JPH0559915B2 - - Google Patents

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JPH0559915B2
JPH0559915B2 JP59141572A JP14157284A JPH0559915B2 JP H0559915 B2 JPH0559915 B2 JP H0559915B2 JP 59141572 A JP59141572 A JP 59141572A JP 14157284 A JP14157284 A JP 14157284A JP H0559915 B2 JPH0559915 B2 JP H0559915B2
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Description

【発明の詳細な説明】
本発明は、新規なピリダジノ〔４，３−ｃ〕イ
ソキノリン誘導体、その製造法及びそれを含有す
る製薬学的組成物に関する。 本発明の新規なピリダジノ〔４，３−ｃ〕イソ
キノリン誘導体は、式 〔式中、Ｒはメチル、フエニル又は置換フエニル
を表わし、但しフエニル環は（C1〜C4）アルキ
ル、（C1〜C4）アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキ
シ、フエニル、アミノ及びトリフルオルメチルか
ら選択される１〜３つの置換基で置換されてい
る； R1は水素、クロル、式−NR4R5の基を表わし、
但しR4及びR5はそれぞれ独立に水素、（C1〜C4）
アルキル、（C2〜C4）アルケニル、（C2〜C5）ア
ルカノイロキシメチル、（C1〜C4）アルコキシカ
ルボニルを表わすか又はヒドロキシ、（C1〜C4）
アルコキシ、ハロゲン、カルボキシ、シアノ及び
アミノカルボニルから独立に選択される１又は２
つの基で置換された（C1〜C4）アルキルを表わ
すか又はフエニル−（C1〜C4）アルキルを表わす
か又はアルキル部分がヒドロキシル、（C1〜C4）
アルコキシ、ハロゲン、カルボキシ、（C1〜C4）
アルコキシカルボニル及び（C2〜C4）アルカノ
イロキシメチルから選択される１又は２つの基で
置換されていてよく且つフエニル部分が上に定義
した如く置換されていてよい置換フエニル−（C1
〜C4）アルキルを表わし、或いはR4及びR5は隣
接する窒素原子と一緒になつて窒素、酸素及び硫
黄から選択される更なるヘテロ原子を含有してい
てもよく且つ（C1〜C4）アルキル、フエニル、
ヒドロキシ及びカルボ（C1〜C4）アルコキシか
ら独立に選択される１又は２つの置換基を有して
いてよい飽和の４，５，６又は７−員複素環族環
を表わし、或いはR1は式−OR6のアルコキシ又
はシクロアルコキシ基を表わし、但しR6はヒド
ロキシ、アミノ、モノー又はジ−（C1〜C4）アル
キルアミノ、（C1〜C4）アルコキシ、ハロゲン、
オキソ、カルボキシ、アミノカルボニル、モノ−
又はジ−（C1〜C4）アルキルアミノカルボニル及
び（C1〜C4）アルコキシカルボニルから独立に
選択される１又は２つの基で置換された（C1〜
C6）アルキルを表わすか、或いはR6はヒドロキ
シ及び（C1〜C4）アルコキシから選択される少
くとも１つの置換基で置換されていてもよい
（C5〜C8）シクロアルキル基であり； R2及びR3は独立に水素、ハロゲン、（C1〜C4）
アルキル又は（C1〜C4）アルコキシを表わす〕 のピリダジノ〔４，３−ｃ〕イソキノリン類及び
その製薬学的に許容しうる酸付加塩によつて表わ
される。 本明細書及び特許請求の範囲において、「置換
フエニル」とは、（C1〜C4）アルキル、（C1〜C4）
アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、フエニル、
アミノ及びトリフルオルメチルから選択される１
〜３つの置換基で置換されたフエニル環を示す。 「（C1〜C4）アルキル」は、それ自体又はそれ
を含む基において、炭素数１〜４の直鎖又は分岐
鎖炭化水素基、例えばメチル、エチル、プロピ
ル、１−メチルエチル、ブチル、１−メチルプロ
ピル及び１，１−ジメチルエチルを示す。 「（C1〜C4）アルコキシ」は、それ自体又はそ
れを含む基において、炭素数１〜４の直鎖又は分
岐鎖アルコキシ基例えばメトキシ、エトキシ、プ
ロポキシ、ブトキシ、１−メチル−１−エトキ
シ、１，２−ジメチル−１−エトキシ、及び１，
１−ジメチル−１−エトキシを示す。 「（C1〜C4）アルケニル」とは、炭素数２〜４
のアルケニル、例えばビニル、１−プロペニル、
２−プロペニル、ブテニル、２−ブテニル、２−
メチル−１−プロペニルなどに関するものであ
る。 「ハロゲン」とは、塩素、臭素、弗素及びヨウ
素から選択されるハロゲンを意味する。「モノ」
又は「ジ」−「（C1〜C4）アルキルアミノ」とはそ
れぞれ上述の如き（C1〜C4）アルキルでモノ又
はジ置換されたアミノ置換基に関するものであ
る。 「（C5〜C8）シクロアルキル基」の代表的な例
は、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘ
プチル、及びシクロオクチルである。 本発明に定義する如き「飽和の４、５、６又は
７員複素環族環」の代表的な例は、オキサゾリジ
ル、イソキサゾリジル、アゼチジニル、ピロリジ
ニル、ピペリジニル、ピラゾリジニル、ピラジニ
ジル、ピリミジニル、ピリダジニジル、モルフオ
リニル、イミダゾリジニル、ピペラジニル、トリ
アゾジニル、パーヒドロアゼピニル、パーヒドロ
ジアゼピニルなどである。 「（C2〜C6）アルカノイロキシメチル」の例
は、アセチロキシメチル、プロピオニロキシメチ
ル、ブチロキシメチル、２−メチルプロパノイロ
キシメチル、２，２−ジメチルプロパノイロキシ
メチル（即ちピバロイル）、ペンタノイロキシメ
チル、ヘキサノイロキシメチル、３−メチルペン
タノイロキシメチルなどである。 式の化合物の代表的な酸付加塩は、有機及び
無機酸、例えば塩酸、硫酸、燐酸、酢酸、コハク
酸、クエン酸、乳酸、マレイン酸、フマル酸、パ
ルミチン酸、コリン酸、パモン酸、ムシン酸、グ
ルタミン酸、シヨウノウ酸、グルタル酸、グリコ
ール酸、フタル酸、酒石酸、ラウリン酸、ステア
リン酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、ベンゼ
ンスルホン酸、ソルビン酸、ピクリン酸、安息香
酸、桂皮酸などとの標準反応によつて生成する塩
を含む。本発明の遊離のアミノ化合物の、対応す
