DE68927697T2 - Fluor substituierte Benzocycloheptapyridine, Zusammensetzungen und Verfahren zur Verwendung derselben als antihistaminische Verbindungen - Google Patents

Fluor substituierte Benzocycloheptapyridine, Zusammensetzungen und Verfahren zur Verwendung derselben als antihistaminische Verbindungen

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Description

    Hintergrund der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf bestimmte Benzocycloheptapyridine mit Fluorsubstitution um eine exocyclische Doppelbindung.
  • Zahlreiche Benzocycloheptapyridin-Verbindungen, die am tricyclischen Ringsystem substituiert sind und hydrierte exocyclische Doppelbindungen aufweisen, wurden offenbart. Siehe zum Beispiel US-Patent Nr. 3,326,924, 3,717,647 und 4,282,233, Europäische veröffentlichte Anmeldung Nr. 0 042 544, Villani et al., Journal of Medicinal Chemistry, Vol 15, Nr. 7, 5. 750-754 (1972), und Arzn. Forsch., 36, S. 1311-1314 (1986). Fluorsubstitution um die exocyclische Doppelbindung wurde jedoch bisher noch nicht offenbart oder vorgeschlagen.
  • Das US-Patent Nr. 4,731,447 offenbart in Spalte 8, Zeile 31-35, daß bei der Herstellung bestimmter Benzocycloheptapyridin-Verbindungen unter Verwendung von HF/BF&sub3; die Temperatur so gesteuert werden kann, daß Nebenreaktionen, wie HF-Addition an die Doppelbindung der Ringe, minimiert werden.
    • Kurzbeschreibung der Erfindung
  • Es wurde nun überraschend gefunden, daß eine Antihistaminwirkung bei Verbindungen, die durch die Strukturformel I
  • dargestellt werden, oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon auftritt, wobei:
  • A, B, X und Y gleich oder verschieden sein können und jeweils unabhängig H, Halogen, -CF&sub3;, -OR¹&sup0;, -C(O)R¹&sup0;, -SR¹&sup0;, -N(R¹&sup0;)&sub2;, -NO&sub2;, -OC(O)R¹&sup0;, -CO&sub2;R¹&sup0;, -OOC&sub2;R¹¹, Alkyl, Alkenyl oder Alkinyl darstellen, wobei die Alkyl- oder Alkenylgruppen mit Halogen, -OR¹&sup0; oder -CO&sub2;R¹&sup0; substituiert sein können;
  • jedes R¹&sup0; unabhängig H, Alkyl oder Aryl darstellt;
  • R¹¹ Alkyl oder Aryl darstellt;
  • R¹ und R² H bzw. F oder F bzw. H darstellen; und
  • R H, Alkyl oder -CO&sub2;R¹&sup0; darstellt, wobei R¹&sup0; wie zuvor definiert ist, mit der Maßgabe, daß, wenn eine der Gruppen X und Y oder beide H, Alkyl, Halogen, Alkoxy, NO&sub2; oder CF&sub3; darstellen und A und B beide H darstellen, R kein Alkyl ist.
  • Die Erfindung bezieht sich auch auf eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung der Formel I in Kombination mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger umfaßt. Solche Zusammensetzungen eignen sich zur Behandlung allergischer Reaktionen durch Verabreichen einer antihistaminisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I an einen Säuger, der einer solchen Behandlung bedarf.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist eine der Gruppen A, B, X und Y Halogen, z.B. Chlor oder Fluor, und die anderen sind H.
  • In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung handelt es sich bei R um -CO&sub2;R¹&sup0;, wobei R H oder Alkyl und am meisten bevorzugt Alkyl, z.B. Ethyl, ist. In noch einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist R¹ Fluor, und R² ist H.
  • Zu den bevorzugten Spezies, die in den Umfang von Formel I fallen, gehören: Ethyl-4-[8-chlor-6,11-dihydro-5H-benzo[5,6]- cyclohepta[1,2-b] pyridin-11-yl]-4-fluor-1-piperidincarboxylat und Ethyl-4-[8-chlor-11-fluor-6,11-dihydro-5H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b] pyridin-11-yl] -1-piperidincarboxylat.
    • Ausführliche Beschreibung der Erfindung
  • Bestimmte Verbindungen der Formel I können in unterschiedlichen isomeren sowie konformatorischen Formen vorkommen. Die Erfindung zieht alle solchen Isomere sowohl in reiner Form als auch im Gemisch einschließlich racemischer Gemische in Betracht.
  • Die Verbindungen der Formel I können in unsolvatisierter sowie in solvatisierter Form einschließlich hydratisierter Formen, z.B. als Halbhydrat, vorliegen. Im allgemeinen sind die solvatisierten Formen mit pharmazeutisch annehmbaren Lösungsmitteln, wie Wasser und Ethanol, den unsolvatisierten Formen für die Zwecke der Erfindung äquivalent.
  • Bestimmte Verbindungen der Formel I werden sauer sein, z.B. solche Verbindungen, die eine Carboxyl- oder phenolische Hydroxygruppe besitzen. Diese Verbindungen können pharmazeutisch annehmbare Salze bilden. Beispiele für solche Salze sind Natrium-, Kalium-, Calcium-, Aluminium-, Gold- und Silbersalze. In Betracht kommen auch Salze, die mit pharmazeutisch annehmbaren Ammen, wie Ammoniak, Alkylaminen, Hydroxyalkylaminen und N-Methylglucamin, gebildet sind.
