JP2004210641A - Ｎ，ｎ′−ビス（トリハロアセチル）−２，２−ジメチル−１，３−プロパンジアミン及びその製造法 - Google Patents
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Abstract
【課題】Ｎ，Ｎ′−ビス（トリハロアセチル）−２，２−ジメチル−１，３−プロパンジアミンを工業的に効率よく得る。
【解決手段】本発明のＮ，Ｎ′−ビス（トリハロアセチル）−２，２−ジメチル−１，３−プロパンジアミンの製造法は、トリハロ酢酸ハライドと２，２−ジメチル−１，３−プロパンジアミンとを塩基の存在下で反応させることを特徴とする。この方法において、反応をヘテロ原子含有有機溶媒中で行ってもよい。ヘテロ原子含有有機溶媒には、酸素原子又は窒素原子含有有機溶媒などが含まれる。
【選択図】 なし
【解決手段】本発明のＮ，Ｎ′−ビス（トリハロアセチル）−２，２−ジメチル−１，３−プロパンジアミンの製造法は、トリハロ酢酸ハライドと２，２−ジメチル−１，３−プロパンジアミンとを塩基の存在下で反応させることを特徴とする。この方法において、反応をヘテロ原子含有有機溶媒中で行ってもよい。ヘテロ原子含有有機溶媒には、酸素原子又は窒素原子含有有機溶媒などが含まれる。
【選択図】 なし
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、医薬、農薬、写真薬、感光剤等の精密化学品又はその合成中間体などとして有用なＮ，Ｎ′−ビス（トリハロアセチル）−２，２−ジメチル−１，３−プロパンジアミンとその製造法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
従来、Ｎ，Ｎ′−ビス（トリハロアセチル）−２，２−ジメチル−１，３−プロパンジアミン、及びこれを工業的に効率よく製造する方法は知られていない。
【０００３】
【特許文献１】
特開平１１−３２２５９３号公報
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
従って、本発明の目的はＮ，Ｎ′−ビス（トリハロアセチル）−２，２−ジメチル−１，３−プロパンジアミンと、その工業的な製造法を提供することにある。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、前記目的を達成するため鋭意検討の結果、トリハロ酢酸ハライドと２，２−ジメチル−１，３−プロパンジアミンとを塩基の存在下で反応させると、Ｎ，Ｎ′−ビス（トリハロアセチル）−２，２−ジメチル−１，３−プロパンジアミンが収率よく生成することを見出し、本発明を完成した。
【０００６】
すなわち、本発明は、トリハロ酢酸ハライドと２，２−ジメチル−１，３−プロパンジアミンとを塩基の存在下で反応させることを特徴とするＮ，Ｎ′−ビス（トリハロアセチル）−２，２−ジメチル−１，３−プロパンジアミンの製造法を提供する。この方法において、反応をヘテロ原子含有有機溶媒中で行ってもよい。ヘテロ原子含有有機溶媒には、例えば酸素原子又は窒素原子含有有機溶媒が含まれる。
【０００７】
本発明は、また、Ｎ，Ｎ′−ビス（トリハロアセチル）−２，２−ジメチル−１，３−プロパンジアミンを提供する。この化合物において、不純物としての下記式（１）で表される化合物（式中、Ｘはハロゲン原子を示す）の含有量が０．１重量％以下であるのが好ましい。
【化２】
【０００８】
なお、本明細書において、脱ハロゲン体（脱臭素体等）とは、トリハロ酢酸ハライド、Ｎ，Ｎ′−ビス（トリハロアセチル）−２，２−ジメチル−１，３−プロパンジアミンのそれぞれについて、トリハロアセチル基（トリブロモアセチル基等）のハロゲン原子（臭素原子等）が１以上水素原子に置換した化合物を意味する。また、不純物としての…の含有量と言うときは、［該不純物の量／（該不純物の量＋主化合物の量）］×１００（重量％）を意味する。
【０００９】
【発明の実施の形態】
本発明の方法において原料として用いられるトリハロ酢酸ハライドとしては如何なる製造法で製造されたものであってもよい。トリハロ酢酸ハライドの代表的な例として、トリブロモ酢酸クロリド（塩化トリブロモアセチル）、トリブロモ酢酸ブロミド（臭化トリブロモアセチル）などのトリブロモ酢酸ハライド；トリクロロ酢酸クロリド（塩化トリクロロアセチル）、トリクロロ酢酸ブロミド（臭化トリクロロアセチル）などのトリクロロ酢酸ハライドなどが挙げられる。
【００１０】
トリハロ酢酸ハライドは、例えば、トリハロ酢酸とハロゲン化チオニルとを反応させることにより得ることができる。この反応について、以下に説明する。
【００１１】
