DE3337506A1 - Verfahren zur herstellung einer einen elektrisch neutralen, polynuklearen, gemischten eisen(iii)-komplex enthaltenden loesung sowie die genannte loesung selbst - Google Patents
Verfahren zur herstellung einer einen elektrisch neutralen, polynuklearen, gemischten eisen(iii)-komplex enthaltenden loesung sowie die genannte loesung selbstInfo
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Description
Verfahren zur Herstellung einer einen elektrisch neutralen, polynuklearen,gemischten Eisen[III]-Komplex enthaltenden
Lösung sowie die genannte Lösung selbst
Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung einer einen elektrisch neutralen, polynuklearen, gemischten Eisen[III]
Komplex enthaltenden Lösung sowie die genannte Lösung selbst.
Bekanntlich werden verschiedene, zur Behandlung der sogenannten Eisendefizienz-Krankheit geeignete Eisenpräparate
in grosser Zahl hergestellt. In Fällen von erheblicher Eisendefxzienz kann auch die parenterale
Verabreichung von Eisen erforderlich sein. Eisen kann in ionisierter Form nicht verabreicht werden, da die Proteine
durch Fe^+-Ionen gefällt werden. Deshalb ist das Eisen in den
zur parenteralen Verabreichung geeigneten Präparaten stets in der Form von organischen Eisenkomplexen enthalten. Solche
Eisenpräparate werden ausser in der Humantherapie auch in der Veterinären Praxis verbreitet angewendet.
15- Bei den bisher zu solchen Zwecken hergestellten
Ino'ektionslösungen wurde die Bildung der Eisenkomplexe und die Einstellung des pH-Wertes der Lösung im allgemeinen mit
starken anorganischen Basen durchgeführt (vgl. z.B. CA-PS 665 4-10; ET-PS 52 %3) . Solche Verfahren haben aber den
Nachteil, dass die lonenfreiheit der Lösung nur durch einen
separaten Verfahrensschritt, z.B. durch Dialyse (z. B.
US-PS 3 234 209;, Ionenaustausch (z.B. CA-PS 665 410) oder
durch Fällen mit organischen Lösungsmitteln CGB-PS 1 149 137,)
gesichert werden kann.
Es ist bekannt, dass in den eisenhaltigen Injektionslösungen das Eisen in Form von mit einem organischen
Ligand (vgl. z.B. GB-PS 1 149 137; oder mit zwei
verschiedenen organischen Liganden gebildeten Komplexen vorliegt» . Als Beispiel der letzteren Form kann die in
der BE-PS 689 779 beschriebene Lösung erwähnt werden. Durch diese Methoden kann man aber den wichtigsten Nachteil der
bisher bekannten Verfahren, nämlich den Umstand, dass das zwischen die Geweben injizierte Eisen unregulierbar,
unabhängig von den augenblicklichen Ansprüchen des Organismus in den Kreislauf gelangt, nicht beseitigen. Es
ist aus der Fachliteratur bekannt, dass auch die neuesten Präparate die grundlegende Forderung, dass die Resorption
des· Eisens aus den Geweben auch nur annähernd gleichmässig sein soll, nicht erfüllen können (Magyar Allatorvosok
Lapja Blatt der ungarischen Tierärzte, *£, 444 /1980) .
Das Ziel der vorliegenden Erfindung ist die Beseitigung der erwähnten Nachteile der bisher bekannten
Verfahren und die Ausarbeitung eines neuen Verfahrens, nach welchem ein solcher Eisenkomplex vom neuen Typ hergestellt
werden kann, aus welchem das Eisen unter in vivo Bedingungen in mehreren Schritten, in geregelter Weise freigesetzt wird.
Ein weiteres Ziel der Erfindung war die Herstellung eines solchen Eisenkomplexes, ist welchem eine nahezu isotonische,
molekulare Lösung hergestellt werden kann.
