató hűtő alatt
- 20 • · · · · · • · · · · · ··· · ·«·· forraljuk, majd jeges fürdőn újra lehűtjük. A reakcióelegyhez
2,9 ml (0,029 mól) izobutil-amint adunk, és az elegyet 30 percen ke-resztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd szobahőmérsékletre hagyjuk hűlni. A reakcióelegyet vízzel, és telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd szilikagél oszlopon vezetjük át. Az eluenst vákuumban koncentrálva 1,2 g kívánt terméket kapunk. A szerkezetet magmágneses rezonancia spektroszkópiával bizonyítjuk.
7. példa
N2,N2-Bisz(fenil-metil)-N4-(2-nietil-propil)-3-nitro-kinolin-2,4-diamin
1,0 g (2,9 mmol) 6. példa szerinti [4-(2-metil-propil)-amino-3-nitro-kinolin-2-il]-metánszulfonátot tartalmazó 65 ml toluolos oldathoz 0,4 ml (2,9 mmol) trietil-amint és 0,62 ml (3,2 mmol) dibenzil-amint adunk. A reakcióelegyet 24 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd vákuumban koncentráljuk. A maradékot szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, az eluálást metilén-kloriddal végezzük. A kapott vörös olajat szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, az eluálást 5% etil-acetátot tartalmazó hexánnal végezzük. 0,4 g kívánt terméket kapunk vörös olaj formájában. A szerkezetet magmágneses rezonancia spektroszkópiával bizonyítjuk.
8. példa
3-Nitro-2,4-bisz[(trifluor-metil)-szulfonil-oxi|-kinolin g (4,8 mmol) 3-nitro-2,4-kinolindiol 50 ml metilén-kloriddal készült szuszpenziójához 1,35 ml (9,7 mmol) trietil-amint adunk. A kapott oldatot 0 °C-ra hűtjük jeges fürdőn, és cseppen• «
-21 • · · · · • · · · · · · • · · · · · · • ··· · ···· ként hozzáadunk 1,63 ml (9,7 mmol) trifluor-metánszulfonsavanhidridet. A beadagolás befejezése után a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni 2 óra alatt. A reakcióelegyet ezután kétszer 40 ml vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd 5 cm vastagságú szilikagél rétegen átszűrjük. A szűrőn maradt csapadékot újabb 100 ml metilén-kloriddal átöblítjük. A szűrletet vákuumban koncentrálva olajat kapunk. A kapott olajat hexánból átkristályosítjuk, és aktív szénnel kezeljük. 1,57 g kívánt terméket kapunk piszkosfehér színű, szilárd anyag formájában, olvadáspontja 74,5-76 °C. Elemanalízis eredmények a Cj 1H4F6N2O8S2 összegképlet alapján:
számított: C = 28,09%, H = 0,86%, N = 5,96%;
talált: C = 28,12%, H = 0,83%, N = 5,91%.
9, példa [4-(2-Hidroxi-2-metil-propil)-amino-3-nitro-kinoIin-2-il]-trifluor-metánszulfonát
3,0 g (6,4 mmol) 3-nitro-2,4-bisz[(trifluor-metil)-szulfonil-oxi]-kinolint 60 ml metilén-kloriddal elegyítünk nitrogénatmoszférában. A kapott homogén elegyet 0 °C-ra hűtjük, és fecskendő segítségével hozzáadunk 0,89 ml (6,4 mmol) trietil-amint. Ezután hozzáadjuk 0,57 g (6,4 mmol) hidroxi-izobutil-amin metilén-kloriddal készült oldatát. A reakcióelegyet 0 °C-on 10 percen keresztül keverjük, majd 30 percen keresztül szobahőmérsékletre melegítjük. A reakcióelegyet ezután bepároljuk. A kapott sárga, szilárd anyagot metilén-kloridban oldjuk, majd szilikagél rétegen átvezetjük, az eluálást metilén-kloriddal végezzük. Az eluátumot bepárolva 2,43 g kívánt terméket kapunk sár-22ga, szilárd anyag formájában, olvadáspontja 149,8-150,5 ”C. A szerkezetet magmágneses rezonancia spektroszkópiával igazoljuk.
Elemanalízis eredmények a C14H14F3N3O6S összegképlet alapján:
számított: C = 41,08%, H = 3,45%, N= 10,27%;
talált: C = 41,04%, H = 3,29%, N= 10,19%.
10. példa
N2,N2-Bisz(fenil-metiI)-N4-(2-hidroxi-2-metil-propil)-3-nitro-kinolin-2,4-diamin
0,98 ml (4,9 mmol) dibenzil-amint, 0,68 ml (4,9 mmol) trietil-amint, 2,0 g (4,9 mmol) [4-(2-hidroxi-2-metil-propil)-amino-3-nitro-kinolin-2-il]-trifluor-metánszulfonátot és 50 ml toluolt elegyítünk, és az elegyet 6 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd vákuumban koncentráljuk. A kapott narancssárga olajat 60/40 arányú hexán/etil-acetát elegyben oldjuk, majd szilikagél rétegen átvezetjük, és 60/40 arányú hexán/etil-acetát eleggyel eluáljuk. Az eluátumot vákuumban koncentrálva 1,55 g kívánt terméket kapunk viszkózus, vöröses narancssárga olaj formájában. A szerkezetet magmágneses rezonancia spektroszkópiával igazoljuk.
11. példa
N2,N2-Bisz(fenil-metil)-N4-(2-hidroxi-2-metil-propil)-kinolin-2,3,4-triamín
0,21 g nátrium-bór-hidridet adunk 0,37 g (1,6 mmol) nikkel(II)-kloridot tartalmazó 30 ml metanolos oldathoz, és szobahőmérsékleten 1 órán keresztül keverjük. Hozzáadunk 1,4 g (3,1 mmol) N2,N2-bisz(fenil-metil)-N4-(2-hidroxi-2-metil-propil)-3- 23 • · · · • ··· · · • · · ···· ·· ··· ·
-nitro-kinolin-2,4-diamint tartalmazó 30 ml mctanolos oldatot, majd újabb 0,49 g nátriuin-bór-hidridet adunk hozzá 15 perc alatt. A kapott elegyet szobahőmérsékleten 30 percen keresztül keverjük, majd szilikagél rétegen átszűrjük. A szűrletet koncentrálva zöldesfekete, szilárd anyagot kapunk. A szilárd anyagot szilikagélen, kromatográfiásan tisztítjuk, az eluálást 60/40 arányú hexán/etil-acetát eleggyel végezzük. Az eluátumot vákuumban koncentrálva 1,18 g kívánt terméket kapunk piszkosfehér hab formájában. A szerkezetet magmágneses rezonancia spektroszkópiával igazoljuk.
