FI80830B - Foerfarande foer framstaellning av foer farmaceutiskt bruk avsett, saosom aktiv bestaondsdel vid framstaellning av nya flernukleaera jaern(iii)-blandkomplex innehaollande loesning. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av foer farmaceutiskt bruk avsett, saosom aktiv bestaondsdel vid framstaellning av nya flernukleaera jaern(iii)-blandkomplex innehaollande loesning. Download PDFInfo
- Publication number
- FI80830B FI80830B FI833707A FI833707A FI80830B FI 80830 B FI80830 B FI 80830B FI 833707 A FI833707 A FI 833707A FI 833707 A FI833707 A FI 833707A FI 80830 B FI80830 B FI 80830B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- iron
- solution
- iii
- framstaellning
- foer
- Prior art date
Links
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 83
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 claims description 38
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 21
- VTLYFUHAOXGGBS-UHFFFAOYSA-N Fe3+ Chemical compound [Fe+3] VTLYFUHAOXGGBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 12
- 238000001256 steam distillation Methods 0.000 claims description 12
- PVFSDGKDKFSOTB-UHFFFAOYSA-K iron(3+);triacetate Chemical compound [Fe+3].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CC([O-])=O PVFSDGKDKFSOTB-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 10
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 7
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 claims description 6
- UOQHWNPVNXSDDO-UHFFFAOYSA-N 3-bromoimidazo[1,2-a]pyridine-6-carbonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CN2C(Br)=CN=C21 UOQHWNPVNXSDDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 4
- 229940099563 lactobionic acid Drugs 0.000 claims description 4
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 claims description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 2
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 claims 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 claims 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 57
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 14
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 14
- 239000013110 organic ligand Substances 0.000 description 9
- CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N Fe2+ Chemical compound [Fe+2] CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 6
- 238000001669 Mossbauer spectrum Methods 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 5
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 5
- 150000004698 iron complex Chemical class 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 4
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MSNWSDPPULHLDL-UHFFFAOYSA-K ferric hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Fe+3] MSNWSDPPULHLDL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 206010022971 Iron Deficiencies Diseases 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical group [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 2
- 150000002505 iron Chemical class 0.000 description 2
- 150000002506 iron compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000003918 potentiometric titration Methods 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N Gluconic acid Natural products OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 1
- 102000008133 Iron-Binding Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010035210 Iron-Binding Proteins Proteins 0.000 description 1
- 206010024769 Local reaction Diseases 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 229930003779 Vitamin B12 Natural products 0.000 description 1
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014121 butter Nutrition 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- FDJOLVPMNUYSCM-WZHZPDAFSA-L cobalt(3+);[(2r,3s,4r,5s)-5-(5,6-dimethylbenzimidazol-1-yl)-4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] [(2r)-1-[3-[(1r,2r,3r,4z,7s,9z,12s,13s,14z,17s,18s,19r)-2,13,18-tris(2-amino-2-oxoethyl)-7,12,17-tris(3-amino-3-oxopropyl)-3,5,8,8,13,15,18,19-octamethyl-2 Chemical compound [Co+3].N#[C-].N([C@@H]([C@]1(C)[N-]\C([C@H]([C@@]1(CC(N)=O)C)CCC(N)=O)=C(\C)/C1=N/C([C@H]([C@@]1(CC(N)=O)C)CCC(N)=O)=C\C1=N\C([C@H](C1(C)C)CCC(N)=O)=C/1C)[C@@H]2CC(N)=O)=C\1[C@]2(C)CCC(=O)NC[C@@H](C)OP([O-])(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H](N2C3=CC(C)=C(C)C=C3N=C2)O[C@@H]1CO FDJOLVPMNUYSCM-WZHZPDAFSA-L 0.000 description 1
