FI72652C - Foerfarande foer framstaellning av ett syraneutraliserande medel, som baserar sig pao magnesiumaluminiumhydroxid. - Google Patents

Description

1 72652

Menetelmä magnesiumalumiinihydroksidiin perustuvan happoa neutraloivan aineen valmistamiseksi

Esillä oleva keksintö kohdistuu magnesiumalumiini-5 hydroksidiin perustuvan, happoa neutraloivan aineen valmistamiseen .

Alumiini- ja magnesiumhydroksidien, erikoisesti gee-limuodossa, on havaittu olevan tehokkaita happoa neutraloivia aineita hoidettaessa mahalaukun liiallista happamuutta 10 ja mahahaavaa.

Kuitenkin alumiinimagnesiumhydroksidiin perustuvan, käytäntöön soveltuvan happoa neutraloivan aineen valmistuksessa esiintyy huomattavia vaikeuksia, koska monet tekijät vaikuttavat haitallisesti tehokkuuteen ja yhteensopivuuteen. 15 Esimerkiksi magnesiumhydroksidin liiallinen määrä fysiologisessa mielessä ei ainoastaan nosta nopeasti mahanesteen pH-arvoa neutraaliarvoa suuremmaksi ja aiheuta siten vastavaikutusta, so. hapon liiallista muodostumista, vaan aiheuttaa myös voimakkaasti laksatiivisen vaikutuksen. Alu-20 miinihydroksidin ylimäärä toisaalta aiheuttaa epämiellyttävää ummetusta.

Tavanomaisten saostusmenetelmien tapauksessa käytetään myös emäksiä, esimerkiksi natriumhydroksidia, jonka kationeja ei voida täydellisesti poistaa suuritilavuuksi-25 sista geeleistä pesemällä ja siten nämä kationit aiheuttavat niille ominaisen epäedullisen vaikutuksen. Kuitenkaan erikoisesti natriumioneja ei saa olla läsnä tapauksissa, joissa esiintyy kohonnutta verenpainetta ja munuais- ja sydänsairauksia .

30 Natriumionien haitallisen vaikutuksen vuoksi on US- patenttijulkaisun 4 105 579 mukaan pyritty saamaan alu-miinihydroksidigeeliä puhtaana saostamalla alumiinisuoloista magnesiumkarbonaatin vesiliuoksella ja suodattamalla sitten. Tällä tavalla on ilmeisesti mahdollista saada nat-35 riumvapaata alumiinihydroksidigeeliä, mutta edellä esitetyistä syistä ei sitä voida käyttää suoraan happoa neutraloivana aineena, vaan siihen täytyy sekoittaa magnesium-hydroksidia .

2 72652 Länsisaksalaisen patenttijulkaisun DE-PS 2 327 768 mukaan käytetään ammoniakin vesiliuosta saos-tusaineena alumiinihydroksidia valmistettaessa. Kuitenkin tämä menettely ratkaisee vain näennäisesti ongelman, kos-5 ka ammoniumionit ovat myös fysiologisesti epäedullisia ja ne pysyvät itsepintaisesti alkalimetalli-ionien tavoin geelissä.

Kuten länsisaksalaisesta patenttijulkaisusta DE-PS 1 616 277 (palsta 2, rivit 55-63) myös tiedetään, on eritit) täin vaikeaa kuivata alumiini- ja magnesiumhydroksidigeele-jä ilman, että menetetään huomattavassa määrässä niiden happoa sitova vaikutus. Alumiinihydroksidigeelien tapauksessa tätä epäkohtaa pidetään jopa luonteenomaisena.

Esiteltävän keksinnön kohteena on happoa sitovan ai-15 neen valmistus, mikä aine alumiinia ja magnesiumia lukuun ottamatta ei sisällä muita kationeja ja joka, kuivassa tilassa, edes verrattain pitkän varastointiajän jälkeen ei menetä happoa sitovaa puskurointikykyään ja jonka vaikutusaika on epätavallisen pitkä ilman, että poiketaan noin pH-20 arvossa 3-5 olevasta ideaalisesta puskurointialueesta minään aikana hoidon kuluessa.