  • Bestimmte basische Verbindungen der Formel I bilden ebenfalls pharmazeutisch annehmbare Salze, z.B. Säureadditionssalze und quartäre Ammoniumsalze. Beispiele für geeignete Säuren für die Salzbildung sind Chlorwasserstoff-, Schwefel-, Phosphor-, Essig-, Zitronen-, Oxal-, Malon-, Salicyl-, Äpfel-, Fumar-, Bernstein-, Ascorbin-, Malein-, Methansulfon- und andere Mineral- und Carbonsäuren, die dem Fachmann wohlbekannt sind. Die Salze werden hergestellt, indem man die freie Basenform in der herkömmlichen Weise mit einer ausreichenden Menge der gewünschten Säure in Kontakt bringt, so daß ein Salz entsteht. Die freien Basenformen können regeneriert werden, indem man das Salz mit einer geeigneten verdünnten wäßrigen Lösung einer Base, wie verdünntem wäßrigem Natriumhydroxid, Kaliumcarbonat, Ammoniak und Natriumhydrogencarbonat, behandelt. Die quartären Ammoniumsalze werden nach herkömmlichen Verfahren hergestellt, z.B. durch Reaktion einer tertiären Aminogruppe in einer Verbindung der Formel I mit einer quaternisierenden Verbindung, wie einem Alkyliodid usw. Die freien Basenformen unterscheiden sich von ihren jeweiligen Salzformen ein wenig hinsichtlich bestimmter physikalischer Eigenschaften, wie Löslichkeit in polaren Lösungsmitteln, aber die Salze sind ansonsten ihren jeweiligen freien Basenformen für die Zwecke der Erfindung äquivalent.
  • Alle solchen Säure-, Basen- und quartären Ammoniumsalze sollen pharmazeutisch annehmbare Salze innerhalb des Umfangs der Erfindung sein, und alle Säure- und Basensalze (einschließlich quartärer Ammoniumsalze) gelten für die Zwecke der Erfindung als den freien Formen der entsprechenden Verbindungen äquivalent.
  • Wenn sie hier verwendet werden, haben die folgenden Ausdrucke, wenn nichts anderes angegeben ist, die folgenden Bedeutungen:
  • "Halogen" bedeutet Fluor, Chlor, Brom oder Iod;
  • "Alkyl" (einschließlich der Alkylteile von Alkoxy, Alkylamino und Dialkylamino) bedeutet geradkettige oder verzweigte Kohlenstoffketten mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen;
  • "Alkenyl" bedeutet geradkettige oder verzweigte Kohlenstoffketten mit wenigstens einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung und vorzugsweise mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen;
  • "Alkinyl" bedeutet geradkettige oder verzweigte Kohl enstoffketten mit wenigstens einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindung und vorzugsweise mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen;
  • "Aryl" bedeutet eine carbocyclische Gruppe, die 6 bis 15 Kohlenstoffatome enthält und wenigstens einen aromatischen Ring (z.B. einen Phenyl- oder kondensierten Benzolring) aufweist, wobei alle verfügbaren substituierbaren Kohlenstoffatome an der carbocyclischen Gruppe mögliche Anbindungspunkte sein sollen, wobei die carbocyclische Gruppe gegebenenfalls mit 1 bis 3 Gruppen substituiert ist, die jeweils unabhängig aus Halogen, Alkyl, Hydroxy, Alkoxy, Phenoxy, Amino, Alkylamino, Dialkylamino ausgewählt sind. Zu den bevorzugten Arylgruppen gehören Phenyl und 4-Chlorphenyl.
  • Die von den Gruppen A, B, X und Y aus in die Pyridin- und Benzolringe der Formel gezogenen Linien sollen anzeigen, daß solche Gruppen an jedes Kohlenstoffatom solcher Ringe substituiert sein können.
  • Verbindungen der allgemeinen Formel I können hergestellt werden, wie es im Schema 1 unten gezeigt ist, wobei A, B, X, Y, R¹, R², R10 und R11 wie oben definiert sind und R6 und Ra wie unten definiert sind. Das allgemeine Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I aus Verbindungen der allgemeinen Formel 3 wird durch die Reaktionen (a) bis (g) in Schema 1 skizziert. Verbindungen der allgemeinen Formel 3 können leicht hergestellt werden, wie es in March, J., Advanced Organic Chemi.stry, 3. Auflage, John Wiley & Sons (1985), 5. 496-97, Villani et al., J. Heterocyclic Chem., 8, 73 (1971), beschrieben ist, oder sie können aus kommerziellen Quellen, z.B. Reilly Tar and Chemical, erhalten werden. SCHEMA 1
  • Reaktion (a): Eine Verbindung der Formel 3, z.B. ein unsubstituiertes oder substituiertes 2-Cyan-3-methylpyridin, kann durch in der Technik übliche Reaktionen, z.B. Hydrolyse oder Veresterung, in die entsprechende Carbonsäure, z.B. eine geeignete 3-Methyl-2-pyridincarbonsäure, oder einen aktivierten Ester davon, z.B. ein Succinimid oder einen Hydroxysuccinimidester, umgewandelt werden. Dann können die Carbonsäure oder der aktivierte Ester davon mit der geeigneten Aminoverbindung der Formel NH&sub2;R&sup6; umgesetzt werden, so daß eine Verbindung der Formel 4
  • entsteht, wobei R&sup6; eine Schutzgruppe ist, die das N-Atom der Gruppe CONHR&sup6; in Formel 4 vor einer Reaktion mit einem Alkylierungsmittel schützt. Vorzugsweise ist die Schutzgruppe eine tertiäre Butylgruppe.
  • Eine Verbindung, die eine solche tertiäre Butylgruppe R&sup6; aufweist, kann auch direkt aus einer Verbindung der Formel 3 erhalten werden, zum Beispiel durch eine Ritter-Reaktion, bei der eine tertiär-Butylverbindung mit einer 2-Cyan-3-methylpyridin-Verbindung umgesetzt wird, so daß eine Verbindung der Formel 4a
  • entsteht. Diese Reaktion wird im allgemeinen in einer Säure, wie konzentrierter Schwefelsäure oder konzentrierter Schwefelsäure in Eisessig, durchgeführt. Geeignete tertiär-Butylverbindungen umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf, t-Butyliodid, t-Butylchlorid, t-Butylbromid, t-Butyliodid, Isobutylen oder jede andere Verbindung, die unter hydrolytischen Bedingungen mit Cyanverbindungen t-Butylcarboxamide bildet. Die Temperatur der Reaktion wird je nach der Art der Reaktanten variieren, sie wird jedoch im allgemeinen mit t-Butylalkohol im Bereich von etwa 50º bis etwa 100ºC durchgeführt. Die Reaktion kann mit inerten Lösungsmitteln durchgeführt werden, wird jedoch gewöhnlich ohne Lösungsmittel durchgeführt.
