JPWO2019208807A1 - 芳香族ニトリル化合物の製造方法 - Google Patents
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Abstract
Description
[1] 下記工程1及び工程2を含有することを特徴とする一般式(1)
Np−R5−CN (1)
(一般式(1)中、Npは置換基を有していてもよいナフチル基を示し、R5は炭素数1〜3のアルキレン基を示す。)
で表されるニトリル化合物の製造方法。
工程1:
一般式(2)
Np−CO−R1 (2)
(一般式(2)中、Npは前記と同義であり、R1は炭素数1〜3のアルキル基を示す。)
で表される化合物を、必要に応じて添加剤の存在下、ウィルゲロット反応させて得られた一般式(3)
Np−R5−C(=X)−NR3R4 (3)
(一般式(1)中、Np及びR5は前記と同義であり、Xは酸素原子又は硫黄原子を示し、R3及びR4は、それぞれ独立して、窒素原子、酸素原子若しくは硫黄原子を有していてもよい炭素数1〜3のアルキル基又は水素原子を示し、R3及びR4が結合して環を形成していてもよい。)
で表される化合物を、加水分解した後、中和することを特徴とする、一般式(4)
Np−R5−COOH (4)
(一般式(4)中、Np及びR5は前記と同義である。)
で表されるカルボン酸化合物を得る工程;
工程2:工程2A又は工程2Bのいずれかの工程
工程2A:
前記工程1で得られた前記一般式(4)で表されるカルボン酸化合物を、必要に応じて触媒の存在下、有機溶媒中、ハロゲン化剤と反応させ、さらにアミド化剤と反応させて得られた一般式(5)
Np−R5−CONH2 (5)
(一般式(5)中、Np及びR5は前記と同義である。)
又は一般式(6)
Np−R5−CONHOH (6)
(一般式(6)中、Np及びR5は前記と同義である。)
で表される化合物を、脱水剤と反応させて、前記一般式(1)で表されるニトリル化合物を得る工程;
工程2B:
前記工程1で得られた前記一般式(4)で表されるカルボン酸化合物を、必要に応じて触媒の存在下、有機溶媒中、ハロゲン化剤及び一般式(7)
R6SO2R7 (7)
(一般式(7)中、R6及びR7はそれぞれ独立して、塩素原子、水酸基、アミノ基、イソシアネート基又はp−トリル基を示す。)
で表される化合物と反応させて、前記一般式(1)で表されるニトリル化合物を得る工程。
工程2B−1:
前記一般式(4)で表されるカルボン酸化合物を、必要に応じて触媒の存在下、有機溶媒中、80℃〜180℃で、ハロゲン化剤及び前記一般式(7)で表される化合物と反応させて、前記一般式(1)で表されるニトリル化合物を得る工程;
工程2B−2:
前記一般式(4)で表されるカルボン酸化合物、ハロゲン化剤、第一の有機溶媒及び必要に応じて触媒を混合した反応原料1と、前記一般式(7)で表される化合物及び第二の有機溶媒を混合した反応原料2を、80℃〜180℃で反応させて、前記一般式(1)で表されるニトリル化合物を得る工程。
Np−R5−CN (1)
(一般式(1)中、Npは置換基を有していてもよいナフチル基を示し、R5は炭素数1〜3のアルキレン基を示す。)
で表されるニトリル化合物の製造方法。
工程2A:
一般式(4)
Np−R5−COOH (4)
(一般式(4)中、Np及びR5は前記と同義である。)
で表されるカルボン酸化合物を、必要に応じて触媒の存在下、有機溶媒中、ハロゲン化剤と反応させ、さらにアミド化剤と反応させて得られた一般式(5)
Np−R5−CONH2 (5)
(一般式(5)中、Np及びR5は前記と同義である。)
又は一般式(6)
Np−R5−CONHOH (6)
(一般式(6)中、Np及びR5は前記と同義である。)
で表される化合物を、脱水剤と反応させて、前記一般式(1)で表されるニトリル化合物を得る工程;
工程2B:
一般式(4)
Np−R5−COOH (4)
(一般式(4)中、Np及びR5は前記と同義である。)
で表されるカルボン酸化合物を、必要に応じて触媒の存在下、有機溶媒中、ハロゲン化剤及び一般式(7)
R6SO2R7 (7)
(一般式(7)中、R6及びR7はそれぞれ独立して、塩素原子、水酸基、アミノ基、イソシアネート基又はp−トリル基を示す。)
で表される化合物と反応させて、前記一般式(1)で表されるニトリル化合物を得る工程。
工程2B−1:
前記一般式(4)で表されるカルボン酸化合物を、必要に応じて触媒の存在下、有機溶媒中、80℃〜180℃で、ハロゲン化剤及び前記一般式(7)で表される化合物と反応させて、前記一般式(1)で表されるニトリル化合物を得る工程;
工程2B−2:
前記一般式(4)で表されるカルボン酸化合物、ハロゲン化剤、第一の有機溶媒及び必要に応じて触媒を混合した反応原料1と、前記一般式(7)で表される化合物及び第二の有機溶媒を混合した反応原料2を、80℃〜180℃で反応させて、前記一般式(1)で表されるニトリル化合物を得る工程。
Np−CO−R1 (2)
(一般式(2)中、Npは置換基を有していてもよいナフチル基を示し、R1は炭素数1〜3のアルキル基を示す。)
で表される化合物を、必要に応じて添加剤の存在下、ウィルゲロット反応させて得られた一般式(3)
Np−R5−C(=X)−NR3R4 (3)
(一般式(1)中、Npは前記と同義であり、Xは酸素原子又は硫黄原子を示し、R5は炭素数1〜3のアルキレン基を示し、R3及びR4は、それぞれ独立して、窒素原子、酸素原子若しくは硫黄原子を有していてもよい炭素数1〜3のアルキル基又は水素原子を示し、R3及びR4が結合して環を形成していてもよい。)
で表される化合物を、加水分解した後、中和することを特徴とする、一般式(4)
Np−R5−COOH (4)
(一般式(4)中、Np及びR5は前記と同義である。)
で表されるカルボン酸化合物の製造方法。
Np−R5−COOH (4)
(一般式(4)中、R5は炭素数1〜3のアルキレン基を示し、Npは置換基を有していてもよいナフチル基を示す。)
で表されるカルボン酸化合物。
本明細書において、Npは置換基を有していてもよいナフチル基を示す。ナフチル基としては、1−ナフチル基及び2−ナフチル基が挙げられ、好ましくは2−ナフチル基である。Npが有していてもよい置換基としては、ハロゲン原子(例、塩素原子、臭素原子)、炭素数1〜6の直鎖状又は分岐のアルキル基(例、メチル基、エチル基)、炭素数1〜6の直鎖状又は分岐のアルコキシ基(例、メトキシ基、エトキシ基)等が挙げられる。Npは特に好ましくは、2−ナフチル基である。
本明細書において、R1は炭素数1〜3の直鎖状又は分岐のアルキル基を示す。好ましくは、R1は炭素数1〜2のアルキル基であり、特に好ましくはメチル基である。
本明細書において、R3及びR4は、それぞれ独立して、窒素原子、酸素原子若しくは硫黄原子を有していてもよい炭素数1〜3の直鎖状又は分岐のアルキル基又は水素原子を示す。また、R3及びR4が結合して環を形成していてもよい。R3及びR4は、それぞれ独立して、酸素原子を有していてもよい炭素数1〜2のアルキルであって、R3及びR4が結合して環を形成していることが好ましい。特に、−NR3R4がモルホリノ基であることが好ましい。
本明細書において、Xは酸素原子又は硫黄原子を示す。
本明細書において、R5は炭素数1〜3のアルキレン基を示す。好ましくは、R5は炭素数1〜2のアルキレン基であり、特に好ましくはメチレン基である。
本明細書において、R6及びR7は、それぞれ独立して、塩素原子、水酸基、アミノ基、イソシアネート基又はp−トリル基を示す。好ましくは、R6はアミノ基又はイソシアネート基であり、R7は水酸基、アミノ基又は塩素原子である。特に、R6及びR7がアミノ基、R6がアミノ基でR7が水酸基、又はR6がイソシアネート基でR7が塩素原子であることが特に好ましい。
本明細書において、Zはハロゲン原子を示す。好ましくは、臭素原子又は塩素原子であり、特に好ましくは塩素原子である。
1.工程1
本明細書において、ウィルゲロット反応とは、ウィルゲロット反応及びウィルゲロット・キンドラー反応を意味する。
一般式(2)で表される化合物としては、特に2'-アセトナフトンが好ましい。
硫黄化合物の使用量は、一般式(2)で表される化合物をウィルゲロット反応するのに有効な量であれば特に制限されない。硫黄化合物の使用量は、一般式(2)で表される化合物1molに対して、通常、1mol〜5mol、好ましくは1mol〜3molである。
反応温度は、通常90℃〜150℃、好ましくは100℃〜140℃、特に好ましくは110℃〜130℃である。反応は、通常、常圧で行われる。