Tämä tehtävä voidaan yllättävästi ratkaista käyttämällä kiinteää magnesiumhydroksidia ja/tai magnesiumoksidia alumiinihydroksidin saostamiseksi alumiinisulfaatin 25 vesiliuoksesta ja eristämällä saatu tuote vesi liukoisten aineiden poistamisen jälkeen sinänsä tunnetulla tavalla ja kuivaamalla se sitten haluttaessa.

Käytetyissä lähtöaineissa magnesiumin atomi-suhde alumiiniin on välillä 1:1 - 3:1 ja edullisesti se on 30 1,3:1 - 2:1.

Saostusreaktio on päättynyt, kun reaktioseoksen pH on saavuttanut arvon 4,0 - 8,0 ja edullisesti arvon 5,0 - 7,0.

US-patenttijulkaisun 3 239 416 mukaan on yritetty 35 antaa emäksisen alumiinikloridin /Ä12(0H)2C14 tai

Al2(OH)cClJ reagoida sopivien, myrkyttömien maa-alkalime-talliyhdisteiden kanssa. Kuitenkin hydroksyyliryhmien läsnä- 3 72652 olon vuoksi alumiinikompleksissa on lopputuotteen sil-loittuminen mahdollista vain osittain. Tällöin saadaan gee-limäinen sakka, ns. koageeli, jonka ominaisuudet eroavat huomattavasti esiteltävän keksinnön mukaan saatavan loppu-5 tuotteen ominaisuuksista ja joka lisäksi täytyy puhdistaa epäedullisista kloridi-ioneista työlään, moninkertaisen pesun avulla. Lisäksi sopivan pH-arvon saamiseksi reaktiota varten on tavallisesti välttämätöntä lisätä natriumkarbonaattia tai natriumbikarbonaattia tätä tunnettua menettelyä 10 sovellettaessa.

Samanlainen ehdotus, joka sivuaa esiteltävän keksinnön kohdetta, on esitetty myös julkaisussa Chemical Abstracts, 83, 84853e/1975. Tässä tapauksessa myös rajoitetun reaktiivisuuden omaavan, esihydrolysoidun, moniemäksi-15 sen alumiinisulfaatin annetaan reagoida magnesiumhydroksi-din kanssa. Hydrolyysin vuoksi natriumbikarbonaatin kanssa muodostuu reaktiotuotteeseen epäsuotavia natriumioneja, joita tuskin voidaan poistaa saadusta geelistä.

US-patentissa nro 4 105 579 on esitetty menetelmä 20 enemmän tai vähemmän puhtaan alumiinihydroksidin valmistamiseksi saostamalla alumiinikloridiliuoksista (tai vaihtoehtoisesti myös nitraatti- tai sulfaattiliuoksista) maa-alkalimetallikarbonaatin avulla, jolloin epäedullisia määriä karbonaattia joutuu lopputuotteeseen.

25 Keksinnön kohteena on siis menetelmä magnesiumalu- miinihydroksidiin perustuvan happoa neutraloivan aineen valmistamiseksi, joka ei olennaisesti sisällä natrium- ja karbonaatti-ioneja, jolloin magnesiumhydroksidm ja/tai magnesiumoksidin annetaan reagoida alumiinisulfaatin vesi-30 liuoksen kanssa magnesiumin atomisuhteen alumiiniin ollessa 1:1 - 3:1, kunnes reaktioseoksen pH-arvo on 4,0- 8,0. minkä jälkeen vesiliukoiset aineosat poistetaan seoksesta tunnetulla tavalla ja tuote eristetään ja haluttaessa kuivataan.

Veteen helposti liukenevien aineosien täydellisen 35 poistamisen jälkeen saadaan seuraavat ominaisuudet omaava tuote.

72652 4 1. Atomisuhde alumiinin ja magnesiumin välillä on 0,5:1 - 7:1 ja edullisesti välillä 1:1 - 6:1.