12. példa
N, N-Bisz(fenil-metil)-2-(etoxi-nietil)-l-(2-hidroxi-2-metil-propii)-lH-imidazo[4,5-c|kinolin-4-amin
O, 37 g (2,8 mmol) etoxi-acetil-klorid, 1,18 g (2,8 mmol) N2,N2-bisz(fenil-metil)-N4-(2-hidroxi-2-metil-propil)-kinolin-2,3,4-triamin, 0,05 g p-toluolszulfonsav és 30 ml acetonitril elegyét 19 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, majd vákuumban koncentráljuk. A kapott sárga habot metilén-klorid és 10%-os ammónium-hidroxid-oldat között megosztjuk. A vizes fázist 3 x 25 ml metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített, szerves fázisokat vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd koncentráljuk. Piszkosfehér színű, szilárd anyagot kapunk, amelyet szilikagélen, kromatográfiásan tisztítunk, az eluálást 60/40 arányú hexán/etil-acetát eleggyel végezzük. 1,0 g kívánt terméket kapunk fehér, szilárd anyag formájában, olvadáspontja 69,3-70,0 °C. A szerkezetet magmágneses rezonancia spektroszkópiával igazoljuk.
-24• · · « · * · · · · · · • · ···· · ♦· ··· · ««··
Elemanalízis eredmények a C31H44N4O2 összegképlet alapján: számított: C = 75,28%, H = 6,93%, N = I 1,33%;
talált: C = 74,54%, H = 6,91%, N= 10,93%.
3. példa
2-(Etoxí-metil)-l-(2-hidroxi-2-nietil-propil)-lH-iniidazo[4,5-clkino!in-4-amin
0,1 g szénhordozós palládium-hidroxid-katalizátor (Pearlman-katalizátor), 0,80 g (1,6 mmol) N,N-bisz(fenil-metil)-2-(etoxi-metil)-l -(2-hidroxi-2-metil-propil)-l H-imidazo[4,5-c]-kinolin-4-amin és 10 ml hangyasav elegyét 12 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. További 0,5 g katalizátort adunk hozzá, és a reakcióelegyet 3 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet 25 ml vízzel hígítjuk, majd celit rétegen átszűrjük. A szűrletet szilárd nátrium-hidroxid hozzáadásával meglúgosítjuk, majd 3 x 50 ml metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd koncentráljuk. A kapott fehér habot szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, az eluálást 90/10 arányú metilén-klorid/metanol eleggyel végezzük. 0,4 g fehér, szilárd anyagot kapunk. Az anyag olvadáspontja és spektrum adatai megegyeznek az autentikus mintáéval.
14. példa
N,N-Bisz(fenil-metil)-l-(2-hidroxi-2-metil-propiI)-l H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin
3,7 ml (22,5 mmol) trietil-ortoformiát, 1,92 g (4,5 mmol)
2 y1
N ,N -b isz(fenil-metil)-N -(2-hidroxi-2-metil-propil)-kinolin-2,3,4-triamin és 40 ml toluol elegyét 18 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet szobahőmérséklet-25• · · · · « · • · ····· · ·· ♦ ·^ ♦ ·♦♦· re hűtjük, majd vákuumban koncentráljuk. A maradékot szilikagélen, kromatográfiásan tisztítjuk, az eluálást 60/40 arányú hexán/etil-acetát eleggyel végezzük. 1,75 g kívánt terméket kapunk fehér hab formájában. A termék szerkezetét magmágneses rezonancia spektroszkópiával igazoljuk.
5. példa l-(2-Hídroxi-2-nietil-propil)-l H-imidazo[4,5-c] kinolin-4-aniin
1,5 g (3,4 mmol) N,N-bisz(fenil-metil)-l-(2-hidroxi-2-metil-ropil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin és 10 ml hangyasav elegyét körülbelül 100 °C-ra melegítjük. Ezután óvatosan hozzáadunk 0,5 g szénhordozós palládium-hidroxid-katalizátort (Pearlman-katalizátort), és a reakcióelegyet 12 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet 25 ml vízzel hígítjuk, majd celit rétegen átszűrjük. A szűrletet szilárd nátrium-hidroxid hozzáadásával meglúgosítjuk, majd 3 x 50 ml metilén-kloriddal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd koncentráljuk. A kapott fehér habot szilikagélen, kromatográfiásan tisztítjuk, az eluálást 90/10 arányú metilén-klorid/metanol eleggyel végezzük. 0,63 g kívánt terméket kapunk fehér, szilárd anyag formájában. A termék olvadáspontja és spektrum adatai meggyeznek az autentikus mintáéval.

Claims (10)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Eljárás, azzal jellemezve, hogy (i) veszünk egy 3-nitro-kinolin-2.4-diszulfonátot;
    (ii) az (i) lépés szerinti vegyületet egy aminnal reagáltatva 4(szubsztituált)amino-3-nitro-kinolin-2-szulfonáttá alakítjuk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy (iii) az 1. igénypont (ii) lépése szerinti vegyületet egy hidrogenolizálható aminnal reagáltatva 2-es helyzetben hidrogenolizálható amino szubsztituenssel szubsztituált 4-(szubsztituált)amino-3-nitro-kinolinná alakítjuk.
  3. 3. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy (iv) a 2. igénypont (iii) lépése szerinti vegyületet redukálással 2-es helyzetben hidrogenolizálható amino szubsztituenssel szubsztituált 3-amino-4-(szubsztituált)amino-kinolinná alakítjuk.
  4. 4. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy (v) a 3. igénypont (iv) lépése szerinti vegyületet egy karbonsavval, vagy annak ekvivalensével reagáltatva 4-es helyzetben hidrogenolizálható amino szubsztituenssel szubsztituált (1 -szubsztituált)-(2-szubsztituált)-l H-imidazo[4,5-c]kinolinná alakítjuk.
  5. 5. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy (vi) a 4. igénypont (v) lépése szerinti vegyületet hidrogenolízissel (1 -szubsztituált)-(2-szubsztituált)-1 H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-aminná alakítjuk.
  6. 6. Vegyület, amelyet 3-nitro-2,4-bisz[(trifluor-metil)-szulfonil-oxi]-kinolin és 3-nitro-2,4-bisz(metil-szulfonil-oxi)-kinolin közül választunk.
    V··· ··*« « '* · ·····>
    -2/- ·· ··· * ··«·
  7. 7. Vegyület, amelyet [4-(2-metil-propil)-amino-3-nitro-kinolin-2-il]-trifluor-metánszulfonát, [4-(2-hidroxi-2-metil-propil)-amino-3-nitro-kinolin-2-il]-trifluor-metánszulfonát, [4-(2 -metil-propil)-amino-3-nitro-kinolin-2-il]-metánszulfonát és [4-(2-hidroxi-2-metil-propil)-amino-3-nitro-kinolin-2-il]-metánszulfonát közül választunk.
  8. 8. Vegyület, amelyet N2,N2-bisz(fenil-metil)-N4-(2-metil-propil)-3-nitro-kinolin-2,4-diamin és N2,N2-bisz(fenil-metil)-N4-(2-hidroxi-2-metil-propil)-3-nitro-kinolin-2,4-diamin közül választunk.
  9. 9. Vegyület, amelyet N2,N2-bisz(fenil-metil)-N4-(2-metil-propil)-kinolin-2,3,4-triamin és N2,N2-bisz(fenil-metil)-N4-(2-hidroxi-2-metil-propil)-kinolin-2,3,4-triamin közül választunk.