Die Erfindung beruht auf der Erkenntnis, dass die Wechselwirkung zwischen dem .Disen/lII/ und den organischen
Liganden {Polyalkohole und deren Derivate, z.B. Dextran und Zuckersäure) in wässriger Lösung unter Proton.enabgabe
verläuft, welche durch die Deprotonierung teils des organischen Ligands, teils einiger in der Hydrat-Sphäre
des Eisens gebundenen Wassermoleküle (also durch die Bildung eines gemischten Hydroxo-Komplexes/ verursacht wird. Durch
die potentiometrisch-analytische Verfolgung dieses
Deprotonierungsvorganges kann der Hydroxo-ligandgehalt des gemischten Komplexes bestimmt werden$ die durchgeführten
Messungen zeigten, dass dieser Gehalt 2,0-2,6 Hydroxid pro Eisenatom beträgt«,
Um den geeigneten pH-Wert der Injektionslösung zu
I · ft
sichern, muss man die in dem oben geschilderten Vorgang erzeugten Protoren neutralisieren, damit der pH-Wert der
Lösung grosser als 4,5 sein'soll. Am vorteilhaftesten wird
das Eisen in Form von Eisen/XH/-acetat in das System
©ingeführte Durch die bei der Ausbildung des gemischten Komplexes frei werdenden Protonen wird das mit dem Eisen
eingeführte Acetat protoniert«, Die so freiwerdende Essigsäure
kann durch Wasserdampfdestillation aus dem System entfernt
werden«. Auf diese Weise gelangen während der zu dem entsprechenden pH-Wert der Lösung führenden Neutralisierungsseaktion
keine freien Kationen (sogar auch keine Alkalimetall! onen) in das System. Das in . Form von Eisenacetat
eingeführte Eisen liefert dann das zentrale Atom des elektrisch neutralen gemischten Komplexes. Das gegebenenfalls
in Überschuss anwesende Eisen/lll/ wird dann in Form von
Eisenhydrox: d gefällt und kann von der Lösungphase durch
Zentrifugieren abgetrennt werden«
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung einer als Wirkstoff
einen elektrisch neutralen^ polynuklearen gemischten Eisen/lII/-Komplex enthaltenden Lösung, welches dadurch
gekennzeichnet ist, dass man einen frisch gefällten ui^d
anionenfrei gewaschenen Eisen/lUZ-hydroxid-Niedersohlag in
Essigsäure löst, das auf diese Weise erhaltene Eisen/lIX/-acetat
mit einer Os25-Os5 äquivalenten Menge einer Zuckersäure und
einer0,25-0,5 äquivaltenten Menge Dextran oder mit einer
O35-1,0 äquivaltente Menge Zuckersäure umsetzt, die während
der Reaktion freigesetzte Essigsäure durch Wasserdampfdestillation entfernt, die Wasserdampfdestillation bis zum
Erreichen von pH = 4S5-5*0 fortsetzt, dann durch Vakuumdestillation
die gewünschte Eisenkonzentration einstellt, die Lösung sterilisert und gegebenenfalls mit Zusatzstoffen
und/oder Adjuvantien versetzt.
Als Zuckersäure werden inf -erfindungsgemässen Verfahren
vorteilhaft Lactobionsäure, Gluconsäure oder Maltobionsäure
verwendet.
Es wurde nach dem erfindungsgemässen Verfahren eine Reihe von verschiedenen, Eisen und organische Liganden in
verschiedenen Mengenverhältnissen enthaltenden Lösungen hergestellt; auf diese Weise konnte das optimale
Konzentrationsverhältnis der Komponenten ermittelt werden.
Es wurde dabei gefunden, dass, um eine Einheit (1 MoI)-Eisen
in Lösung z.u halten, mindestens eine viertel Einheit CO,25 Mol) Zuckersäure und - wenn man den Dextrangehalt
auf 12 Kohlenstoffatome enthaltende Glukopyranose- -Einheiten berechnet - eine viertel Einheit Dextran
erforderlich sind. Unter Einhaltung solcher Mengenverhältnisse kann man Lösungen mit 100 mg Fe/ciir Cl,786 Mol/dnrJ Eisengehalt
herstellen. Der Gehalt an organischen Liganden der erfindungsgemäss
hergestellten Lösungen kann ohne --_- -
Il
nennenswerte Änderung der biologischen Wirkung und der
chemischen Eigenschaften der Lösung von 0,25 Einheiten
Zuckersäure und 0,25 Einheiten Dextran auf je 0,33 Einheiten
erhöht werden. Es kann vorkommen, dass sich aus den auf diese Weise hergestellten Lösungen, besonders bei Raumtemperatur
, eine kleine Menge Dextran ausscheidet, was aber keine störende Wirkung hat. Ist aber die Konzentration
der organischen Liganden zu niedrig, dann kann eine störende Ausscheidung eines eisenhaltigen Niederschlags eintreten.