- 230000009918 complex formation Effects 0.000 description 1
- 238000003926 complexometric titration Methods 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 description 1
- 235000013365 dairy product Nutrition 0.000 description 1
- 230000005595 deprotonation Effects 0.000 description 1
- 238000010537 deprotonation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 230000005251 gamma ray Effects 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000000892 gravimetry Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Chemical group 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Chemical group 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- -1 iron acetate anions Chemical class 0.000 description 1
- LNOZJRCUHSPCDZ-UHFFFAOYSA-L iron(ii) acetate Chemical compound [Fe+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O LNOZJRCUHSPCDZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- WKPSFPXMYGFAQW-UHFFFAOYSA-N iron;hydrate Chemical compound O.[Fe] WKPSFPXMYGFAQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940041476 lactose 100 mg Drugs 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 239000012088 reference solution Substances 0.000 description 1
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 1
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical class [H]S* 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 239000011715 vitamin B12 Substances 0.000 description 1
- 235000019163 vitamin B12 Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H23/00—Compounds containing boron, silicon, or a metal, e.g. chelates, vitamin B12
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table
- C07F15/02—Iron compounds
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Description
1 80830
Menetelmä farmaseuttiseen käyttöön tarkoitetun, aktiivisena aineosana uutta moniytimistä rauta(III)-sekakompleksia sisältävän liuoksen valmistamiseksi 5 Keksintö kohdistuu menetelmään terapeuttisesti käyttökelpoisten, erityisesti parenteraaliseen annosteluun sopivien liuosten valmistamiseksi, jotka sisältävät aktiivisena aineosana uutta, sähköisesti neutraalia, moniytimistä rauta(III)-sekakompleksia.
10 Tunnetaan lukuisten rautayhdisteiden käyttö "rau- danpuutos"-tautien hoidossa. Merkittävän raudanpuutoksen tapauksessa voidaan suorittaa raudan annostus parenteraa-lisesti. Ionista rautaa ei kuitenkaan voida käyttää paren-teraalisesti, koska Fe3+-ionit seostavat proteiinit. Siten 15 parenteraaliseen käyttöön tarkoitetut koostumukset sisäl tävät orgaanisia rautakomplekseja. Ihmiselle annostelun lisäksi näillä tuotteilla on suuri arvo terapeuttisessa eläinlääketieteessä.
Rautakompleksien liuosten valmistus ja niiden pH-20 arvon säätö injektiota varten on tähän mennessä tehty voi makkailla mineraalialkaleilla. (Tämän tyyppisiä menetelmiä on esitetty esimerkiksi CA-patentissa 665 410 ja EG-paten-tissa 52 365, vastaavasti.) Pääepäkohtina näissä menetelmissä on se, että 25 ionien poisto vaatii lisädialyysin (esimerkiksi US-patent- ti 3 234 209), ioninvaihdon (esimerkiksi CA-patentti 665 410) tai saostuksen orgaanisella liuottimena (GB-pa-tentti 1 539 269).
Tiedetään, että rautapitoisissa liuoksissa injek-30 tiota varten rauta on läsnä kompleksina yhden orgaanisen ligandityypin kanssa (esimerkiksi GB-patentti 1 539 269) tai kahden erilaisen orgaanisen ligandin kanssa. Hyvä esimerkki jälkimmäisestä on tuote, joka on esitetty BE-patentissä 689 779. Tähän mennessä esitettyjen koostumusten 35 pääepäkohta on se, että kudokseen injektoitu rauta saapuu kiertoon satunnaisella ja vaivattomalla tavalla riippumat- 2 80830 ta ruumiin todellisesta tarpeesta, eikä sitä tällä tavalla voida poistaa. Kirjallisuudesta tiedetään myös, että edes viimeiset valmisteet eivät täytä sitä perusvaatimusta, että raudan absorption kudoksista täytyisi olla likimain ta-5 sainen [Magyar Allaorvosok Lapja 35 (1980), s. 444].
Esillä olevan keksinnön tarkoituksena on kehittää menetelmä, joka poistaa tähän mennessä tunnettujen menetelmien epäkohdat ja jolla valmistetusta rautakompleksista rautaa vapautuisi useina vaiheina säädetyllä tavalla, in 10 vivo. Lisäksi keksinnön tarkoituksena on rautakompleksin valmistaminen, joka säilyttää likimain isotoonisen liuoksen.