トリハロ酢酸とハロゲン化チオニルとの反応は、溶媒の存在下又は非存在下の何れで行ってもよいが、反応収率及び副生物の抑制の点から、有機溶媒中で行うのが好ましい。また、トリハロ酢酸としては、トリハロ酢酸の脱ハロゲン体（ジハロ酢酸など）の含有量が０．５重量％以下のものを用いるのが好ましい。ハロゲン化チオニルには、塩化チオニル、臭化チオニルなどが含まれる。ハロゲン化チオニルの使用量は、トリハロ酢酸１モルに対して、例えば０．９〜２モル、好ましくは０．９〜１．５モル程度である。有機溶媒としては、反応を損なわないものであればよく、例えば、ヘキサン等の脂肪族炭化水素、トルエンなどの芳香族炭化水素、アセトニトリル等のニトリル、ジエチルエーテルやテトラヒドロフランなどのエーテルなどが挙げられる。有機溶媒の使用量は、トリハロ酢酸１００重量部に対して、通常５０〜１０００重量部、好ましくは１００〜８００重量部程度である。反応には、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの触媒を用いることもできる。触媒の使用量は、トリハロ酢酸１００重量部に対して、例えば０．００１〜３０重量部、好ましくは０．１〜１０重量部程度である。反応温度は、通常１０〜１００℃、好ましくは４０〜９０℃、さらに好ましくは６５〜８５℃程度である。反応温度が高すぎると、トリハロ酢酸ハライドの脱ハロゲン体（ジブロモ酢酸ハライドなどのジハロ酢酸ハライドなど）等の副生物が生成しやすくなる。反応終了後、反応で副生したハロゲン化水素及び二酸化硫黄、並びに反応溶媒を留去することにより、蒸留残渣としてトリハロ酢酸ハライドを得ることができる。反応溶媒等を留去する際の温度（液温）は、好ましくは８０℃以下、さらに好ましくは７５℃以下である。この温度が高すぎると前記脱ハロゲン体が副生しやすい。トリハロ酢酸ハライドは、必要に応じて、蒸留等によりさらに精製してもよい。
【００１２】
本発明の方法において原料として用いるトリハロ酢酸ハライドとしては、不純物としてのトリハロ酢酸ハライドの脱ハロゲン体の含有量が２重量％以下（特に、１．６重量％以下）であるトリハロ酢酸ハライドが好ましい。脱ハロゲン体（脱臭素体など）の含有量の多いトリハロ酢酸ハライド（トリブロモ酢酸ハライドなど）を用いると、対応するＮ，Ｎ′−ビス（トリハロアセチル）−２，２−ジメチル−１，３−プロパンジアミンの脱ハロゲン体が多く生成する。この脱ハロゲン体は簡単な精製法では完全に除去することが困難である。そのため、Ｎ，Ｎ′−ビス（トリハロアセチル）−２，２−ジメチル−１，３−プロパンジアミンを用いて医薬品等の精密化学品に誘導する際、前記脱ハロゲン体由来の不純物が製品の純度や性能に悪影響を及ぼす場合がある。
【００１３】
本発明の方法において、トリハロ酢酸ハライドの使用量は、２，２−ジメチル−１，３−プロパンジアミン（＝１，３−ジアミノ−２，２−ジメチルプロパン）１モルに対して、通常１．６〜３モル、好ましくは１．８〜２．５モル、さらに好ましくは１．９〜２．２モル程度である。この量が少なすぎると、２，２−ジメチル−１，３−プロパンジアミン又はそのモノトリハロアセチル体が系内に残存しやすく、逆に多すぎると、副反応が増大したり、後処理が煩雑になりやすい。
【００１４】
反応で用いる塩基としては特に限定されず、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミンなどの鎖状第３級アミン；Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、１，５−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセン−５（ＤＢＵ）（＝１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセン−７）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノネン−５（ＤＢＮ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）などの環状第３級アミン；ピリジン、ジメチルアミノピリジン、キノリンなどの窒素原子含有芳香族複素環化合物；水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物；炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属炭酸水素塩などが挙げられる。これらの中でも、鎖状第３級アミン、環状第３級アミン、窒素原子含有芳香族複素環化合物等の有機塩基が好ましい。
【００１５】
塩基の使用量は、２，２−ジメチル−１，３−プロパンジアミン１モルに対して、通常１．６〜１０モル、好ましくは１．８〜８モル、さらに好ましくは２〜６モル程度である。
【００１６】