  10. 10. Vegyület, amelyet N,N-bisz(fenil-metil)-1-(2-metil-propil)-l H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin, N,N-bisz(fenil-metil)-1 -(2-hidroxi-2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin és N,N-bisz(fenil-metil)-2-(etoxi-metil)-1 -(2-hidroxi-2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin közül választunk.
HU9501973A 1993-01-29 1994-01-25 Process for preparing quinoline amines HUT73671A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/011,405 US5395937A (en) 1993-01-29 1993-01-29 Process for preparing quinoline amines

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU9501973D0 HU9501973D0 (en) 1995-09-28
HUT73671A true HUT73671A (en) 1996-09-30

Family

ID=21750245

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9501973A HUT73671A (en) 1993-01-29 1994-01-25 Process for preparing quinoline amines

Country Status (9)

Country Link
US (1) US5395937A (hu)
EP (1) EP0681570B1 (hu)
JP (1) JP3703829B2 (hu)
AU (1) AU677381B2 (hu)
DE (1) DE69426870T2 (hu)
ES (1) ES2154672T3 (hu)
HU (1) HUT73671A (hu)
IL (1) IL108424A (hu)
WO (1) WO1994017043A1 (hu)

Families Citing this family (246)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5389640A (en) 1991-03-01 1995-02-14 Minnesota Mining And Manufacturing Company 1-substituted, 2-substituted 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines
US6608201B2 (en) 1992-08-28 2003-08-19 3M Innovative Properties Company Process for preparing 1-substituted, 2-substituted 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines
US5741908A (en) * 1996-06-21 1998-04-21 Minnesota Mining And Manufacturing Company Process for reparing imidazoquinolinamines
US5693811A (en) * 1996-06-21 1997-12-02 Minnesota Mining And Manufacturing Company Process for preparing tetrahdroimidazoquinolinamines
DE69737935T2 (de) 1996-10-25 2008-04-03 Minnesota Mining And Manufacturing Co., St. Paul Die Immunantwort modifizierende Verbindung zur Behandlung von durch TH2 vermittelten und verwandten Krankheiten
UA67760C2 (uk) 1997-12-11 2004-07-15 Міннесота Майнінг Енд Мануфакчурінг Компані Імідазонафтиридин та тетрагідроімідазонафтиридин, фармацевтична композиція, спосіб індукування біосинтезу цитокінів та спосіб лікування вірусної інфекції, проміжні сполуки
US20020058674A1 (en) 1999-01-08 2002-05-16 Hedenstrom John C. Systems and methods for treating a mucosal surface
EP1140091B1 (en) 1999-01-08 2005-09-21 3M Innovative Properties Company Formulations comprising imiquimod or other immune response modifiers for treating cervical dysplasia
US6486168B1 (en) 1999-01-08 2002-11-26 3M Innovative Properties Company Formulations and methods for treatment of mucosal associated conditions with an immune response modifier
US6558951B1 (en) * 1999-02-11 2003-05-06 3M Innovative Properties Company Maturation of dendritic cells with immune response modifying compounds
US6573273B1 (en) 1999-06-10 2003-06-03 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazoquinolines
US6541485B1 (en) 1999-06-10 2003-04-01 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazoquinolines
US6331539B1 (en) * 1999-06-10 2001-12-18 3M Innovative Properties Company Sulfonamide and sulfamide substituted imidazoquinolines
US6756382B2 (en) * 1999-06-10 2004-06-29 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazoquinolines
US6376669B1 (en) 1999-11-05 2002-04-23 3M Innovative Properties Company Dye labeled imidazoquinoline compounds
US6916925B1 (en) 1999-11-05 2005-07-12 3M Innovative Properties Co. Dye labeled imidazoquinoline compounds
JP3436512B2 (ja) * 1999-12-28 2003-08-11 株式会社デンソー アクセル装置
AU2006216669A1 (en) * 2000-12-08 2006-08-31 3M Innovative Properties Company Compositions and methods for targeted delivery of immune response modifiers
US6677348B2 (en) 2000-12-08 2004-01-13 3M Innovative Properties Company Aryl ether substituted imidazoquinolines
US6660747B2 (en) * 2000-12-08 2003-12-09 3M Innovative Properties Company Amido ether substituted imidazoquinolines
US6660735B2 (en) * 2000-12-08 2003-12-09 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazoquinoline ethers
US6667312B2 (en) * 2000-12-08 2003-12-23 3M Innovative Properties Company Thioether substituted imidazoquinolines
US6545017B1 (en) * 2000-12-08 2003-04-08 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazopyridines
US6677347B2 (en) * 2000-12-08 2004-01-13 3M Innovative Properties Company Sulfonamido ether substituted imidazoquinolines
US6525064B1 (en) 2000-12-08 2003-02-25 3M Innovative Properties Company Sulfonamido substituted imidazopyridines
US6664265B2 (en) 2000-12-08 2003-12-16 3M Innovative Properties Company Amido ether substituted imidazoquinolines
US6545016B1 (en) * 2000-12-08 2003-04-08 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazopyridines
UA74852C2 (en) 2000-12-08 2006-02-15 3M Innovative Properties Co Urea-substituted imidazoquinoline ethers
US6664264B2 (en) * 2000-12-08 2003-12-16 3M Innovative Properties Company Thioether substituted imidazoquinolines
US7226928B2 (en) * 2001-06-15 2007-06-05 3M Innovative Properties Company Methods for the treatment of periodontal disease
WO2003020889A2 (en) * 2001-08-30 2003-03-13 3M Innovative Properties Company Methods of maturing plasmacytoid dendritic cells using immune response modifier molecules
WO2003094836A2 (en) * 2001-10-12 2003-11-20 University Of Iowa Research Foundation Methods and products for enhancing immune responses using imidazoquinoline compounds
US20040014779A1 (en) * 2001-11-16 2004-01-22 3M Innovative Properties Company Methods and compositions related to IRM compounds and toll-like recptor pathways
US7321033B2 (en) * 2001-11-27 2008-01-22 Anadys Pharmaceuticals, Inc. 3-B-D-ribofuranosylthiazolo [4,5-d] pyrimidine nucleosides and uses thereof
CA2467828C (en) * 2001-11-29 2011-10-04 3M Innovative Properties Company Pharmaceutical formulations comprising an immune response modifier
CA2365732A1 (en) * 2001-12-20 2003-06-20 Ibm Canada Limited-Ibm Canada Limitee Testing measurements
US6677349B1 (en) * 2001-12-21 2004-01-13 3M Innovative Properties Company Sulfonamide and sulfamide substituted imidazoquinolines
SI1478327T1 (sl) * 2002-02-22 2015-08-31 Meda Ab Metoda za zmanjšanje in zdravljenje imunosupresije, inducirane z UV-B
DK1487485T3 (da) * 2002-03-19 2011-03-14 Powderject Res Ltd Imidazoquinolinadjuvanser til DNA-vacciner
AU2003216852B2 (en) * 2002-03-19 2008-09-11 Glaxo Group Limited Imidazoquinolineamines as adjuvants in HIV DNA vaccination
ES2734652T3 (es) * 2002-04-04 2019-12-11 Zoetis Belgium S A Oligorribonucleótidos inmunoestimulantes que contienen G y U