2. Tuotteen vesisuspension pH-arvo on 5,5 - 9,0 ja edullisesti 6,0 - 8,5.

5 3. Keksinnön mukaisen tuotteen annos, joka sisältää 20 mmoolia alumiinia, saavuttaa mitattaessa haponsitomis-kyvyn Schaub'in menetelmän mukaan (ks. Pharm. Acta Hlev., 38, 16/1963) pH-arvon 3,5 jo yhden minuutin jälkeen; useimmissa tapauksissa pH-arvo ei ole suurempi kuin 4,5 ja kai-10 kissa tapauksissa se on pienempi kuin 5,0 ja huolimatta

Schaub'in simuloidun ruuansulatusnesteen lisäyksestä pysyy pH-arvon 3,0 yläpuolelle vähintään 120 minuuttia ja useissa tapauksissa 160 minuuttiin asti.

4. Saatu aktiivinen materiaali sisältää vain lähtö-15 materiaaleissa olevia fysiologisesti hyväksyttäviä kationeja ja anioneina se sisältää vain sulfaatti- ja hydroksyyli-ioneja ja soveltuu se siten suuria annoksia käyttävään hapon neutralointihoitoon.

Esiteltävän keksinnön mukaan on siten mahdollista 20 valmistaa erittäin yksinkertaisella tavalla ja vieraita lisäaineita käyttämättä erittäin tehokas happoa neutraloiva materiaali, joka nykyisen tietämyksen mukaan omaa ideaalisen aktiivisuusprofiilin. Erikoisesti se omaa seuraavat ominaisuudet, joita vaaditaan ideaaliselta happoa neutra-25 loivalta aineelta ja se on siten tunnettuja happoa neutraloivia aineita parempi.

1. Vaikutus alkaa välittömästi ilman vatsahapon erityksen kasvua ja vastavaikutuksia, joita voi aiheutua ylitettäessä sallittu pH-arvoa 5 vastaava raja.

30 2. Ruuansulatusnesteen puskurointi kapealla, pH-ar- vojen 3-5 välillä olevalla ideaalisella alueella säilyy vähintään kaksi tuntia.

3. Happoa neutraloiva aine vähentää pepsiinin aktiivisuutta estämättä sitä kuitenkaan täydellisesti.

35 4. Happoa neutraloiva aine ei aiheuta mitään hai tallisia sivuvaikutuksia, koska magnesium- ja alumiini-ionien suhde on tasapainossa keskenään eikä mitään haitalli- 5 72652 siä vieraita kationeja, kuten natriumia, kalsiumia, ammoniu-mia, vismuttia tai vastaavia eikä mitään haitallisia anio-neja, kuten kloridia, karbonaattia ja vastaavia ole läsnä.

5. Happoa neutraloiva aine sitoo myös sappihappoja, 5 joilla on määrätty osuus hemorragisen mahakatarrin ja mahahaavojen muodostumisessa.

6. Aktiivinen materiaali on stabiili, se siten säilyttää puskurointikykynsä kuivassa muodossa pitkän aikaa ja se on maultaan neutraali.

10 7. Turvallinen säilytys mikrobien kasvun estämisek si on mahdollista tämän happoa neutraloivan aineen suspensioina sen optimaalisen pH-alueen ansiosta.

8. Tunnetuista geeleistä poiketen happoa neutraloiva aine saadaan jauheena, joka voidaan helposti suodattaa 15 tai lingota ja jota voidaan käsitellä edelleen erittäin helposti .

Esiteltävän keksinnön mukainen valmistusmenetelmä antaa hydroksidiseoksen tai hydroksidi/oksidi-seoksen, jossa magnesiumhydroksidia tai -oksidia olevan aineosan voimakas 20 emäksisyys peittyy alunperin täysin alumiinihydroksidigee-lin vaikutuksesta liuoksesta saostettuna niin, että se vaikuttaa vain hitaasti.

Tästä aiheutuu ruuansulatusnesteen aikaisemmin saavuttamaton pH-käyrän tasaantuminen, jossa aina esiintyy 25 pian annostuksen jälkeen selvä pH-arvoa 5 suurempi maksimi, mutta joka esiteltävässä tapauksessa etenee erittäin laakeana ja aina pH-arvon 5 alapuolella.