Keksinnön mukainen menetelmä perustuu havaintoon, että vuorovaikutus rauta(III):n ja orgaanisten ligandien 15 (polyalkoholien ja niiden johdannaisten, esimerkiksi soke- rihapon, kuten laktobionihapon; sokerihappo = monosakkari-dista johdettu karboksyylihappo) välillä liittyy protonin vapautumiseen vesiliuoksessa. Tämä aiheutuu orgaanisen ligandin deprotonaatiosta ja eräiden vesimolekyylien si-20 toutumisesta raudan hydraattiavaruuteen (hydrokso-seka- kompleksin muodostuminen). Sekakompleksin hydrokso-ligan-dipitoisuus voidaan määrätä potentiometrisen mittauksen avulla. Tämä pitoisuus osoittautuu olevan 2,0 - 2,6 hydroksidia rauta-atomia kohti.
25 Edellä mainitussa reaktiossa vapautuneet protonit täytyy neutraloida injektioliuoksen tarvittavan pH-arvon saavuttamiseksi; tämä pH-arvo on suurempi kuin 4,5. Nyt on havaittu, että edullinen rautayhdiste tätä järjestelmää varten on ferriasetaatti. Tämä asetaatti protonoidaan pro-30 tönien avulla, joita vapautuu sekakompleksin muodostumisen aikana. Muodostunut etikkahappo voidaan poistaa järjestelmästä vesihöyrytislauksen avulla. Tällä tavalla kationien (esim. alkali-ionien) ei ole mahdollista päästä järjestelmään neutraloinnin aikana, mikä takaa vaadittavan liuoksen 35 pH-arvon. Rauta-atomi rauta-asetaatista tulee olemaan säh köisesti neutraalin sekakompleksin keskiatomi. Ylimääräi-
II
3 80830 nen rauta(lll) saostuu hydroksina ja voidaan poistaa linkoamalla.
Edellä mainittuihin havaintoihin perustuen keksinnön mukaiselle menetelmälle liuosten valmistamiseksi, jot-5 ka sisältävät aktiivisena aineosana sähköisesti neutraa lia, moniytimistä rauta(III)-sekakompleksia, on tunnusomaista, että juuri valmistettu rauta(lii)-asetaatti saatetaan reagoimaan 0,5 - 1,0 ekvivalentin kanssa laktobio-nihappoa, reaktion kuluessa vapautunut etikkahappo poiste-10 taan vesihöyry tislauksen avulla, vesihöyry tislausta jatke taan, kunnes liuoksen pH on saavuttanut arvon 4,5 - 5,0, sen jälkeen säädetään tarvittava rautapitoisuus tyhjötis-lauksen avulla, liuos steriloidaan ja haluttaessa lisätään lisäaineita ja/tai apuaineita.
15 Raudan ja orgaanisen ligandin optimaalinen suhde voidaan määrätä valmistamalla toistuvasti uusi liuoslaji sekoittamalla eri suhteissa rautaa ja orgaanista ligandia. Yhden rautayksikön (1 moolin) liuottamiseksi tarvitaan vähintään neljännesyksikkö sokerihappoa (0,25 moolia). Or-20 gaanisen ligandin tätä pienemmät pitoisuudet voivat aiheuttaa rautapitoisen materiaalin saostumisen. Näin voidaan valmistaa liuos, joka sisältää 100 gm Fe/cm3 (1,786 moolia/dm3).
Järjestelmän asetaattipitoisuus, s.o. rautaan koor-25 dinoituneiden asetaattiligandien lukumäärä, voidaan määrä tä potentiometrisen titrauksen avulla vesihöyrytislauksen jälkeen ylimääräisen etikkahapon poistamiseksi. Yhtä yksikköä kohti rautaa (1 moolia) on liuoksessa 0,13 - 0,2 yksikköä asetaattia.
30 Täten edellä esitetyllä tavalla valmistetun liuok sen aktiivinen aineosa on sähköisesti neutraali (ei-ioni-nen), moniytiminen rauta(III)-sekakompleksi suuren spin-luvun omaavan rauta-atomin kanssa. Tämän kompleksin kes-kusrauta-atomi sitoo laktobinaatti-, asetaatti- ja hydrok-35 sidi-ligandit.