WO2003101949A2 (en) 2002-05-29 2003-12-11 3M Innovative Properties Company Process for imidazo[4,5-c]pyridin-4-amines
AU2003237386A1 (en) 2002-06-07 2003-12-22 3M Innovative Properties Company Ether substituted imidazopyridines
WO2004009593A1 (en) * 2002-07-23 2004-01-29 Biogal Gyogyszergyar Rt. Preparation of 1h-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines via1h-imidazo [4,5-c]quinolin-4-phthalimide intermediates
SI1539752T1 (sl) * 2002-07-26 2007-08-31 Teva Gyogyszergyar Zartkoruen Mukodo Reszvenytarsasag Priprava 1H-imidazo(4,5-c)kinolin-4-aminov preko novih imidazo(4,5-c)kinolin-4-ciano in 1H-imidazo(4,5-c)kinolin-4- karboksamidnih intermediatov
WO2004032829A2 (en) 2002-08-15 2004-04-22 3M Innovative Properties Company Immunostimulatory compositions and methods of stimulating an immune response
US6818650B2 (en) * 2002-09-26 2004-11-16 3M Innovative Properties Company 1H-imidazo dimers
AU2003287324A1 (en) * 2002-12-11 2004-06-30 3M Innovative Properties Company Gene expression systems and recombinant cell lines
AU2003287316A1 (en) * 2002-12-11 2004-06-30 3M Innovative Properties Company Assays relating to toll-like receptor activity
EP1590348A1 (en) 2002-12-20 2005-11-02 3M Innovative Properties Company Aryl / hetaryl substituted imidazoquinolines
JP2006512391A (ja) 2002-12-30 2006-04-13 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 組み合わせ免疫賦活薬
WO2004071459A2 (en) * 2003-02-13 2004-08-26 3M Innovative Properties Company Methods and compositions related to irm compounds and toll-like receptor 8
EP1599726A4 (en) * 2003-02-27 2009-07-22 3M Innovative Properties Co SELECTIVE MODULATION OF TLR-MEDIATED BIOLOGICAL ACTIVITY
AU2004218349A1 (en) 2003-03-04 2004-09-16 3M Innovative Properties Company Prophylactic treatment of UV-induced epidermal neoplasia
CA2517655A1 (en) * 2003-03-07 2004-09-23 3M Innovative Properties Company 1-amino 1h-imidazoquinolines
US7163947B2 (en) * 2003-03-07 2007-01-16 3M Innovative Properties Company 1-Amino 1H-imidazoquinolines
US7699057B2 (en) * 2003-03-13 2010-04-20 3M Innovative Properties Company Methods for treating skin lesions
US8426457B2 (en) * 2003-03-13 2013-04-23 Medicis Pharmaceutical Corporation Methods of improving skin quality
AU2004220465A1 (en) 2003-03-13 2004-09-23 3M Innovative Properties Company Method of tattoo removal
US20040192585A1 (en) 2003-03-25 2004-09-30 3M Innovative Properties Company Treatment for basal cell carcinoma
ES2423800T3 (es) 2003-03-28 2013-09-24 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Uso de compuestos orgánicos para la inmunopotenciación
US20040265351A1 (en) * 2003-04-10 2004-12-30 Miller Richard L. Methods and compositions for enhancing immune response
AU2004244962A1 (en) * 2003-04-10 2004-12-16 3M Innovative Properties Company Delivery of immune response modifier compounds using metal-containing particulate support materials
EP1617845A4 (en) * 2003-04-28 2006-09-20 3M Innovative Properties Co COMPOSITIONS AND METHODS FOR INDUCING OPOID RECEPTORS
US7731967B2 (en) 2003-04-30 2010-06-08 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Compositions for inducing immune responses
US6943255B2 (en) * 2003-06-06 2005-09-13 3M Innovative Properties Company Process for imidazo[4,5-c]pyridin-4-amines
US20050032829A1 (en) * 2003-06-06 2005-02-10 3M Innovative Properties Company Process for imidazo[4,5-c]pyridin-4-amines
WO2005012488A2 (en) * 2003-07-31 2005-02-10 3M Innovative Properties Company Compositions for encapsulation and controlled release
WO2005016275A2 (en) * 2003-08-05 2005-02-24 3M Innovative Properties Company Formulations containing an immune response modifier
WO2005018556A2 (en) * 2003-08-12 2005-03-03 3M Innovative Properties Company Hydroxylamine substituted imidazo-containing compounds
AU2004266657B2 (en) * 2003-08-14 2009-07-02 3M Innovative Properties Company Lipid-modified immune response modifiers
CA2551075A1 (en) * 2003-08-25 2005-03-03 3M Innovative Properties Company Immunostimulatory combinations and treatments
JP2007503268A (ja) * 2003-08-25 2007-02-22 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 免疫応答修飾化合物の送達
ES2406730T3 (es) * 2003-08-27 2013-06-07 3M Innovative Properties Company Imidazoquinolinas sustituidas con ariloxi y arilalquilenoxi
EP1663222A4 (en) * 2003-09-02 2008-05-21 3M Innovative Properties Co METHODS RELATING TO THE TREATMENT OF GIANCES
AU2004270201A1 (en) * 2003-09-05 2005-03-17 3M Innovative Properties Company Treatment for CD5+ B cell lymphoma
OA13310A (en) * 2003-09-05 2007-04-13 Anadys Pharmaceuticals Inc TLR7 ligands for the treatment of hepatitis C.
GB0321615D0 (en) 2003-09-15 2003-10-15 Glaxo Group Ltd Improvements in vaccination
US20050059072A1 (en) * 2003-09-17 2005-03-17 3M Innovative Properties Company Selective modulation of TLR gene expression
CA2536530A1 (en) * 2003-10-01 2005-04-14 Taro Pharmaceuticals U.S.A., Inc. Method of preparing 4-amino-1h-imidazo(4,5-c)quinolines and acid addition salts thereof
CA2540598C (en) 2003-10-03 2013-09-24 3M Innovative Properties Company Pyrazolopyridines and analogs thereof
US7544697B2 (en) * 2003-10-03 2009-06-09 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Pyrazolopyridines and analogs thereof
CA2540541C (en) 2003-10-03 2012-03-27 3M Innovative Properties Company Alkoxy substituted imidazoquinolines
US20090075980A1 (en) * 2003-10-03 2009-03-19 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Pyrazolopyridines and Analogs Thereof
EP1680080A4 (en) * 2003-10-31 2007-10-31 3M Innovative Properties Co NEUTROPHILIC ACTIVATION THROUGH COMPOUNDS TO MODIFY THE IMMUNE RESPONSE
WO2005048945A2 (en) 2003-11-14 2005-06-02 3M Innovative Properties Company Hydroxylamine substituted imidazo ring compounds
EP1685129A4 (en) * 2003-11-14 2008-10-22 3M Innovative Properties Co OXIMSUBSTITUTED IMIDAZORING CONNECTIONS
JP4891088B2 (ja) * 2003-11-25 2012-03-07 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 置換されたイミダゾ環系および方法
EP1686992A4 (en) 2003-11-25 2009-11-04 3M Innovative Properties Co HYDROXYLAMINE, AND IMIDAZOQUINOLEINS, AND IMIDAZOPYRIDINES AND IMIDAZONAPHTYRIDINE SUBSTITUTED WITH OXIME
US8940755B2 (en) * 2003-12-02 2015-01-27 3M Innovative Properties Company Therapeutic combinations and methods including IRM compounds
US20050226878A1 (en) * 2003-12-02 2005-10-13 3M Innovative Properties Company Therapeutic combinations and methods including IRM compounds
AR048289A1 (es) * 2003-12-04 2006-04-19 3M Innovative Properties Co Eteres de anillos imidazo sulfona sustituidos.