トリハロ酢酸ハライドと２，２−ジメチル−１，３−プロパンジアミンとの反応は通常、溶媒中で行われる。溶媒としては、反応を損なわないものであれば特に限定されず、例えば、ペンタン、ヘキサン、オクタンなどの脂肪族炭化水素；ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素；シクロペンタン、シクロヘキサンなどの脂環式炭化水素；塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素；アセトニトリル、ベンゾニトリルなどのニトリル；酢酸エチル、酢酸ブチルなどのエステル；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサンなどの鎖状又は環状エーテル；アセトン、メチルエチルケトンなどのケトン；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（ＤＭＩ）などのアミド又はウレア系溶媒；スルホランなどのイオウ原子含有溶媒；これらの混合溶媒などが挙げられる。また、反応を阻害しない範囲で水を反応溶媒又はその一部として用いることもできる。これらの溶媒の中でも、エステル（酢酸エチル等）、ニトリル（アセトニトリル等）など、酸素原子や窒素原子等のヘテロ原子を有する有機溶媒が好ましい。ヘテロ原子（特に、酸素原子又は窒素原子）を有する有機溶媒を用いると、反応生成物（目的物、塩）の析出を抑制でき、反応を操作性良く円滑に進行させることができる。
【００１７】
反応方式は特に制限されず、回分式、半回分式、連続式等の何れの方式も採用できるが、（ｉ）トリハロ酢酸ハライドと塩基とを含む液中に２，２−ジメチル−１，３−プロパンジアミンを添加する方式、（ii）トリハロ酢酸ハライドを含む液中に２，２−ジメチル−１，３−プロパンジアミンと塩基とを添加する方式、（iii）２，２−ジメチル−１，３−プロパンジアミンを含む液中にトリハロ酢酸ハライドと塩基とを添加する方式が好ましい。これらの方式を採用することにより、前記式（１）で表される化合物の副生を抑制できる。式（１）中、Ｘで示されるハロゲン原子は、通常、原料として用いたトリハロ酢酸ハライドのトリハロアセチル基のハロゲン原子と同一である。なお、式（１）で表される化合物は、一旦生成したＮ，Ｎ′−ビス（トリハロアセチル）−２，２−ジメチル−１，３−プロパンジアミンのカルボニル炭素に、塩基の存在下で２，２−ジメチル−１，３−プロパンジアミン又はそのモノトリハロアセチル体のアミノ基が求核攻撃し、脱ハロホルム化が進行して生成するものと推測される。前記の方式の中でも（ｉ）又は（ii）の方式［特に（ii）の方式］がより好ましい。
【００１８】
反応温度は、通常−２０℃〜５０℃程度、好ましくは−１０℃〜２５℃、さらに好ましくは０〜２０℃程度である。反応温度が低すぎると反応速度が低下し、反応温度が高すぎると脱ハロゲン体（脱臭素体等）などの副生物が生成しやすくなる。
【００１９】
上記反応により、対応するＮ，Ｎ′−ビス（トリハロアセチル）−２，２−ジメチル−１，３−プロパンジアミン［例えば、Ｎ，Ｎ′−ビス（トリクロロアセチル）−２，２−ジメチル−１，３−プロパンジアミン、Ｎ，Ｎ′−ビス（トリブロモアセチル）−２，２−ジメチル−１，３−プロパンジアミンなど］が生成する。反応生成物は、濾過、液性調整（中和）、濃縮、抽出、洗浄、晶析、再結晶、リンス、リパルプ、乾燥、カラムクロマトグラフィー等の手段により分離、精製できる。晶析（再結晶）溶媒の代表的な例として、エステル（酢酸エチルなど）、ニトリル（アセトニトリルなど）、エステル（酢酸エチルなど）−炭化水素（ヘキサンなど）混合溶媒、ニトリル（アセトニトリルなど）−水混合溶媒などが挙げられる。
【００２０】
本発明の方法によれば、前記式（１）で表される化合物や脱ハロゲン体等の不純物含量の少ない目的化合物を得ることができる。特に、用いる原料の純度（不純物含量）、反応温度、反応方式、精製法等の選択により、高純度のＮ，Ｎ′−ビス（トリハロアセチル）−２，２−ジメチル−１，３−プロパンジアミン、例えば前記式（１）で表される化合物の含有量が０．１重量％以下のＮ，Ｎ′−ビス（トリハロアセチル）−２，２−ジメチル−１，３−プロパンジアミンを取得することができる。
【００２１】
こうして得られるＮ，Ｎ′−ビス（トリハロアセチル）−２，２−ジメチル−１，３−プロパンジアミンは、医薬、農薬、写真薬、感光剤等の精密化学品又はその合成中間体などとして使用できる。
【００２２】
【発明の効果】
本発明によれば、新規なＮ，Ｎ′−ビス（トリハロアセチル）−２，２−ジメチル−１，３−プロパンジアミンと、その工業的に効率の良い製造法が提供される。本発明の製造法は、特に、臭素原子がはずれやすいＮ，Ｎ′−ビス（トリブロモアセチル）−２，２−ジメチル−１，３−プロパンジアミンの製造法として有用である。
【００２３】
【実施例】
以下、実施例に基づいて本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例により限定されるものではない。なお、生成物の定量は高速液体クロマトグラフィー等により行った。また、生成物（脱ハロゲン体等の副生物を含む）の同定はＬＣ−ＭＳ、1Ｈ−ＮＭＲスペクトル等により行った。
【００２４】
実施例１
塩化トリブロモアセチル９７．１ｇ（０．３１モル）と酢酸エチル５００ｍｌの混合液をフラスコに入れ、撹拌した。２，２−ジメチル−１，３−プロパンジアミン１５．０ｇ（０．１５モル）とトリエチルアミン５９．５ｇ（０．５９モル）の混合液を、滴下ロートを用いてフラスコ中に滴下した。滴下時はフラスコを氷浴に浸し、液温を−２℃〜１５℃に維持した。２時間かけて滴下を終了した後、液温を前記範囲に維持しながら水１００ｍｌと５Ｎ塩酸１１８ｍｌを順次加え、撹拌した。反応液の上層を水洗した後に濃縮し、析出したＮ，Ｎ′−ビス（トリブロモアセチル）−２，２−ジメチル−１，３−プロパンジアミンの固体を濾取し、乾燥した。Ｎ，Ｎ′−ビス（トリブロモアセチル）−２，２−ジメチル−１，３−プロパンジアミンの収量は８９．１ｇであった（２，２−ジメチル−１，３−プロパンジアミン基準の収率：９２％）。これを高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で分析した結果、前記式（１）で表される副生物は検出されなかった。