Die im System im Laufe der Herstellung zurückbleibende
Acetatkonzentration - die Zahl der zum Eisen koordinierten Acetat-Liganden - kann nach der durch Wasserdampfdestillation
erfolgenden Trennung des enthaltenen Acetats, durch potentiometrische Titrierung ermittelt
werden«. Auf eine Einheit (1 Mol) Eisen fallen 0,13 bis
O92 Einheiten Acetat in der Lösung.
Der Wirkstoff der auf diese V/eise hergestellten Lösung ist also ein solcher elektrisch neutraler gemischter
Komplex vom Eisen/ΪΙΙ/, in welchem sich vier verschiedene
Liganden C^uckersäure, Dextran,· Acetat und Hydroxj/d) zum
zentralen Eisenatom koordinieren.
Die Einheitlichkeit des den Wirkstoff der Injektionslösung bildenden Eisenkomplexes, der Qxydationszustand und
die Spinzahl des Eisens können auf Grund des Mössbauer- -Spektrums (zurückprallfreies X-Strahlung-Resonanz
Absorptionsspektrum) des durch Schnellkühlen der Lösung hergestellten Eisms nachgewiesen werden. Das Mössbauer-Spektrum
fAbb» 1) zeigt, dass während der Herstellung ein kleiner
-15 Teil von Eisen/lll/ reduziert wird. Das Spektrum (a) zeigt
eine in eisen/H/-freier Lösung gemachte Auf name, während
das Spektrum (b) in einer 4,7 % Eisen/ll/ enthaltenden Lösung
aufgenommen wurde. Da auch das entstehende Eisen/II/ in :Porm
eines gemischten Komplexes anwesend ist, wird durch eine 5°6 # nicht überschreitende Reduktion des Eisens die biologische
Wirkung nicht beeinflusst.
Die Mössbauer-Farameter des Produkts für Eisen/lII/
risomer-Verschiebungj O54-5 mm/s - auf metallisches Eisen
bezogen ; Quadropol-Aufspaltung: 0,83 mm/s} zeigen
eindeutig das zu den Sauerstoff-Donoratomen verknüpfte zentrale Eisen/lir/-atom mit grosser Spinzahl. Die gefundene
ir
Linienbreite (0,57 mm/s,) zeigt die annähernde Äquivalenz der
Eisenatome des polynuklearen Komplexes. Die Intensität der zu den Eisen/ΪΙΙ/- und Eisen/ll/-atomen zuzuordnenden Spektrenteile
geben das Eisen/ΪΙΐ/ ι Eisen/l^/ Verhältnis an. Die'
Parameter der Eisen/lX/~Linien ..(Isomer-Verschiebung:
1,18 mm/sι Quadropol-Aufspaltung% 3,20 mm/s) sind für das
im Komplex gebundenen Eisen/ϊί/ mit grosser Spinzahl
charakteristisch.
Der Eisen/ll/-f?ehalt der nach dem erfindungsgemässen
Verfahren hergestellten Lösungen hat 0,5 # des gesamten Bisengehalts niemals überschritten.
Der Eisengehalt des den Wirkstoff der nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Injektionslösung
bildenden Komplexmoleküls .(d.h. die Zahl der sich in einem
Molekül befindlichen zentralen Eisenatome) kann in Kenntnis des fkomplexometrisch messbaren) gesamten Eisengehalts der
Lösung, aus dem Wert des osmotischen Drucks berechnet werden. Eine Injektionslösung mit der zur stabilen Lösung des Eisengehalts
minimal erforderlichen Ligandenkonzentration ("1,84 Mol/dnr Eisen, 0,46 Mol/dnr Lactobionsäure und mit der
letzteren äquivalente Glucopyranose-Einheiten Dextran) zeigt auf Grund ihres osmotischen Drucks eine Komplexkonzentration
von O925 Mol/dm5,
Das nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellte Produkt enthält also ie: Komplexmolekül 8 Eisenatome.