WO2005066172A1 (en) * 2003-12-29 2005-07-21 3M Innovative Properties Company Piperazine, [1,4]diazepane, [1,4]diazocane, and [1,5]diazocane fused imidazo ring compounds
JP2007517035A (ja) * 2003-12-29 2007-06-28 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー アリールアルケニルおよびアリールアルキニル置換されたイミダゾキノリン
CA2551399A1 (en) * 2003-12-30 2005-07-21 3M Innovative Properties Company Imidazoquinolinyl, imidazopyridinyl, and imidazonaphthyridinyl sulfonamides
US20050239735A1 (en) * 2003-12-30 2005-10-27 3M Innovative Properties Company Enhancement of immune responses
US20050201959A1 (en) * 2004-03-11 2005-09-15 Vvii Newco 2003, Inc. Methods and compositions for altering skin coloration
ES2665342T3 (es) 2004-03-15 2018-04-25 Meda Ab Formulaciones y métodos para modificadores de la respuesta inmune
CA2559863A1 (en) * 2004-03-24 2005-10-13 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazopyridines, imidazoquinolines, and imidazonaphthyridines
AU2005244260B2 (en) * 2004-04-09 2010-08-05 3M Innovative Properties Company Methods, compositions, and preparations for delivery of immune response modifiers
CN101426524A (zh) * 2004-04-28 2009-05-06 3M创新有限公司 用于粘膜接种疫苗的组合物和方法
WO2006078294A2 (en) 2004-05-21 2006-07-27 Novartis Vaccines And Diagnostics Inc. Alphavirus vectors for respiratory pathogen vaccines
US20050267145A1 (en) * 2004-05-28 2005-12-01 Merrill Bryon A Treatment for lung cancer
US20080015184A1 (en) * 2004-06-14 2008-01-17 3M Innovative Properties Company Urea Substituted Imidazopyridines, Imidazoquinolines, and Imidazonaphthyridines
US8017779B2 (en) * 2004-06-15 2011-09-13 3M Innovative Properties Company Nitrogen containing heterocyclyl substituted imidazoquinolines and imidazonaphthyridines
US7915281B2 (en) * 2004-06-18 2011-03-29 3M Innovative Properties Company Isoxazole, dihydroisoxazole, and oxadiazole substituted imidazo ring compounds and method
US8026366B2 (en) * 2004-06-18 2011-09-27 3M Innovative Properties Company Aryloxy and arylalkyleneoxy substituted thiazoloquinolines and thiazolonaphthyridines
US8541438B2 (en) 2004-06-18 2013-09-24 3M Innovative Properties Company Substituted imidazoquinolines, imidazopyridines, and imidazonaphthyridines
JP5128940B2 (ja) * 2004-06-18 2013-01-23 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 置換イミダゾキノリン、イミダゾピリジン、およびイミダゾナフチリジン
WO2006038923A2 (en) * 2004-06-18 2006-04-13 3M Innovative Properties Company Aryl substituted imidazonaphthyridines
CA2571421A1 (en) 2004-06-24 2006-01-05 Nicholas Valiante Compounds for immunopotentiation
US20110104186A1 (en) 2004-06-24 2011-05-05 Nicholas Valiante Small molecule immunopotentiators and assays for their detection
EP1786450A4 (en) * 2004-08-27 2009-11-11 3M Innovative Properties Co HIV IMMUNOSTIMATORY COMPOSITIONS
WO2006026760A2 (en) * 2004-09-02 2006-03-09 3M Innovative Properties Company 1-amino imidazo-containing compounds and methods
JP5209312B2 (ja) * 2004-09-02 2013-06-12 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー １−アルコキシ１ｈ−イミダゾ環系および方法
WO2006029115A2 (en) 2004-09-02 2006-03-16 3M Innovative Properties Company 2-amino 1h imidazo ring systems and methods
US20080193468A1 (en) * 2004-09-08 2008-08-14 Children's Medical Center Corporation Method for Stimulating the Immune Response of Newborns
US20070243215A1 (en) * 2004-10-08 2007-10-18 Miller Richard L Adjuvant for Dna Vaccines
WO2006063072A2 (en) * 2004-12-08 2006-06-15 3M Innovative Properties Company Immunomodulatory compositions, combinations and methods
PT1824482E (pt) * 2004-12-17 2014-05-13 Anadys Pharmaceuticals Inc Compostos 3h-oxazolo e 3h-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-ona 3,5- -di-substituídos e 3,5,7-tri-substituídos e seus pró- -fármacos
AR052447A1 (es) * 2004-12-30 2007-03-21 3M Innovative Properties Co Etansulfonato de 1-(2-metipropil)-1h-imidazo[4,5-c] [1,5] naftiridin-4- amina y metansulfonato de 1-(2- metipropil)-1h-imidazo[4,5 -c] [1,5] naftiridin-4-amina
AU2005321912B2 (en) * 2004-12-30 2012-04-05 3M Innovative Properties Company Treatment for cutaneous metastases
US8436176B2 (en) * 2004-12-30 2013-05-07 Medicis Pharmaceutical Corporation Process for preparing 2-methyl-1-(2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-4-amine
AU2005326708C1 (en) 2004-12-30 2012-08-30 3M Innovative Properties Company Substituted chiral fused [1,2]imidazo[4,5-c] ring compounds
AU2005322898B2 (en) * 2004-12-30 2011-11-24 3M Innovative Properties Company Chiral fused (1,2)imidazo(4,5-c) ring compounds
CA2597092A1 (en) * 2005-02-04 2006-08-10 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Aqueous gel formulations containing immune reponse modifiers
AU2006338521A1 (en) 2005-02-09 2007-10-11 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Oxime and hydroxylamine substituted thiazolo(4,5-c) ring compounds and methods
US20080318998A1 (en) * 2005-02-09 2008-12-25 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Alkyloxy Substituted Thiazoloquinolines and Thiazolonaphthyridines
US8658666B2 (en) * 2005-02-11 2014-02-25 3M Innovative Properties Company Substituted imidazoquinolines and imidazonaphthyridines
WO2006086634A2 (en) 2005-02-11 2006-08-17 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Oxime and hydroxylamine substituted imidazo[4,5-c] ring compounds and methods