4 80830
Ihmisen terapiassa tarvitaan yleensä rautapitoisua injektioita, jotka sisältävät 50 mg Fe/cm3 tai vähemmän rautaa. Näitä injektioita voidaan valmistaa keksinnön mukaisesti edellä esitetyllä, tai vastaavalla tavalla.
5 Rautakompleksin, s.o. injektioliuoksen aktiivisen aineosan homogeenisuus, hapetustila ja raudan spin-luku voidaan todeta liuoksen nopean jäähdytyksen avulla saadun jään Mössbauer-spektrin (gammasäderesonanssiabsorptio-spektrin) avulla. Mössbauer-spektri osoittaa (kuva 1), et-10 tä osa rauta(III):sta pelkistyy valmistuksen aikana.
Spektrin osa a osoittaa rauta(II)-vapaan liuoksen, kun taas spektrin osa b esittää 4,7 % rauta(II):ta sisältävää liuosta. Koska muodostunutta rauta(II):ta on läsnä myös sekakompleksissa, ei korkeintaan 5 - 6 %:n pelkistys vai-15 kuta biologiseen tehoon.
Mössbauer-spektrin parametrit [rauta(III): isomee-rinen siirtymä: 0,45 mm/s metallisen raudan mukaan; kvad-rupolinen pilkkoutuminen: 0,83 mm/s] yksikäsitteisesti osoittavat suuren spin-luvun omaavan keskusrauta(III)-ato-20 min liittyneen happea luovuttaviin atomeihin. Havaittu viivaleveys (0,57 mm/s) viittaa rauta-atomien ekvivalenssiin moniytimisessä kompleksissa. Rauta(III)- ja rau-ta(II)-atomeja osoittavien spektrin osien voimakkuus antaa rauta(III)/rauta(II)-suhteen. Rauta(II)-viivojen paramet-25 rit (isomeerinen siirtymä: 1,18 mm/s; kvadrupolinen pilk koutuminen: 3,20 mm/s) ovat tunnusomaisia kompleksiin sitoutuneelle, suuren spin-luvun omaavalle rauta(II)-atomille.
Keksinnön mukaisen menetelmän avulla valmistetun 30 injektioliuoksen aktiivisen aineosan muodostavan komplek- simolekyylin rautapitoisuus (keskusrauta-atomien lukumäärä yhdessä molekyylissä) voidaan laskea osmoottisen paineen arvosta, jos tunnetaan liuoksen kokonaisrautapitoisuus (tämä voidaan määrätä kompleksimetristen mittausten avul-35 la).
li 5 80830
Keksinnön mukaisesti valmistetun rauta-injektioliuoksen aktiivisen aineosan kaavan havaittiin olevan
Fe2LAc( OH )4 5 Tämän koostumuksen molekyylipa!no on 597,0 ja rautapitoisuus 18,76 %.
Lähtömateriaalina keksinnön mukaisessa menetelmässä on rauta(III)-asetaatti. Kiinteässä muodossa valmistettu 10 ja säilytetty rauta(III)-asetaatti menettää kuitenkin liu- kenevuutensa veteen (ja myös etikkahappoon). Täten lähtö-materiaalina käytetään rauta(III)-asetaatin varastoliuosta etikkahapossa. Se valmistetaan liuottamalla välittömästä etikkahappoon juuri seostettua ja anionivapaaksi pestyä 15 rauta(III)-hydroksidia. Ekvivalenttimäärä orgaanisia li- gandeja liuotetaan tähän varastoiiuokseen. Ylimääräinen etikkahappo, joka on peräisin lähtövarastoliuoksesta ja kompleksin muodostumisen aikana vapautuneiden protonien ja rauta-asetaatin anionien välisestä reaktiosta, poistetaan 20 vesihöyrytislauksen avulla liuoksesta. Vesihöyrytislausta jatketaan kunnes vaadittava pH-arvo on saavutettu. Liuoksen tiivisteelle suoritetaan sitten tyhjötislaus, kunnes haluttu rautapitoisuus (100 mg/Fe/cm3) on saavutettu.