Eine solche Lösung ist von physiologischem Gesichtspunkt hypotonisch, deshalb werden bei der Herstellung der Injektion
die organischen Liganden in geringem Überschuss (je 33 Eisen- -Einheiten anstatt von je 25) verv/endet. Auf diese Weise
wird eine nahezu isotonische Lösung (osmotischer Druck höchstens 4-00 mOsm) erhalten.
Es kann auf Grund der obigen Untersuchungen festgestellt werdens dass die Zusammensetzung des den Wirkstoff
der nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Injektionslösung bildenden polynuklearen gemischten
Eisen/m/-Komplexes der nachstehenden allgemeinen Formel
entspricht;
worin
L den Lactobionat- (oder andere Zuckersäure-J Ligand,
3D eine Glucopyranose-Einheit von Dextran und Ac das Acetat-ion bedeuten.
Der obigen Zusammensetzung entsprechend beträgt die Molekularmasse des Komplexes 2226t sein Eisengehalt ist
Auf Grund von analogen Untersuchungen entspricht die Zusammensetzung des Wirkstoffes der nach dem erfindungsgemässen
Verfahren hergestellten dextranfreien Eiseninjektion
der allgemeinen Formel
Die Molekularmasse dieses Produkts beträgt 597»0»
der Eisengehalt des Moleküls ist 18,76 #· Als Ausgangsstoff wird im erfindungsgemässen Verfahren
Eisen/lll/-acetat verwendet. Das in " Form von festem Salz
hergestellte und gelagerte Eisen/ill/-acetat verliert aber
seine Löslichkeit in Wasser (und sogar in Essigsäure) in verhältnismässig kurzer Zeit. Deshalb wird das frisch
gefällte und bis zur Anionenfreiheit gewaschene Eisen/ΪΙΙ/-
-acetat sofort in Essigsäure gelöst und die auf diese Weise hergestellte Stammlösung wird dann als Ausgangsstoff
verwendet. Die berechneten äquivalenten Mengen der organischen Liganden werden in dieser Eisen/lll7-ac>-tatlösung
gelöst, der aus der Ausgangs-Stammlösung stammende Überschuss von Essigsäure wird durch Wasserdampfdestillation
entfernt, wobei auch die durch die Reaktion des Sisenacetats mit den bei der Komplexbildung freigesetzten
Protonen entstandene Essigsäure entfernt wird. Die Wasserdampfdestillation
wird zweckmässig bis zur Einstellung des optimalen pH-Wertes (4-95-5»O) fortgeführt. Dann wird die
Lösung durch Vakuumdestillation bis zum Erreichen der ge-
-ίο -
wünschten Eisenkonzentration (100 mg Ee/cmr) eingeengt.
Die erfindungsgemäss hergestellte Lösung kann nach einer entsprechenden Sveriiisierung für therapeutische
Zwecke verwendet werden. In der auf obige Weise hergestellten Lösung können erforderlichenfalls verschiedene übliche, an
sich bekannte Hilfsstoffe, z.B. Vitamin B12, ferner
Konserviermittel (z.B. 0,1-0,2 % Phenol, Benzylalkohol usw.) ,
Isotonisierungsmittel (Kochsalz, Sorbit usw.J u.a. gelöst
werden.
' Die chemische Charakterisierung der nach dem ,rfindungsgemässen Verfahren hergestellten Lösung kann auf
Grund des durch komplexometrische Titrierung bestimmten Eisengehalts, des potentiometrisch bestimmten pH-Wertes, des
die Molarität der Lösung anzeigenden osmotischen Drucks, den
Ox dationszustand und den Spin des zentralen Eisenatoms zeigenden Mössbauer*sehen Spektrums, des nach der Wasserdampfdestillation
durch potentiometrische Titrierung ermittelten Acetatgehalts und des gravimetrisch bestimmbaren
Trockensubstanzgehalts erfolgen.
Wenn mc.a die nach dem erfindungsgemäss en Verfahren
hergestellte und bei 100 0C 30 Minuten lang sterilisierte
Injektionslösung in Dosen von 100 bzw. 200 mg Fe/kg Körpergewicht in die Schenkelmuskulatur von zwei Tage alten
Saugferkeln injiziert, kann nach der Injektion keine lokale Reaktion oder toxische Wirkung beobachtet werden. Die
verzögerte Resorption des Eisengehalts ist klar beobachtbar. In den Geweben kann an der Stelle der Injektion die
Anwesenheit von Eisen auch noch nach 21 Tagen nachgewiesen werden. Durch eine einzige Injektion der erfindungsgemässen
Lösung kann der Eisenbedarf von neugeborenen Ferkeln für die ersten 3 Wochen ihrer Entwicklung gesichert werden.