HUE027400T2 (hu) 2005-02-18 2016-10-28 Glaxosmithkline Biologicals Sa Fehérjék és nukleinsavak agyhártyagyulladással/szepszissel kapcsolt Escherichia coliból
ES2385045T3 (es) 2005-02-18 2012-07-17 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Inmunógenos de Escherichia coli uropatogénica
AU2006216798A1 (en) * 2005-02-23 2006-08-31 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Hydroxyalkyl substituted imidazoquinoline compounds and methods
JP2008538203A (ja) * 2005-02-23 2008-10-16 コーリー ファーマシューティカル グループ，インコーポレイテッド インターフェロンの生合成を優先的に誘導する方法
CA2598639A1 (en) 2005-02-23 2006-08-31 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Hydroxyalkyl substituted imidazonaphthyridines
EP1851224A2 (en) * 2005-02-23 2007-11-07 3M Innovative Properties Company Hydroxyalkyl substituted imidazoquinolines
CA2602098A1 (en) 2005-03-14 2006-09-21 Graceway Pharmaceuticals, Llc Method of treating actinic keratosis
CA2602590A1 (en) 2005-04-01 2006-10-12 Coley Pharmaceutical Group, Inc. 1-substituted pyrazolo (3,4-c) ring compounds as modulators of cytokine biosynthesis for the treatment of viral infections and neoplastic diseases
EP1869043A2 (en) 2005-04-01 2007-12-26 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Pyrazolopyridine-1,4-diamines and analogs thereof
US20080193474A1 (en) * 2005-04-25 2008-08-14 Griesgraber George W Immunostimulatory Compositions
ITMI20051292A1 (it) * 2005-07-08 2007-01-09 Dipharma Spa Procedimento per la purificazione di imiquimod
WO2007011777A2 (en) 2005-07-18 2007-01-25 Novartis Ag Small animal model for hcv replication
JP2009504803A (ja) 2005-08-22 2009-02-05 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア Ｔｌｒアゴニスト
JP2009507856A (ja) * 2005-09-09 2009-02-26 コーリー ファーマシューティカル グループ，インコーポレイテッド Ｎ−｛２−［４−アミノ−２−（エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−１，１−ジメチルエチル｝メタンスルホンアミドのアミドおよびカルバマート誘導体ならびに方法
ZA200803029B (en) * 2005-09-09 2009-02-25 Coley Pharm Group Inc Amide and carbamate derivatives of alkyl substituted /V-[4-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c] quinolin-1-yl)butyl] methane-sulfonamides and methods
US20070081962A1 (en) * 2005-10-06 2007-04-12 Amit Munshi Novel delivery of immune response modifiers for removal of chronic tattoos
WO2007047749A1 (en) 2005-10-18 2007-04-26 Novartis Vaccines And Diagnostics Inc. Mucosal and systemic immunizations with alphavirus replicon particles
US20070100146A1 (en) * 2005-11-03 2007-05-03 Trevor Dzwiniel Process for the preparation of imidazo[4,5-c]-quinolin-4-amines
EP1951299B1 (en) 2005-11-04 2012-01-04 Novartis Vaccines and Diagnostics S.r.l. Influenza vaccines including combinations of particulate adjuvants and immunopotentiators
CA2628152C (en) 2005-11-04 2016-02-02 Novartis Vaccines And Diagnostics S.R.L. Adjuvanted vaccines with non-virion antigens prepared from influenza viruses grown in cell culture
JP5247458B2 (ja) * 2005-11-04 2013-07-24 スリーエム・イノベイティブ・プロパティーズ・カンパニー ヒドロキシ及びアルコキシ置換１ｈ−イミダゾキノリン及び方法
NZ567978A (en) 2005-11-04 2011-09-30 Novartis Vaccines & Diagnostic Influenza vaccine with reduced amount of oil-in-water emulsion as adjuvant
AU2006310337B9 (en) 2005-11-04 2013-11-28 Novartis Ag Adjuvanted influenza vaccines including cytokine-inducing agents
SG152296A1 (en) 2005-11-21 2009-05-29 Anadys Pharmaceuticals Inc Novel process for the preparation of 5-amino-3h-thiazolo[4,5-d]pyrimidin-2- one
EP2360175B1 (en) 2005-11-22 2014-07-16 Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. Norovirus and Sapovirus virus-like particles (VLPs)
WO2007060918A1 (ja) 2005-11-24 2007-05-31 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. 新規なメモリーｃｔｌ誘導増強剤
JO2660B1 (en) 2006-01-20 2012-06-17 نوفارتيس ايه جي Pi-3 inhibitors and methods of use
PL1976559T6 (pl) 2006-01-27 2020-08-10 Novartis Influenza Vaccines Marburg Gmbh Szczepionki przeciw grypie zawierające hemaglutyninę i białka macierzy
PE20070978A1 (es) * 2006-02-14 2007-11-15 Novartis Ag COMPUESTOS HETEROCICLICOS COMO INHIBIDORES DE FOSFATIDILINOSITOL 3-QUINASAS (PI3Ks)
US8951528B2 (en) 2006-02-22 2015-02-10 3M Innovative Properties Company Immune response modifier conjugates
WO2007106854A2 (en) * 2006-03-15 2007-09-20 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Hydroxy and alkoxy substituted 1h-imidazonaphthyridines and methods
EP2357184B1 (en) 2006-03-23 2015-02-25 Novartis AG Imidazoquinoxaline compounds as immunomodulators
CA2647100A1 (en) * 2006-03-23 2007-09-27 Novartis Ag Methods for the preparation of imidazole-containing compounds
CA2646891A1 (en) * 2006-03-23 2007-09-27 Novartis Ag Immunopotentiating compounds
JP2009534303A (ja) 2006-03-24 2009-09-24 ノバルティス ヴァクシンズ アンド ダイアグノスティクス ゲーエムベーハー アンド カンパニー カーゲー 冷蔵しないインフルエンザワクチンの保存
US20100285062A1 (en) 2006-03-31 2010-11-11 Novartis Ag Combined mucosal and parenteral immunization against hiv
TW200808739A (en) * 2006-04-06 2008-02-16 Novartis Vaccines & Diagnostic Quinazolines for PDK1 inhibition
US8846697B2 (en) 2006-05-31 2014-09-30 The Regents Of The University Of California Purine analogs
US20110206692A1 (en) 2006-06-09 2011-08-25 Novartis Ag Conformers of bacterial adhesins
AU2007263281B2 (en) 2006-06-20 2012-12-06 Transgene S.A. Recombinant viral vaccine
CA2655904C (en) * 2006-06-22 2014-11-18 Anadys Pharmaceuticals, Inc. Prodrugs of 5-amino-3-(3'-deoxy-.beta.-d-ribofuranosyl)-thiazolo[4,5-d]pyrimidin-2,7-dione