Esiteltävän keksinnön mukaisen happoa neutraloivan aineen rakenteen tarkkaa kemiallista analyysiä ei tähän 30 mennessä ole suoritettu. Oletetaan kuitenkin, että sulfaatti-ioni kaksiarvoisuutensa vuoksi muodostaa siltoja ja täten mahdollisesti vaikeasti liukenevia emäksisiä sekasuolo-ja, jotka pysyvät lujasti sitoutuneina enemmän tai vähemmän suureen määrään sulfaattianioneja, mutta jotka ovat fysio-35 logisesti täysin hyväksyttäviä. Aiheuttaako tämä anionien osuus osittain esiteltävän keksinnön mukaisesti valmistetun happoa neutraloivan aineen erinomaiset fysiologiset 6 72652 ominaisuudet vai riippuvatko ne pääasiassa käytetystä heterogeenisesta saostusmenetelmästä ja emäksisen magnesium-hydroksidin peittymisestä alumiinihydroksidin vaikutuksesta tai sen tällöin mahdollisesti muodostuvista sekasuoloista, 5 ei vielä ole tutkittu. On kuitenkin osoitettu, että myös sulfaattipitoisuus vaikuttaa edullisesti fysikaalisiin ominaisuuksiin, esimerkiksi hyvään suodatettavuuteen.

On huomattava, että alumiinin ideaalinen atomisuhde magnesiumiin riippuu lähtömateriaaleista. Tapauksessa, jos-10 sa alumiinisuolan ylimäärä on suuri, voi magnesiumhydroksi-di liueta täydellisesti; happoa neutraloivan aineen saanto on tällöin vähintään pieni ja muodostuu niin hienojakoinen sakka, että sen erottaminen on vaikeaa. Tapauksessa, jossa magnesiumhydroksidin tai magnesiumoksidin ylimäärä on liian 15 suuri, saadaan tunnetusti sakka, joka voidaan helposti eristää, mutta tuotteen ominaisuudet vastaavat yhä enemmän puhtaan magnesiumhydroksidin ominaisuuksia ja haponsitomisky-vyn (Schaub'in mukaan) kinetiikka häiriytyy. Hoidon alussa tällaisella happoa neutraloivalla aineella esiintyy selvä, 20 pH-arvon 5 yläpuolella oleva maksimiarvo, mikä on tyypillinen magnesiumhydroksidille tai magnesiumoksidille.

Atomisuhde happoa neutraloivassa lopputuotteessa määrätään alumiinin kvantitatiivisen atomisuhteen avulla magnesiumiin lähtömateriaaleissa. Valitsemalla määrätty 25 atomisuhde, on erittäin helppoa säätää alumiinin atomisuhde magnesiumiin happoa neutraloivaa ainetta olevassa lopputuotteessa 0,5:1 - 7:1 olevalle suositellulle alueelle. Lähtömateriaaleina käytettyjen magnesiumhydroksidin tai magnesiumoksidin osaskoko on edullisesti 10-50 mikrometriä. 30 Käytetyn veden määrällä on myös vaikutusta happoa neutraloivan aineen fysikaalisiin ominaisuuksiin. Tässä suhteessa on huolehdittava siitä, että alumiinisulfaatti-liuoksen ja magnesiumhydroksidi- tai magnesiumoksidisuspen-sion pitoisuus ei ole liian suuri, koska tuote voidaan täl-35 löin suodattaa vain vaikeasti. On edullista käyttää 0,2 -0,3-molaarista alumiinisulfaatin vesiliuosta ja noin 1-mo-laarista magnesiumhydroksidisuspensiota lähtömateriaaleina.

7 72652

Valmistusmenetelmän suhteen ei ole merkitystä sillä, lisätäänkö alumiinisulfaatin liuos magnesiumhydroksi-din tai magnesiumoksidin lietteeseen vai käytetäänkö käänteistä menettelyä ja magnesiumhydroksidin tai magnesiumok-5 sidin liete lisätään alumiinisulfaatin liuokseen. Kuitenkin on tärkeä valvoa jatkuvasti reaktioseoksen pH-arvoa reaktio-aineosien sekoittamisen jälkeen ja jatkaa seoksen sekoittamista, kunnes haluttu pH-arvo on saavutettu.