  • Reaktion (b): Die Verbindung der Formel 4 kann in Gegenwart einer Base mit einem geeigneten Benzylhalogenid der Formel
  • umgesetzt werden, so daß die Verbindung der Formel 5 oben entsteht. Bei dem Halogenid handelt es sich vorzugsweise um Cl, Br oder I, noch mehr bevorzugt um Cl. Beispiele für geeignete Benzylhalogenide sind, ohne auf diese beschränkt zu sein, Benzylchlorid, 3-Chlorbenzylchlorid, 3-Fluorbenzylchlorid, 3,4-Dichlorbenzylchlorid, 4-Fluorbenzylchlorid, 3-Nitrobenzylchlorid, 3-Methylbenzylchlorid usw. Jede geeignete Base kann verwendet werden, z.B. eine Alkyllithiumverbindung, wie n-Butyllithium, in Tetrahydrofuran (THF). Vorzugsweise hat die Base einen pKa-Wert von mehr als 20 und noch mehr bevorzugt von mehr als 30. Diese Reaktion kann bei jeder geeigneten Temperatur, z.B. Temperaturen von etwa -78ºC bis etwa 30ºC, vorzugsweise etwa -40ºC bis etwa -30ºC, durchgeführt werden. Die Reaktion kann in jedem geeigneten inerten Lösungsmittel, wie THF, Diethylether usw., durchgeführt werden.
  • Reaktion (c): Das Amid der Formel 5 kann durch die Verwendung eines geeigneten Dehydratisierungsmittels, wie POCl&sub3;, SOCl&sub2;, P&sub2;O&sub5;, Toluolsulfonylchlorid in Pyridin, Cxalylchlorid in Pyridin usw., zur Cyanverbindung der Formel 6 umgesetzt werden. Diese Reaktion kann in Abwesenheit oder Anwesenheit eines inerten Cosolvens, wie Xylol, durchgeführt werden. Das Dehydratisierungsmittel, wie POCl&sub3;, wird in äquivalenten oder größeren Mengen und vorzugsweise in Mengen von etwa 2 bis etwa 15 Äquivalenten eingesetzt. Für die Durchführung der Reaktion kann jede geeignete Temperatur und Zeit verwendet werden, aber im allgemeinen wird Wärme zugeführt, um die Reaktion zu beschleunigen. Vorzugsweise wird die Reaktion unter Rückfluß oder in der Nähe der Rückflußtemperatur durchgeführt.
  • Reaktion (d): Die Cyanverbindung der Formel 6 kann mit einem Grignard-Reagens umgesetzt werden, das aus dem geeigneten 1-(N- geschützt)-4-halogenpiperidin hergestellt wird. Jede geeignete N-Schutzgruppe, die in der Technik zum Schützen des Piperidinyl- Stickstoffatoms vor einer Reaktion während der Bildung des Grignard-Reagens bekannt ist, kann eingesetzt werden. Zu den geeigneten N-Schutzgruppen gehören Alkyl (z.B. Methyl), Aryl (z.B. Phenyl oder substituiertes Phenyl), Alkyloxyalkyl (z.B. Methoxymethyl), Benzyloxyalkyl (z.B. Benzyloxymethyl), substituiertes Benzyloxyalkyl [z.B. (Di-p-methoxyphenyl)methyl], Triphenylmethyl, Tetrahydropyranyl, Diphenylphosphinyl, Benzolsulfenyl usw. Die N-Schutzgruppe kann später mit herkömmlichen Mitteln entfernt werden, sobald das Grignard-Reagens mit der Verbindung der Formel 6 umgesetzt wurde.
  • Die Reaktion zwischen Verbindungen der Formel 6 und dem Grignard- Reagens werden im allgemeinen in einem inerten Lösungsmittel, wie Ether, Toluol oder Tetrahydrofuran, durchgeführt. Diese Reaktion wird unter den allgemeinen Bedingungen für Grignard-Reaktionen durchgeführt, z.B. bei Temperaturen von etwa 0ºC bis etwa 75ºC.
  • Reaktion (e): Die resultierende Zwischenstufe von Formel 8, wobei Ra eine Alkylgruppe ist, kann hydrolysiert werden, z.B. mit wäßriger Säure, wie wäßriger HCl, um das entsprechende Keton der Formel 9 herzustellen.
  • Reaktion (f): Die Verbindung der Formel 9 kann einer Ringschlußreaktion unterzogen werden, so daß das gewünschte Cycloheptenringsystem (Formel 10) entsteht, indem man die Verbindung 9 mit einer Supersäure behandelt, die eine Hammett-Aciditätsfunktion von weniger als etwa minus 12, z.B. minus 13, minus 14 usw., besitzt. Dieses Maß für die Acidität ist in Hammett, Louis P., und Deyrup, Alden J., "Journal of the American Chemical Society", Vol 54, 1932, S. 2721, definiert. Zu den geeigneten Supersäuren für diesen Zweck gehört zum Beispiel HF/BF&sub3;. Die Reaktion kann in Abwesenheit oder Anwesenheit eines inerten Cosolvens, wie CH&sub2;Cl&sub2;, durchgeführt werden. Die Temperatur und Zeit der Reaktion variieren mit der Art der eingesetzten Säure.
  • Die Temperatur kann so gesteuert werden, daß die Nebenreaktion der HF-Addition an die exocyclische Doppelbindung maximiert wird. Folglich liegt die Temperatur im allgemeinen im Bereich von etwa +5º bis -50ºC, vorzugsweise etwa 0 bis +5ºC.
  • Im allgemeinen wird die Supersäure im Überschuß, vorzugsweise in einer Menge von etwa 1,5 bis etwa 30 Äquivalenten, eingesetzt. Mit HF/BF&sub3; als Supersäuresystem beträgt das Volumen/Gewichts-Verhältnis von HF zu der Verbindung der Formel 9 in dem Reaktionsgemisch zum Beispiel vorzugsweise etwa 30 bis etwa 1,5, noch mehr bevorzugt 2,5 bis 1,5. In einem solchen System beträgt das Gewichts/Gewichts-Verhältnis von BF&sub3; zur Verbindung der Formel 9 in dem Reaktionsgemisch vorzugsweise etwa 15 bis etwa 0,75, noch mehr bevorzugt etwa 1 bis etwa 0,75.