Keksinnön mukaisen menetelmän avulla valmistettua 25 liuosta voidaan käyttää riittävän steriloinnin jälkeen.
Tarvittaessa tähän liuokseen voidaan liuottaa lisävaikutuksen omaavia vesiliukoisia lisäaineita (esimerkiksi B12-vitamiinia). Liuos voi sisältää lisäksi 0,1 - 0,1 % säily-tysaineita (esimerkiksi fenolia, bentsyylialkoholia jne. ) 30 sekä lisäaineita isotoonista liuosta varten (esimerkiksi natriumkloridia, sorbitolia Jne.).
Keksinnön mukaisesti valmistetun liuoksen kemiallinen tunnistaminen perustuu seuraaviin mittauksiin: rautapitoisuus kompleksometrisen titrauksen avulla; 35 pH-arvo potentiometrisen mittauksen avulla; osmoottinen paine, joka ilmoittaa molariteetin; 6 80830 Mössbauer-spektri, joka ilmoittaa keskusrauta-atomin hape-tustilan ja spin-luvun; asetaattipitoisuus potentiometrisen titrauksen avulla ve-sihöyrytislauksen jälkeen, ja 5 kuiva-ainepitoisuus gravimetrian avulla.
Injektioliuos, joka oli valmistettu keksinnön mukaisen menetelmän avulla ja steriloitu 30 minuutin ajan 100°C:n lämpötilassa, ja jota injektoitiin 2 kk:n ikäisten maitoporsaiden reisilihakseen 100 ja 200 mg Fe/kg kohti 10 ruumiin painoa olevina annoksina, ei aiheuttanut havaitta vaa paikallista reaktiota tai myrkyllistä vaikutusta. Jatkuva absorptio oli selvästi havaittavissa. Kudoksissa voitiin raudan läsnäolo havaita vielä 21 vuorokauden jälkeen injektiokohdissa. Annostelemalla yksi ainoa lihaksensisäi-15 nen injektio, säilyttää tämä valmiste raudan syötön vasta syntyneissä porsaissa niiden 3 ensimmäisen elinviikon aikana .
Esillä olevan keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettujen liuosten edullisuus GB-patenttijulkaisussa 20 1 539 269 ja BE-patenttijulkaisussa 689 779 esitettyihin komplekseja sisältäviin liuoksiin nähden käy ilmi mm. terapeuttisista koetuloksista, jotka on saatu tutkittaessa seuraavien rauta(III)-komplekseja sisältävien liuosten vaikutuksia sioilla: 25
Liuoksen koostumus_Tunnus_Lähde_ 100 mg/ml Fe3* ja lakto- Keksinnön mukai- bionihappo A sesti saatu 100 mg/Fe3* ja dekstriini 30 ja sitruunahappo B GB 1 539 269 100 mg/Fe3+ ja dekstraani ja glukonihappo C BE 689 779 35 Kokeessa käytettiin 7-8 viikon ikäisiä Tetra-S- hybridi-porsaita 10 eläimen ryhminä.
li ι 808ό0
Kokeen alussa paastolla (vain vettä saatavilla) olleista eläimistä otettiin verinäyte. Sen jälkeen eläimille annettiin injektoimalla 20 mg/kg kohti ruumiin painoa oleva annos tutkittavaa liuosta; ko. annos on viides-5 osa terapeuttisesta annoksesta. Tämän jälkeen eläimiä pi dettiin täysin paastolla (ei vettä eikä ravintoa) 6 tuntia ja samalla niistä otettiin verinäytteitä. Lisäksi verinäytteet otettiin 24, 48 ja 72 tunnin kuluttua injektiosta; tällöin eläimiä ruokittiin ja juotettiin normaalisti. 10 Veriplasman rautapitoisuus määritettiin fotometri- sesti menetelmällä, jonka K. Lauber on esittänyt julkaisussa Z. Klin. Chem. 3 (1965), s. 96. Saadut tulokset on esitetty taulukossa 1.