反応時間は、反応の進捗状況により適宜選択することができ、通常1時間〜12時間、好ましくは2時間〜10時間である。
硫黄の使用量は、一般式(2)で表される化合物をウィルゲロット・キンドラー反応するのに有効な量であれば特に制限されない。硫黄の使用量は、一般式(2)で表される化合物1molに対して、通常、1mol〜5mol、好ましくは1mol〜3molである。
第二級アミンとしては、無溶媒での反応が効率的に行えることから、工業的製造にはモルホリンが好ましい。
第二級アミンの使用量は、一般式(2)で表される化合物をウィルゲロット・キンドラー反応するのに有効な量であれば特に制限されない。第二級アミンの使用量は、一般式(2)で表される化合物1molに対して、通常、2mol〜6mol、好ましくは2mol〜4molである。
反応は、無溶媒又は反応に不活性な有機溶媒中で行うことができる。このような有機溶媒としては、例えば、ジオキサン、水、ジメチルホルムアミド等が挙げられる。これらの有機溶媒は、1種を単独で用いてもよく、2種以上を任意の組み合わせと比率で用いてもよい。
反応温度は、通常90℃〜150℃、好ましくは100℃〜140℃、特に好ましくは110℃〜130℃である。反応は、通常、常圧で行われる。
反応時間は、反応の進捗状況により適宜選択することができ、通常1時間〜12時間以上、好ましくは2時間〜10時間である。
また、添加剤としては、例えば、p−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸が挙げられる。有機酸は、1種を単独で用いてもよく、2種以上を任意の組み合わせと比率で用いてもよい。有機酸としては、特にp−トルエンスルホン酸及びメタンスルホン酸が好ましい。添加剤として、これらの有機酸を用いることにより副生物、特に下記式
有機酸の使用量は、一般式(2)で表される化合物1molに対して、通常、0.01mol〜5mol、好ましくは0.05mol〜3molである。
なお、反応系中の水分量が少なくなるよう制御するために、蒸留により脱水しながら反応を行ってもよい。
ウィルゲロット反応により得られた一般式(3)で表されるアミド化合物は、反応系から分離した後で加水分解に供してもよいし、分離することなく次の加水分解に供してもよい。
塩基の使用量は、一般式(3)で表されるアミド化合物を加水分解するのに有効な量であれば特に制限されない。塩基の使用量は、好ましくは一般式(3)で表されるアミド化合物1molに対して1mol〜10mol、好ましくは1mol〜5molである。
加水分解は、無溶媒で行ってもよく、水等の溶媒中で行ってもよいが、撹拌性及び均一性に優れる観点から、溶媒中で実施することが好ましい。
加水分解の温度は、加水分解が進行する温度であれば特に制限されない。加水分解の温度は、通常80℃〜115℃、好ましくは85℃〜110℃である。
加水分解は、通常、常圧で行われる。
酸の使用量は、中和するのに有効な量であれば特に制限されない。酸の使用量は、好ましくは加水分解によって得られる反応生成物1molに対して1mol〜20mol、好ましくは3mol〜10molである。
中和の終点におけるpHは、通常0〜5の間である。
中和の温度は、中和が進行する温度であれば特に制限されない。中和の温度は、通常10℃〜80℃、好ましくは20℃〜50℃である。
中和により得られた反応生成物は、水や水溶液等の適切な洗浄液により1回又は複数回洗浄してもよい。
例えば、中和により得られた反応生成物に、一般式(4)で表されるカルボン酸化合物を溶解することができる有機溶媒(例えば、トルエン、キシレン、シクロヘキサン、クロロベンゼン等)を添加し、酸性条件(例えば、pH3以下)且つ加温下(例えば、50℃〜90℃)で撹拌し、必要に応じて洗浄、水層の分離、濃縮等を行った後、冷却することにより、一般式(4)で表されるカルボン酸化合物を固体として析出させ回収することができる。
本発明においては、前記加水分解の後に炭化水素溶媒と接触させる、前記中和の際に炭化水素溶媒を存在させる、又は、前記中和により得られた反応生成物に炭化水素溶媒を接触させることにより、工程1で得られる一般式(4)で表されるカルボン酸化合物の硫黄含有量を低減することができる。炭化水素溶媒と接触させる場合、必要に応じて、水や水溶液等を存在させてもよい。
炭化水素溶媒としては、例えば、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン等の脂環族炭化水素溶媒;ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン、エチルベンゼン、tert−ブチルベンゼン、トリフルオロメチルベンゼン、ニトロベンゼン、クロロベンゼン、クロロトルエン、ブロモベンゼン等の芳香族炭化水素溶媒が好ましく、トルエン、キシレン及びクロロベンゼンがより好ましく、特にトルエンが好ましい。
炭化水素溶媒は、一般式(4)で表されるカルボン酸化合物に対して、通常1容量倍〜20容量倍、好ましくは1.5容量倍〜10容量倍、特に好ましくは3容量倍〜5容量倍使用する。
接触させる温度は、通常50℃〜90℃、好ましくは60℃〜80℃である。接触時間は、通常10分〜5時間、好ましくは30分〜2時間である。
その後、炭化水素溶媒層を分液等により除去し、加水分解反応によって得られた反応生成物を含有する水層を中和反応に供する。
炭化水素溶媒は、一般式(4)で表されるカルボン酸化合物に対して、通常1容量倍〜30容量倍、好ましくは3容量倍〜20容量倍、特に好ましくは5容量倍〜15容量倍使用する。
中和反応の後、水層を分液等により除去し、一般式(4)で表されるカルボン酸化合物を含有する有機層を得る。得られた有機層は、水や水溶液等の適切な洗浄液により1回又は複数回洗浄してもよい。
炭化水素溶媒は、一般式(4)で表されるカルボン酸化合物に対して、通常1容量倍〜20容量倍、好ましくは1.5容量倍〜10容量倍、特に好ましくは3容量倍〜5容量倍使用する。
接触させる温度は、通常50℃〜90℃、好ましくは60℃〜80℃である。接触時間は、通常10分〜5時間、好ましくは30分〜2時間である。また、接触は、pH3以下、好ましくはpH2以下の酸性条件下で行うことが好ましい。
その後、水層を分液等により除去し、一般式(4)で表されるカルボン酸化合物を含有する有機層を得る。得られた有機層は、水や水溶液等の適切な洗浄液により1回又は複数回洗浄してもよい。得られた有機層を必要に応じて濃縮し、冷却することにより、一般式(4)で表されるカルボン酸化合物を固体として析出させ回収することができる。
このように、本発明の工程1において、炭化水素溶媒と接触させる等を行って得られた一般式(4)で表されるカルボン酸化合物は、硫黄の含有量が0.001mol%〜1mol%、好ましくは0.001mol%〜0.5mol%であり、且つ純度が98mol%以上、好ましくは99mol%以上の高品質なものである。
工程1で得られる一般式(4)で表されるカルボン酸化合物は、様々な工業用製品や医薬品等の合成原料、合成用中間体として有用であり、また、本発明の工程2に供することができる。
工程2は、前記一般式(4)で表されるカルボン酸化合物から前記一般式(1)で表されるニトリル化合物を得る工程である。
工程2は、下記工程2A又は工程2Bのいずれの工程であってもよい。
一般式(4)で表されるカルボン酸化合物は、市販のものや前記工程1で得られたものを用いることができる。一般式(4)で表されるカルボン酸化合物としては、特に2−ナフチル酢酸 が好ましい。
ハロゲン化剤としては、前記一般式(4)で表されるカルボン酸化合物をハロゲン化できるものであれば特に限定されない。ハロゲン化剤としては、塩素化剤及び臭素化剤が好ましく、塩素化剤がより好ましい。塩素化剤としては、塩化チオニル、塩化オキサリル、塩化スルフリル、塩化ホスホリル、三塩化リン、五塩化リン等が挙げられ、臭素化剤としては、臭化チオニル、三臭化リン等が挙げられる。これらのハロゲン化剤は、1種を単独で用いてもよく、2種以上を任意の組み合わせと比率で用いてもよい。これらの中でも、コスト、汎用性、反応性等の観点から、塩化チオニル、塩化ホスホリル、五塩化リン、臭化チオニル、三臭化リンが好ましく、特に塩化チオニルが好ましい。
ハロゲン化剤の使用量は、酸ハロゲン化に有効な量であれば特に制限されないが、一般式(4)で表されるカルボン酸化合物1molに対して、好ましくは1mol〜5mol、より好ましくは、1mol〜3mol、特に好ましくは1mol〜2molである。