Die wichtigsten Vorteile der nach dem erfindungs-
U *
11 -
gemässen Verfahren hergestellten Lösung können wie
folgent zusammengefasst werden:
E» AÜmieu uttüL döüi erfindungsgemässen Verfahren aus
den gegebenen Komponenten elektrisch neutrale (nichtionische), polynukleare^, gemischte Komplexe hergestellt werden,
Die Eisen/*EII/-atome mit grosser Spinzahl sind im Molekül
teils durch die organischen Liganden, teils durch Hydroxid-
oder Oxybrücken mit einander verbunden· Es sind in der Koordinationssphäre des Eisens mindestens drei, optimal vier
Liganden (Zuckersäure, Dextran, Acetat und Hydroxid) gebunden. Trotz seines polynuklearen Charakters zeigt der
Komplex keine superparamagnetische Eigenschaft, was aus dem
Mössbauer*sehen Spektrum ersichtlich ist.
Es ist der mit mehreren verschiedenen Liganden gebildeten Koordinationssphäre zu verdanken, dass der
Komplex das Eisen in vivo in mehreren Schritten dem Organismus übergibt, wodurch eine besser protrahierte
Resorption und niedrigere Toxizität als bei den bisherigen Präparaten erreicht wird. Die Injektion verursacht infolge
des nichtionischen Charakters des Komplexes und des daraus folgenden niedrigen osmotischen Druckes der Lösung, trotz
des hohen Eisengehalts keine lokale Empfindlichkeit. Die Injektionslösungen können direkt aus der
erfindungsgemäss hergestellten Lösungen bereitet werden; es ist nicht nötig den als Wirkstoff dienenden/gemischten
Komplex in festem Zustand zu isolieren. Eine Entionisierung
der Injektionslösung durch Dialyse, Ionenaustausch oder dergl. ist ebenfalls überflüssig. Dadurch gestaltet sich
der gesamte technologische Vorgang wesentlich einfacher und billiger.
Das erfindungsgemässe Verfahren wird durch die
nachstehenden Beispiele näher veranschaulicht. In diesen
Beispielen wird die Herstellung von 100 cnr einer 100 mg Fe/cm^ enthaltenden Injektionslösung beschriebenj
grössere Mengen der Lösung können aber nach Bedarf durch potentielle Erhöhung der angegebenen Mengen der
einzelnen Komponenten auf die gleiche Weise hergestellt werden.
a) Herstellung der Eisen/lII/-acetat Ausgangs-
- -Stammlösung
g PeCl5'6H20 wurden in 12 cm^ 99,5 #-iger
5'6H2
Essigsäure unter gelindem Erwärmen gelöst. Die Lösung wurde als dünner Strahl in 100 cnr 25 #-ige NH^OH-Lösung
gegossen. Es wurde dann kontrolliert, ob in der einen Niederschlag enthaltenden Lösung tatsächlich ein Überschuss
von Ammoniak vorhanden ist. Die infolge der Reaktion
erwärmte Lösung wurde noch ictt warmen Zustand, unter
gelindem Absaugen abfiltriert; der auf dem Filter gebliebene Niederschlag von Eisen/ill/-hydroxid wurde mit
heissem destilliertem Wasser chloridfrei gewaschen. Die Freiheit von Chloridionen wurde in einem entnommenen Muster
durch Zugabe von Silbernitratlösung geprüft.
Der frische, noch feuchte Niederschlag wurde am Filter mit 5° cnr heisser, 99,5 #-iger Essigsäure gelöst,
die gegebenenfalls etwas trübe Lösung wurde zentrifugiert und die auf diese Weise erhaltene klare Lösung wurde dann
als Stammlösung zur Herstellung des Eisenkomplexes verwendet.
Es ist zv/eckmässig, diese Stammlösung auf einmal in .grösserer Menge herzustellen, da das Eisen/lH/-acetat
in einer solchen essigsauren Lösung für längere Zeit ohne Niederschlagbildung haltbar ist.