る酸付加塩への変換及びその逆、即ち本発明の化
合物の酸付加塩の、塩でない又は遊離のアミノ形
への変換は、通常の技術であり、本発明によつて
包含される。式の化合物とその塩の類似性に関
して、式の化合物の生物学的活性を取り扱う場
合、本明細書で言及するものは製薬学的に許容し
うる塩及びその逆にも当てはまる。 本発明の化合物の好適な群は、Ｒがメチル、フ
エニル又は置換フエニルであり、R1が式−
NR4R5の基であり、但しR4及びR5は独立に水素、
（C1〜C4）アルキル、及び（C1〜C4）アルコキシ
及びヒドロキシから選択される１つの基で置換さ
れた（C1〜C4）アルキルを表わし或いはR4及び
R5は隣る窒素原子と一緒になつてアゼチジニル、
ピロリジニル、ピペリジニル、ピラゾリジニル、
ピラジニジル、ピリミジニル、ピリダジニジル、
モルフオリニル、イミダゾリジニル及びピペラジ
ニルから選択される飽和複素環族基を表わし、
R2及びR3が独立に水素又はハロゲン原子を表わ
す、式の化合物を含む。本発明の方法は次のス
キームで概述することができる： スキーム 反応過程の第１工程は、式の化合物のラクト
ン結合の開環とその環化による式のラクタムの
製造である。更に特に、この反応工程は6H−
〔２〕ベンゾピラノ〔４，３−ｃ〕ピリダジン−
６−オン（但し、Ｒ、R2及びＲは上述と同義で
ある）をモル過剰量のアンモニア又は反応条件下
に容易にアンモニアを生成しうるアンモニウム塩
と反応させることを含んでなる。そのようなアン
モニウム塩の例は酢酸アンモニウム及び他の弱酸
のアンモニウム塩である。反応は不活性な溶媒を
添加することなく或いは極性の中性溶媒、例えば
低級アルカノール例えばメタノール及びエタノー
ルの存在下に或いは好ましくは有機酸、例えば酢
酸の存在下に、オートクレーブ中で行なうことが
できる。溶媒を用いる場合、反応が例え室温で起
こるとしても、一般に反応混合物を環流温度まで
加熱して反応を加速する。このようにして得られ
る式のピリダジノ−〔４，３−ｃ〕イソキノリ
ン−６（5H）−オン誘導体を、溶媒の減圧下での
蒸発により及び／又は沈殿の別及び水洗により
回収する。この中間体は所望により結晶化によつ
て精製できる。一般にそれは結晶化しないで続く
反応にそのまゝ使用してもよい。次の工程、即ち
工程Ｂは、６位のオキソ官能基を塩素原子で置換
することが特色である。これをするために、式
のピリダジノ〔４，３−ｃ〕イソキノリン−６−
（5H）−オンを塩素化剤例えばPCl5又はPOCl3と
反応させる。この反応はモル過剰量のPOCl3を反
応溶媒として用いることにより或いは塩素化有機
溶媒例えば四塩化炭素、塩化メチレンの存在下に
操作し、好ましくは反応混合物の還流温度まで加
熱することにより行なうことができる。反応過程
はTLCによつて監視しうる。反応が完結した時、
塩素化剤の過剰量を常法に従つて除去する。次い
で得られた生成分を結晶化によつて精製する。 式のピリダジノ〔４，３−ｃ〕イソキノリン
−６−（5H）−オン誘導体の６位の塩素原子は式
−NR4R5（但しR4及びR5は上述の通り）のアミン
或いは式−OR6（但しR6は上述の通り）のアルコ
キシ又はシクロアルコキシ基で置換することがで
きる。更に特に、この置換工程は好ましくは選択
した６−クロル−ピリダジノ〔４，３−ｃ〕イソ
キノリンを、好ましくは還流温度において、少く
ともモル量の式HNR4R5のアミン或いは式
MeOR6のアルコキシド又はシクロアルコキシド
と反応させることによつて行なわれる。但し式中
の置換基は上述の通りであり、またMeはアルカ
リ金属を表わす。式HNR4R5のアミンを用いる
場合、有機溶媒の添加は、過剰量のアミンが反応
媒体として働きうるから必ずしも必要でない。逆
に試剤が式MeOR6のアルコキシドである場合、
不活性な有機溶媒を存在させることが必要であ
る。この反応工程で使用しうる不活性な有機溶媒
の代表的な例は、式R6OHの低級アルカノール
（即ち用いるアルコキシドに対応するアルコール
の過剰量）、グリコールエーテル、ジオキサン、
テトラヒドロフランなどである。式のピリダジ
ノ〔４，３−ｃ〕イソキノリン化合物、即ちR4
及びR5の少くとも１つがヒドロキシ（C1〜C4）
アルキル基である化合物が得られる場合、それは
公知のハロゲン化反応によつて対応するハロゲノ
（C1〜C4）アルキル誘導体に変換することができ
る。これらの式のハロゲノ（C1〜C4）アルキ
ル誘導体は、R4及び／又はR5が（C1〜C4）アル
コキシ（C1〜C4）アルキル基を表わす式の対
応する化合物に変換しうる。 R1が水素の式のピリダジノ〔４，３−ｃ〕
イソキノリンは、好ましくは室温及び大気圧にお
いて出発６−クロル誘導体に関して凡そ化学量論
的量のマグネシウムオキシドの存在下に10％パラ
ジウム担持炭を用いることにより、R1がクロム
の対応する化合物を接触水素化して簡便に得るこ
とができる。このようにして得られる５，６−ジ
ヒドロ−ピリダジノ〔４，３−ｃ〕イソキノリン
は、続いて好ましくは極性で中性の不活性な溶媒
例えばエタノール中酢酸カリウム又は他の同等の
強塩基の存在下にヨウ素を用いて選択的に脱水素
できる。 式の出発物質は文献に記述されているように
製造することができる（参照、E.Tojaら、
Tetrahedron Letters、1979、37、2921〜2924
頁）。更に特に、一般的なこれらの化合物の製造
法は、式 のヒドラゾンの塩基触媒での転位反応により式 の３−アリール−４−（1H）−ピリダジノンを製
造し、次いでこれを縮合剤で処理して式の6H
−〔２〕ベンゾピラノ〔４，３−ｃ〕ピリダジン
−６−オン誘導体を製造することを含む。式の
ヒドラゾンは、順次公知の技術（参照、E.Toja、
Tetrahedron Letters、No.２、111〜114頁）に従
い、式 のＮ−アミノフタリミジンを式 のベンジル酢酸エチルエステルと縮合させること
によつて製造される。 本発明の化合物の抗不安症活性は、最初にいく
つかの代表的な化合物をベンゾジアゼピン受容体
試験に供することによつて検知できた。事実、ベ
ンゾジアゼピンの不安的性質を中介することに働
く中枢神経系にはベンゾジアゼピンに対する特異
的結合点が存在することが公知であり、またその
特異的なラツトの脳の受容体から3H−ジアゼパ
ンを置換する物質の能力はその不安症性とかなり
関連することが示された（参照、例えばS.Lippa
ら、Pharmacol.Biochem.＆Behaviour、９、853
〜856（1978）、及びH.Mo¨ler及びT.Okada、Brit.