有機溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、エステル溶媒、エーテル溶媒、ケトン溶媒、ニトリル溶媒、アミド溶媒、スルホキシド溶媒、炭化水素溶媒、塩基性有機溶媒が挙げられる。有機溶媒は、1種を単独で用いてもよく、2種以上を任意の組み合わせと比率で用いてもよい。
有機溶媒としては、これらの中でも炭化水素溶媒が好ましく、例えばシクロヘキサン、メチルシクロヘキサン等の脂環族炭化水素溶媒;ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン、エチルベンゼン、tert−ブチルベンゼン、トリフルオロメチルベンゼン、ニトロベンゼン、クロロベンゼン、クロロトルエン、ブロモベンゼン等の芳香族炭化水素溶媒が好ましい。特に、コスト、汎用性、反応性等の観点から、トルエン、キシレン及びクロロベンゼンが好ましい。
酸ハロゲン化の際に、反応を促進させるため触媒を存在させていてもよい。触媒としては、一般式(4)で表されるカルボン酸化合物とハロゲン化剤との反応を促進するものであればよく、特に限定されない。触媒としては、例えば、N,N−ジメチルホルムアミド、N−メチルピロリドン、N,N−ジメチルアセタミド等が挙げられ、特にN,N−ジメチルホルムアミドが好ましい。
触媒の使用量は、触媒として機能するのに有効な量であれば特に制限されない。触媒の使用量は、一般式(4)で表されるカルボン酸化合物1molに対して、好ましくは0.0001mol〜1mol、特に好ましくは0.001mol〜0.1molである。
酸ハロゲン化反応の温度は、生産性等の観点から、通常20℃〜60℃、好ましくは30℃〜50℃である。反応時間は、反応の進捗状況により適宜選択することができ、通常、0.5時間〜10時間、好ましくは1時間〜5時間である。反応は、通常、常圧で行われる。
得られた酸ハロゲン化反応液はそのまま次のアミド化工程に供することができる。
アミド化剤としては、例えば、アンモニア(ガス、水溶液)及びヒドロキシアミンが挙げられる。アミド化剤としては、コスト、汎用性、反応性等の観点から、アンモニア(ガス、水溶液)が好ましい。
アミド化剤として、アンモニア(ガス、水溶液)を使用すると一般式(5)で表されるアミド化合物が得られ、ヒドロキシアミンを使用すると一般式(6)で表されるアミド化合物が得られる。
アミド化剤の使用量は、アミド化可能な量であれば特に制限されないが、コスト、反応性等の観点から、好ましくは一般式(4)で表されるカルボン酸化合物1molに対して1mol〜20mol、好ましくは2mol〜10molである。
アミド化反応は、前記酸ハロゲン化反応液にアミド化剤を添加してもよいし、アミド化剤に前記酸ハロゲン化反応液を添加してもよい。必要に応じて、アミド化反応を阻害しない、水、有機溶媒等の溶媒を存在させてもよい。
アミド化反応の温度は、生産性等の観点から、通常20℃〜60℃、好ましくは30℃〜50℃である。反応時間は、反応の進捗状況により適宜選択することができ、通常、0.5時間〜10時間、好ましくは1時間〜5時間である。反応は、通常、常圧で行われる。
なお、アミド化剤としてアンモニアガスを使用する場合は、反応容器の気相部にアンモニアガスをパージして供給してもよいし、反応容器を減圧後アンモニアガスで復圧して供給してもよいし、反応液にアンモニアガスをバブリングして供給してもよい。この場合の温度は、生産性等の観点から、通常10℃〜80℃、好ましくは20℃〜70℃である。
また、アミド化剤としてアンモニアガスを使用する場合は、脱水剤との反応の前に、アミド化で得られたアミド化反応液に含まれているアンモニアガスを低減させることが好ましい。これにより、次に使用する脱水剤の使用量を低減することができ、操作性の向上、副生物の生成抑制及びコストを低減することができる。
反応液に含まれているアンモニアガスを低減する方法としては、反応液を加熱する、反応容器中の気相部を窒素パージする、反応容器内を減圧条件にする等が挙げられる。
上記のようにして得られた一般式(5)又は一般式(6)で表されるアミド化合物を脱水剤と反応させて(脱水シアノ化)、前記一般式(1)で表されるニトリル化合物を得る。
一般式(5)又は一般式(6)で表されるアミド化合物は、そのまま脱水剤との反応に供してもよいし、一旦、単離、精製等を行ってから脱水剤との反応に供してもよい。
脱水剤としては、例えば、リン系脱水剤、塩素系脱水剤、窒素系脱水剤が挙げられる。具体的には、五酸化二リン、ポリリン酸、五塩化リン、塩化チオニル、塩化ホスホリル、塩化アセチル、塩化トシル・ピリジン、シアヌル酸クロライド、ベンゼンスルホン酸クロライド、塩化オキサリル、三臭化リン等が挙げられる。脱水剤は、1種を単独で用いてもよく、2種以上を任意の組み合わせと比率で用いてもよい。
脱水剤としては、コスト、反応性等の観点から、五酸化二リン、塩化ホスホリル、シアヌル酸クロライド、三臭化リンが好ましい。
脱水剤の使用量は、脱水シアノ化可能な量であれば特に制限されないが、コスト、反応性等の観点から、好ましくは前記アミド化合物1molに対して0.1mol〜10mol、好ましくは0.5mol〜10molである。
アミド化合物と脱水剤との反応は、前記アミド化反応液に脱水剤を添加してもよいし、脱水剤に前記アミド化反応液を添加してもよい。必要に応じて、脱水シアノ化反応を阻害しない、水、有機溶媒等の溶媒を存在させてもよい。
反応温度は、生産性等の観点から、通常20℃〜120℃、好ましくは50℃〜110℃、特に好ましくは70℃〜100℃である。反応時間は、反応の進捗状況により適宜選択することができ、通常、0.5時間〜10時間、好ましくは1時間〜8時間である。反応は、通常、常圧で行われる。
本工程2Aにおいては、一般式(5)又は一般式(6)で表されるアミド化合物の結晶性が高いため、高純度のアミド化合物を容易に単離し回収することができる。また、当該高純度のアミド化合物を使用することにより、高純度で高品質の前記一般式(1)で表されるニトリル化合物を得ることができる。
R6SO2R7 (7)
で表される化合物と反応させて、前記一般式(1)で表されるニトリル化合物を得る工程である。
一般式(7)で表される化合物としては、特に、スルファミド、スルファミン酸及びイソシアン酸クロロスルホニルが好ましい。
目的とする一般式(1)で表されるニトリル化合物は、トルエン、ヘプタン等の有機溶媒により晶析精製することができる。
また、目的とする一般式(1)で表されるニトリル化合物を含有する反応液に水を添加することにより、当該ニトリル化合物を結晶として析出させることができる。
工程2Bは、1つの反応器で実施することができるため、工業的に好ましい。
工程2Bにおいては、純度(HPLC)が、好ましくは98Area%以上、特に好ましくは99Area%以上の高品質な一般式(1)で表されるニトリル化合物を得ることができる。
ハロゲン化剤としては、前記一般式(4)で表されるカルボン酸化合物をハロゲン化できるものであれば特に限定されない。ハロゲン化剤としては、塩素化剤及び臭素化剤が好ましく、塩素化剤がより好ましい。塩素化剤としては、塩化チオニル、塩化オキサリル、塩化スルフリル、塩化ホスホリル、三塩化リン、五塩化リン等が挙げられ、臭素化剤としては、臭化チオニル、三臭化リン等が挙げられる。これらのハロゲン化剤は、1種を単独で用いてもよく、2種以上を任意の組み合わせと比率で用いてもよい。これらの中でも、コスト、汎用性、反応性等の観点から、塩化チオニル、塩化ホスホリル、五塩化リン、臭化チオニル、三臭化リンが好ましく、特に塩化チオニルが好ましい。
ハロゲン化剤の使用量は、前記一般式(4)で表されるカルボン酸化合物をハロゲン化可能な量であれば特に限定されないが、当該カルボン酸化合物を十分にハロゲン化するためには当該カルボン酸化合物1molに対して1mol以上使用することが好ましい。
使用量の上限としては特に限定されないが、コスト、生産性等の観点から当該カルボン酸化合物1molに対して3mol以下とすることが好ましい。すなわち、ハロゲン化剤の使用量は、当該カルボン酸化合物1molに対して、1mol〜3mol、より好ましくは1.02mol〜2mol、特に好ましくは1.05mol〜1.5molである。ハロゲン化剤は、反応を完遂させるために、理論量よりも若干多めに使用することが好ましい。
前記一般式(7)で表される化合物の使用量は、前記一般式(4)で表されるカルボン酸化合物とハロゲン化剤の反応により生成する一般式(8)
Np−R5−COZ (8)