［Ｎ，Ｎ′−ビス（トリブロモアセチル）−２，２−ジメチル−１，３−プロパンジアミンのスペクトルデータ］
1Ｈ−ＮＭＲ(500MHz, DMSO-d6) δ：0.85(s, 6H, CH3), 3.04(d, J=6.1Hz, 4H, CH2), 8.76(s, 2H, NH)
【００２５】
実施例２
２，２−ジメチル−１，３−プロパンジアミン１５．０ｇ（０．１５モル）、トリエチルアミン５９．５ｇ（０．５９モル）及び酢酸エチル５００ｍｌの混合液をフラスコに入れ、撹拌した。塩化トリブロモアセチル９７．１ｇ（０．３１モル）を滴下ロートを用いてフラスコ中に滴下した。滴下時はフラスコを氷浴に浸し、液温を−２℃〜１５℃に維持した。２時間かけて滴下を終了した後、液温を前記範囲に維持しながら水１００ｍｌと５Ｎ塩酸１１８ｍｌを順次加え、撹拌した。反応液の上層を水洗した後に濃縮し、析出したＮ，Ｎ′−ビス（トリブロモアセチル）−２，２−ジメチル−１，３−プロパンジアミンの固体を濾取し、得られた白色固体をアセトニトリルから再結晶し、乾燥した。Ｎ，Ｎ′−ビス（トリブロモアセチル）−２，２−ジメチル−１，３−プロパンジアミンの収量は８３．３ｇであった（２，２−ジメチル−１，３−プロパンジアミン基準の収率：８６％）。これをＨＰＬＣで分析した結果、前記式（１）で表される副生物が０．０５重量％含まれていた。
【００２６】
実施例３
塩化トリブロモアセチル９７．１ｇ（０．３１モル）とアセトニトリル５００ｍｌの混合液をフラスコに入れ、撹拌した。２，２−ジメチル−１，３−プロパンジアミン１５．０ｇ（０．１５モル）とトリエチルアミン５９．５ｇ（０．５９モル）の混合液を、滴下ロートを用いてフラスコ中に滴下した。滴下時はフラスコを氷浴に浸し、液温を−２℃〜１５℃に維持した。２時間かけて滴下を終了した後、液温を前記範囲に維持しながら水５００ｍｌを加え、析出したＮ，Ｎ′−ビス（トリブロモアセチル）−２，２−ジメチル−１，３−プロパンジアミンの固体を濾取し、乾燥した。Ｎ，Ｎ′−ビス（トリブロモアセチル）−２，２−ジメチル−１，３−プロパンジアミンの収量は８７．２ｇであった（２，２−ジメチル−１，３−プロパンジアミン基準の収率：９０％）。これをＨＰＬＣで分析した結果、前記式（１）で表される副生物は検出されなかった。
【００２７】
実施例４
２，２−ジメチル−１，３−プロパンジアミン１５．０ｇ（０．１５モル）、トリエチルアミン５９．５ｇ（０．５９モル）及びアセトニトリル５００ｍｌの混合液をフラスコに入れ、撹拌した。塩化トリブロモアセチル９７．１ｇ（０．３１モル）を滴下ロートを用いてフラスコ中に滴下した。滴下時はフラスコを氷浴に浸し、液温を−２℃〜１５℃に維持した。２時間かけて滴下を終了した後、液温を前記範囲に維持しながら水５００ｍｌを加え、析出したＮ，Ｎ′−ビス（トリブロモアセチル）−２，２−ジメチル−１，３−プロパンジアミンの固体を濾取し、乾燥した。Ｎ，Ｎ′−ビス（トリブロモアセチル）−２，２−ジメチル−１，３−プロパンジアミンの収量は８２．３ｇであった（２，２−ジメチル−１，３−プロパンジアミン基準の収率：８５％）。これをＨＰＬＣで分析した結果、前記式（１）で表される副生物は検出されなかった。
【００２８】
実施例５
塩化トリクロロアセチル５６．４ｇ（０．３１モル）と酢酸エチル５００ｍｌの混合液をフラスコに入れ、撹拌した。２，２−ジメチル−１，３−プロパンジアミン１５．０ｇ（０．１５モル）とトリエチルアミン５９．５ｇ（０．５９モル）の混合液を、滴下ロートを用いてフラスコ中に滴下した。滴下時はフラスコを氷浴に浸し、液温を−２℃〜１５℃に維持した。２時間かけて滴下を終了した後、液温を前記範囲に維持しながら水１００ｍｌと５Ｎ塩酸１１８ｍｌを順次加え、撹拌した。反応液の上層を水洗した後に濃縮し、析出したＮ，Ｎ′−ビス（トリクロロアセチル）−２，２−ジメチル−１，３−プロパンジアミンの固体を濾取し、乾燥した。Ｎ，Ｎ′−ビス（トリクロロアセチル）−２，２−ジメチル−１，３−プロパンジアミンの収量は５６．０ｇであった（２，２−ジメチル−１，３−プロパンジアミン基準の収率：９５％）。これを高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で分析した結果、前記式（１）で表される副生物は検出されなかった。
［Ｎ，Ｎ′−ビス（トリクロロアセチル）−２，２−ジメチル−１，３−プロパンジアミンのスペクトルデータ］
1Ｈ−ＮＭＲ(500MHz, DMSO-d6) δ：1.01(s, 6H, CH3), 3.18(d, J=6.7Hz, 4H, CH2), 7.65(s, 2H, NH)