Edellä mainituista verinäytteistä määritettiin myös 15 veriplasman kokonais-raudansitomiskyky. Saadut tulokset on esitetty taulukossa 2.
Taulukossa 3 on esitetty koeliuosten A, B ja C vaikutus porsaiden painoon.
8 80830 Γ~- CM <T\ -rr • m p* h ro cn ^ p- σ> co cn m co co
H (N (N
P* <D CO CM CO 00 • cm co co σ> tH t-h co ** ^ ro ο ^ σ' in
CM co CM
<T> CM P- CO VO P- • P rH (NO O <T\ r? - *· * *· *· .
cm co ko m rr
CM H CO CM
LD CO 00 O O CO
^ CO P CO H H
m co co co h co
CT» CM ν£) «Η CO CO
CM
co p co η* o o
kO »H ^ rH
Η ή m oo h m o vo p
\ 4-> o CO O' H ^ CO
C rH rsi ° 5
C '-r CTr CO rH O' >£> CN
o co o\ n co ^ 3- -p ~ ^__ AJ. m o cn o cn -p^r cn ro σι h ro
<D rH (M
O U) J2
A! 3 O
A? d -p ^ co h co ro ^
3 y) -P .Η ΓΟ 'O' rH O
^ ro ιο h ro σ o -=11 h O q m ro o H cn dj -P (1) rH iH ro
Eh -H 0)
S' p) i£> ro σ ro O rH
>r CO ro ro in 00 i£> -P »0. . . r 3 G <n o «d1 σ co m rfl -H rH ro O Η σ ro
t, P CN rH (N
H 0) .: 3 >
iti CO P CO H
g . vo co σ» co co σ»
* * to ^ ^ s K
J KO h p CO CM H
*. co in cr» cm »O co Ή CM CM o CU > ; t, p in oo co vd o ro cm in co vo p ^ o ...... e ►> CM CN H CN CN ^ <1)
CM CN CN C
H
----- :fö
P
WÖ C «d cd
0) S -P
C -H C
G -H Ai O
0)1(0 IX CO IX 10 IX to UI ·γί ε p <u ns H >(d Ai X! t(d itd
rH ε l£> CO (NOO OI H
φ -h o o r- M1 co co m il il lAiC'·····-'···
(Utn-HCNiNiNO^iN
O 0) <d .H rH rH I X UI
ϋ x a 10) 0) e U <
O -H
y (d 9 80830 in ro ro o <£> rsi . h ro o m o o co ** * - <3* CT» H H vO in
rH t—I O i—I (N H
H H H
CT rH ro rH o
• O CD in HO
^ *. - - - - (N ^ r- Hr- r-* r-
CN (N H H (N
H H H
σ» co o oo m o ro m oh h cm
KO H ro CN H CD
ro H r- ro co H H ro — (Nm o co r- h rH · H O r- (N ^ o \ m **«»***· . m r- co o ro 73 h co h o m 2 -—s h
K H
4J
H £ r- O H CN O (N
3 · ro CO OH O <N
4J^J4 ^ v v ^ o ro h ro m r- >i O (N O h o m M Ή H H ^ >1 ^ ω r- r-- h ro oo r" ^ w Ä· (N 00 O CO H 00 •H O co - - - - 06 -P o co cn
_y Γ) P 00 CN l—I rH UI CO
^ O H H ro
3 H G
H CO (D COr-r-fOHO
3 G O)· o o m co r~ 05 05 -PCN - r, J5 .μ h r- m cr ^ cn ^ 2 >i o m cn <r ^
5 *rd (N H
(0 c
M H
H oo ro r- CT ^ m
r-. 0)· HO CT CN CO CO
►H χ_| ^ ^ ^ „ . 2 in (Tl ΓΟ rH CO o G co Ί· vo ro h r~
0) CN H ITI
<Ö g
- - 1-1 D
a o o on σ> m cn (0 •H r" ro «-I σι o ^ p o ' c m r-ι o ai o h n> »r o h σ o h c
** rH rH -H
»o . . d HÖ (0
«a -M
O EC
: : c -ho H X -Γ-Ι ro W ro
Dr di .C
,X
C
ai i x in i x in i x in n n c
C -H
a) »o i X tn E u •H «0 — sco ho cd cd in oo σι h h g o r~ ^oo Ό m ... 01-H - r - ' ^ s
I M IN CN CN O ^ (N
dj in h h h
0 <U
. «as