(一般式(8)中、Zはハロゲン原子を示し、Np及びR5は前記定義と同義である。)
で表される酸ハロゲン化合物をシアノ化可能な量であれば特に限定されない。通常、当該酸ハロゲン化合物1molに対して1mol以上使用することが好ましい。前記一般式(7)で表される化合物の使用量は、当該カルボン酸化合物1molに対して、1mol〜3mol、より好ましくは1.02mol〜2mol、特に好ましくは1.05mol〜1.5molである。
工程2B−1においては、前記一般式(7)で表される化合物の使用量をハロゲン化剤の使用量より多くすることが好ましい。効果及びコスト等の観点から、前記一般式(7)で表される化合物の使用量をハロゲン化剤の使用量より2%〜20%、好ましくは5%〜15%多くすることが好ましい。これにより、目的とする前記一般式(1)で表されるニトリル化合物を高収率で得ることができる。前記一般式(7)で表される化合物の使用量がハロゲン化剤の使用量より少ない場合は、多くの副生物が生成し、目的とするニトリル化合物の収率が低下するおそれがある。また、前記一般式(7)で表される化合物の使用量がハロゲン化剤の使用量と同じ場合は、反応を十分に進行させることができないおそれがある。
触媒の使用量は、触媒として機能するのに有効な量であれば特に制限されない。触媒の使用量は、一般式(4)で表されるカルボン酸化合物1molに対して、好ましくは0.0001mol〜1mol、好ましくは0.001mol〜0.1molである。
有機溶媒としては、工程2B−1の反応が進行する限り特に限定されない。有機溶媒としては、例えば、エステル溶媒、エーテル溶媒、ケトン溶媒、ニトリル溶媒、アミド溶媒、スルホキシド溶媒、スルホン溶媒、炭化水素溶媒、塩基性有機溶媒が挙げられる。これらの有機溶媒は、1種を単独で用いてもよく、2種以上を任意の組み合わせと比率で用いてもよい。
エステル溶媒としては、例えば、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル等の酢酸エステルを用いることができる。
エーテル溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、ジ−n−ブチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、tert−ブチルメチルエーテル等の鎖状エーテル;シクロペンチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、2−メチルテトラヒドロフラン、ジオキサン等の環状エーテルを用いることができる。
ケトン溶媒としては、例えば、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等の脂肪族ケトンを用いることができる。
ニトリル溶媒としては、例えば、アセトニトリル、プロパノニトリル、ブチロニトリル、イソブチロニトリル、バレロニトリル、イソバレロニトリル等の脂肪族ニトリル;ベンゾニトリル等の芳香族ニトリルを用いることができる。
アミド溶媒としては、例えば、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチルピロリジノン等の非プロトン性アミドを用いることができる。
スルホキシド溶媒としては、例えば、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性スルホキシドを用いることができる。
スルホン溶媒としては、例えば、エチルメチルスルホン、エチルイソプロピルスルホン、3−メチルスルホラン、スルホラン等の非プロトン性スルホンを用いることができる。
炭化水素溶媒としては、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、シクロヘプタン等の脂肪族炭化水素;トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素を用いることができる。
塩基性有機溶媒としては、例えば、ピリジン、2−メチルピリジン、3−メチルピリジン、4−メチルピリジン、2,6−ジメチルピリジン等のピリジン系溶媒を用いることができる。
有機溶媒の使用量は、一般式(4)で表されるカルボン酸化合物1kgに対して、通常1L以上、操作性等の観点から好ましくは2L以上、さらに好ましくは3L以上であり、上限としては、操作性、生産性及びコスト等の観点から、通常50L以下、好ましくは20L以下、より好ましくは10L以下、さらに好ましくは4.5L以下、特に好ましくは4L以下である。
本工程においては、反応性、生産性等の観点から、有機溶媒としてスルホン溶媒を用いることが好ましく、特に、目的とするニトリル化合物の収率が向上することからスルホランを用いることが好ましい。スルホン溶媒は、単独で使用することが好ましいが、他の有機溶媒と任意の割合で組み合わせて使用してもよい。
ハロゲン化剤との反応温度は、用いる有機溶媒や触媒等により異なり得るが、下限としては、品質、反応性等の観点から、通常80℃以上、好ましくは85℃以上、特に好ましくは90℃以上であり、上限としては、品質、反応性、コスト等の観点から、通常180℃以下、好ましくは150℃以下、特に好ましくは120℃以下である。
当該反応温度は、低すぎると反応の進行が遅くなり生産性が低下する場合があり、高すぎると副生物が生成して目的とするニトリル化合物の品質が低下する場合がある。
前記一般式(7)で表される化合物との反応温度は、反応が進行する限り特に制限されないが、下限としては、生産性等の観点から、通常0℃以上、好ましくは10℃以上、より好ましくは15℃以上であり、上限としては、品質及びコスト等の観点から、通常180℃以下、好ましくは150℃以下、より好ましくは120℃以下であり、特に好ましくは20℃〜110℃である。
当該反応温度は、低すぎると反応の進行が遅くなり生産性が低下する場合があり、高すぎると副生物が生成して目的とするニトリル化合物の品質が低下する場合がある。
反応時間は、用いる有機溶媒や触媒等により異なり得るが、反応の進捗状況により適宜選択することができ、通常0.5時間〜30時間、好ましくは1時間〜15時間である。反応時の圧力は、通常、常圧である。
また、本工程の別の態様としては、80℃〜180℃において、前記一般式(4)で表されるカルボン酸化合物、ハロゲン化剤、一般式(7)で表される化合物、有機溶媒、及び必要に応じて触媒を混合することが挙げられる。
さらに、本工程のその他の態様としては、20℃〜70℃において、前記一般式(4)で表されるカルボン酸化合物、一般式(7)で表される化合物、有機溶媒、及び必要に応じて触媒を混合した後で80℃〜180℃に昇温し、ハロゲン化剤を添加することが挙げられる。この態様は、反応中間体であるスルホンアミド化合物の析出を容易に抑制することができるため好ましい。
エステル溶媒としては、例えば、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル等の酢酸エステルを用いることができる。
エーテル溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、ジ−n−ブチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、tert−ブチルメチルエーテル等の鎖状エーテル;シクロペンチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、2−メチルテトラヒドロフラン、ジオキサン等の環状エーテルを用いることができる。
ケトン溶媒としては、例えば、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等の脂肪族ケトンを用いることができる。
ニトリル溶媒としては、例えば、アセトニトリル、プロパノニトリル、ブチロニトリル、イソブチロニトリル、バレロニトリル、イソバレロニトリル等の脂肪族ニトリル;ベンゾニトリル等の芳香族ニトリルを用いることができる。
アミド溶媒としては、例えば、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチルピロリジノン等の非プロトン性アミドを用いることができる。
スルホキシド溶媒としては、例えば、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性スルホキシドを用いることができる。