【発明の属する技術分野】
本発明は、医薬、農薬、写真薬、感光剤等の精密化学品又はその合成中間体などとして有用なＮ，Ｎ′−ビス（トリハロアセチル）−２，２−ジメチル−１，３−プロパンジアミンとその製造法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
従来、Ｎ，Ｎ′−ビス（トリハロアセチル）−２，２−ジメチル−１，３−プロパンジアミン、及びこれを工業的に効率よく製造する方法は知られていない。
【０００３】
【特許文献１】
特開平１１−３２２５９３号公報
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
従って、本発明の目的はＮ，Ｎ′−ビス（トリハロアセチル）−２，２−ジメチル−１，３−プロパンジアミンと、その工業的な製造法を提供することにある。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、前記目的を達成するため鋭意検討の結果、トリハロ酢酸ハライドと２，２−ジメチル−１，３−プロパンジアミンとを塩基の存在下で反応させると、Ｎ，Ｎ′−ビス（トリハロアセチル）−２，２−ジメチル−１，３−プロパンジアミンが収率よく生成することを見出し、本発明を完成した。
【０００６】
すなわち、本発明は、トリハロ酢酸ハライドと２，２−ジメチル−１，３−プロパンジアミンとを塩基の存在下で反応させることを特徴とするＮ，Ｎ′−ビス（トリハロアセチル）−２，２−ジメチル−１，３−プロパンジアミンの製造法を提供する。この方法において、反応をヘテロ原子含有有機溶媒中で行ってもよい。ヘテロ原子含有有機溶媒には、例えば酸素原子又は窒素原子含有有機溶媒が含まれる。
【０００７】
本発明は、また、Ｎ，Ｎ′−ビス（トリハロアセチル）−２，２−ジメチル−１，３−プロパンジアミンを提供する。この化合物において、不純物としての下記式（１）で表される化合物（式中、Ｘはハロゲン原子を示す）の含有量が０．１重量％以下であるのが好ましい。
【化２】
なお、本明細書において、脱ハロゲン体（脱臭素体等）とは、トリハロ酢酸ハライド、Ｎ，Ｎ′−ビス（トリハロアセチル）−２，２−ジメチル−１，３−プロパンジアミンのそれぞれについて、トリハロアセチル基（トリブロモアセチル基等）のハロゲン原子（臭素原子等）が１以上水素原子に置換した化合物を意味する。また、不純物としての…の含有量と言うときは、［該不純物の量／（該不純物の量＋主化合物の量）］×１００（重量％）を意味する。
【０００９】
【発明の実施の形態】
本発明の方法において原料として用いられるトリハロ酢酸ハライドとしては如何なる製造法で製造されたものであってもよい。トリハロ酢酸ハライドの代表的な例として、トリブロモ酢酸クロリド（塩化トリブロモアセチル）、トリブロモ酢酸ブロミド（臭化トリブロモアセチル）などのトリブロモ酢酸ハライド；トリクロロ酢酸クロリド（塩化トリクロロアセチル）、トリクロロ酢酸ブロミド（臭化トリクロロアセチル）などのトリクロロ酢酸ハライドなどが挙げられる。
【００１０】
トリハロ酢酸ハライドは、例えば、トリハロ酢酸とハロゲン化チオニルとを反応させることにより得ることができる。この反応について、以下に説明する。
【００１１】
トリハロ酢酸とハロゲン化チオニルとの反応は、溶媒の存在下又は非存在下の何れで行ってもよいが、反応収率及び副生物の抑制の点から、有機溶媒中で行うのが好ましい。また、トリハロ酢酸としては、トリハロ酢酸の脱ハロゲン体（ジハロ酢酸など）の含有量が０．５重量％以下のものを用いるのが好ましい。ハロゲン化チオニルには、塩化チオニル、臭化チオニルなどが含まれる。ハロゲン化チオニルの使用量は、トリハロ酢酸１モルに対して、例えば０．９〜２モル、好ましくは０．９〜１．５モル程度である。有機溶媒としては、反応を損なわないものであればよく、例えば、ヘキサン等の脂肪族炭化水素、トルエンなどの芳香族炭化水素、アセトニトリル等のニトリル、ジエチルエーテルやテトラヒドロフランなどのエーテルなどが挙げられる。有機溶媒の使用量は、トリハロ酢酸１００重量部に対して、通常５０〜１０００重量部、好ましくは１００〜８００重量部程度である。反応には、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの触媒を用いることもできる。触媒の使用量は、トリハロ酢酸１００重量部に対して、例えば０．００１〜３０重量部、好ましくは０．１〜１０重量部程度である。反応温度は、通常１０〜１００℃、好ましくは４０〜９０℃、さらに好ましくは６５〜８５℃程度である。反応温度が高すぎると、トリハロ酢酸ハライドの脱ハロゲン体（ジブロモ酢酸ハライドなどのジハロ酢酸ハライドなど）等の副生物が生成しやすくなる。反応終了後、反応で副生したハロゲン化水素及び二酸化硫黄、並びに反応溶媒を留去することにより、蒸留残渣としてトリハロ酢酸ハライドを得ることができる。反応溶媒等を留去する際の温度（液温）は、好ましくは８０℃以下、さらに好ましくは７５℃以下である。この温度が高すぎると前記脱ハロゲン体が副生しやすい。トリハロ酢酸ハライドは、必要に応じて、蒸留等によりさらに精製してもよい。