J.Psychiat.、133、261〜68（1978））。本実験はH.
Mo¨hler及びT.Okada、Life Sciences、20、2101
〜2110（1977）に記述されている方法に従つて行
なつた。これらの試験において本発明のいくつか
の代表的な化合物を用いて得られる結果を下表
に要約する：
【表】
【表】 ーセント
薬剤の不安症効果を予測するために非常に妥当
な方法に従い、本発明の化合物の、斗争状態の動
物における強打応答（punished responding）を
増加する能力は、A.S.Lippaら、“Anxiolytics、
Industrial Pharmacology”、第３巻、Futura
Publishing、1979、41〜81頁、によつて改変され
ている如きJ.R.Vogel、B.Beer、D.E.Clody、
Psycopharmacologia21、１〜７（1971）により
記述されている方法に従つて化合物をラツトで試
験することによつて評価した。簡単に言えば、ラ
ツトから試験前に48時間水を及び20時間餌を断つ
た。試験化合物の投与から60分後に、各ラツトを
特別に装備したカゴに入れた。グルコース溶液を
カゴの後ろに位置する飲み口から与える。一定の
パルスのシヨツク電流で、グリツド形の床と飲み
口間を連結する。各ラツトにシヨツクなしに20秒
間飲まさせ、次いで５秒間のシヨツク−断及び５
秒間のシヨツク−入のサイクルを始めた。シヨツ
ク−入の期間中、飲み口でのひと飲み毎にシヨツ
クが加える。各動物の受けたシヨツク数を記録
し、最小有効投与量を決定した。下表は、本発明
のいくつかの代表的な化合物に対して、処置した
動物と対照動物とを比較してシヨツク数をかなり
増加させる最小有効投薬量（MED）を示す。 表 MED下記実施例番号の化合物 （mg／Kg、i.p.） ２ 10 ３ 10 ４ 30 ５ ５ ６ 15 13 10 14 30 15 10 17 30 18 20 19 10 20 3032 20 本発明の代表的な化合物は、マウスのペンチレ
ンテトラゾール及びビククリン試験において、
100mg／Kgまでの投薬量で抗けいれん活性を実質
的に欠いていることがわかつた。マウスにおける
抗ペンチレンテトラゾール分析はBerger、J.
Pharm.Exptl.Ther.104、468（1952）に記述され
ている方法に本質的に従つて行なつた。ペンチレ
ンテトラゾール（140mg／Kg、s.c.）の致命的投薬
量を、けいれん剤の投与の30分前に選択した量の
試験化合物で処置して各10匹のマウス群に投与し
た。動物の１群、即ち「対照」群は、試験化合物
を受けずにけいれん剤だけを投与した。実施例
３、４、５及び６の化合物は100mg／Kg（試験し
た最高投薬量）の投薬量において強直性の伸筋発
作を防＝止できなかつたが、実施例２、13、14、
15、17、18、19、20、及び32の化合物は50mg／Kg
（試験した最高投薬量）において効果がなかつた。 同一の実験においてジアセパンは0.2mg／Kg、i.
p.のED50（試験動物の50％の強直性伸筋発作を防
ぐ投薬量）を有する。同様の具合に、本発明の代
表的な化合物を、抗けいれん活性を検知するため
の他に評価系である抗ビククリン試験に供した。
この試験は、本質的にP.De La Mora及びR.
Tapia、Biochem.Pharmac.22、2635〜2639
（1973）によつて記述されている方法に従つて行
なつた。処置30分前にきめた量の試験化合物を与
えた10匹のマウス群にビククリンの投薬量（２
mg／Kg、s.c.）を投与した。動物の１群、対照群
は試験化合物を受けず、けいれん剤と賦形剤だけ
を投与した。この試験において、実施例２、13、
14、15、17、18、19、20及び32の化合物は100
mg／Kg、i.p.（試験した最高投薬量）で発作を防止
できなかつたが、一方実施例３、４、５及び６の
化合物は50mg／Kg、i.p.（試験した最高投薬量）の
投薬量で効果がなかつた。同一の実験において、
ジアゼパンは0.18mg／Kg、i..のED50（処置した動
物の50％の強直性伸筋発作を防ぐ投薬量）を有し
た。それ故本発明の化合物の１つの観点は、実験
モデルにおける「抗不安症」活性が可能な「抗け
いれん」活性から独立しているように見えるとい
うことである。上に報告したように、本発明の代
表的な化合物が不安症薬理活性（参照、上述のベ
ンゾジアゼピン及びラツト斗争試験の結果）を予
測することが公知の実験モデルにおいて「不安
症」の特徴を有することがわかり且つ同時に「抗
不安症」物質として有効投薬量よりも非常に多い
投薬量で抗けいれん活性（参照、上述の抗ペンチ
レンテトラゾール及び抗ビククリン試験の結果）
に欠けていることがわかつたという事実はむしろ
普通でない。この事実の重要性は、最近最初に２
つのキノリン誘導体に対して記述されているだけ
であつて未だに完全に解明されていない（参照、
G.Le Furら、Life Sci.、28、1439〜1448
（1981））。しかしながら、上記記述を参考にすれ
ば、本発明の化合物を、動物の抗斗争及び抗けい
れん試験の両方に有効である「通常の」抗不安症
化合物（ジアセパンを含む）に相対して「純粋な
抗斗争」化合物として定義することが可能のよう
に見える。本発明の化合物の好ましい薬理学的性
質は一般に低毒性ということであり、事実本発明
の化合物の急性毒性は一般に200から600mg／Kg、
i.p.まで以上である。上のことを考慮して、本発
明の化合物の抗不安症剤としての使用は、本発明
の更なる特別な目的である。なおこの「使用」と
は、本新規な化合物の製薬学的組成物への具体化
を含めて工業的に適用しうるすべての使用の観点
及び動作に関するものである。 適当な製薬学的組成物は、有機又は無機で、固
体又は液体の製薬学的賦形剤と混合して又は組合
せて本新規な化合物を含有し、腸内及び非経口投
与で使用することができる。適当な賦形剤は、新
規な化合物と反応しない物質、例えば水、ゼラチ
ン、ラクトース、殿粉、ステアリン酸マグネシウ
ム、タルク、植物油、ベンジルアルコール、ポリ
アルキレングリコール、又は他の公知の薬剤賦形