スルホン溶媒としては、例えば、エチルメチルスルホン、エチルイソプロピルスルホン、3−メチルスルホラン、スルホラン等の非プロトン性スルホンを用いることができる。
炭化水素溶媒としては、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン等の脂環族炭化水素;ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン、エチルベンゼン、tert−ブチルベンゼン、トリフルオロメチルベンゼン、ニトロベンゼン、クロロベンゼン、クロロトルエン、ブロモベンゼン等の芳香族炭化水素を用いることができる。
塩基性有機溶媒としては、例えば、ピリジン、2−メチルピリジン、3−メチルピリジン、4−メチルピリジン、2,6−ジメチルピリジン等のピリジン系溶媒を用いることができる。
第一の有機溶媒としては、炭化水素溶媒が好ましく、操作性、生産性及びコスト等の観点から、トルエン、キシレン及びクロロベンゼンがより好ましく、特にトルエンが好ましい。
また、第一の有機溶媒としては、スルホン溶媒も好ましく、反応性、生産性等の観点からスルホランが好ましい。
さらに、第一の有機溶媒として、炭化水素溶媒とスルホン溶媒の混合物を用いることも好ましく、特に、トルエンとスルホランの混合物が好ましい。炭化水素溶媒とスルホン溶媒の混合比率(容量比)は、1:99〜99:1の範囲で適宜選択することができる
第一の有機溶媒の使用量は、前記一般式(4)で表されるカルボン酸化合物1kgに対して、通常1L以上、操作性等の観点から好ましくは2L以上、さらに好ましくは3L以上であり、上限としては、操作性、生産性及びコスト等の観点から、通常50L以下、好ましくは30L以下、より好ましくは20L以下、さらに好ましくは4.5L以下、特に好ましくは4L以下である。
第二の有機溶媒としては、反応性、生産性等の観点から、スルホン溶媒を用いることが好ましい。スルホン溶媒としては、例えば、エチルメチルスルホン、エチルイソプロピルスルホン、3−メチルスルホラン、スルホラン等の非プロトン性スルホンを用いることができる。
特に、目的とするニトリル化合物の収率が向上することからスルホランを用いることが好ましい。スルホン溶媒は、単独で使用することが好ましいが、他の有機溶媒(例えば、炭化水素溶媒)と任意の割合で混合して使用してもよい。
第二の有機溶媒の使用量は、前記一般式(4)で表されるカルボン酸化合物1kgに対して、通常1L以上、操作性等の観点から好ましくは2L以上、さらに好ましくは3L以上であり、上限としては、操作性、生産性及びコスト等の観点から、通常50L以下、好ましくは30L以下、より好ましくは20L以下、さらに好ましくは4.5L以下、特に好ましくは4L以下である。
触媒の種類及び使用量は、工程2B−1と同様である。
反応原料1は、前記一般式(4)で表されるカルボン酸化合物、ハロゲン化剤、第一の有機溶媒及び必要に応じて触媒を混合して調製する。調製温度は、通常、15℃〜65℃、好ましくは20℃〜60℃、特に好ましくは30℃〜50℃である。調製温度が低すぎると、反応の進行が遅くなり生産性が低下する場合があり、高すぎると副生物が生成して目的とするニトリル化合物の品質が低下する場合がある。
反応原料1は、濃縮、精製等を行ってもよい。
反応原料2は、前記一般式(7)で表される化合物及び第二の有機溶媒を混合して調製する。調製温度は、特に限定されないが、通常、10℃〜180℃、好ましくは20℃〜150℃である。
また、反応原料1又は2には、必要に応じて、無機系添加剤(例えば、珪藻土、無水ケイ酸、二酸化ケイ素、硫酸ナトリウム、硫酸マグネシウム、塩化ナトリウム、塩化マグネシウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム等)を添加してもよい。無機系添加剤を用いることにより、反応の進行をスムーズに行うことができる。
本工程においては、反応原料1と反応原料2を混合した後、昇温して80℃〜180℃で反応させてもよいし、80℃〜180℃の反応原料1と80℃〜180℃の反応原料2を混合して反応させてもよい。また、反応原料1に反応原料2を添加して混合してもよいし、反応原料2に反応原料1を添加して混合してもよい。
反応原料1と反応原料2の反応時間は、用いるハロゲン化剤、有機溶媒、触媒等により異なり得るが、反応の進捗状況により適宜選択することができ、通常0.5時間〜30時間、好ましくは1時間〜15時間、特に好ましくは2時間〜10時間である。反応時の圧力は、通常、常圧である。
前記工程2A又は2Bにより得られた一般式(1)で表されるニトリル化合物を含有する反応液は、中和、分液、濾過等の処理を施してもよいし、濃縮、晶析等の単離手段により目的とする一般式(1)で表されるニトリル化合物を単離してもよい。
また、本発明で得られる一般式(1)で表されるニトリル化合物は、純度(HPLC)が、好ましくは98%以上、特に好ましくは99%以上の高品質であるが、必要に応じて再結晶、カラムクロマトグラフィー等の公知の精製手段により、さらに精製してもよい。
また、本発明における各化合物は、水和物又は有機溶媒和物等の溶媒和物を形成していてもよく、また反応を阻害しない限り特にその形態は限定されない。
工程1:2'-アセトナフトン、硫黄及びモルホリンを反応させた後、加水分解して、2−ナフチル酢酸 を得る工程
なお、以下の実施例及び比較例において、2'-アセトナフトンは市販のものを使用した。また、得られた化合物の純度は、以下の分析条件によりHPLCで測定した。
分析機器 :Agilent社製HPLC (1200 series)
カラム :Cadenza CD-C18, 3 μm, 150 mm × 4.6 mm
移動相A :0.1容量% トリフルオロ酢酸水溶液
移動相B :アセトニトリル
グラジェント:0分(B:15%)-15分(B:90%)-20分(B:90%)
流量 :1.0 mL/min
注入量 :5 μL
検出波長 :215 nm
カラム温度 :40℃
分析機器 :Agilent社製HPLC (1200 series)
カラム :Cadenza CD-C18, 3 μm, 150 mm × 4.6 mm
移動相A :0.1容量% トリフルオロ酢酸水溶液
移動相B :アセトニトリル
グラジェント:0分(B:15%)-20分(B:90%)-25分(B:90%)
流量 :1.0 mL/min
注入量 :5 μL
検出波長 :280 nm
カラム温度 :40℃
分析機器 :Agilent社製HPLC (1200 series)
カラム :Zorbax Eclipse Plus Phenyl-Hexyl, 5 μm, 250 mm × 4.6 mm
移動相A :0.1容量% トリフルオロ酢酸水溶液
移動相B :アセトニトリル
グラジェント:0分(B:30%)-15分(B:60%)-20分(B:95%)-30分(B:95%)
流量 :1.0 mL/min
注入量 :5 μL
検出波長 :280 nm
カラム温度 :40℃
反応液を70℃〜80℃まで冷却した後、濃度20重量%水酸化ナトリウム水溶液(水酸化ナトリウム3.53gと水14.1gを混合したもの。2'-アセトナフトンに対して5モル倍の水酸化ナトリウム)を添加し、90℃〜105℃で8時間反応させた(加水分解)。反応液を50℃〜60℃まで冷却し、活性炭(精製白鷺)0.15gを添加し、撹拌した後、ろ過した。得られたろ液に、濃度35%の塩酸(塩酸14.69gと水12.4mLを混合したもの)を添加し、撹拌した後、冷却し、2−ナフチル酢酸 を粗結晶として回収した。
得られた2−ナフチル酢酸 の粗結晶2.0g(純度(HPLC分析条件−1)92.6%)を、115℃でトルエン20mLに溶解した後、10℃以下まで冷却し、カルボン酸化合物を析出させた。得られた2−ナフチル酢酸 は1.3gであり、HPLC(HPLC分析条件−1)で測定した純度は98.2Area%であった。
1H−NMR(400MHz, CDCl3)δ3.80 (2H, s), 7.40 (1H, dd, J=8.4, 3.0Hz), 7.43-7.49 (2H, m), 7.73 (1H, s), 7.78-7.82 (3H, m)
得られたカルボン酸化合物(2−ナフチル酢酸 )の粗結晶のHPLC分析結果を図1に示す。また、得られたカルボン酸化合物(2−ナフチル酢酸 )の精結晶のHPLC分析結果を図2に、1H−NMR測定結果を図3にそれぞれ示す。