Koska lopputuotteen alumiinipitoisuus kasvaa sekoi-10 tusajan pidentyessä magnesiumpitoisuuden kustannuksella, on myös mahdollista säätää moolisuhdetta jossain määrin reaktioajan mukaan. Reaktioseoksen hapan pH-arvo kasvaa aluksi erittäin nopeasti ja lähenee sitten asymptoottisesti loppuarvoa. Happoa neutraloivan aineen asianmukaista laatua 15 varten täytyy aineosien reagoida keskenään vähintään niin kauan, kunnes on saavutettu pH-arvo 4-8. Reaktiota voidaan kiihdyttää lämpötilaa nostamalla ilman, että reaktiotuote muuttuu. Lämpötila ei kuitenkaan saa olla korkeampi kuin 60°C.

20 Reaktion päätyttyä voidaan vesiliukoiset magnesium- suolat poistaa erittäin helposti pesemällä. Jopa yhden suodatetun happoa neutraloivan aineen pesun jälkeen vähemmän kuin 2 % liuenneista materiaaleista (kuivatun tuotteen suhteen) on läsnä ensimmäisessä pesuvedessä. Liukenevat ja 25 myrkyttömät suolat poistuvat täten happoa neutraloivasta aineesta siinä määrin, että sitä voidaan käyttää välittömästi .

Käytännössä tuote pestään vähintään kahdesti. Happoa neutraloivan aineen sulfaattipitoisuus kuivattuna neljän 30 tunnin ajan 110°C:ssa on alueella 5-25 % ja edullisesti 10-20 %.

Optimaalisen molaarisen atomisuhteen (so. lopputuotteessa, pisin mahdollinen puskurointiaika pH-arvon 3,0 yläpuolella eikä pH-arvon kasvua 5,0 yläpuolelle määrättäessä 35 haponsitomiskyky Schaub'in menetelmän mukaan) määräämiseksi magnesiumin ja alumiinin välillä lähtöaineissa suoritetaan sarja kokeita. Saman määrän magnesiumhydroksidia annetaan 8 72652 tällöin reagoida kasvavien määrien kanssa alumiinisulfaat-tia muutoin samoissa reaktio-olosuhteissa.

Seuraavassa taulukossa on esitetty yhteenveto tämän koesarjan tuloksista. Kokeet suoritettiin seuraavasti.

5 2,0 g magnesiumhydroksidia suspendoitiin 18 g:aan vettä. Alumiinisulfaatti-oktadekahydraattia punnittiin halutun moolisuhteen mukaan ja liuotettiin riittävään määrään vettä, niin että saatiin 80 g liuosta. Liuokseen lisättiin sitten sekoittaen magnesiumhydroksidisuspensio. Reaktioseos-10 ta sekoitettiin kolme tuntia, minä aikana mitattiin jatkuvasti reaktioseoksen pH-arvo. Saatu sakka poistettiin suodattamalla G3 sintratun lasisuodattimen lävitse alennetussa paineessa ja pestiin kahdesti 50 ml:11a vettä. Tuote kuivattiin sitten huolellisesti johtamalla ilmaa sen lävit-15 se. Lopuksi tällä tavalla saatu happoa neutraloiva aine tutkittiin sen haponsitomiskyvyn suhteen Schaub'in menetelmän mukaan (Pharm. Acta Helvetica, 38, 16/1963). Kokeiden tulokset on esitetty seuraavassa taulukossa.

9 72652 0 2 > λ:

M

cö ft 1 -ft

j-r* 4J

ft 3 r—t O Ή Cd l£> 00 >! ft >·.«.«·>···* M d ft to m m ro ro ro >1 CU -H 3 λ; Ch g -p ω -h -P •ή d o d

g E «N H

O

-P

•H fO w P •H

ft <0 O O -H - (0

Oj +j n H

ie c h c β c c c ö K *H ft φ . *ft *ft *ft Ή ·Η ·Η O OOrftgggggg

cm ft > O

E dftdoooooo

p ro cu^LnininvocM

00 Wild'—I»—I *—I '—1'—!'—I

r-ι d k p ft d. >1

P

O ro M I Mf X -sr I Ή \ d O -H :i0 U td td td td td td

Ή E d ·η O

d^fti o oo cd r- en m © ¢0 cm ft ή h m © o m ε-ιγη o oj h ------

< 4J w CM CM CM CM 00 CM

ft X ft + CO d Φ

CO CO CD

CM E > P

K

O ft

— Φ I

td w x to

g X CO W

: o o to -p a) u d fO W CD Ο Ο Γ'· TT CM o n O O O .....