  • Reaktion (g): Die Alkylgruppe (Ra) am Piperidylring (wenn es sich um Methyl handelt) kann in die Alkylester der Formel Ia umgewandelt werden, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel 10 mit einem Alkylchlorformiat, vorzugsweise Ethylchlorformiat, umsetzt, wie es invillani et al., Arzneim.-Forsch. 1986, 36, 1311- 1314, und im US-Patent 4,731,447, beschrieben ist.
  • Bei den obigen Verfahren a-g ist es zuweilen wünschenswert und/oder notwendig, bestimmte Gruppen A, B, X, Y usw. während der Reaktionen zu schützen. Dazu eignen sich herkömmliche Schutzgruppen. Zum Beispiel können die in Spalte 1 der folgenden Tabelle aufgeführten Gruppen so geschützt werden, wie es in Spalte 2 der Tabelle angegeben ist:
  • Selbstverständlich können auch andere in der Technik wohlbekannte Schutzgruppen verwendet werden. Nach der Reaktion oder den Reaktionen können die Schutzgruppen nach Standardverfahren entfernt werden.
  • Eine Umwandlung von Verbindungen der Formel Ia in Verbindungen der Formel I, bei denen R H ist, kann durch Hydrolyse der Gruppe -CO&sub2;R¹&sup0; erreicht werden. Die Hydrolyse kann in einem organischen oder anorganischen polaren Lösungsmittel erfolgen, indem man in Gegenwart einer Base oder Säure am Rückfluß hält. Bei einer typischen Hydrolysereaktion wird eine 30%ige Lösung von HCl in Ethanol verwendet.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können als Antihistaminika verwendet werden. Bei einem Verfahren zum Messen der Antihistaminwirkung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung in vitro wird die Präparation isolierter Meerschweinchen-Krummdärme verwendet. wie es unten und in Tozzi et al., Agents and Actions, 4 (4): 264 (1974), beschrieben ist.
    • Meerschweinchen-Krummdarm
  • Antagonisten wurden nach der klassischen isotonischen Technik, die in Magnus, Pflugers Arch. Ges. Physiol., 102: 123 (1904), beschrieben ist, auf ihre Fähigkeit hin bewertet, die spasmogenen Wirkungen von Histamin-Dihydrochlond (1,8 × 10&supmin;&sup6; M) und Acetylcholinchlorid (1,3 × 10&supmin;&sup7; M) auf getrennte Krummdarmsegmente von Meerschweinchendärmen zu hemmen.
  • Wenigstens 5 getrennte Dosis-Wirkungs-Muster wurden bei jedem Medikamentenassay erhalten, wobei 2-5 Segmente verwendet wurden. Dann wurde die mittlere prozentuale Hemmung des Agonisten bei allen Versuchen berechnet. Die Ergebnisse für die Verbindung 8- Chlor-6,11-dihydro-11-fluor-11-(1-methyl-4-piperidinyl)-5H- benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridin sind in Tabelle 1 gezeigt. Tabelle 1
  • Das folgende Testverfahren kann verwendet werden, um die antihistaminische Wirkung von Verbindungen der Formel I nachzuweisen.
  • Der Schutz vor Histaminletalität im folgejiden Assay zeigt starke antihistaminische Eigenschaften an.
    • Prävention histamininduzierter Letalität bei Meerschweinchen
  • Verbindungen können anhand ihrer Fähigkeit, weibliche Albino- Meerschweinchen (250-350 g) vor einem durch intravenöse Injektion von Histamin-Dihydrochlond in einer Menge von 1,1 mg/kg, was ungefähr die doppelte LD&sub9;&sub9; ist, induzierten Tod zu schützen, auf ihre antihistaminische Wirkung hin bewertet werden. Dosen der Antagonisten wurden getrennten Gruppen hungernder Tiere 1 Stunde vor der Reizung mit Histamin oral verabreicht, und der Schutz vor dem Tod wurde 30 Minuten nach der Histamingabe aufgezeichnet.
  • Bei einer Dosis von 1 mg/kg Ethyl-4-[8-chlor-11-fluor-6,11-dihydro-5H-benzo[5, 6]cyclohepta[1,2-b]pyridin-11-yl]-1-piperidincarboxylat p.o. überlebten 4 von 5 Tieren die Dosis des Histamin- Dihydrochlorids.
  • Die Verbindungen der Formel I können in einer beliebigen Zahl herkömmlicher Darreichungsformen verabreicht werden. Zu den festen Darreichungsformen gehören Kapseln, Tabletten, Pillen, Pulver, Suspensionen, Lösungen, Qblatenkapseln oder Suppositorien. Zu den parenteralen Präparaten gehören sterile Lösungen oder Suspensionen. Eine Verabreichung durch Inhalation kann in Form eines Nasen- oder Mundsprays oder durch Insufflation erfolgen. Topische Darreichungsformen können Cremes, Salben, Lotionen, transdermale Vorrichtungen (z.B. des herkömmlichen Pflaster- oder des Matrixtyps) und dergleichen sein.
  • Die Zubereitungen und pharmazeutischen Zusammensetzungen, die für die obigen Darreichungsformen in Betracht kommen, können mit herkömmlichen pharmazeutisch annehmbaren Arzneimittelhilfsstoffen und Additiven unter Verwendung herkömmlicher Techniken hergestellt werden.
  • Wenn sie oral oder parenteral als Antihistaminika verwendet werden, können die Verbindungen der Erfindung in einer Menge verabreicht werden, die in einem Bereich von etwa 0,1 mg/kg bis etwa 100 mg/kg, vorzugsweise 0,01 mg/kg bis etwa 25 mg/kg, pro Tag liegt. Die Bestimmung der richtigen Dosis einer Verbindung der Erfindung für eine bestimmte Situation vermag der Fachmann vorzunehmen. Zweckmäßigerweise kann die tägliche Gesamtdosis aufgeteilt und während des Tages portionsweise verabreicht werden.
  • Die Menge und Frequenz der Verabreichung der Verbindungen der Formel I und der pharmazeutisch annehmbaren Salze davon werden nach dem Urteil des behandelnden Arztes reguliert, der Faktoren wie Alter, Zustand und Größe des Patienten sowie das Ausmaß der behandelten Krankheit in Betracht ziehen wird.
  • Die folgenden Beispiele veranschaulichen spezielle Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung.