Der Eisen/ΊΐΙ/-gehalt der auf obige Weise hergestellten
. Lösung kann komplexometrisch genau bestimmt,werden. Infolge
; der iss Laufe der Herstellung erfolgten Verdünnung t(da das
Pe.(05) χ in feuchtem Zustand gelöst wurde) und eventueller
Verluste beträgt der gefundene Eisen/lH/-gehalt im
allgemeinen 1 bis 1,2 Mol/dm .
b) Herstellung der Injektionslösung
s Es wurde von der auf die im Absatz a) beschriebene
Weise hergestellten und auf Eisengehalt analysierte Stammlösung eine mit 100,00 cm^ einer 1,786 Mol/dm^
(100 mg Pe/cm^) Eisen/lli/-lösung äquivalente Menge in den Ein-•
Liter-Kolben eines Wasserdampf-Destillationsapparats eingemessen. Dieser Lösung wurden dann mit analytischer
Genauigkeit 21,301 g Lactobionsäure und 19,279 g Dextran zugesetzt. Diese Stoffe lösen sich in der obigen Eisenlösung
bei Raumtemperatur innerhalb von zwei Tagen. Dann wurde die während der Reaktion des Eisenacetats mit den
Liganden frei gewordene Essigsäure mit Wasserdampf abdestilliert. Die Wasserdampfdestillation wurde so lange
fortgesetzt, bis sich der .pH-Wert der Lösung auf 4,7 bis 4,9 einstellte. Anschliessend wurde die Lösung durch
Vakuumdestillation auf 100 cnr Volumen eingeengt. Dann wurde der Eisengehalt der auf diese Weise erhaltenen
Lösung komplexometrisch bestimmt und der osmotische Druck der Lösung gemessen; das Mössbauer'sche Spektrum des durch
Schnellfrieren einiger Tropfen der Lösung erhaltenen amorphen Eisens wurde bei der Temperatur der flüssigen Luft
registriert.
Es wurde nach Beispiel 1 gearbeitet, mit dem Unterschied, dass in dem mit 100,00 cnr5 einer 1,786 Mol/dnr5
Eisen/lII/-lösung äquivalenten Teil der nach Absatz a
w » w ν O β
14 - .
hergestellten Eisen/lIlZ-acetat-Stammlösung 15»98 g Lactobionsäure
und 14,4-7 S Dextran gelöst wurden.
Es wurde nach Beispiel 1 gearbeitet, mit dem Unterschied, dass in dem mit 100,00 cm^ einer 1,786 Mol/dnr
Eisen/lllj-lösung äquivalenten Teil der nach Absatz a)
hergestellten Eisen/llI^-acetat-Stammlösung 8,76 bis 11,68 g
Gluconsäure und 14,47 bis 19»29 g Dextran gelöst wurden.
Das Herstellungsverfahren wurde dann auf die im Absatz b
beschriebene Weise beendet·
Es wurde nach Beispiel 1 gearbeitet, mit dem
■ζ χ
Unterschied, dass in dem mit 100,00 cnr einer 1,786 Mol/dnr
Eisen/lll7-lösung äquivalenten Teil der nach Absatz a}
hergestellten Eisen/lIlZ-acetat-Stammlösung 15,54-20,72 g
Maltobionsäure und 14,47-19,29 g Dextran gelöst wurden. Im
weiteren wurde das Herstellungsverfahren auf die im Absatz b) von Beispiel 1 beschriebene Weise beendet.
Es wurde nach Beispiel 1 gearbeitet, mit dem Unterschied, dass in dan süfc 100,00 cnr einer 1,786 Mol/dnr Eisen/1117·
-lösung äquivalenten Teil der nach Absatz a hergestellten Eisen/llX/-acetat-Stammlösung 35»17 g Lactobionsäure gelöst
wurden. Im weiteren wurde das Herstellungsverfahren auf die im Absatz b) von Beispiel 1 beschriebene Weise beendet.
Es wurde nach Beispiel 1 gearbeitet, mit dem Unterschied, dass nach dem Einengen durch Wasserdampfdestillation
100 g/cm^ Hydroxocobolamin als Adjuvant in
der Lösung aufgelöst wurden.