WO2008008432A2 (en) * 2006-07-12 2008-01-17 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Substituted chiral fused( 1,2) imidazo (4,5-c) ring compounds and methods
JP5225991B2 (ja) 2006-07-18 2013-07-03 アナディス ファーマシューティカルズ インク チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジンのカーボネート及びカルバメートプロドラッグ
GB0614460D0 (en) 2006-07-20 2006-08-30 Novartis Ag Vaccines
EP2586790A3 (en) 2006-08-16 2013-08-14 Novartis AG Immunogens from uropathogenic Escherichia coli
WO2008030511A2 (en) * 2006-09-06 2008-03-13 Coley Pharmaceuticial Group, Inc. Substituted 3,4,6,7-tetrahydro-5h, 1,2a,4a,8-tetraazacyclopenta[cd]phenalenes
CA2663196A1 (en) 2006-09-11 2008-03-20 Novartis Ag Making influenza virus vaccines without using eggs
US20080103310A1 (en) * 2006-10-16 2008-05-01 Janos Hajko Preparation of 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines via 1H-imidazo[4, 5-c]quinolin-4-phtalimide intermediates
JP2011506264A (ja) 2006-12-06 2011-03-03 ノバルティス アーゲー インフルエンザウイルスの４つの株に由来する抗原を含むワクチン
US20080149123A1 (en) * 2006-12-22 2008-06-26 Mckay William D Particulate material dispensing hairbrush with combination bristles
GB0700562D0 (en) 2007-01-11 2007-02-21 Novartis Vaccines & Diagnostic Modified Saccharides
EA019151B1 (ru) 2007-02-07 2014-01-30 Дзе Регентс Оф Дзе Юниверсити Оф Калифорния Конъюгаты синтетических агонистов tlr и их применение
SI2185191T1 (sl) 2007-06-27 2012-12-31 Novartis Ag Cepiva proti influenci z majhnimi dodatki
GB0714963D0 (en) 2007-08-01 2007-09-12 Novartis Ag Compositions comprising antigens
RU2471497C2 (ru) 2007-09-12 2013-01-10 Новартис Аг Мутантные антигены gas57 и антитела против gas57
GB0810305D0 (en) 2008-06-05 2008-07-09 Novartis Ag Influenza vaccination
GB0818453D0 (en) 2008-10-08 2008-11-12 Novartis Ag Fermentation processes for cultivating streptococci and purification processes for obtaining cps therefrom
PA8809001A1 (es) 2007-12-20 2009-07-23 Novartis Ag Compuestos organicos
CN104292312A (zh) 2007-12-21 2015-01-21 诺华股份有限公司 链球菌溶血素o的突变形式
US20090202626A1 (en) * 2008-02-07 2009-08-13 Carson Dennis A Treatment of bladder diseases with a tlr7 activator
EP2268309B1 (en) 2008-03-18 2015-01-21 Novartis AG Improvements in preparation of influenza virus vaccine antigens
EA021377B9 (ru) 2008-12-09 2015-09-30 Джилид Сайэнс, Инк. Модуляторы толл-подобных рецепторов
MX2011007456A (es) 2009-01-12 2011-08-03 Novartis Ag Antigenos del dominio de proteina de superficie de union a colageno tipo b (can_b) en vacunas contra bacteria gram positiva.
WO2010088924A1 (en) 2009-02-06 2010-08-12 Telormedix Sa Pharmaceutical compositions comprising imidazoquinolin(amines) and derivatives thereof suitable for local administration
SG173617A1 (en) * 2009-02-11 2011-09-29 Univ California Toll-like receptor modulators and treatment of diseases
US8568732B2 (en) 2009-03-06 2013-10-29 Novartis Ag Chlamydia antigens
EP2411521B1 (en) 2009-03-25 2015-01-14 The Board of Regents of The University of Texas System Compositions for stimulation of mammalian innate immune resistance to pathogens
SG175092A1 (en) 2009-04-14 2011-11-28 Novartis Ag Compositions for immunising against staphylococcus aerus
US20110223201A1 (en) * 2009-04-21 2011-09-15 Selecta Biosciences, Inc. Immunonanotherapeutics Providing a Th1-Biased Response
EP2424565A1 (en) 2009-04-27 2012-03-07 Novartis AG Adjuvanted vaccines for protecting against influenza
US8293753B2 (en) 2009-07-02 2012-10-23 Novartis Ag Substituted 2-carboxamide cycloamino ureas
HRP20220756T1 (hr) 2009-07-15 2022-09-02 Glaxosmithkline Biologicals S.A. Proteinski pripravci rsv f i postupci za izradu istih
SG178035A1 (en) 2009-07-16 2012-03-29 Novartis Ag Detoxified escherichia coli immunogens
US20110033515A1 (en) * 2009-08-04 2011-02-10 Rst Implanted Cell Technology Tissue contacting material
GB0918392D0 (en) 2009-10-20 2009-12-02 Novartis Ag Diagnostic and therapeutic methods
GB0919690D0 (en) 2009-11-10 2009-12-23 Guy S And St Thomas S Nhs Foun compositions for immunising against staphylococcus aureus
WO2011130379A1 (en) 2010-04-13 2011-10-20 Novartis Ag Benzonapthyridine compositions and uses thereof
US20110293701A1 (en) 2010-05-26 2011-12-01 Selecta Biosciences, Inc. Multivalent synthetic nanocarrier vaccines
JP2013532008A (ja) 2010-05-28 2013-08-15 テトリス オンライン インコーポレイテッド 対話式ハイブリッド非同期コンピュータ・ゲーム・インフラストラクチャ
GB201009861D0 (en) 2010-06-11 2010-07-21 Novartis Ag OMV vaccines
US9192661B2 (en) 2010-07-06 2015-11-24 Novartis Ag Delivery of self-replicating RNA using biodegradable polymer particles
AR082418A1 (es) 2010-08-02 2012-12-05 Novartis Ag Formas cristalinas de 1-(4-metil-5-[2-(2,2,2-trifluoro-1,1-dimetil-etil)-piridin-4-il]-tiazol-2-il)-amida de 2-amida del acido (s)-pirrolidin-1,2-dicarboxilico
HUE033901T2 (hu) 2010-08-17 2018-01-29 3M Innovative Properties Co Készítmények és formulációk lipidezett immunválasz-módosító vegyületekkel valamint kapcsolódó eljárások
WO2012037108A1 (en) * 2010-09-13 2012-03-22 Glaxosmithkline Llc Aminoquinoline derivatives as antiviral agents
WO2012061717A1 (en) 2010-11-05 2012-05-10 Selecta Biosciences, Inc. Modified nicotinic compounds and related methods
TR201908715T4 (tr) 2011-01-26 2019-07-22 Glaxosmithkline Biologicals Sa Rsv immünizasyon rejimi.