ft -ft > p © © m m p

CO -P P

w x co ft

CL) CO I O

O CD E -H

« « a p

CO

w

CO

rH Ή < Cl) ·· Ή

; td CO

giO '—I 1—1'—I rH I—li—I

H C C < < <C C

: CD ft

ti CD o in o LD o LD

E-P © © i-- r- oo oo d co ------ wg oooooo •ft :θ ............

g-P td td td td td td : op gggggg -P :c0 ril '—1 fft Γ—I I—! rft ) r—i 10 72652

Atomisuhde laskettiin seuraavasti: 2 g Mg(OH)2 = 0,03429 moolia Mg 8 g (A12(S04)3 · 18 H20 = 0,01200 moolia A12(S04)3 · 18 H20

= 0,02400 moolia AI

5 mikä vastaa magnesiumin atomisuhdetta alumiiniin 1:0,7 lähtö-materiaaleissa.

Jos alumiinisulfaatin määrä oli liian pieni, esiintyy magnesiumhydroksidin epäedullisia ominaisuuksia hapon-sitomiskyvyn suhteen, so. pH-arvon huippu on suurempi kuin 10 5,0.

Jos alumiinisulfaatin määrä on liian suuri, voi mag-nesiumhydroksidi liueta täydellisesti ja geelissä on vain alumiinihydroksidia, joka on vaikea suodattaa tai, äärimmäisessä tapauksessa, saadaan vain kirkas liuos.

15 Edullisin atomisuhde voidaan helposti määrittää huo mioimalla saanto, puskurointiaika ja pH-arvon huippu. Ne atomisuhteet valitaan edullisen pH-arvon rajoissa (pH-ar-von huippu), jotka parhaimman saannon tapauksessa antavat pisimmän puskurointiajän.

20 Geelimäiset alumiini- tai magnesiumhydroksidit val mistettuina saostamalla ovat rakenteensa vuoksi erittäin vaikeita suodattaa. Nyt on yllättäen havaittu, että esiteltävän keksinnön mukaisessa menetelmässä ei esiinny tätä epäkohtaa ja, erikoisesti edullisella prosessialu-25 eella, saadaan tuote, jonka suodatettavuus on erinomainen ja joka voidaan eluoida. Tämä on seuraava huomattava teknillinen etu alan aikaisempaan tasoon verrattuna.

Esiteltävän keksinnön mukaista happoa neutraloivaa ainetta voidaan, varovaisen kuivauksen jälkeen, käsitellä 30 tunnetulla tavalla kiinteiden koostumusten saamiseksi oraalista annostusta varten, esimerkiksi kapseleiden, rakeiden, granulaatin tai edullisesti tablettien valmistamiseksi. Kiinteitä koostumuksia valmistettaessa oraalista annostusta varten käytetään tavanomaisella tavalla lisäai-35 neita ja kantajia, esimerkiksi tärkkelystä, laktoosia, man-nitrolia, metyyliselluloosaa, talkkia, erittäin hienojakoisia piihappoja, suuren molekyylipainon omaavia rasvahappoja 11 72652 (esimerkiksi steariinihappoa) ja näiden suoloja ja esterei-tä, gelatiinia, agar-agaria, eläin- ja kasvirasvoja ja suuren molekyylipainon omaavia polymeerejä (esimerkiksi poly-etyleeniglykolia). Haluttaessa voivat koostumukset lisäksi 5 sisältää makua antavia tai makeuttavia aineita. Koostumuksesta muodostetaan edullisesti annoksia siten, että yksi annosyksikkö sisältää 0,3 - 1,0 g happoa neutraloivaa ainetta. 1-2 yksikköä tätä koostumusta voidaan annostella useita kertoja päivässä 1-2 tunnin välein, koska se on täy-10 sin myrkytön.