反応液を70℃〜80℃まで冷却した後、濃度20重量%水酸化ナトリウム水溶液(水酸化ナトリウム141.00gと水564.01gを混合したもの。2'-アセトナフトンに対して5モル倍の水酸化ナトリウム)を添加し、90℃〜105℃で4時間反応させた(加水分解)。反応液を60℃〜70℃まで冷却し、水120.00g及びトルエン240.00mLを添加し、65℃〜75℃で撹拌し、静置した後、上層を廃棄した(未反応の硫黄の除去)。
得られた下層を、トルエン1200mL及び濃度35%の塩酸(塩酸205.64gと水281.90mLを混合したもの。2'-アセトナフトンに対して8モル倍の塩酸)の混合液中へ添加し、さらに、下層が入っていた反応容器に水12.00gを加えて洗浄し、得られた液体も混合液中へ添加した。前記下層等が添加された混合液を65℃〜75℃で撹拌した後、静置し(カルボン酸化合物の抽出)、得られた下層を廃棄した。残った上層に水600.00gを添加し、65℃〜75℃で撹拌した後、静置し、下層を廃棄した。さらに、残った上層に水600.00gを添加し、65℃〜75℃で撹拌した後、静置し、下層を廃棄した。
得られた上層を濃縮した後、10℃以下まで冷却し、析出したカルボン酸化合物(2−ナフチル酢酸 )の結晶を回収した。得られたカルボン酸化合物(2−ナフチル酢酸 )は104.14gであり、HPLCで測定した純度(HPLC分析条件−3)は99.6Area%であった。
1H−NMR(400MHz, CDCl3)δ3.80 (2H, s), 7.40 (1H, dd, J=8.4, 3.0Hz), 7.43-7.49 (2H, m), 7.73 (1H, s), 7.78-7.82 (3H ,m)
得られたカルボン酸化合物(2−ナフチル酢酸 )のHPLC分析結果を図4に、1H−NMR測定結果を図5に、それぞれ示す。
その後、濃縮を行い、硫黄28.26g(2'-アセトナフトンに対して1.25モル倍)を加えたのち、95℃〜105℃で7時間反応させた(チオアミド体が生成)。
反応液を70℃〜80℃まで冷却した後、濃度20重量%水酸化ナトリウム水溶液(水酸化ナトリウム141.00gと水564.01gを混合したもの。2'-アセトナフトンに対して5モル倍の水酸化ナトリウム)を添加し、90℃〜105℃で7時間反応させた(加水分解)。反応液を60℃〜70℃まで冷却し、水120.00g及びトルエン240.00mLを添加し、65℃〜75℃で撹拌、静置後、上層を分液し廃棄した。
得られた下層を、トルエン1200mL及び濃度35%の塩酸(塩酸205.64gと水281.90mLを混合したもの。2'-アセトナフトンに対して塩酸として8モル倍)の混合液中へ添加した。65℃〜75℃で撹拌した後、静置し、下層を廃棄した。上層に水600.00gを添加し、65℃〜75℃で撹拌した後、静置し、下層を廃棄した。さらに、上層に水600.00gを添加し、65℃〜75℃で撹拌した後、静置し、下層を廃棄した。
得られた上層を濃縮後、10℃以下まで冷却し、2−ナフチル酢酸 の結晶を得た。得られた2−ナフチル酢酸 は104.83gであり、HPLC(HPLC分析条件−3)で測定した純度は99.8Area%であった。
反応液を70℃〜80℃まで冷却した後、濃度20重量%水酸化ナトリウム水溶液(水酸化ナトリウム0.70gと水2.82gを混合したもの。2'-アセトナフトンに対して3モル倍の水酸化ナトリウム)を添加し、90℃〜105℃で6時間反応させた後、さらに、濃度48重量%水酸化ナトリウム水溶液(水酸化ナトリウム0.70gと水0.76gを混合したもの。2'-アセトナフトンに対して3モル倍の水酸化ナトリウム)を添加し、90℃〜105℃で3時間反応させた(加水分解)。
HPLC分析(HPLC分析条件−3)の結果、カルボン酸化合物(2−ナフチル酢酸 )が7Area%の純度で生成していた。
カルボン酸化合物の収量が少なかったことから、モルホリンの代わりにピペリジンを使用した場合は反応が十分進行しないと考えられる。
HPLC分析(HPLC分析条件−3)の結果、チオアミド体が77Area%〜85Area%の純度で生成していた。結果を表1に示す。
HPLC分析(HPLC分析条件−3)の結果、チオアミド体が84Area%〜88Area%の純度で生成していた。結果を表1に示す。
表1中、Na2SO4は硫酸ナトリウム、MgSO4は硫酸マグネシウム、pTsOH・H2Oはパラトルエンスルホン酸一水和物、MsOHはメタンスルホン酸を意味する。
表1から明らかなように、適切な添加剤を使用することによりチオアミド体の生成量が増加する。
非特許文献5(Green Chemistry Letters and Reviews, 2010, 315-318)に記載の方法に準じてチオアミド体を合成した。
窒素置換した反応容器に、2'-アセトナフトン1.00gと硫黄0.21g(2'-アセトナフトンに対して1.10モル倍)、さらにモルホリン0.56g(2'-アセトナフトンに対して1.10モル倍)とポリエチレングリコール(PEG−600)3.0mL(2'-アセトナフトンに対して3.0容量倍)を入れて撹拌した後、100℃で7時間反応させ、チオアミド体を合成した。
HPLC分析(HPLC分析条件−3)の結果、チオアミド体が34Area%の純度で生成していた。
ポリエチレングリコールを使用した場合、チオアミド体の収量が低く、ポリエチレングリコール使用による反応性の向上は確認できなかった。
さらに酸クロライド化反応液を、濃度28%のアンモニア水溶液0.82g(カルボン酸化合物に対して5モル倍のアンモニア)に滴下して、50℃で1時間反応させた。室温まで冷却した後、析出したアミド化合物(amide compound)をろ過により回収した(収率77%)。
上記のようにして得られたアミド化合物0.40gと塩化ホスホリル(phosphoryl chloride)0.36g(アミド化合物に対して1.1モル倍)を85℃で4時間反応させた。得られた反応液を分液処理した後、得られた有機層を減圧濃縮し、得られた濃縮残さに0.8mLのトルエンと3.2mLのヘプタン混合液(アミド化合物に対してそれぞれ2容量倍と8容量倍)を添加して、撹拌後、析出した2−ナフチルアセトニトリルを回収した。得られた2−ナフチルアセトニトリルは0.26gであり、HPLC(HPLC分析条件−2)で測定した純度は97.2Area%であった。
得られたアミド化合物のHPLC分析結果(HPLC分析条件−2)を図6に、2−ナフチルアセトニトリルのHPLC分析結果を図7に、それぞれ示す。
得られた2−ナフチルアセトニトリルのHPLC分析結果を図8に、1H−NMR測定結果を図9に、それぞれ示す。
窒素置換した反応容器に、実施例2と同様にして合成した2−ナフチル酢酸 1g、トルエン10mL(2−ナフチル酢酸 に対して10容量倍)、N,N−ジメチルホルムアミド10μL、塩化チオニル0.672g(2−ナフチル酢酸 に対して1.05モル倍)を混合し、40℃で3時間反応後、溶媒を留去した。残渣をスルホラン10mL(2−ナフチル酢酸 に対して10容量倍)、スルファミド0.620g(2−ナフチル酢酸 に対して1.2モル倍)と混合し、120℃で3時間反応させた。反応生成物をHPLC(HPLC分析条件−3)にて分析した結果、2−ナフチルアセトニトリルが94.1Area%生成していた。
窒素置換した反応容器に、実施例2と同様にして合成した2−ナフチル酢酸 1.00g、スルホラン5mL(2−ナフチル酢酸 に対して5容量倍)、スルファミド0.620g(2−ナフチル酢酸 に対して1.2モル倍)を入れて混合し、100℃にて塩化チオニル0.672g(2−ナフチル酢酸 に対して1.05モル倍)を滴下し、100℃で8時間撹拌して反応させた。反応生成物をHPLC(HPLC分析条件−3)にて分析した結果、2−ナフチルアセトニトリルが96.8Area%の純度で生成していた。
窒素置換した反応容器に、実施例2と同様にして合成した2−ナフチル酢酸 1.00g、トルエン10mL(2−ナフチル酢酸 に対して10容量倍)、塩化チオニル0.672g(2−ナフチル酢酸 に対して1.05モル倍)、N,N−ジメチルホルムアミド10μLを入れて混合し、40℃で1時間撹拌した。得られた反応液に、スルファミド0.620g(2−ナフチル酢酸 に対して1.2モル倍)を加えて、120℃にて3時間反応させた。反応生成物をHPLC(HPLC分析条件−3)にて分析した結果、2−ナフチルアセトニトリルが18.6Area%の純度で生成していた。