    • Beispiel 1 A. N-(1,1-Dimethylethyl)-3-methyl-2-pyridincarboxamid
  • Eine Suspension von 2-Cyan-3-methylpyridin (400 g; 3,4 mol) in 800 ml t-Butanol wurde auf 70ºC erhitzt. Konzentrierte Schwefelsäure (400 ml) wurde im Verlaufe von 45 min hinzugefügt. Die Reaktion war nach weiteren 30 min bei 75ºC beendet. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser (400 ml) und Toluol (600 ml) verdünnt und mit konzentriertem wäßrigem Ammoniak auf pH 10 gebracht. Die Temperatur wurde während der Aufarbeitung auf 50- 55ºC gehalten. Die Toluolphase wurde abgetrennt, die wäßrige Phase wiederum mit Toluol extrahiert, und die kombinierten Toluolphasen wurden mit Wasser gewaschen. Das Toluol wurde entfernt, was 633 g (97%) kristallines N-(1,1-Dimethylethyl)-3- methyl-2-pyridincarboxamid ergab: Smp. 56-58ºC; NMR (9200 MHz, CDCl&sub3;): δ 1,52 (s, 9H) ; 2,75 (s, 3H) ; 7,25 (dd, 1H, J = 7,5 Hz, 5 Hz); 7,58 (dd, 1H, J = 7,5 Hz, 1,2 Hz); 8,08 (br s, 1H); 8,40 (dd, 1H, J = 5 Hz, 1,2 Hz); Massenspektrum, m/e (rel. Intensität): 192 M&spplus; (12) , 177 (49).
  • Anal. ber. für C&sub1;&sub1;H&sub1;&sub6;N&sub2;O: C 68,68; H 8,13; N 14,40
  • Gefunden: C 68,71; H 8,39; N 14,57.
    • B. 3-[2-(3-Chlorphenyl)ethyl]-N-(1,1-dimethylethyl)-2-pyridincarboxamid
  • Zu einer kalten (-40ºC) Lösung von N-(1,1-Dimethylethyl)-3- methyl-2-pyridincarboxamid (31,5 g; 0,16 mol) in 600 ml trockenem Tetrahydrofuran gab man n-Butyllithium in Hexan (2,5 mol; 131 ml), während die Temperatur auf -40ºC gehalten wurde. Nachdem ein Äquivalent hinzugefügt worden war, wurde die Lösung tiefrot. Natriumbromid (1,6 g) wurde hinzugefügt, und das Gemisch wurde 10 min lang gerührt. Eine Lösung von m-Chlorbenzylchlorid (26,5 g; 0,174 mol) in 125 ml trockenem Tetrahydrofuran (THF) wurde hinzugefügt, während die Temperatur wiederum auf -40ºC gehalten wurde. Das Reaktionsgemisch wurde weitere 30 min gerührt, und danach wurde vorsichtig Wasser hinzugefügt, bis die Farbe verschwand. Das resultierende Produkt wurde durch Extraktion in Ethylacetat isoliert, das mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und konzentriert wurde, was 53,6 g (HPLC-Reinheit 89%; Ausbeute 92%) 3-[2-(3-Chlorphenyl)ethyl]-N-(1,1-dimethylethyl)-2- pyridincarboxamid als Öl ergab. Dieses Öl kann direkt im nächsten Schritt verwendet oder aus Hexan kristallisiert werden, was 3-[2- (3-Chlorphenyl)ethyl]-N-(1,1-dimethylethyl)-2-pyridßncarboxamid als weißen Feststoff ergibt: Smp. 45-46ºC; NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ 1,50 (s, 9H); 2,96 (t, 2H, J = 8 Hz); 3,40 (t, 2H, J = 8 Hz); 7,0-7,3 (m, 5H); 7,39 (dd, 1H, J = 8 Hz, 2 Hz); 7,98 (br 5, 1H); 8,30 (dd, 1H, J = 4 Hz, 1 Hz); Massenspektrum, m/e (rel. Intensität) : 316 M&spplus; (19).
  • Anal. ber.
  • für C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub1;N&sub2;OCl: C 68,22; H 6,68; N 8,88; Cl 11,19
  • Gefunden: C 68,25; H 6,59; N 8,78; Cl 11,10.
    • C. 3-[2-(3-Chlorphenvl)ethyll-2-pyridincarbonitril
  • Eine Lösung von 3-[2-(3-Chlorphenyl)ethyl]-N-(1,1-dimethylethyl)- 2-pyridincarboxamid (175 g; 0,55 mol) in 525 ml (5,6 mol) Phosphoroxidchlorid wurde 3 h zum Rückfluß erhitzt. Überschüssiges Phosphoroxidchlorid (300 ml) wurde durch Destillation entfernt, und die restliche Lösung wurde vorsichtig in Eis/Wasser gegossen. Der pH-Wert der Lösung wurde mit 50%igem wäßrigem Natriumhydroxid auf 8 eingestellt, während die Temperatur auf 25-30ºC gehalten wurde. Das Gemisch wurde 2 h lang gerührt, und während dieser Zeit wurde der pH-Wert auf 8 gehalten. Das Produkt wurde durch Filtration gewonnen, mit Wasser gewaschen und in einem Vakuumofen bei 50ºC getrocknet, was 127 g (95%) kristallines 3-[2-(3-Chlorphenyl)ethyl]-2-pyridincarbonitril ergab: Smp. 72-73ºC; NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ 2,9-3,1 (m, 2H); 3,1-3,2 (m, 2H); 7,0-7,1 (m, 1H) 7,1-7,3 (m, 3H); 7,42 (dd, 1H, J = 7,3 Hz, 5 Hz); 7,56 (dd, 1H, J = 7,3 Hz, 1,2 Hz) ; 8,48 (dd, J = 5 Hz, 1,2 Hz); Massenspektrum, m/e (rel. Intensität) : 242 M&spplus; (18).
  • Anal. ber.
  • für C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub1;N&sub2;Cl: C 69,28; H 4,59; N 11,54; Cl 14,61
  • Gefunden: C 69,37; H 4,48; N 11,39; Cl 14,48.