Esiteltävän keksinnön mukainen happoa neutraloiva aine on, kosteana tai kuivana, myös erittäin käyttökelpoinen suspensioiden valmistukseen, missä tapauksessa edellä mainittujen lisäaineiden lisäksi voidaan käyttää myös sa-15 keutusaineita ja tavanomaisia suspensioita stabiloivia aineita. Suspensio on yleensä happoa neutraloivan aineen suositeltava annostusmuoto, mistä syystä se on myös erikoisen suositeltava tämän keksinnön mukaan.

Nestemäiset annostusmuodot voivat sisältää ml kohti 20 noin 0,1 - 0,2 g happoa neutraloivaa ainetta. Tällöin saatava annosyksikkö on noin 6 ml, mikä vastaa yhtä teelusikallista. Tällöin myös, tautikuvan vaikeusasteesta riippuen, voidaan annostella 1-2 annosta 1-2 tunnin välein vuorokauden aikana.

25 Esiteltävän keksinnön mukaista happoa neutraloivaa ainetta voidaan käsitellä myös kosteana, nestemäisessä farmaseuttisessa muodossa niin, että kuivausvaihe voidaan jättää pois.

Esiteltävän keksinnön mukaisen aktiivisen materiaa-30 Iin suuri etu on, että se voidaan säilöä tavanomaisten säi-lytysaineiden kanssa, jotka ovat käytännössä tehokkaita . vain heikosti happamesta neutraaliin olevalla pH-alueella.

Kuten edellä on esitetty, aktiivisen materiaalin vesisuspensiot ovat heikosti happamasta heikosti emäksiseen ole-35 valla pH-alueella, kun taas kaikki aikaisemmin tunnetut koostumukset ovat, mikäli tiedetään, selvästi emäksisiä. Täten esimerkiksi esiteltävän keksinnön mukaista aktiivista 12 72652 materiaalia voidaan säilyttää vesisuspensioina esimerkiksi sorbiinihapon, bentsoehapon tai PHB-esterin avulla, jotka menettävät tehonsa emäksisellä alueella.

Kiinteitä farmaseuttisia muotoja valmistettaessa 5 voidaan käyttää varovaista kuivausta, so. lämpörasituksen täytyy olla mahdollisimman pieni.

Seuraavien esimerkkien tarkoituksena on havainnollistaa tätä keksintöä.

Esimerkki 1 10 0,012 moolia vaihtelevan määrän kidevettä omaavaa alumiinisulfaattia liuotettiin sekoittaen 42 ml:aan vettä kuumentaen varovaisesti noin 50°C lämpötilaan. Lisättiin hitaasti 0,034 moolia magnesiumhydroksidia sekoittaen voimakkaasti alumiinisulfaattiliuokseen. Suspension lisäyksen 15 päätyttyä sekoitettiin reaktioseosta (noin 1 tunti), kunnes vesisuspension pH oli saavuttanut arvon 5,5. Seos suodatettiin sitten alennetussa paineessa G3 sintratun lasisuodat-timen lävitse ja suspendoitiin uudestaan sekä pestiin kahdesti 50 ml kanssa vettä. Suodattamisen jälkeen sakkaa kui-20 vattiin ensin huoneen lämpötilassa ja sitten neljä tuntia 60°C:ssa. Saanto oli 3,0 g. Tuotteen vesisuspension pH-arvo oli 6,0. Koostumus: 0,02 moolia alumiinia; 0,005 moolia magnesiumia. Haponsitomiskyky Schaub'in menetelmän mukaan: puskurointiaika (pH-arvo suurempi kuin 3,0) - 150 minuut-25 tia, pH-arvo 20 minuutin kuluttua = 4,1.

Haponsitomiskyvyn kulku eri olosuhteissa on esitetty mukaan liitettyjen piirrosten kuvioissa 1 ja 2.

Esimerkki 2 1 kg magnesiumhydroksidia suspendoitiin 14 kg:aan vettä. 30 Tähän suspensioon lisättiin 60°C lämpötilassa valmistettu liuos, joka sisälsi 4 kg alumiinisulfaatti-oktadekahydraat-tia 21 litrassa vettä, sekoittaen. Kolmen tunnin sekoittamisen jälkeen reaktioseoksen pH-arvo oli 5,8. Reaktioseos eristettiin sitten suodattamalla alennetussa paineessa ja 35 pestiin kahdesti suspendoimalla uudestaan 15 litralla vettä ja kuivattiin ilmassa. Saanto oli 3,5 kg.