窒素置換した反応容器に、実施例2と同様にして合成した2−ナフチル酢酸 1.00g、トルエン10mL(2−ナフチル酢酸 に対して10容量倍)、塩化チオニル0.672g(2−ナフチル酢酸 に対して1.05モル倍)、N,N−ジメチルホルムアミド10μLを入れて混合し、40℃で1時間撹拌後、反応液を濃縮した。別途、スルファミド0.620g(2−ナフチル酢酸 に対して1.2モル倍)とN−メチルピロリドン5mL(2−ナフチル酢酸 に対して5容量倍)を混合した溶液に、先に準備した濃縮残渣を滴下し、100℃で7時間撹拌して反応させた。反応生成物をHPLC(HPLC分析条件−3)にて分析した結果、2−ナフチルアセトニトリルが63.4Area%の純度で生成していた。
窒素置換した反応容器に、実施例2と同様にして合成した2−ナフチル酢酸 1.00g、スルファミド0.620g(2−ナフチル酢酸 に対して1.2モル倍)、N,N−ジメチルホルムアミド10μL、アセトニトリル10mL(2−ナフチル酢酸 に対して10容量倍)を入れて混合し、還流下、塩化チオニル0.672g(2−ナフチル酢酸 に対して1.05モル倍)を加え1時間反応させた。反応生成物をHPLC(HPLC分析条件−3)にて分析した結果、2−ナフチルアセトニトリルが0.3Area%の純度で生成していた。
窒素置換した反応容器に、実施例2と同様にして合成した2−ナフチル酢酸 1g、スルホラン5mL(2−ナフチル酢酸 に対して5容量倍)、スルファミド0.620g(2−ナフチル酢酸 に対して1.2モル倍)を入れて混合し、60℃にて塩化チオニル0.672g(2−ナフチル酢酸 に対して1.05モル倍)を滴下し、60℃で2時間撹拌した。撹拌後、析出した結晶成分により反応液が固化していたため、80℃に昇温し撹拌した。80℃で撹拌することにより溶液状態となったため、その状態で5時間撹拌して反応させた。反応生成物をHPLC(HPLC分析条件−3)にて分析した結果、2−ナフチルアセトニトリルは検出されなかった。
窒素置換した反応容器に、実施例4と同様にして合成した2−ナフチル酢酸アミド0.4g、トルエン2.8mL(2−ナフチル酢酸 アミドに対し7容量倍)、オキシ塩化リン0.364g(2−ナフチル酢酸 アミドに対して1.1モル倍)を加え、80℃で2時間撹拌して反応させた。反応生成物をHPLC(HPLC分析条件−3)にて分析した結果、2−ナフチルアセトニトリルが95.2Area%の純度で生成していた。
窒素置換した反応容器に、実施例4と同様にして合成した2−ナフチル酢酸アミド0.3g、トルエン4mL(2−ナフチル酢酸アミドに対し13.3容量倍)、シアヌル酸クロリド0.328g(2−ナフチル酢酸 アミドに対して1.1モル倍)を加え、120℃で6時間撹拌して反応させた。反応生成物をHPLC(HPLC分析条件−3)にて分析した結果、2−ナフチルアセトニトリルが73.8Area%の純度で生成していた。
窒素置換した反応容器に、実施例4と同様にして合成した2−ナフチル酢酸 アミド0.3g、トルエン4.0mL(2−ナフチル酢酸 アミドに対し13.3容量倍)、五酸化二リン0.253g(2−ナフチル酢酸 アミドに対して1.1モル倍)を加え、80℃で5時間撹拌して反応させた。反応生成物をHPLC(HPLC分析条件−3)にて分析した結果、2−ナフチルアセトニトリルが94.1Area%の純度で生成していた。
窒素置換した反応容器に、実施例4と同様にして合成したアミド化合物(2−ナフチル酢酸 アミド)0.3g、トルエン4.0mL(2−ナフチル酢酸 アミドに対し13.3容量倍)、p−トルエンスルホニルクロリド0.341g(2−ナフチル酢酸 アミドに対して1.1モル倍)、ピリジン0.327μL(2−ナフチル酢酸アミドに対して2.5モル倍)を加え、120℃で1.5時間撹拌して反応させた。反応生成物をHPLC(HPLC分析条件−3)にて分析した結果、2−ナフチルアセトニトリルが84.8Area%の純度で生成していた。
窒素置換した反応容器に、実施例4と同様にして合成したアミド化合物(2−ナフチル酢酸 アミド)0.3g、トルエン3mL(2−ナフチル酢酸 アミドに対して10容量倍)、塩化チオニル0.251g(2−ナフチル酢酸 アミドに対して1.3モル倍)を加え、90℃で15時間撹拌して反応させた。反応生成物をHPLC(HPLC分析条件−3)にて分析した結果、2−ナフチルアセトニトリルが34.4Area%の純度で生成していた。
窒素置換した反応容器に、実施例4と同様にして合成したアミド化合物(2−ナフチル酢酸 アミド)0.3g、トルエン4.0mL(2−ナフチル酢酸 アミドに対し13.3容量倍)、p−トルエンスルホニルクロリド0.341g(2−ナフチル酢酸 アミドに対して1.1モル倍)、トリエチルアミン0.563μL(2−ナフチル酢酸 アミドに対して2.5モル倍)を加え、120℃で9.5時間撹拌して反応させた。反応生成物をHPLC(HPLC分析条件−3)にて分析した結果、2−ナフチルアセトニトリルが51.6Area%の純度で生成していた。
窒素置換した反応容器に、実施例4と同様にして合成したアミド化合物(2−ナフチル酢酸 アミド)0.3g、トルエン3.0mL(2−ナフチル酢酸 アミドに対し10.0容量倍)、トリエチルアミン0.409g(2−ナフチル酢酸 アミドに対して2.5モル倍)、ジメチルスルホキシド1.2μL(2−ナフチル酢酸 アミドに対して0.01モル倍)、オキサリルクロリド0.247g(2−ナフチル酢酸 アミドに対して1.2モル倍)を加え、25℃で1時間撹拌して反応させた。反応生成物をHPLC(HPLC分析条件−3)にて分析した結果、2−ナフチルアセトニトリルが28.2Area%の純度で生成していた。
窒素置換した反応容器に、実施例2と同様にして得られた2−ナフチル酢酸 1.00g、スルホラン3.5mL(2−ナフチル酢酸 に対して3.5容量倍)、スルファミド0.620g(2−ナフチル酢酸 に対して1.2モル倍)を入れて混合し、100℃にて塩化チオニル0.704g(2−ナフチル酢酸 に対して1.1モル倍)を滴下し、100℃で7.5時間撹拌して反応させた。反応生成物をHPLC(HPLC分析条件−3)にて分析した結果、2−ナフチルアセトニトリルが96.2Area%の純度で生成していた。
窒素置換した反応容器に、実施例2と同様にして得られた2−ナフチル酢酸 1.00g、スルホラン3.5mL(2−ナフチル酢酸 に対して3.5容量倍)、スルファミド0.568g(2−ナフチル酢酸 に対して1.1モル倍)を入れて混合し、100℃にて塩化チオニル0.768g(2−ナフチル酢酸 に対して1.2モル倍)を滴下し、100℃で4.5時間撹拌して反応させた。反応生成物をHPLC(HPLC分析条件−3)にて分析した結果、2−ナフチルアセトニトリルが84.1Area%の純度で生成していた。
窒素置換した反応容器に、実施例2で得られたカルボン酸化合物(2−ナフチル酢酸 )0.5g、スルホラン1.5mL(2−ナフチル酢酸 に対して3容量倍)、スルファミド0.284g(2−ナフチル酢酸 に対して1.1モル倍)を入れて混合し、100℃にて塩化チオニル0215μL(2−ナフチル酢酸 に対して1.1モル倍)を滴下した。更に、スルホラン0.25mL(2−ナフチル酢酸 に対して0.5容量倍)を加え、100℃で7.5時間撹拌して反応させた。反応生成物をHPLC(HPLC分析条件−3)にて分析した結果、2−ナフチルアセトニトリルが79.2Area%の純度で生成していた。
2−メチルナフタレンから2−(ブロモメチル)ナフタレンを合成する方法について検討した。
窒素置換した反応容器に、市販の2−メチルナフタレン(2-Methylnaphthalene)1.0g、シクロヘキサン4.0mL(2−メチルナフタレンに対して4.0容量倍)、N−ブロモスクシンイミド(NBS)1.00g−1.46g(2−メチルナフタレンに対して0.80−1.17モル倍)及びアゾビスイソブチロニトリル(AIBN)3.5mg(2−メチルナフタレンに対して0.003モル倍)を加え、40℃、60℃、及び80℃(reflux)にて2時間反応させた。反応後、室温に冷却し、20重量%水酸化ナトリウム水溶液を2.0mL添加して反応を停止させた。その後、上層をHPLC(HPLC分析条件−1)にて分析し反応組成を分析した。結果を表3に示す。
なお、以下の表3〜表5中、MRは2−メチルナフタレンに対するモル比、VRは2−メチルナフタレンに対する容量比、c−Hexはシクロヘキサン、Productは2−(ブロモメチル)ナフタレン、S.M.は2-メチルナフタレン、DiBrはジブロモ体、A%はHPLC分析によるArea%、N.D.は検出されなかったことを意味する。