剤である。本新規な化合物は種々の経路、即ち経
口、筋肉内又は静脈内的に投与できる。経口投与
が最も好適である。経口投与に対しては、本物質
を錠剤、分散性粉末剤、カプセル剤、顆粒剤、シ
ロツプ剤、エリキサー剤及び溶液剤のような形態
で処方できる。静脈内又は筋肉内投与に対して
は、活性成分を注射しうる投薬形中に導入する。
そのような組成物は技術的に公知の如く処方され
る。本発明の化合物の、抗不安症の処置に対する
投薬量は、用いる化合物、投薬経路、及び処置方
法を含む種々の因子に依存しよう。良好な結果
は、本発明の化合物を約0.1〜約2.0ｇの１日の投
薬量範囲で、好ましくは分割投与で投与すること
によつて得ることができる。しかしながら、上述
の範囲以上の１日の投薬量も、処置すべき対象の
個々の状態に依存して使用できることは明白であ
る。従つて本発明は活性成分としての本発明の化
合物１種約５〜約500mg及び好ましくは25〜250mg
を、製薬学的に許容しうる担体と一緒に含有する
治療学的組成物を提供する。 本発明の実施において使用しうる例示的製薬学
的組成物は次の通りである： カプセル剤の製造： ３−フエニル−６−（１−ピロリジニル）ピリダ
ジノ−〔４，３−ｃ〕イソキノリン 200mg スクロース 35mg ポリビニルピロリドン ５mg ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム 1.8mg ステアリン酸マグネシウム 10mg トウモロコシ殿粉 全300mgにするのに十分な量 錠剤の製造： ３−フエニル−６−（１−ピロリジニル）ピリダ
ジノ−〔４，３−ｃ〕イソキノリン 150mg スクロース 300mg ポリビニルピロリドン ５mg ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム 1.4mg ステアリン酸マグネシウム ８mg トウモロコシ殿粉 全250mgにするのに十分な量 次の実施例は、本発明の方法並びに本発明のい
くつかの代表的な化合物を更に記述するが、本発
明の全体の範囲を制限するものとして見做すべき
でない。 出発物質の製造 (A) 実施例１の出発物質である３−フエニル−
6H−〔２〕ベンゾピラソ〔４，３−ｃ〕ピリダ
ジン−６−オンはTetrahedron Letters、31、
2921〜24（1979）に記述されている。 実施例11の出発物質である３−（４−エトキ
シフエニル）−6H−〔２〕ベンゾピラノ〔４，
３−ｃ〕ピリダジン−６−オンは次の方法に従
つて製造した： ３のフラスコ中において、エタノール
（1500ml）及び３−〔（２，３−ジヒドロ−１−
オキソ−1H−２−イソインドリル）イミノ〕−
３−（４−メトキシフエニル）プロパン酸エチ
ルエステル（融点89〜90℃）（105.7ｇ、0.3モ
ル）を窒素流及び無水の条件下に約60℃まで加
熱した。溶液が得られた時、これにナトリウム
エチレート（24ｇ、0.33モル）を一部ずつ添加
した。赤色の沈殿が生成する時まで約１時間60
℃での加熱を続けた。エタノール相を減圧下に
蒸発させ、残渣を水３及び2N水性水酸化ナ
トリウム300mlの混合物中に注ぎ、そこに酸素
を迅速にバブリングさせた。この水性懸濁液
を、暖水蒸気のバブリングによつて約40℃に保
つた。約４時間後に濁つた黄色の溶液を酢酸エ
チル（４×500ml）で抽出した。水性層を炭素
で処置し、PHを濃塩酸（80ml）及び10％塩酸
（25ml）で約３に調節した。生成する沈殿を
別し、P2O5で乾燥して融点224〜227℃（メタ
ノールから）の２−〔４−ヒドロキシ−６−（６
−メトキシフエニル）−３−ピリダジニル〕安
息香酸（72.1ｇ）（収率74％）を得た。 (B) 250mlのフラスコ中において、無水酢酸（100
ml）、２−〔４−ヒドロキシ−６−（４−メトキ
シフエニル）−３−ピリダジニル〕安息香酸
（11ｇ、0.0342モル）及びトルエン（100ml）
を、油浴約130℃で反応させた。反応が完結し
た時、混合物トルエン／酢酸を96〜108℃で留
去した（約100ml／1.5時間）。無水酢酸を真空
下に除去し、残渣を塩化メチレン（250ml）に
捕捉させ、５％水性炭酸水素ナトリウムで洗浄
し、次いで中性になるまで水洗した。この有機
層をオーブンで乾燥し、乾固するまで濃縮し、
融点３−（４−メトキシフエニル）−6H−〔２〕
ベンゾピラノ〔４，３−ｃ〕ピリダジン−６−
オンを得た（9.8ｇ、収率92％）。 実施例12の出発物質である３−（４−クロル
フエニル）−6H−〔２〕ベンゾピラノ〔４，３
−ｃ〕ピリダジン−６−オン（融点273〜275
℃）は、３−（４−クロロフエニル）−３−
〔（２，３−ジヒドロ−１−オキソ−1H−２−
イソインドリル）イミノ〕プロパン酸エチルエ
ステルから始め且つ２−〔６−（４−クロロフエ
ニル）−４−ヒドロキシ−３−ピリダジニル〕
安息香酸モノハイドレート（融点270℃）を中
間体として得る以外上記方法に従つて製造し
た。 同様に、実施例32の出発物質である３−メチ
ル−6H−〔２〕ベンゾピラノ〔４，３−ｃ〕ピ
リダジン−６−オン（融点＞350℃）は、３−
メチル−３−〔（２，３−ジヒドロ−１−オキソ
−1H−２−イソインドリル）イミノ〕プロパ
ン酸エチルエステルから始め且つ２−〔６−メ
チル−４−ヒドロキシ−３−ピリダジニル〕安
息香酸（214〜216℃、分解）を中間体として得
る以外上述の方法に従つて製造した。 これらの最後の製造の出発物質は、E.Tojaら、
Tetrahedron Letters、1976、111頁に従つて製
造した。 実施例 １ ６−クロル−３−フエニル−ピリダジノ〔４，
３−ｃ〕イソキノリン (A) ３−フエニル−6H−〔２〕ベンゾピラノ
〔１，３−ｃ〕ピリダジン−６−オン（11ｇ、
0.04モル）及び酢酸アンモニウム（110ｇ）を
オートクレープ中に入れ、190℃に９時間加熱
した。反応が完結した時、混合物を冷却し、固
体物質を洗浄し、水で粉々にした。固体を別
し、乾燥して３−フエニル−ピリダジノ〔４，
３−ｃ〕イソキノリン−６−（5H）−オンを97
％の収率で得た。融点340〜342℃。 (B) オキシ塩化燐（760ml）、３−フエニル−ピリ