【００１２】
本発明の方法において原料として用いるトリハロ酢酸ハライドとしては、不純物としてのトリハロ酢酸ハライドの脱ハロゲン体の含有量が２重量％以下（特に、１．６重量％以下）であるトリハロ酢酸ハライドが好ましい。脱ハロゲン体（脱臭素体など）の含有量の多いトリハロ酢酸ハライド（トリブロモ酢酸ハライドなど）を用いると、対応するＮ，Ｎ′−ビス（トリハロアセチル）−２，２−ジメチル−１，３−プロパンジアミンの脱ハロゲン体が多く生成する。この脱ハロゲン体は簡単な精製法では完全に除去することが困難である。そのため、Ｎ，Ｎ′−ビス（トリハロアセチル）−２，２−ジメチル−１，３−プロパンジアミンを用いて医薬品等の精密化学品に誘導する際、前記脱ハロゲン体由来の不純物が製品の純度や性能に悪影響を及ぼす場合がある。
【００１３】
本発明の方法において、トリハロ酢酸ハライドの使用量は、２，２−ジメチル−１，３−プロパンジアミン（＝１，３−ジアミノ−２，２−ジメチルプロパン）１モルに対して、通常１．６〜３モル、好ましくは１．８〜２．５モル、さらに好ましくは１．９〜２．２モル程度である。この量が少なすぎると、２，２−ジメチル−１，３−プロパンジアミン又はそのモノトリハロアセチル体が系内に残存しやすく、逆に多すぎると、副反応が増大したり、後処理が煩雑になりやすい。
【００１４】
反応で用いる塩基としては特に限定されず、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミンなどの鎖状第３級アミン；Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、１，５−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセン−５（ＤＢＵ）（＝１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセン−７）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノネン−５（ＤＢＮ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）などの環状第３級アミン；ピリジン、ジメチルアミノピリジン、キノリンなどの窒素原子含有芳香族複素環化合物；水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物；炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属炭酸水素塩などが挙げられる。これらの中でも、鎖状第３級アミン、環状第３級アミン、窒素原子含有芳香族複素環化合物等の有機塩基が好ましい。
【００１５】
塩基の使用量は、２，２−ジメチル−１，３−プロパンジアミン１モルに対して、通常１．６〜１０モル、好ましくは１．８〜８モル、さらに好ましくは２〜６モル程度である。
【００１６】
トリハロ酢酸ハライドと２，２−ジメチル−１，３−プロパンジアミンとの反応は通常、溶媒中で行われる。溶媒としては、反応を損なわないものであれば特に限定されず、例えば、ペンタン、ヘキサン、オクタンなどの脂肪族炭化水素；ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素；シクロペンタン、シクロヘキサンなどの脂環式炭化水素；塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素；アセトニトリル、ベンゾニトリルなどのニトリル；酢酸エチル、酢酸ブチルなどのエステル；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサンなどの鎖状又は環状エーテル；アセトン、メチルエチルケトンなどのケトン；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（ＤＭＩ）などのアミド又はウレア系溶媒；スルホランなどのイオウ原子含有溶媒；これらの混合溶媒などが挙げられる。また、反応を阻害しない範囲で水を反応溶媒又はその一部として用いることもできる。これらの溶媒の中でも、エステル（酢酸エチル等）、ニトリル（アセトニトリル等）など、酸素原子や窒素原子等のヘテロ原子を有する有機溶媒が好ましい。ヘテロ原子（特に、酸素原子又は窒素原子）を有する有機溶媒を用いると、反応生成物（目的物、塩）の析出を抑制でき、反応を操作性良く円滑に進行させることができる。
【００１７】
反応方式は特に制限されず、回分式、半回分式、連続式等の何れの方式も採用できるが、（ｉ）トリハロ酢酸ハライドと塩基とを含む液中に２，２−ジメチル−１，３−プロパンジアミンを添加する方式、（ii）トリハロ酢酸ハライドを含む液中に２，２−ジメチル−１，３−プロパンジアミンと塩基とを添加する方式、（iii）２，２−ジメチル−１，３−プロパンジアミンを含む液中にトリハロ酢酸ハライドと塩基とを添加する方式が好ましい。これらの方式を採用することにより、前記式（１）で表される化合物の副生を抑制できる。式（１）中、Ｘで示されるハロゲン原子は、通常、原料として用いたトリハロ酢酸ハライドのトリハロアセチル基のハロゲン原子と同一である。なお、式（１）で表される化合物は、一旦生成したＮ，Ｎ′−ビス（トリハロアセチル）−２，２−ジメチル−１，３−プロパンジアミンのカルボニル炭素に、塩基の存在下で２，２−ジメチル−１，３−プロパンジアミン又はそのモノトリハロアセチル体のアミノ基が求核攻撃し、脱ハロホルム化が進行して生成するものと推測される。前記の方式の中でも（ｉ）又は（ii）の方式［特に（ii）の方式］がより好ましい。