13 72652

Esimerkki 3 22,3 g alumiinisulfaatti-oktadekahydraattia liuotettiin 750 g:aan vettä. Sitten lisättiin sirottelemalla 60 g jauhemaista magnesiumhydroksidia sekoittaen. Sekoitusta jat-5 kettiin, kunnes reaktioseoksen pH-arvo oli 4,7. Sakka eristettiin suodattamalla alennetussa paineessa G3 sintratun lasisuodattimen lävitse, pestiin sitten hyvin kahdesti noin 200 ml:11a vettä ja kuivattiin johtamalla ilmaa sakan lävitse. Saanto oli noin 480 g.

10 Esimerkki 4 39 g magnesiumoksidia suspendoitiin 0,5 litraan vettä. Samanaikaisesti liuotettiin 240 g alumiinisulfaatti-oktadekahydraattia 0,7 litraan vettä ja lisättiin sitten sekoittaen magnesiumoksidisuspensioon. Seosta sekoitettiin, 15 kunnes oli saavutettu pH-arvo 4,3. Pesun jälkeen kahdesti 200 ml:11a vettä eristettiin tuote suodattamalla ja kuivattiin 30°C:ssa. Saanto oli 300 g.

Mukaan liitettyjen piirrosten kuviot 1-3 esittävät esimerkin 1 ja vertailuseoksen haponsitomiskykyjä (Schaub-• 20 in menetelmän mukaan).

Kuvio 1 esittää esimerkin 1 mukaisen tuotteen hapon-sitomiskykyä annostuksen ollessa 3 g ja 4,5 g kuivaa tuotet-: ta. Voidaan havaita, että noin 15 minuutin kuluttua saavu tetaan erittäin laakea, noin 4,4 oleva pH-arvo, mikä tästä 25 edelleen noin 15 minuutin kuluttua etenee käytännöllisesti katsoen suoraviivaisesti. Selvä lasku pH-arvossa voidaan havaita vasta noin 130 tai 180 minuutin kuluttua (taulukko).

Kuviossa 2 on esitetty esimerkin 1 mukaisen tuotteen vertailukäyrä, josta voidaan havaita, että tuotteen aktii-30 visuudessa esiintyy kolmen kuukauden kuluttua vain pieni lasku.

Kuviossa 3 on esitetty tavanomaisen seoksen haponsi-tomiskykyä vastaava käyrä seoksen sisältäessä 5 mmoolia magnesiumhydroksidia ja 20 mmoolia alumiinihydroksidigeeliä. 35 Epäedullinen pH-arvon maksimi voidaan selvästi havaita ja tapauksessa, jossa valmiste on 24 tunnin ikäinen, pH-arvo 5 ylitetään jo viiden minuutin kuluttua. Voidaan myös havaita, että pH-arvo laskee pienemmäksi kuin 3 jo ennen tunnin kulumista .

Claims (4)

14 7265 2

1. Menetelmä magnesiumalumiinihydroksidiin perustuvan happoa neutraloivan aineen valmistamiseksi, joka ei 5 olennaisesti sisällä natrium- ja karbonaatti-ioneja, tunnettu siitä, että että magnesiumhydroksidin ja/ tai magnesiumoksidin annetaan reagoida alumiinisulfaatin vesiliuoksen kanssa magnesiumin atomisuhteen alumiiniin ollessa välillä 1:1 - 3:1, kunnes reaktioseoksen pH-arvo 10 on välillä 4,0 - 8,0, minkä jälkeen vesiliukoiset aineosat poistetaan seoksesta tunnetulla tavalla ja tuote eristetään ja haluttaessa kuivataan.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että käytetyissä lähtöaineissa magnesiumin 15 atomisuhde alumiiniin on välillä 1,3:1 - 2:1.

3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että reaktio päätetään, kun reaktioseoksen pH arvo on välillä 5,0 - 7,0.

4. Jonkin edellä olevan patenttivaatimuksen mukainen 20 menetelmä, tunnettu siitä, että reaktio suoritetaan korkeintaan 60°C lämpötilassa.