ダジノ〔４，３−ｃ〕イソキノリン−６（5H）
−オン（74ｇ、0.27モル）及び五塩化燐（58
ｇ、0.278モル）を、２のフラスコ中で撹拌
しながら還流温度まで加熱した。加熱を約3.5
時間継続し、次いで溶液を得、これを減圧下に
蒸発させて過剰量のオキシ塩化燐を除去した。
固体をベンゼン中に入れ、次いで蒸発乾固して
すべての未反応のオキシ塩化燐を除去した。次
いで反応物体を塩化メチレン（1500ml）に入
れ、10％水性酢酸アンモニウム（２回、最初
800ml、次いで400ml）で洗浄し、次いで中性に
なるまで水洗した。塩化メチレン相を硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に蒸発させ
た。固体残渣を粉々にし、塩化メチレン（300
ml）で洗浄し、過し、６−クロル−３−フエ
ニル−ピリダジノ〔４，３−ｃ〕イソキノリン
（63ｇ）を得た。母液を乾固するまで濃縮し、
得られた固体をアセトンから結晶化することに
より、同一の生成物11ｇを得た。これらの２つ
の６−クロル−３−フエニルピリダジノ〔４，
３−ｃ〕イソキノリン誘導体を一緒にし、アセ
トンから再結晶し、90％の全収率を得た。生成
物は177〜178℃の融点を有した。 実施例 ２ ３−フエニル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ピリダジノ
〔４，３−ｃ〕イソキノリン−６−アミン ジメチルアミン（６ｇ）、６−クロル−３−フ
エニル−ピリダジノ〔４，３−ｃ〕イソキノリン
（5.83ｇ、0.02モル）及びジメトキシエタン（120
ml）を釜中で約８時間、120℃に加熱した。次い
で反応混合物を減圧下に乾固するまで濃縮し、残
渣を水（200ml）で粉々にし、別した固体を乾
燥し、粗生成物5.8ｇを得た。これをアセトンか
ら結晶化することにより、融点134〜36℃の表題
の生成物3.2ｇを得た。更に母液の濃縮残渣を、
クロロホルムを流出剤として用いるシリカゲルの
カラムクロマトグラフイーによつて精製すること
によつて生成物約1.7ｇを得た。全収量4.9ｇ
（81.5％）。 実施例 ３〜４ ジメチルアミンの代りに適当なアミン誘導体を
用いる以外上記実施例の方法に従つて次の化合物
を得た： 実施例 ３ Ｎ−エチル−３−フエニル−Ｎ−メチルピリダ
ジノ〔４，３−ｃ〕イソキノリン−６−アミン 収率71.5％、融点130〜133℃（酢酸エチルか
ら）。 実施例 ４ １−〔（３−フエニル−ピリダジノ〔４，３−
ｃ〕イソキノリン−６−イル）メチルアミノ〕
−２−プロパノール 収率77％、融点161〜162℃（エタノールから）。 実施例 ５ ３−フエニル−６−（１−ピロリジニル）ピリ
ダジノ〔４，３−ｃ〕イソキノリン ６−クロル−フエニル−ピリダジノ〔４，３−
ｃ〕イソキノリン（5.83ｇ、0.02モル）及びジメ
トキシエタン（100ml）を、250mlのフラスコ中で
撹拌しながら還流温度まで加熱した。得られた溶
液にピロリジン（3.1ｇ、0.044モル）を添加し、
更に２時間加熱を継続した。反応が完結した時、
反応混合物を減圧下に乾固するまで濃縮し、残渣
を水（200ml）に入れ、得られた懸濁液の過に
よつて固体を回収し、これを乾燥して粗３−フエ
ニル−６−（１−ピロリジニル）ピリダジノ〔４，
３−ｃ〕イソキノリン6.1ｇを得た。酢酸エチル
からの結晶化により、表題の純生成物5.6ｇを得
た：収率85％、融点174〜176℃。 実施例 ６〜８ ピロリジンの代りに適当なアミンを用いる以外
本質的に上記実施例の方法に従い、次の化合物を
得た： 実施例 ６ ３−フエニル−６−（４−モルフオリニル）ピ
リダジノ〔４，３−ｃ〕イソキノリン 収率82％；融点214〜216℃（酢酸エチルから）。 実施例 ７ ３−フエニル−６−（４−フエニル−１−ピペ
ラジニル）ピリダジノ〔４，３−ｃ〕イソキノ
リン 収率78％；融点204〜206℃（ベンゼンから）。 実施例 ８ ３−フエニル−Ｎ−（フエニルメチル）ピリダ
ジノ〔４，３−ｃ〕イソキノリン−６−アミン 収率96％；融点207〜209℃（エチルエーテルか
ら）。 実施例 ９ ６−エトキシ−３−フエニル−ピリダジノ
〔４，３−ｃ〕イソキノリン 500mlのフラスコ中窒素流下に、エタノール
（50ml）及びナトリウム金属（0.5ｇ）を反応させ
たナトリウムエトキシドを製造した。この混合物
を約30℃まで穏やかに緩め、これに６−クロル−
３−フエニル−ピリダジノ〔４，３−ｃ〕イソキ
ノリン（5.83ｇ、0.02モル）をゆつくり添加し
た。この混合物を約80℃までゆつくり加熱し、こ
の温度に約１時間保ち、反応具合を常法により
TLCで監視し、反応が完結した時反応物体を減
圧下に乾固するまで濃縮し、残渣を少量の水中に
入れ、固体を過によつて回収し、真空下に乾燥
した。残渣の粗生成物をアセトンから結晶化し、
６−エトキシ−３−フエニル−ピリダジノ〔４，
３−ｃ〕イソキノリンを得た：収率92％、融点
155〜156℃。 実施例 10 ３−フエニル−６−（１−メチルエトキシ）ピ
リダジノ〔４，３−ｃ〕イソキノリン エタノールの代りにイソプロバノールを用い且
つ反応混合物を約60℃に約1.5時間加熱する以外
本質的に上記実施例の方法に従つて表題の化合物
を得た。収率95％、融点132〜133℃（アセトンか
ら）。 実施例 11〜２ 適当な３−アリール−6H−〔２〕ベンゾピラノ
〔４，３−ｃ〕ピリダジン−６−オンを出発物質
とする以外本質的に実施例１の方法に従い、次の
実施例11及び12の化合物を得た： 実施例 11 ６−クロル−３−（４−メトキシフエニル）ピ
リダジノ〔４，３−ｃ〕イソキノリン 融点224〜227℃（トルエンから）。 実施例 12 ６−クロル−３−（４−クロルフエニル）ピリ
ダジノ〔４，３−ｃ〕イソキノリン 融点228〜230℃（ジグライムから）。 実施例 13〜24 実施例11の塩素誘導体を出発物質として実施例
２〜10の方法に従い、次の化合物を製造した： 実施例 13 Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（４−メトキシフエニ