【００１８】
反応温度は、通常−２０℃〜５０℃程度、好ましくは−１０℃〜２５℃、さらに好ましくは０〜２０℃程度である。反応温度が低すぎると反応速度が低下し、反応温度が高すぎると脱ハロゲン体（脱臭素体等）などの副生物が生成しやすくなる。
【００１９】
上記反応により、対応するＮ，Ｎ′−ビス（トリハロアセチル）−２，２−ジメチル−１，３−プロパンジアミン［例えば、Ｎ，Ｎ′−ビス（トリクロロアセチル）−２，２−ジメチル−１，３−プロパンジアミン、Ｎ，Ｎ′−ビス（トリブロモアセチル）−２，２−ジメチル−１，３−プロパンジアミンなど］が生成する。反応生成物は、濾過、液性調整（中和）、濃縮、抽出、洗浄、晶析、再結晶、リンス、リパルプ、乾燥、カラムクロマトグラフィー等の手段により分離、精製できる。晶析（再結晶）溶媒の代表的な例として、エステル（酢酸エチルなど）、ニトリル（アセトニトリルなど）、エステル（酢酸エチルなど）−炭化水素（ヘキサンなど）混合溶媒、ニトリル（アセトニトリルなど）−水混合溶媒などが挙げられる。
【００２０】
本発明の方法によれば、前記式（１）で表される化合物や脱ハロゲン体等の不純物含量の少ない目的化合物を得ることができる。特に、用いる原料の純度（不純物含量）、反応温度、反応方式、精製法等の選択により、高純度のＮ，Ｎ′−ビス（トリハロアセチル）−２，２−ジメチル−１，３−プロパンジアミン、例えば前記式（１）で表される化合物の含有量が０．１重量％以下のＮ，Ｎ′−ビス（トリハロアセチル）−２，２−ジメチル−１，３−プロパンジアミンを取得することができる。
【００２１】
こうして得られるＮ，Ｎ′−ビス（トリハロアセチル）−２，２−ジメチル−１，３−プロパンジアミンは、医薬、農薬、写真薬、感光剤等の精密化学品又はその合成中間体などとして使用できる。
【００２２】
【発明の効果】
本発明によれば、新規なＮ，Ｎ′−ビス（トリハロアセチル）−２，２−ジメチル−１，３−プロパンジアミンと、その工業的に効率の良い製造法が提供される。本発明の製造法は、特に、臭素原子がはずれやすいＮ，Ｎ′−ビス（トリブロモアセチル）−２，２−ジメチル−１，３−プロパンジアミンの製造法として有用である。
【００２３】
【実施例】
以下、実施例に基づいて本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例により限定されるものではない。なお、生成物の定量は高速液体クロマトグラフィー等により行った。また、生成物（脱ハロゲン体等の副生物を含む）の同定はＬＣ−ＭＳ、1Ｈ−ＮＭＲスペクトル等により行った。
【００２４】
実施例１
塩化トリブロモアセチル９７．１ｇ（０．３１モル）と酢酸エチル５００ｍｌの混合液をフラスコに入れ、撹拌した。２，２−ジメチル−１，３−プロパンジアミン１５．０ｇ（０．１５モル）とトリエチルアミン５９．５ｇ（０．５９モル）の混合液を、滴下ロートを用いてフラスコ中に滴下した。滴下時はフラスコを氷浴に浸し、液温を−２℃〜１５℃に維持した。２時間かけて滴下を終了した後、液温を前記範囲に維持しながら水１００ｍｌと５Ｎ塩酸１１８ｍｌを順次加え、撹拌した。反応液の上層を水洗した後に濃縮し、析出したＮ，Ｎ′−ビス（トリブロモアセチル）−２，２−ジメチル−１，３−プロパンジアミンの固体を濾取し、乾燥した。Ｎ，Ｎ′−ビス（トリブロモアセチル）−２，２−ジメチル−１，３−プロパンジアミンの収量は８９．１ｇであった（２，２−ジメチル−１，３−プロパンジアミン基準の収率：９２％）。これを高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で分析した結果、前記式（１）で表される副生物は検出されなかった。
［Ｎ，Ｎ′−ビス（トリブロモアセチル）−２，２−ジメチル−１，３−プロパンジアミンのスペクトルデータ］
1Ｈ−ＮＭＲ(500MHz, DMSO-d6) δ：0.85(s, 6H, CH3), 3.04(d, J=6.1Hz, 4H, CH2), 8.76(s, 2H, NH)
【００２５】
実施例２
２，２−ジメチル−１，３−プロパンジアミン１５．０ｇ（０．１５モル）、トリエチルアミン５９．５ｇ（０．５９モル）及び酢酸エチル５００ｍｌの混合液をフラスコに入れ、撹拌した。塩化トリブロモアセチル９７．１ｇ（０．３１モル）を滴下ロートを用いてフラスコ中に滴下した。滴下時はフラスコを氷浴に浸し、液温を−２℃〜１５℃に維持した。２時間かけて滴下を終了した後、液温を前記範囲に維持しながら水１００ｍｌと５Ｎ塩酸１１８ｍｌを順次加え、撹拌した。反応液の上層を水洗した後に濃縮し、析出したＮ，Ｎ′−ビス（トリブロモアセチル）−２，２−ジメチル−１，３−プロパンジアミンの固体を濾取し、得られた白色固体をアセトニトリルから再結晶し、乾燥した。Ｎ，Ｎ′−ビス（トリブロモアセチル）−２，２−ジメチル−１，３−プロパンジアミンの収量は８３．３ｇであった（２，２−ジメチル−１，３−プロパンジアミン基準の収率：８６％）。これをＨＰＬＣで分析した結果、前記式（１）で表される副生物が０．０５重量％含まれていた。