    • D. [3-[2-(3-Chlorphenyl)ethyll-2-pyridinyl]-1-methyl-4-piperidinylmethanon-Hydrochlorid
  • Zu einer Lösung von 3-[2-(3-Chlorphenyl)ethyl]-2-pyridincarbonitril (118 g; 0,49 mol) in 1,2 l trockenem THF gab man im Verlaufe von 0,5 h 395 ml (2,48 N; 0,59 mol) N-Methylpiperidylmagnesiumchlorid, während die Temperatur auf 40-50ºC gehalten wurde, indem man nach Bedarf mit Wasser kühlte. Das Reaktionsgemisch wurde weitere 0,5 h auf 40-50ºC gehalten. Die Reaktion wurde durch Zugabe von 2 N Salzsäure auf unter pH 2 gebracht und dadurch abgebrochen, und die resultierende Lösung wurde 1 h bei 25-30ºC gerührt. Der größte Teil des THF wurde durch Destillation entfernt, und der pH-Wert der Lösung wurde durch Zugabe von wäßrigem Natriumhydroxid auf 3,5 eingestellt. Das Gemisch wurde auf
  • 5ºC abgekühlt, und das Produkt wurde durch Filtration gewonnen, mit kaltem Wasser gewaschen und im Vakuum bei 60ºC getrocknet, was 168 g (91%) [3-[2-(3-Chlorphenyl)ethyl]-2-pyridinyl]-1- methyl-4-piperidinylmethanon-Hydrochlorid als kristallinen Feststoff ergab: Smp. 183-185ºC; NMR (200 MHz, DMSO) : δ 2,72 (s, 3H); 2,8-2,9 (m, 2H); 3,0-3,2 (m, 4H); 3,3-3,5 (m, 3H); 3,9-4,1 (m, 1H); 7,2-7,3 (m, 1H); 7,3-7,4 (m, 3H); 7,57 (dd, 1H, J = 6 Hz, 4 Hz); 7,84 (dd, 1H, J = 6 Hz, 1,2 Hz); 8,59 (dd, 1H, J = 4 Hz, 1,2 Hz); 10,95 (br 5, 1H); Massenspektrum, m/e (rel. Intensität) 345 (M+2)&spplus; (32) , 343 M&spplus; (100).
  • Anal. ber.
  • für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub4;N&sub2;OCl&sub2;: C 63,32; H 6,38; N 7,39; Cl 18,69
  • Gefunden: C 63,45; H 6,47; N 7,40; Cl 18,49.
    • E. 8-Chlor-6,11-dihydro-11-(1-methyl-4-piperidinyliden)-5H- benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridin
  • Zu einer Lösung von [3-[2-(3-Chlorphenyl)ethyl]-2-pyridinyl]-1- methyl-4-piperidinylmethanon-Hydrochlorid (59,0 g; 0,15 mol) in 120 ml (120 g; 6,0 mol) Fluorwasserstoffsäure bei -35ºC gab man im Verlaufe von 1 h Bortrifluorid (44,3 g; 0,66 mol). Die Reaktion wurde mit Eiswasser und Kaliumhydroxid auf einen End-pH-Wert von 10 gebracht und dadurch abgebrochen. Das Produkt wurde in Toluol extrahiert, das mit Wasser und Salzlösung gewaschen wurde. Die Toluollösung wurde bis zu einem Rückstand konzentriert, der mit heißem Hexan verrieben wurde. Unlösliche Salze wurden durch Filtration entfernt, und das Filtrat wurde konzentriert, was als Hauptprodukt 45,7 g (HPLC-Reinheit 96%; Ausbeute 91%) 8-Chlor-6,11-dihydro-11-(1-methyl-4-piperidinyliden)-5H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridin als grauweißen Feststoff ergab: Smp. 116- 119ºC; NMR (200 MHz, CDCl&sub3;): δ 2,0-2,2 (m, 2H); 2,27 (s, 3H); 2,3-2,6 (m, 4H); 2,6-3,0 (m, 4H); 3,3-3,6 (m, 2H); 7,0-7,2 (m, 4H); 7,44 (dd, 1H, J = 8 Hz, 2 Hz); 8,42 (dd, 1H, J = 3 Hz, 2 Hz); Massenspektrum, m/e (rel. Intensität) : 327 (M+3)&spplus; (28), 325 (M+1)&spplus; (100).
  • Anal. ber.
  • für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub1;N&sub2;Cl: C 73,94; H 6,52; N 8,63; Cl 10,92
  • Gefunden: C 73,88; H 6,48; N 8,69; Cl 10,80.
  • Es wurde gefunden, daß dieses Material die beiden entsprechenden fluorsubstituierten Verbindungen der Erfindung enthält, wie sie unten weiter diskutiert werden.
    • F. 8-Chlor-6,11-dihydro-11-(1-ethoxvcarbonyl-4-piperidyliden)- 5H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridin
  • Ethylchlorformiat (40,0 ml; 45,9 g; 0,423 mol) wurde langsam zu einer heißen (80ºC) Toluollösung (320 ml) des 8-Chlor-6,11-dihydro-11-(1-methyl-4-piperidinyliden)-5H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridins (45,7 g; 0,141 mol) aus Beispiel 1E, das die beiden entsprechenden fluorsubstituierten Verbindungen der Erfindung enthielt, gegeben. Nach beendeter Zugabe wurde die Temperatur 1 h lang auf 80ºC gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, und die Toluollösung wurde mit Wasser gewaschen, das mit wäßrigem Natriumhydroxid auf pH 10 eingestellt wurde. Die organische Schicht wurde bis zu einem Rückstand konzentriert, der in heißem Acetonitril gelöst und mit Kohle entfärbt wurde. Die Lösung wurde bis zu einer kristallinen Aufschlämmung konzentriert, die gekühlt wurde (5ºC). 8-Chlor-6,11- dihydro-11-(1-ethoxycarbonyl-4-piperidyliden)-5H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridin, das die beiden entsprechenden fluorsubstituierten Verbindungen der Erfindung enthielt, wie sie in den Beispielen 1G unten diskutiert werden, wurde durch Filtration isoliert, was 42,4 g ergab: Smp. 134,5-136ºC; NMR (400 MHz, CDCl&sub3;) : δ 1,25 (t, 3H, J = 8 Hz) ; 2,3-2,4 (m, 3H) ; 2,4-2,5 (m, 1H) ; 2,7-2,9 (m, 2H) ; 3,1-3,2 (m, 2H) ; 3,3-3,4 (m, 2H) ; 3,81 (br s, 2H); 4,13 (q, 2H, J = 8 Hz); 7,1-7,3 (m, 4H); 7,43 (dd, 1H, J = 9 Hz, 2 Hz); 8,40 (d, 1H, J = 5 Hz); Massenspektrum, m/e (rel. Intensität) : 385 (M+3)&spplus; (35), 383 (M+1)&spplus; (100).