ル）ピリダジノ〔４，３−ｃ〕イソキノリン−
６−アミン 融点160〜162℃（アセトンから）。 実施例 14 １−〔〔３−（４−メトキシフエニル）ピリダジ
ノ〔４，３−ｃ〕イソキノリン−６−イル〕メ
チルアミン〕−２−プロパノール 融点147〜149℃（アセトンから）。 実施例 15 Ｎ，Ｎ−ビス（２−メトキシエチル）−３−（４
−メトキシフエニル）ビリダジノ〔４，３−
ｃ〕イソキノリン−６−アミノ 融点127〜128℃（メタノールから）。 実施例 16 ４−〔〔３−（４−メトキシフエニル）ピリダジ
ノ〔４，３−ｃ〕イソキノリン−６−イル〕メ
チルアミン／ブタン酸エチルエステル 融点90〜92℃（メチルｔ−ブチルエーテルか
ら） 実施例 17 ６−（１−アゼチジニル）−３−（４−メトキシ
フエニル）ピリダジノ〔４，３−ｃ〕イソキノ
リン 融点196〜198℃（ベンゼンから）。 実施例 18 ３−（４−メトキシフエニル）−６−（１−ピロ
リジニル）ピリダジノ〔４，３−ｃ〕イソキノ
リン 融点176〜177℃（酢酸エチルから）。 実施例 19 ３−（４−メトキシフエニル）−６−（１−ピペ
リジニル）ピリダジノ〔４，３−ｃ〕イソキノ
リン 融点168〜169℃（酢酸エチルから）。 実施例 20 ３−（４−メトキシフエニル）−６−（４−モル
フオリニル）ピリダジノ〔４，３−ｃ〕イソキ
ノリン 融点218〜220（ベンゼンから）。 実施例 21 １−〔３−（４−メトキシフエニル）ピリダジノ
〔４，３−ｃ〕イソキノリン−６−イル〕−３−
ピペリジンカルボン酸エチルエステル 融点160〜161℃（エタノールから）。 実施例 22 ４−〔３−（４−メトキシフエニル）ピリダジノ
〔４，３−ｃ〕イソキノリン−６−イル〕−３−
ピペリジンカルボン酸エチルエステル 融点190〜200℃（アセトンから）。 実施例 23 １−〔３−（４−メトキシフエニル）ピリダジノ
〔４，３−ｃ〕イソキノリン−６−イル〕−３−
ピペリジンアルボン酸エチルエステル 融点181〜183℃（水／エタノールから）。 実施例 24 ６−（２−メトキシエトキシ）−３−（４−メト
キシフエニル）ピリダジノ〔４，３−ｃ〕イソ
キノリン 融点148〜150℃（ジオキサンから）。 実施例 25〜30 実施例12のクロル誘導体から始める以外本質的
に実施例２〜10の方法に従い、次の６−置換化合
物を得た： 実施例 25 １−〔〔３−（４−クロルフエニル）ピリダジノ
〔４，３−ｃ〕イソキノリン−６−イル〕メチ
ルアミノ／−２−プロパノール 融点151〜153℃（アセトンから）。 実施例 26 ３−（４−クロルフエニル）−Ｎ，Ｎ−ビス−
（２−メトキシエチル）ピリダジノ〔４，３−
ｃ〕イソキノリン 融点123〜125℃（メタノールから）。 実施例 27 ３−（４−クロルフエニル）−６−（１−ピロリ
ジニル）ピリダジノ〔４，３−ｃ〕イソキノリ
ン 融点212〜214℃（酢酸エチルから）。 実施例 28 １−〔３−（４−クロルフエニル）ピリダジノ
〔４，３−ｃ〕イソキノリン−６−イル〕−３−
ピペリジンカルボン酸エチルエステル 融点148〜150℃（エタノールから）。 実施例 29 ３−（４−クロルフエニル）−６−（４−モルホ
リニル）ピリダジノ〔４，３−ｃ〕イソキノリ
ン 融点244〜246℃（ベンゼンから）。 実施例 30 ３−（４−クロルフエニル）−６−（２−メトキ
シエトキシ）ピリダジノ〔４，３−ｃ〕イソキ
ノリン 融点148〜150℃（ジオキサンから）。 実施例 31 ３−フエニル−ピリダジノ〔４，３−ｃ〕イソ
キノリン (A) ２−メトキシエタノール1.5中６−クロル
−３−フエニル−ピリダジノ〔４，３−ｃ〕イ
ソキノリン（実施例１）12.5ｇ（0.043モル）
の溶液を、室温及び大気圧において、10％パラ
ジウム担持炭2.5ｇ及び酸化マグネシウム1.8ｇ
（0.044モル）の存在下に水素化した。水素約
1700mlが吸収された。混合物を過し、溶媒を
減圧下に蒸発させ、残渣をイソプロパノールか
ら再結晶して５，６−ジヒドロ−３−フエニル
−ピリダジノ〔４，３−ｃ〕イソキノリン15ｇ
（74％）を得た：融点250〜252℃。 (B) エタノール600ml中上記ジヒドロ誘導体3.9ｇ
（0.015モル）及び酢酸カリウム14.7ｇ（0.15モ
ル）の沸とう溶液に、エタノール150ml中ヨウ
素3.8ｇ（0.015モル）の溶液を滴々に添加し
た。この反応混合物を更に２時間還流させなが
ら加熱し、次いで溶媒を減圧下に蒸発させた。
残渣を水中に入れ、過し、CHCl3中１％
CH3OHで流出させるシリカゲルでのカラムク
ロマトグラフイーにかけ、３−フエニル−ピリ
ダジノ〔４，３−ｃ〕イソキノリン2.95ｇ（76
％）を得た：融点182〜183℃。 実施例 32 ３−メチル−ピリダジノ〔４，３−ｃ〕イソキ
ノリン ６−クロル−３−フエニル−ピリダジノ〔４，
３−ｃ〕イソキノリンの代りに６−クロル−３−
メチルピリダジノ〔４，３−ｃ〕イソキノリンか
ら始める以外本質的に実施例31の方法に従つて表
題の化合物を製造した。融点150〜152℃。 本質的に上記実施例の方法に従い、次の式の
化合物を製造した：
【表】
【表】
【表】

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 式 〔式中、 Ｒはメチル、フエニル又は置換フエニルを表わ
    し、ここで、フエニル環は（C1〜C4）アルキル、
    （C1〜C4）アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、
    フエニル、アミノ及びトリフルオルメチルから選
    択される１〜３つの置換基で置換されており； R1は水素、クロル、式−NR4R5の基を表わし、
    ここで、R4及びR5はそれぞれ独立に水素、（C1〜
    C4）アルキル、（C2〜C4）アルケニル、（C2〜C5）
    アルカノイロキシメチル、（C1〜C4）アルコキシ
    カルボニルを表わすか又はヒドロキシ、（C1〜
    C4）アルコキシ、ハロゲン、カルボキシ、シア
    ノ及びアミノカルボニルから独立に選択される１