【００２６】
実施例３
塩化トリブロモアセチル９７．１ｇ（０．３１モル）とアセトニトリル５００ｍｌの混合液をフラスコに入れ、撹拌した。２，２−ジメチル−１，３−プロパンジアミン１５．０ｇ（０．１５モル）とトリエチルアミン５９．５ｇ（０．５９モル）の混合液を、滴下ロートを用いてフラスコ中に滴下した。滴下時はフラスコを氷浴に浸し、液温を−２℃〜１５℃に維持した。２時間かけて滴下を終了した後、液温を前記範囲に維持しながら水５００ｍｌを加え、析出したＮ，Ｎ′−ビス（トリブロモアセチル）−２，２−ジメチル−１，３−プロパンジアミンの固体を濾取し、乾燥した。Ｎ，Ｎ′−ビス（トリブロモアセチル）−２，２−ジメチル−１，３−プロパンジアミンの収量は８７．２ｇであった（２，２−ジメチル−１，３−プロパンジアミン基準の収率：９０％）。これをＨＰＬＣで分析した結果、前記式（１）で表される副生物は検出されなかった。
【００２７】
実施例４
２，２−ジメチル−１，３−プロパンジアミン１５．０ｇ（０．１５モル）、トリエチルアミン５９．５ｇ（０．５９モル）及びアセトニトリル５００ｍｌの混合液をフラスコに入れ、撹拌した。塩化トリブロモアセチル９７．１ｇ（０．３１モル）を滴下ロートを用いてフラスコ中に滴下した。滴下時はフラスコを氷浴に浸し、液温を−２℃〜１５℃に維持した。２時間かけて滴下を終了した後、液温を前記範囲に維持しながら水５００ｍｌを加え、析出したＮ，Ｎ′−ビス（トリブロモアセチル）−２，２−ジメチル−１，３−プロパンジアミンの固体を濾取し、乾燥した。Ｎ，Ｎ′−ビス（トリブロモアセチル）−２，２−ジメチル−１，３−プロパンジアミンの収量は８２．３ｇであった（２，２−ジメチル−１，３−プロパンジアミン基準の収率：８５％）。これをＨＰＬＣで分析した結果、前記式（１）で表される副生物は検出されなかった。
【００２８】
実施例５
塩化トリクロロアセチル５６．４ｇ（０．３１モル）と酢酸エチル５００ｍｌの混合液をフラスコに入れ、撹拌した。２，２−ジメチル−１，３−プロパンジアミン１５．０ｇ（０．１５モル）とトリエチルアミン５９．５ｇ（０．５９モル）の混合液を、滴下ロートを用いてフラスコ中に滴下した。滴下時はフラスコを氷浴に浸し、液温を−２℃〜１５℃に維持した。２時間かけて滴下を終了した後、液温を前記範囲に維持しながら水１００ｍｌと５Ｎ塩酸１１８ｍｌを順次加え、撹拌した。反応液の上層を水洗した後に濃縮し、析出したＮ，Ｎ′−ビス（トリクロロアセチル）−２，２−ジメチル−１，３−プロパンジアミンの固体を濾取し、乾燥した。Ｎ，Ｎ′−ビス（トリクロロアセチル）−２，２−ジメチル−１，３−プロパンジアミンの収量は５６．０ｇであった（２，２−ジメチル−１，３−プロパンジアミン基準の収率：９５％）。これを高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で分析した結果、前記式（１）で表される副生物は検出されなかった。
［Ｎ，Ｎ′−ビス（トリクロロアセチル）−２，２−ジメチル−１，３−プロパンジアミンのスペクトルデータ］
1Ｈ−ＮＭＲ(500MHz, DMSO-d6) δ：1.01(s, 6H, CH3), 3.18(d, J=6.7Hz, 4H, CH2), 7.65(s, 2H, NH)
Claims (5)
- トリハロ酢酸ハライドと２，２−ジメチル−１，３−プロパンジアミンとを塩基の存在下で反応させることを特徴とするＮ，Ｎ′−ビス（トリハロアセチル）−２，２−ジメチル−１，３−プロパンジアミンの製造法。
- 反応をヘテロ原子含有有機溶媒中で行う請求項１記載のＮ，Ｎ′−ビス（トリハロアセチル）−２，２−ジメチル−１，３−プロパンジアミンの製造法。
- ヘテロ原子含有有機溶媒が酸素原子又は窒素原子含有有機溶媒である請求項２記載のＮ，Ｎ′−ビス（トリハロアセチル）−２，２−ジメチル−１，３−プロパンジアミンの製造法。
- Ｎ，Ｎ′−ビス（トリハロアセチル）−２，２−ジメチル−１，３−プロパンジアミン。
- 不純物としての下記式（１）で表される化合物（式中、Ｘはハロゲン原子を示す）の含有量が０．１重量％以下である請求項４記載のＮ，Ｎ′−ビス（トリハロアセチル）−２，２−ジメチル−１，３−プロパンジアミン。
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| JP2002378456A JP2004210641A (ja) | 2002-12-26 | 2002-12-26 | Ｎ，ｎ′−ビス（トリハロアセチル）−２，２−ジメチル−１，３−プロパンジアミン及びその製造法 |
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