  • Anal. ber.
  • für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub3;N&sub2;ClO&sub2;: C 69,00; H 6,05; N 7,32; Cl 9,26
  • Gefunden: C 69,37; H 6,09; N 7,35; Cl 9,37.
    • G. Isolierung von Ethyl-4-[8-chlor-6,11-dihydro-5H-benzo[5,6]- cyclohepta[1,2-b]pvridin-11-yl]-4-fluor-1-piperidincarboxylat und Ethyl-4-[8-chlor-11-fluor-6,11-dihydro-5H-benzo- [5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridin-11-yl]-1-piperidincarboxylat
  • Die Mutterlauge von Beispiel 1F (9,8 g) wurde in Methanol gelöst und auf 2 C-18-Patronen auf einer Waters Prep 500 chromatographiert, wobei mit Phosphatpuffer:MeOH (3:7; pH 7,8) eluiert wurde. Geeignete Fraktionen wurden miteinander kombiniert und zu einer wäßrigen Lösung konzentriert. Die Produkte wurden in Methylenchlorid extrahiert, das getrocknet (MgSO&sub4;) und bis zu einem Rückstand konzentriert wurde. Dies ergab 1,0 g Ethyl-4-[8- chlor-6,11-dihydro-5H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridin-11-yl]- 4-fluor-1-piperidincarboxylat (Verbindung A) und 2,5 g Ethyl-4- [8-chlor-11-fluor-6,11-dihydro-5H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]- pyridin-11-yl]-1-piperidincarboxylat (Verbindung B). Diese Verbindungen hatten die folgenden Merkmale:
    • Verbindung A
  • Smp. 149-153ºC; NMR (200 MHz, CDCl&sub3;): δ 1,24 (t, 3H, J = 6 Hz); 1,6-1,9 (m, 4H); 2,7-3,2 (m, 4H) ; 3,4-4,1 (m, 4H) ; 4,14 (q, 2H, J = 6 Hz); 4,35 (d, 1H, J = 32 Hz); 7,0-7,2 (m, 4H) ; 7,48 (dd, 1H, J = 8 Hz, 1 Hz); 8,34 (dd, 1H, J = 4 Hz, 1 Hz); Massenspektrum, m/e (rel. Intensität) : 403 (M+1)&spplus; (34).
  • Anal. ber.
  • für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub4;N&sub2;O&sub2;ClF: C 65,91; H 5,90; N 6,70; Cl 8,94
  • Gefunden: C 66,00; H 5,91; N 6,78; Cl 8,94.
    • Verbindung B
  • Smp. 62-73ºC; NMR (400 MHz, CDCl&sub3;): δ 1,22 (t, 3H, J = 7 Hz); 1,2-1,3 (m, 1H) ; 1,4-1,5 (m, 1H); 1,5-1,7 (m, 1H); 1,68 (s, 2H); 2,5-2,7 (br s, 2H); 2,8-3,1 (m, 2H); 3,3-3,5 (m, 2H); 4,08 (q, 3H, J = 7 Hz); 4,1-4,2 (m, lH); 7,1-7,2 (m, 2H); 7,25 (5, lH); 7,45 (d, 1H, J = 6 Hz); 7,63 (d, 1H, J = 6 Hz); 8,55 (s, 1H); Massenspektrum, m/e (rel. Intensität) : 403 (M+1)&spplus; (72).
  • Anal. ber.
  • für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub4;N&sub2;O&sub2;ClF: C 65,91; H 5,90; N 6,70; Cl 8,94
  • Gefunden: C 65,58; H 6,00; N 6,95; Cl 8,80.
  • Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Herstellung von Tabletten und Kapseln, wobei als Wirkstoff irgendwelche der Verbindungen der Formel I, z.B. Verbindung A oder B oben, verwendet werden. Beisdiel 2 Beisdiele für Dharmazeutische Darreichungsformen Beisdiel A
    • Herstellungsverfahren
  • Bestandteile Nr. 1 und 2 in einem geeigneten Mischer 10-15 Minuten lang mischen. Das Gemisch mit Bestandteil Nr. 3 granulieren. Das feuchte Granulat, falls notwendig, durch ein grobes Sieb (z.B. 1/4") geben. Das feuchte Granulat trocknen. Das getrocknete Granulat, falls notwendig, sieben und 10-15 Minuten lang mit Bestandteil Nr. 4 mischen. Bestandteil Nr. 5 hinzugeben und 1-3 Minuten lang mischen. Das Gemisch auf einer geeigneten Tablettiermaschine auf geeignete Größe und Gewicht komprimieren. Beisdiel 3 Kapseln
    • Herstellungsverfahren
  • Bestandteile Nr. 1, 2 und 3 in einem geeigneten Mischer 10-15 Minuten lang mischen. Bestandteil Nr. 4 hinzugeben und 1-3 Minuten lang mischen. Das Gemisch auf einer geeigneten Einkapselungsmaschine in geeignete zweiteilige Hartgelatinekapseln füllen.
  • Während die vorliegende Erfindung in Verbindung mit bestimmten speziellen Ausführungsformen beschrieben wurde, wird der Fachmann leicht erkennen, daß viele Alternativen, Modifikationen und Variationen vorgenommen werden können. Alle solchen Alternativen, Modifikationen und Variationen sollen in den Umfang der Erfindung fallen.