KR101928116B1 (ko) 2011-01-31 2018-12-11 노파르티스 아게 신규 헤테로시클릭 유도체
PL2707385T3 (pl) 2011-05-13 2018-03-30 Glaxosmithkline Biologicals Sa Prefuzyjne antygeny RSV F
JP6415979B2 (ja) 2011-06-03 2018-10-31 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー ヒドラジノ１ｈ−イミダゾキノリン−４−アミン及びこれから調製された複合体
CA2838158C (en) 2011-06-03 2019-07-16 3M Innovative Properties Company Heterobifunctional linkers with polyethylene glycol segments and immune response modifier conjugates made therefrom
EP2729168A2 (en) 2011-07-06 2014-05-14 Novartis AG Immunogenic compositions and uses thereof
US11896636B2 (en) 2011-07-06 2024-02-13 Glaxosmithkline Biologicals Sa Immunogenic combination compositions and uses thereof
US20130023736A1 (en) 2011-07-21 2013-01-24 Stanley Dale Harpstead Systems for drug delivery and monitoring
CA2853256C (en) 2011-10-28 2019-05-14 Novartis Ag Novel purine derivatives and their use in the treatment of disease
CA2854934A1 (en) 2011-11-07 2013-05-16 Novartis Ag Carrier molecule comprising a spr0096 and a spr2021 antigen
WO2013108272A2 (en) 2012-01-20 2013-07-25 International Centre For Genetic Engineering And Biotechnology Blood stage malaria vaccine
MX359257B (es) 2012-05-04 2018-09-19 Pfizer Antígenos asociados a próstata y regímenes de inmunoterapia basados en vacuna.
SG11201406550QA (en) 2012-05-16 2014-11-27 Novartis Ag Dosage regimen for a pi-3 kinase inhibitor
JP2015522580A (ja) 2012-07-06 2015-08-06 ノバルティス アーゲー 免疫学的組成物およびその使用
EP3632458A1 (en) 2013-07-26 2020-04-08 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of bacterial infections
EP2870974A1 (en) 2013-11-08 2015-05-13 Novartis AG Salmonella conjugate vaccines
KR20160095035A (ko) 2013-12-06 2016-08-10 노파르티스 아게 알파-이소형 선택성 포스파티딜이노시톨 3-키나제 억제제를 위한 투여 요법
CA2933767C (en) 2013-12-17 2018-11-06 Pfizer Inc. Novel 3,4-disubstituted-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridines and 4,5-disubstituted-7h-pyrrolo[2,3-c]pyridazines as lrrk2 inhibitors
EP3094342A4 (en) 2014-01-15 2017-12-27 Nikolai Khodarev Anti-tumor therapy
EA037818B1 (ru) 2014-03-26 2021-05-25 Глаксосмитклайн Байолоджикалс С.А. Мутантные стафилококковые антигены
TWI806081B (zh) 2014-07-11 2023-06-21 美商基利科學股份有限公司 用於治療HIV之toll樣受體調節劑
UY36298A (es) 2014-09-16 2016-04-29 Gilead Science Inc Formas sólidas de un modulador del receptor tipo toll
WO2016044839A2 (en) 2014-09-19 2016-03-24 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Compositions and methods for treating viral infections through stimulated innate immunity in combination with antiviral compounds
CN108137586B (zh) 2015-09-14 2021-04-13 辉瑞大药厂 作为LRRK2抑制剂的新颖咪唑并[4,5-c]喹啉和咪唑并[4,5-c][1,5]萘啶衍生物
CA3002954A1 (en) 2015-11-02 2017-05-11 Novartis Ag Dosage regimen for a phosphatidylinositol 3-kinase inhibitor
US11697851B2 (en) 2016-05-24 2023-07-11 The Regents Of The University Of California Early ovarian cancer detection diagnostic test based on mRNA isoforms
WO2018060833A1 (en) 2016-09-27 2018-04-05 Novartis Ag Dosage regimen for alpha-isoform selective phosphatidylinositol 3-kinase inhibitor alpelisib
IL266562B1 (en) 2016-11-09 2024-07-01 Univ Texas Pharmaceutical compositions for immune regulation adapted for use in the patient sensitive to allergen-induced asthma
JP7197244B2 (ja) 2017-12-20 2022-12-27 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 免疫応答調節剤として使用するための分岐鎖連結基を有するアミド置換イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン化合物
WO2021116420A1 (en) 2019-12-13 2021-06-17 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Use of tlr7 and/or tlr8 agonists for the treatment of leptospirosis
FR3113287B1 (fr) 2020-08-07 2023-06-23 Phv Pharma Procédé industriel de synthèse de l’imiquimod à partir de la quinolèine-2,4-diol applicable à son utilisation pharmaceutique

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE242806C (hu) *
IL73534A (en) * 1983-11-18 1990-12-23 Riker Laboratories Inc 1h-imidazo(4,5-c)quinoline-4-amines,their preparation and pharmaceutical compositions containing certain such compounds
CA1271477A (en) * 1983-11-18 1990-07-10 John F. Gerster 1h-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines
EP0385630B1 (en) * 1989-02-27 1996-11-27 Riker Laboratories, Inc. 1H-imidazo(4,5-c)Quinolin-4-amines as antivirals
US4929624A (en) * 1989-03-23 1990-05-29 Minnesota Mining And Manufacturing Company Olefinic 1H-imidazo(4,5-c)quinolin-4-amines
US4988815A (en) * 1989-10-26 1991-01-29 Riker Laboratories, Inc. 3-Amino or 3-nitro quinoline compounds which are intermediates in preparing 1H-imidazo[4,5-c]quinolines
ES2071340T3 (es) * 1990-10-05 1995-06-16 Minnesota Mining & Mfg Procedimiento para la preparacion de imidazo(4,5-c)quinolin-4-aminas.
DE69229114T2 (de) * 1991-03-01 1999-11-04 Minnesota Mining And Mfg. Co., Saint Paul 1,2-substituierte 1h-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amine
US5175296A (en) * 1991-03-01 1992-12-29 Minnesota Mining And Manufacturing Company Imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines and processes for their preparation

Also Published As

Publication number Publication date
DE69426870T2 (de) 2001-10-25
JP3703829B2 (ja) 2005-10-05
IL108424A (en) 1998-09-24
HU9501973D0 (en) 1995-09-28
IL108424A0 (en) 1994-04-12
US5395937A (en) 1995-03-07
EP0681570B1 (en) 2001-03-14
ES2154672T3 (es) 2001-04-16
AU677381B2 (en) 1997-04-24
EP0681570A1 (en) 1995-11-15
WO1994017043A1 (en) 1994-08-04
DE69426870D1 (de) 2001-04-19
JPH08505881A (ja) 1996-06-25
AU6165694A (en) 1994-08-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HUT73671A (en) Process for preparing quinoline amines
AU721036B2 (en) Process for preparing imidazoquinolinamines
CA2093132C (en) Process for the preparation of imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines
HU223947B1 (hu) Közbenső termékként alkalmazható 1H-imidazo[4,5-c]kinolin-származékok
KR100459583B1 (ko) 이미다조퀴놀린아민류의제조방법
HU220667B1 (hu) 1- és 2-helyzetben szubsztituált 1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin-származékok előállításában alkalmazható kinolinszármazékok
IL152040A (en) 4 - triphenylphosphinylamino - 1h - imidazo [4,5-c] quinolines, their preparation and use as intermediates in processes for preparing 1h - imidazo [4,5-c] quinolin - 4 - amines
CZ291419B6 (cs) Deriváty pyridinu

Legal Events

Date Code Title Description
FC4A Lapse of provisional application due to refusal