Id) : ω c oo < o -h o Χίιβ ίο 8 0 8 ό 0 rt) A) p
M
-PCcn cn co m co in r~~ o
P O >1 ΟΓΝ) in H rH CO rH
i-H C !rt) - ' ~ - 3-Hin co ή r^M oo rH r~ m
A) rt) -H
£Xt Ή c «o >
H
:rt) a, in σ c a: a) " ion) r- (Nm ι-~ σ m p tn O n- rH <h σ coin cm o m (DMC ~ ~ ' r* 4-) o ή o ή σ> o σ ή σ γη >1 4-) Ph rt) ϊίΰ Ή dl ω s
-H
rH
e o m c
H
O rt) a: a ~ a; cp 3 C ^ 5 Ή O 5 3tS 4-> c w mio <Ν·ίτ σ h o co fO-rH do>i σ m m in .h σ o^r
Eho) Ή C 'rt) r r r -
rn 3 -H in nio m o mo ro O
J A Π) -H
O Oi -H
o c CM )rt) >
•H
Siö ·—
Cn f-i C ^
Csi ra ro o o (N r- r—i r- ^tcn en en e: r- \Q σ un r-σ» min P P -H ^ ^ - * * * - (OOaJ O rpo o -p a a, p
•H
S
σ I Λί e —
en O
e
C -H
roro m i-h r- CO (NiT) r** <0 CP r- ro lo cn locsj lTi c\j W 5(0 - «* * ^
PE Ή O rH o rH O rH O
0 >1 0-1 4->
C
ro £ rH ro
•H P
i X w ixo) i x en p i x en a) 3 ψ C rH e •Η -H Ή r0 r0 <0
I O CQ C P I
ai PO) O 0) o > u.
11 80830
Saaduista tuloksista nähdään, että keksinnön mukaisesti valmistetun liuoksen A avulla saadaan korkeammat veriplasman rautapitoisuudet kuin tunnetuilla liuoksilla B ja C. Samalla voidaan todeta, että em. liuoksella A on mm.
5 edullisempi vaikutus raudan kokonaissitoutumiskykyyn veri plasmaan kuin em. liuoksilla B ja C.
Edellisten lisäksi keksinnön mukaisesti valmistetulla liuoksella A on edullisempi vaikutus porsaiden painon lisäykseen kuin tunnetuilla vertailuliuoksilla B ja C, 10 erityisesti 45 päivän kuluttua eläimen syntymästä.
Keksinnön mukaisen menetelmän avulla valmisteun liuoksen tärkeimmät edut voidaan tiivistettynä esittää seuraavasti: Sähköisesti neutraali (ei-ioninen), moniytiminen 15 sekakompleksi voidaan valmistaa esitetyistä aineosista keksinnön mukaisen menetelmän avulla. Molekyylin suuren spin-luvun omaavat rauta-atomit on kytketty osittain orgaanisten ligandien ja osittain hydroksidi- ja vetysilto-jen välityksellä. Molekyylissä on kolme ligandia (sokeri-20 happo, asetaatti ja hydroksidi) liittyneinä raudan koordi- naatioavaruuteen. Huolimatta sen moniytimisestä luonteesta kompleksissa ei ilmene supermagnetismia, kuten Mössbauer-spektri osoittaa.
Useiden ligandien muodostama koordinaatioavaruus 25 takaa sen, että rautaa vapautuu in vivo useissa vaiheissa kompleksista. Tämä aiheuttaa pidentyneen absorption ja pienemmän myrkyllisyyden verrattuna niihin, joita havaitaan kaupallisessa käytössä olevissa valmisteissa. Ei-ionisen luonteensa ja sen seurauksena pienen osmoottisen 30 paineen vuoksi, ei kompleksi aiheuta paikallista herkisty mistä huolimatta sen suuresta rautapitoisuudesta.