窒素置換した反応容器に、市販の2−メチルナフタレン1.0g、シクロヘキサン4.0mL(2−メチルナフタレンに対して4.0容量倍)、1,3−ジブロモ−5,5−ジメチルヒダントイン(DBMH)0.91−1.21g(2−メチルナフタレンに対して0.45−0.60モル倍)、アゾビスイソブチロニトリル(AIBN)3.5mg(2−メチルナフタレンに対して0.003モル倍)を加え、80℃(reflux)で2時間反応させた。反応後、室温に冷却し、20重量%水酸化ナトリウム水溶液を2.0mL添加して反応を停止させた。その後、上層をHPLC(HPLC分析条件−1)にて分析し反応組成を分析した。結果を表4に示す。
窒素置換した反応容器に、市販の2−メチルナフタレン1.0g、溶媒4.0mL(2−メチルナフタレンに対して4.0容量倍)、1,3−ジブロモ−5,5−ジメチルヒダントイン(DBMH)1.21g(2−メチルナフタレンに対して0.60モル倍)、アゾビスイソブチロニトリル(AIBN)3.5mg(2−メチルナフタレンに対して0.003モル倍)を加え、80℃で2時間反応させた。反応後、室温に冷却し20重量%水酸化ナトリウム水溶液を2.0mL添加して反応を停止させた。その後、上層をHPLC(HPLC分析条件−1)にて分析し反応組成を分析した。結果を表5に示す。
上記Run6と同様の方法で合成した2−(ブロモメチル)ナフタレン2.0g(ジブロモ体17Area%含有)、ジメチルスルホキシド10.0mL(2−(ブロモメチル)ナフタレンに対して5.0容量倍)、シアン化ナトリウム0.89g(2−(ブロモメチル)ナフタレンに対して2.0モル倍)を加え、40℃で3.5時間反応させた。反応後、水10.0mL(2−(ブロモメチル)ナフタレンに対して5.0容量倍)を滴下すると結晶が析出した。冷却し、13℃で2.5時間撹拌した後、ろ過により結晶を回収した。得られた結晶をHPLC(HPLC分析条件−1)にて分析した結果、2−ナフチルアセトニトリルが60.2Area%の純度で生成しており、また、ジブロモ体が5.4Area%含有されていた。
Claims (7)
- 下記工程1及び工程2を含有することを特徴とする一般式(1)
Np−R5−CN (1)
(一般式(1)中、Npは置換基を有していてもよいナフチル基を示し、R5は炭素数1〜3のアルキレン基を示す。)
で表されるニトリル化合物の製造方法。
工程1:
一般式(2)
Np−CO−R1 (2)
(一般式(2)中、Npは前記と同義であり、R1は炭素数1〜3のアルキル基を示す。)
で表される化合物を、必要に応じて添加剤の存在下、ウィルゲロット反応させて得られた一般式(3)
Np−R5−C(=X)−NR3R4 (3)
(一般式(1)中、Np及びR5は前記と同義であり、Xは酸素原子又は硫黄原子を示し、R3及びR4は、それぞれ独立して、窒素原子、酸素原子若しくは硫黄原子を有していてもよい炭素数1〜3のアルキル基又は水素原子を示し、R3及びR4が結合して環を形成していてもよい。)
で表される化合物を、加水分解した後、中和することを特徴とする、一般式(4)
Np−R5−COOH (4)
(一般式(4)中、Np及びR5は前記と同義である。)
で表されるカルボン酸化合物を得る工程;
工程2:工程2A又は工程2Bのいずれかの工程
工程2A:
前記工程1で得られた前記一般式(4)で表されるカルボン酸化合物を、必要に応じて触媒の存在下、有機溶媒中、ハロゲン化剤と反応させ、さらにアミド化剤と反応させて得られた一般式(5)
Np−R5−CONH2 (5)
(一般式(5)中、Np及びR5は前記と同義である。)
又は一般式(6)
Np−R5−CONHOH (6)
(一般式(6)中、Np及びR5は前記と同義である。)
で表される化合物を、脱水剤と反応させて、前記一般式(1)で表されるニトリル化合物を得る工程;
工程2B:
前記工程1で得られた前記一般式(4)で表されるカルボン酸化合物を、必要に応じて触媒の存在下、有機溶媒中、ハロゲン化剤及び一般式(7)
R6SO2R7 (7)
(一般式(7)中、R6及びR7はそれぞれ独立して、塩素原子、水酸基、アミノ基、イソシアネート基又はp−トリル基を示す。)
で表される化合物と反応させて、前記一般式(1)で表されるニトリル化合物を得る工程。 - 前記工程2Bが、下記工程2B−1又は工程2B−2であることを特徴とする、請求項1に記載のニトリル化合物の製造方法。
工程2B−1:
前記一般式(4)で表されるカルボン酸化合物を、必要に応じて触媒の存在下、有機溶媒中、80℃〜180℃で、ハロゲン化剤及び前記一般式(7)で表される化合物と反応させて、前記一般式(1)で表されるニトリル化合物を得る工程;
工程2B−2:
前記一般式(4)で表されるカルボン酸化合物、ハロゲン化剤、第一の有機溶媒及び必要に応じて触媒を混合した反応原料1と、前記一般式(7)で表される化合物及び第二の有機溶媒を混合した反応原料2を、80℃〜180℃で反応させて、前記一般式(1)で表されるニトリル化合物を得る工程。 - 下記工程2A又は工程2Bのいずれかの工程を含む一般式(1)
Np−R5−CN (1)
(一般式(1)中、Npは置換基を有していてもよいナフチル基を示し、R5は炭素数1〜3のアルキレン基を示す。)
で表されるニトリル化合物の製造方法。
工程2A:
一般式(4)
Np−R5−COOH (4)
(一般式(4)中、Np及びR5は前記と同義である。)
で表されるカルボン酸化合物を、必要に応じて触媒の存在下、有機溶媒中、ハロゲン化剤と反応させ、さらにアミド化剤と反応させて得られた一般式(5)
Np−R5−CONH2 (5)
(一般式(5)中、Np及びR5は前記と同義である。)
又は一般式(6)
Np−R5−CONHOH (6)
(一般式(6)中、Np及びR5は前記と同義である。)
で表される化合物を、脱水剤と反応させて、前記一般式(1)で表されるニトリル化合物を得る工程;
工程2B:
一般式(4)
Np−R5−COOH (4)
(一般式(4)中、Np及びR5は前記と同義である。)
で表されるカルボン酸化合物を、必要に応じて触媒の存在下、有機溶媒中、ハロゲン化剤及び一般式(7)
R6SO2R7 (7)
(一般式(7)中、R6及びR7はそれぞれ独立して、塩素原子、水酸基、アミノ基、イソシアネート基又はp−トリル基を示す。)
で表される化合物と反応させて、前記一般式(1)で表されるニトリル化合物を得る工程。 - 工程2Bが下記工程2B−1又は工程2B−2であることを特徴とする、請求項3に記載のニトリル化合物の製造方法。
工程2B−1:
前記一般式(4)で表されるカルボン酸化合物を、必要に応じて触媒の存在下、有機溶媒中、80℃〜180℃で、ハロゲン化剤及び前記一般式(7)で表される化合物と反応させて、前記一般式(1)で表されるニトリル化合物を得る工程;
工程2B−2:
前記一般式(4)で表されるカルボン酸化合物、ハロゲン化剤、第一の有機溶媒及び必要に応じて触媒を混合した反応原料1と、前記一般式(7)で表される化合物及び第二の有機溶媒を混合した反応原料2を、80℃〜180℃で反応させて、前記一般式(1)で表されるニトリル化合物を得る工程。 - 一般式(2)
Np−CO−R1 (2)
(一般式(2)中、Npは置換基を有していてもよいナフチル基を示し、R1は炭素数1〜3のアルキル基を示す。)
で表される化合物を、必要に応じて添加剤の存在下、ウィルゲロット反応させて得られた一般式(3)
Np−R5−C(=X)−NR3R4 (3)
(一般式(1)中、Npは前記と同義であり、Xは酸素原子又は硫黄原子を示し、R5は炭素数1〜3のアルキレン基を示し、R3及びR4は、それぞれ独立して、窒素原子、酸素原子若しくは硫黄原子を有していてもよい炭素数1〜3のアルキル基又は水素原子を示し、R3及びR4が結合して環を形成していてもよい。)
で表される化合物を、加水分解した後、中和することを特徴とする、一般式(4)
Np−R5−COOH (4)
(一般式(4)中、Np及びR5は前記と同義である。)
で表されるカルボン酸化合物の製造方法。 - 前記加水分解の後に、加水分解により得られた反応生成物を炭化水素溶媒と接触させる、前記中和の際に炭化水素溶媒を存在させる、又は、前記中和により得られた反応生成物を炭化水素溶媒と接触させることを特徴とする、請求項5に記載のカルボン酸化合物の製造方法。
- 硫黄の含有量が0.001mol%〜1mol%であり、純度が98mol%以上であることを特徴とする一般式(4)
Np−R5−COOH (4)
(一般式(4)中、R5は炭素数1〜3のアルキレン基を示し、Npは置換基を有していてもよいナフチル基を示す。)
で表されるカルボン酸化合物。
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