Claims (14)

1. Verbindung, die durch die Strukturformel I
dargestellt wird, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, wobei:
A, B, X und Y gleich oder verschieden sein können und jeweils unabhängig H, Halogen, -CF&sub3;, -OR¹&sup0;, -C(O)R¹&sup0;, -SR¹&sup0;, -N(R¹&sup0;)&sub2;, -NO&sub2;, -OC(O)R¹&sup0;, -CO&sub2;R¹&sup0;, -OCO&sub2;R¹¹, Alkyl, Alkenyl oder Alkinyl darstellen, wobei die Alkyl- oder Alkenylgruppen mit Halogen, -OR¹&sup0; oder -CO&sub2;R¹&sup0; substituiert sein können;
R¹&sup0; H, Alkyl oder Aryl darstellt;
R¹¹ Alkyl oder Aryl darstellt;
R¹ und R² H bzw. F oder F bzw. H sein können;
R H, Alkyl oder -CO&sub2;R¹&sup0; ist, wobei R¹&sup0; wie zuvor definiert ist und "Alkyl", "Alkenyl", "Alkinyl" sowie "Aryl" wie folgt definiert sind:
"Alkyl" (einschließlich der Alkylteile von Alkoxy, Alkylamino und Dialkylamino) bedeutet geradkettige oder verzweigte Kohlenstoffketten mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen; "Alkenyl" bedeutet geradkettige oder verzweigte Kohlenstoffketten mit wenigstens einer Kohlenstoff-Kohlenstoff- Doppelbindung und 2 bis 6 Kohlenstoffatomen;
"Alkinyl" bedeutet geradkettige oder verzweigte Kohlenstoffketten mit wenigstens einer Kohlenstoff-Kohlenstoff- Dreifachbindung und 2 bis 6 Kohlenstoffatomen;
"Aryl" bedeutet eine carbocyclische Gruppe, die 6 bis 15 Kohlenstoffatome enthält und wenigstens einen aromatischen Ring (z.B. einen Phenyl- oder kondensierten Benzolring) aufweist, wobei alle verfügbaren substituierbaren Kohlenstoffatome an der carbocyclischen Gruppe mögliche Anbindungspunkte sind, wobei die carbocyclische Gruppe gegebenenfalis mit 1 bis 3 Gruppen substituiert ist, die jeweils unabhängig aus Halogen, Alkyl, Hydroxy, Alkoxy, Phenoxy, Amino, Alkylamino, Dialkylamino ausgewählt sind, mit der Maßgabe, daß, wenn eine der Gruppen X und Y oder beide H, Alkyl, Halogen, Alkoxy, N0&sub2; oder CF&sub3; darstellen und A und B beide H darstellen, R kein Alkyl ist.
2. Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei A, B, X und Y gleich oder verschieden sein können und jeweils unabhängig H oder Halogen darstellen.
3. Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei eine der Gruppen A, B, X und Y Halogen ist und die anderen H sind.
4. Verbindung gemäß Anspruch 3, wobei eine der Grüppen X und Y Halogen ist und A, B sowie die andere der Gruppen X und Y H sind.
5. Verbindung gemäß Anspruch 4, wobei es sich bei dem Halogen X oder Y um Chlor handelt.
6. Verbindung gemäß Anspruch 5, wobei es sich bei R um CO&sub2;R¹&sup0; handelt.
7. Verbindung gemäß Anspruch 6, wobei R¹&sup0; aus H oder Alkyl ausgewählt ist.
8. Verbindung gemäß Anspruch 7, wobei R¹&sup0; Alkyl ist.
9. Verbindung gemäß Anspruch 8, wobei R¹&sup0; Ethyl ist.
10. Verbindung gemäß Anspruch 9, wobei R¹ Fluor ist und R² H ist.
11. Verbindung gemäß Anspruch 1 mit dem Namen: Ethyl-4-[8-chlor-6,11-dihydro-5H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridin-11-yl]-4-fluor-1-piperidincarboxylat oder Ethyl-4-[8-chlor-11-fluor-6,11-dihydro-5H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridin-11-yl]-1-piperidincarboxylat.
12. Verbindung gemäß Anspruch 10 mit der Formel:
13. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung, die durch die Strukturformel I
dargestellt wird, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, wobei:
A, B, X und Y gleich oder verschieden sein können und jeweils unabhängig H, Halogen, -CF&sub3;, -OR¹&sup0;, -C(O)R¹&sup0;, -SR¹&sup0;, -N(R¹&sup0;)&sub2;, -NO&sub2;, -OC(O)R¹&sup0;, -CO&sub2;R¹&sup0;&sub1; -OCO&sub2;R¹¹, Alkyl, Alkenyl oder Alkinyl darstellen, wobei die Alkyl- oder Alkenylgruppen mit Halogen, -OR¹&sup0; oder -CO&sub2;R¹&sup0; substituiert sein können;
R¹&sup0; H, Alkyl oder Aryl darstellt;
R¹¹ Alkyl oder Aryl darstellt;
R¹ und R² H bzw. F oder F bzw. H sein können;
R H, Alkyl oder -CO&sub2;R¹&sup0; ist, wobei R¹&sup0; wie zuvor definiert ist und "Alkyl", "Alkenyl", "Alkinyl" sowie "Aryl" wie folgt definiert sind:
"Alkyl" (einschließlich der Alkylteile von Alkoxy, Alkylamino und Dialkylamino) bedeutet geradkettige oder verzweigte Kohlenstoffketten mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen;
"Alkenyl" bedeutet geradkettige oder verzweigte Kohlenstoffketten mit wenigstens einer Kohlenstoff-Kohlenstoff- Doppelbindung und 2 bis 6 Kohlenstoffatomen;
"Alkinyl" bedeutet geradkettige oder verzweigte Kohlenstoffketten mit wenigstens einer Kohlenstoff-Kohlenstoff- Dreifachbindung und 2 bis 6 Kohlenstoffatomen;
"Aryl" bedeutet eine carbocyclische Gruppe, die 6 bis 15 Kohlenstoffatome enthält und wenigstens einen aromatischen Ring (z.B. einen Phenyl- oder kondensierten Benzolring) aufweist, wobei alle verfügbaren substituierbaren Kohlenstoffatome an der carbocyclischen Gruppe mögliche Anbindungspunkte sind, wobei die carbocyclische Gruppe gegebenenfalls mit 1 bis 3 Gruppen substituiert ist, die jeweils unabhängig aus Halogen, Alkyl, Hydroxy, Alkoxy, Phenoxy, Amino, Alkylamino, Dialkylamino ausgewählt sind, in Kombination mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger umfaßt.
14. Verwendung einer Verbindung der Formel I, wie sie in Anspruch 13 definiert ist, bei der Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung einer allergischen Störung bei einem Säuger.
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