    又は２つの基で置換された（C1〜C4）アルキル
    を表わすか又はフエニル−（C1〜C4）アルキルを
    表わすか又はアルキル部分がヒドロキシル、（C1
    〜C4）アルコキシ、ハロゲン、カルボキシ、（C1
    〜C4）アルコキシカルボニル及び（C2〜C4）ア
    ルカノイロキシメチルから選択される１又は２つ
    の基で置換されていてよく且つフエニル部分が上
    に定義した如く置換されていてよい置換フエニル
    −（C1〜C4）アルキルを表わし、或いはR4及びR5
    は隣接する窒素原子と一緒になつて（C1〜C4）
    アルキル、フエニル、ヒドロキシ及びカルボ
    （C1〜C4）アルコキシから独立に選択される１又
    は２つの置換基を有していてよいアゼチジニル、
    ピロリジニル、ピペリジニル、ピラゾリジニル、
    ピラジニジル、ピリミジニル、ピリダジニジル、
    モルフオリニル、イミダゾリジニル及びピペラジ
    ニルから選択される飽和複素環式基を表わし、或
    いはR1は式−OR6のアルコキシ又はシクロアル
    コキシ基を表わし、ここで、R6はヒドロキシ、
    アミノ、モノ−又はジ−（C1〜C4）アルキルアミ
    ノ、（C1〜C4）アルコキシ、ハロゲン、オキソ、
    カルボキシ、アミノカルボニル、モノ−又はジ−
    （C1〜C4）アルキルアミノカルボニル及び（C1〜
    C4）アルコキシカルボニルから独立に選択され
    る１又は２つの基で置換された（C1〜C6）アル
    キルを表わすか、又はR6は場合によりヒドロキ
    シ及び（C1〜C4）アルコキシから選択される少
    くとも１つの置換基で置換されていてもよい
    （C5〜C8）シクロアルキル基であり；R2及びR3は
    独立に水素、ハロゲン、（C1〜C4）アルキル又は
    （C1〜C4）アルコキシを表わす〕 のピリダジノ〔４，３−ｃ〕イソキノリン類及び
    その製薬学的に許容しうる酸付加塩。 ２ Ｒがメチル、フエニル又は置換フエニルであ
    り、R1が式−NR4R5の基であり、ここで、R4及
    びR5は独立に水素、（C1〜C4）アルキルを表わす
    か又は（C1〜C4）アルコキシ及びヒドロキシか
    ら選択される１つの基で置換された（C1〜C4）
    アルキルを表わし、或いはR4及びR5は隣接する
    窒素原子と一緒になつてアゼチジニル、ピロリジ
    ニル、ピペリジニル、ピラゾリジニル、ピラジニ
    ジル、ピリミジニル、ピリダジニジル、モルフオ
    リニル、イミダゾリジニル及びピペラジニルから
    選択される飽和複素環族基を表わし、R2及びR3
    が独立に水素又はハロゲン原子を表わす、 特許請求の範囲第１項記載の化合物及びその製薬
    学的に許容しうる酸付加塩。 ３ ３−フエニル−６−（１−ピロリジニル）ピ
    リダジノ−〔４，３−ｃ〕イソキノリンである特
    許請求の範囲第１項記載の化合物。 ４ 式 〔式中、 Ｒはメチル、フエニル又は置換フエニルを表わ
    し、ここで、フエニル環は（C1〜C4）アルキル、
    （C1〜C4）アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、
    フエニル、アミノ及びトリフルオルメチルから選
    択される１〜３つの置換基で置換されており； R2及びR3は独立に水素、ハロゲン、（C1〜C4）
    アルキル又は（C1〜C4）アルコキシを表わす〕 の6H−〔２〕ベンゾピラノ〔４，３−ｃ〕ピリダ
    ジノ−６−オンを、過剰量のアンモニア又は反応
    条件下に容易にアンモニアを与えうるアンモニウ
    ム塩と反応させて式 〔式中、Ｒ、R2及びR3は上記定義のとおりであ
    る〕 のピリダジノ〔４，３−ｃ〕イソキノリン−６
    （5H）オンを得、これを順次塩素化剤と反応させ
    ることを特徴とする式−１ 〔式中、Ｒ、R2及びR3は上記定義のとおりであ
    る〕 のピリダジノ〔４，３−ｃ〕イソキノリン類の製
    造法。 ５ 塩素化剤がモル過剰量のPCl5又はPOCl5であ
    る特許請求の範囲第４項記載の方法。 ６ 式−１ 〔式中、 Ｒはメチル、フエニル又は置換フエニルを表わ
    し、ここで、フエニル環は（C1〜C4）アルキル、
    （C1〜C4）アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、
    フエニル、アミノ及びトリフルオルメチルから選
    択される１〜３つの置換基で置換されており； R2及びR3は独立に水素、ハロゲン、（C1〜C4）
    アルキル又は（C1〜C4）アルコキシを表わす〕 の６−クロルピリダジノ〔４，３−ｃ〕イソキノ
    リンを式 HNR4R5 〔式中、R4及びR5はそれぞれ独立に水素、（C1〜
    C4）アルキル、（C2〜C4）アルケニル、（C2〜C5）
    アルカノイロキシメチル、（C1〜C4）アルコキシ
    カルボニルを表わすか又はヒドロキシ、（C1〜
    C4）アルコキシ、ハロゲン、カルボキシ、シア
    ノ及びアミノカルボニルから独立に選択される１
    又は２つの基で置換された（C1〜C4）アルキル
    を表わす又はフエニル−（C1〜C4）アルキルを表
    わすか又はアルキル部分がヒドロキシル、（C1〜
    C4）アルコキシ、ハロゲン、カルボキシ、（C1〜
    C4）アルコキシカルボニル及び（C2〜C4）アル
    カノイロキシメチルから選択される１又は２つの
    基で置換されていてよく且つフエニル部分が上に
    定義した如く置換されていてよい置換フエニル−
    （C1〜C4）アルキルを表わし、或いはR4及びR5は
    隣接する窒素原子と一緒になつて（C1〜C4）ア
    ルキル、フエニル、ヒドロキシ及びカルボ（C1
    〜C4）アルコキシから独立に選択される１又は
    ２つの置換基を有していてよいアゼチジニル、ピ
    ロリジニル、ピペリジニル、ピラゾリジニル、ピ