Claims (1)
- » ο β » A 4Richter Gedeon Vegyeszete Gyar RT, Budapest / UngarnVerfahren zur Herstellung einer einen elektrisch neutralen, polynuklearen, gemischten Eisen[III]-Komplex enthaltenden Lösung sowie die genannte Lösung selbst( 1/ Verfahren zur Herstellung einer für therapeutische Zweck© verwendbaren, einen elektrisch neutralen, polyauklearen gemischten Eisen/ll37-komplex als Wirkstoffenthaltenden Lösung, dadurch•gekennzeichnet , dass man einen frisch gefällten und anionenfrei gewaschenen Eisen/lII/-hydroxyd- -Niederschlag in Essigsäure löst, das auf diese Weise erhaltene Eisen[III] -acetat mit einer 0,25-0,5 äquivalenten Menge einer Zuckersäure und einer 0,25-0,5 äquivalenten Menge Dextran oder mit einer O95-l»O äquivalenter Menge Zuckersäure umsetzt, die während der Reaktion freigesetzte Essigsäure durch Wasserdampfdestillation entfernt, die Wasserdampfdestillation bis zum Erreichen von pH » 4-,5-5»O fortsetzt, dann durch Vakuumdestillation die gewünschte. Eisenkonzentration einstellt, die Lösung sterilisiert und gegebenenfalls mit Zusatzstoffen und/oder Adjuvantien versetzt.2* Verfahren nach Anspruch 1, .dadurch gekennzeichnet , dass man Lactobionsäure, Gluß-onsäure und/oder Maltobionsäure als Zuckersäure verwendet.β eevwov »3» Parenteral verabreichbare eisenhaltige Lösung, dadurch gekennzeichnet, dass sie als Wirkstoff einen polynuklearen gemischten Eisen/lII/- -Komplex der FormelworinL einen ZuckersäurerestD eine Glucopyranose-Einheit von Dextran 1JO Ac ein Acetationbedeuten, in wässriger Lösung von pH = 4,5-5 enthält.
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|---|---|---|---|
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|---|---|---|---|
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3728814A1 (de) * | 1987-08-28 | 1989-03-30 | Lentia Gmbh | Loesung zur anwendung als spuelfluessigkeit in der zerstoerung von koerperfremden ablagerungen in menschlichen und tierischen geweben oder koerperhohlraeumen |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4445772A1 (de) * | 1993-12-27 | 1995-06-29 | Loeser Thomas Dr Ing | Verfahren zur Ermittlung der Arzneimittelzusammensetzung |
| DE19712493A1 (de) * | 1997-03-25 | 1998-10-01 | Univ Karlsruhe | Pharmazeutische Zubereitung, enthaltend eine Eisen-Calcium-Polyolato-Verbindung und deren Verwendung |
| DE10249552A1 (de) | 2002-10-23 | 2004-05-13 | Vifor (International) Ag | Wasserlösliche Eisen-Kohlenhydrat-Komplexe, deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel |
| US20040170724A1 (en) | 2003-02-28 | 2004-09-02 | Kraft Foods Holdings, Inc. | Mineral complexes of lactobionic acid and method of using for mineral fortification of food products |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE689779A (de) * | 1965-11-20 | 1967-05-16 | ||
| GB1149137A (en) * | 1966-10-28 | 1969-04-16 | H C F Porsche K G Ing | Screw outboard drive for boats |
| DE3026868A1 (de) * | 1980-07-16 | 1982-01-28 | Laboratorien Hausmann AG, 9001 St. Gallen | Verfahren zur herstellung von eisen(iii)-hydroxid-dextran-komplexen und diese enthaltende pharmazeutische sterile loesung |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE862482C (de) * | 1950-05-14 | 1953-01-12 | Merck Chem Fab E | Verfahren zur Darstellung haltbarer, injizierbarer Loesungen von Salzen des dreiwertigen Eisens |
| DE938502C (de) * | 1953-02-27 | 1956-02-02 | Benger S Ltd | Verfahren zur Herstellung einer kolloidalen Eisenzubereitung |
| GB978485A (en) * | 1960-10-26 | 1964-12-23 | Astra Apotekarnes Kem Fab | Iron preparations for intramuscular injection |
| DE1293144B (de) * | 1964-11-04 | 1969-04-24 | Hausmann Ag Labor | Verfahren zur Herstellung von Komplexverbindungen des Eisens mit Sorbit, Gluconsaeure und einem Oligosaccharid |
| DK122890B (da) * | 1964-12-29 | 1972-04-24 | J Reumert | Fremgangsmåde til fremstilling af ferrihydroxiddextrankomplekser. |
| AT279048B (de) * | 1967-07-04 | 1970-02-25 | Pharmazeutische Fabrik Montavit Gmbh | Verfahren zur Herstellung neuer, löslicher und stabiler organischer Eisen(III)-Komplexverbindungen und Injektionslösungen davon |
| DE2527158A1 (de) * | 1975-06-18 | 1976-12-23 | Herz Eberhard | Arzneimittel zur behandlung von infektionskrankheiten und von nicht nachweisbar durch mikroorganismen ausgeloeste entzuendungen in der human- und veterinaermedizin |
| JPS6039681B2 (ja) * | 1976-01-01 | 1985-09-07 | 日本臓器製薬株式会社 | デキストリン・クエン酸・第二鉄多核複合体及び該複合体を含有する非経口用鉄剤 |
| GB2006243B (en) * | 1977-09-29 | 1982-07-14 | Atomic Energy Authority Uk | Compounds |
-
1982
- 1982-10-15 HU HU328182A patent/HU187167B/hu not_active IP Right Cessation
-
1983
- 1983-10-12 FI FI833707A patent/FI80830C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-10-12 AT AT363983A patent/AT385655B/de not_active IP Right Cessation
- 1983-10-13 BE BE0/211691A patent/BE897980A/fr not_active IP Right Cessation
- 1983-10-14 SE SE8305665A patent/SE462140B/sv not_active IP Right Cessation
- 1983-10-14 FR FR8316377A patent/FR2534589B1/fr not_active Expired
- 1983-10-14 DK DK476583A patent/DK476583A/da not_active Application Discontinuation
- 1983-10-14 GB GB08327633A patent/GB2129821B/en not_active Expired
- 1983-10-14 DE DE19833337506 patent/DE3337506A1/de active Granted
- 1983-10-14 ES ES526481A patent/ES8406196A1/es not_active Expired
- 1983-10-14 BG BG6264983A patent/BG49708A3/xx unknown
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE689779A (de) * | 1965-11-20 | 1967-05-16 | ||
| GB1149137A (en) * | 1966-10-28 | 1969-04-16 | H C F Porsche K G Ing | Screw outboard drive for boats |
| DE3026868A1 (de) * | 1980-07-16 | 1982-01-28 | Laboratorien Hausmann AG, 9001 St. Gallen | Verfahren zur herstellung von eisen(iii)-hydroxid-dextran-komplexen und diese enthaltende pharmazeutische sterile loesung |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| LAPJA, M.A.: Blatt der ungarischen Tierärzte, 35, 1980, S.444 * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3728814A1 (de) * | 1987-08-28 | 1989-03-30 | Lentia Gmbh | Loesung zur anwendung als spuelfluessigkeit in der zerstoerung von koerperfremden ablagerungen in menschlichen und tierischen geweben oder koerperhohlraeumen |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI833707A (fi) | 1984-04-16 |
| FI80830B (fi) | 1990-04-30 |
| DK476583D0 (da) | 1983-10-14 |
| AT385655B (de) | 1988-05-10 |
| DK476583A (da) | 1984-04-16 |
| ATA363983A (de) | 1987-10-15 |
| GB8327633D0 (en) | 1983-11-16 |
| ES526481A0 (es) | 1984-08-01 |
| FI833707A0 (fi) | 1983-10-12 |
| BE897980A (fr) | 1984-01-30 |
| DE3337506C2 (de) | 1991-07-04 |
| FR2534589A1 (fr) | 1984-04-20 |
| SE8305665L (sv) | 1984-04-16 |
| SE462140B (sv) | 1990-05-14 |
| HU187167B (en) | 1985-11-28 |
| FR2534589B1 (fr) | 1988-12-16 |
| ES8406196A1 (es) | 1984-08-01 |
| GB2129821A (en) | 1984-05-23 |
| BG49708A3 (en) | 1992-01-15 |
| FI80830C (fi) | 1990-08-10 |
| GB2129821B (en) | 1986-02-19 |
| SE8305665D0 (sv) | 1983-10-14 |
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