    ラジニジル、ピリミジニル、ピリダジニジル、モ
    ルフオリニル、イミダゾリジニル及びピペラジニ
    ルから選択される飽和複素環式基を表わす〕 のアミンと反応させるこを特徴とする式−２ 〔式中、Ｒ、R2、R3、R4及びR5は上記定義のと
    おりである〕 のピリダジノ〔４，３−ｃ〕イソキノリン類の製
    造法。 ７ 式−１の６−クロルピリダジノ〔４，３−
    ｃ〕イソキノリンを、反応溶媒としても作用する
    式HNR4R5のアミンのモル過剰量と反応させる
    特許請求の範囲第６項記載の方法。 ８ 式−１ 〔式中、 Ｒはメチル、フエニル又は置換フエニルを表わ
    し、ここで、フエニル環は（C1〜C4）アルキル、
    （C1〜C4）アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、
    フエニル、アミノ及びトリフルオルメチルから選
    択される１〜３つの置換基で置換されており： R2及びR3は独立に水素、ハロゲン、（C1〜C4）
    アルキル又は（C1〜C4）アルコキシを表わす〕 の６−クロルピリダジノ〔４，３−ｃ〕イソキノ
    リンを式 MeOR6 〔式中、 Meはアルカリ金属であり； R6はヒドロキシ、アミノ、モノ−又はジ−（C1
    〜C4）アルキルアミノ、（C1〜C4）アルコキシ、
    ハロゲン、オキソ、カルボキシ、アミノカルボニ
    ル、モノ−又はジ−（C1〜C4）アルキルアミノカ
    ルボニル及び（C1〜C4）アルコキシカルボニル
    から独立に選択される１又は２つの基で置換され
    た（C1〜C6）アルキルを表わすか、又はR6は場
    合によりヒドロキシ及び（C1〜C4）アルコキシ
    から選択される少くとも１つの置換基で置換され
    ていてもよい（C5〜C8）シクロアルキル基であ
    る〕 のアルカリ金属のアルコキシドもしくはシクロア
    ルコキシドと反応させることを特徴とする式−
    ３ 〔式中、Ｒ、R1、R2、R3およびR6は上記定義の
    とおりである〕 のピリダジノ〔４，３−ｃ〕イソキノリン類の製
    造法。 ９ 式−１の６−クロルピリダジノ〔４，３−
    ｃ〕イソキノリンを、少くとも等モル量の式
    MeOR6のアルカリ金属のアルコキシド又はシク
    ロアルコキシドと、式R6OH（ここで、R6は使用
    されるアルコキシドにおけると同じである）の低
    級アルカノール、グリコールエーテル、ジオキサ
    ン、及びテトラヒドロフランから選択される不活
    性有機溶媒の存在下に反応させる特徴請求の範囲
    第８項記載の方法。 １０ 式 〔式中、 Ｒはメチル、フエニル又は置換フエニルを表わ
    し、ここで、フエニル環は（C1〜C4）アルキル、
    （C1〜C4）アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、
    フエニル、アミノ及びトリフルオルメチルから選
    択される１〜３つの置換基で置換されており； R1は水素、クロル、式−NR4R5の基を表わし、
    ここで、R4及びR5はそれぞれ独立に水素、（C1〜
    C4）アルキル、（C2〜C4）アルケニル、（C2〜C5）
    アルカノイロキシメチル、（C1〜C4）アルコキシ
    カルボニルを表わすか又はヒドロキシ、（C1〜
    C4）アルコキシ、ハロゲン、カルボキシ、シア
    ノ及びアミノカルボニルから独立に選択される１
    又は２つの基で置換された（C1〜C4）アルキル
    を表わすか又はフエニル−（C1〜C4）アルキルを
    表わすか又はアルキル部分がヒドロキシル、（C1
    〜C4）アルコキシ、ハロゲン、カルボキシ、（C1
    〜C4）アルコキシカルボニル及び（C2〜C4）ア
    ルカノイロキシメチルから選択される１又は２つ
    の基で置換されていてよく且つフエニル部分が上
    に定義した如く置換されていてよい置換フエニル
    −（C1〜C4）アルキルを表わし、或いはR4及びR5
    は隣接する窒素原子と一緒になつて（C1〜C4）
    アルキル、フエニル、ヒドロキシ及びカルボ
    （C1〜C4）アルコキシから独立に選択される１又
    は２つの置換基を有していてよいアゼチジニル、
    ピロリジニル、ピペリジニル、ピラゾリジニル、
    ピラジニジル、ピリミジニル、ピリダジニジル、
    モルフオリニル、イミダゾリジニル及びピペラジ
    ニルから選択される飽和複素環式基を表わし、或
    いはR1は式−OR6のアルコキシ又はシクロアル
    コキシ基を表わし、ここで、R6はヒドロキシ、
    アミノ、モノ−又はジ−（C1〜C4）アルキルアミ
    ノ、（C1〜C4）アルコキシ、ハロゲン、オキソ、
    カルボキシ、アミノカルボニル、モノ−又はジー
    （C1〜C4）アルキルアミノカルボニル及び（C1〜
    C4）アルコキシカルボニルから独立に選択され
    る１又は２つの基で置換された（C1〜C6）アル
    キルを表わすか、又はR6は場合によりヒドロキ
    シ及び（C1〜C4）アルコキシから選択される少
    くとも１つの置換基で置換されていてもよい
    （C5〜C8）シクロアルキル基であり； R2及びR3は独立に水素、ハロゲン、（C1〜C4）
    アルキル又は（C1〜C4）アルコキシを表わす〕 のピリダジノ〔４，３−ｃ〕イソキノリン又はそ
    の製薬学的に許容しうる酸付加塩を有効成分とし
    て含有することを特徴とする抗不安薬。 １１ 式の化合物を25〜250mg含有する単位投
    与形態の特徴請求の範囲第１０項記載の抗不安
    薬。
JP59141572A 1983-07-12 1984-07-10 ３−フエニル−ピリダジノ〔４，３−ｃ〕イソキノリン類、その製法および製薬学的組成物 Granted JPS6048989A (ja)

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