Keksinnön mukaisen menetelmän avulla valmistetusta liuoksesta voidaan muodostaa suoraan injektoitavia liuoksia. Ei vaadita aktiivisen aineosan kiinteän muodon val-35 mistamista kompleksista; ei myöskään vaadita ionien poistoa injektioliuoksesta dialyysin tai ioninvaihdon avulla
i2 8 O 8 ό O
tai jollain muulla tavalla. Nämä seikat tekevät koko teknologisen menettelyn yksinkertaisemmaksi ja halvemmaksi.
Keksinnön mukaista menetelmää esitellään seuraavien esimerkkien avulla. Näissä esimerkeissä on esitetty injek-5 tioliuosten valmistus, joiden tilavuus on 100 cm3 ja pitoi suus 100 mg Fe/cm3. Suurentamalla vastaavasti aineosien määriä voidaan tarvittaessa valmistaa myös suurempia tila-vuusmääriä.
Esimerkki 1 10 a) Rauta(III)-asetaattia etikkahapossa sisältävän lähtövarastoliuoksen valmistus 54,06 g Fe3Cl3.6H20 liuotetaan varovasti lämmittäen noin 12 cm3:iin 99,5-%:ista etikkahappoa. Etikkahapon rau-ta( III)-asetaattiliuos kaadetaan ohuena virtana 100 cm3: iin 15 25-%:ista NH4OH-liuista. Tässä seoksessa, joka sisältää saostunutta rauta(III)-hydroksidia, täytyy olla ylimäärä ammoniakkia. Tämän reaktion aikana lämmennyt liuos suodatetaan sitten lämpimänä varovaista imua käyttäen ja suo-dattimelle kerääntynyt rauta(III)-hydroksidi pestään kuu-20 maila tislatulla vedellä puhtaaksi kloridi-ioneista. Kloridi-ionien läsnäolo tarkistetaan hopeanitraattiliuoksen avulla.
Tuote, vielä kostea sakka, liuotetaan suodattimelta 50 cm3:n kanssa kuumaa, 99,5-%:ista etikkahappoa. Jos liuos 25 on samea, se lingotaan ja kirkasta liuosta käytetään rau- takompleksin valmistamiseen.
On käytännöllistä valmistaa moninkertainen tila-vuusmäärä varastoliuosta. Rauta(III)-asetaattia voidaan pitää saostumatta etikkahapossa pitkiä aikoja.
30 Tällä tavalla valmistetun liuoksen rauta(III)-pi- toisuus määrätään tarkasti kompleksometristen menettelyjen avulla. Laimennuksen ja valmistuksen aikana mahdollisesti tapahtuneiden häviöiden vuoksi rautapitoisuus on 1 - 1,2 moolia/dm3.
Il
13 8 O 8 ό O
b) Injektioliuoksen valmistus
Rauta(III)-asetaattivarastoliuoksesta, joka on valmistettu ja analysoitu kuten kohdassa a) on esitetty, mitataan tilavuusmäärä, joka vastaa 100 cm3 rauta(III)-liuos-5 ta, jonka pitoisuus on 1,786 moolia/dm3 (100 mg Fe/cm3) yhden litran pulloon vesihöyrytislauslaitteeseen. Tähän liuokseen mitattiin analyyttisellä tarkkuudella 35,17 g laktobionihappoa. Tämä materiaali liuottaa rautapitoisen liuoksen kahdella tavalla huoneen lämpötilassa. Etikkahap-10 po, jota muodostuu rauta-atomien ja ligandien välisessä reaktiossa, poistetaan vesihöyrytislauksella. Vesihöyry-tislausta jatketaan, kunnes liuoksen pH saa arvon 4,7 -4,9. Liuos väkevöidään sitten 100 cm3:n tilavuuteen tyhjö-tislauksella. Tällä tavalla saadun liuoksen rautapitoisuus 15 määrätään kompleksometrisesti ja liuoksen osmoottinen paine mitataan myös. Amorfisen jään, jota saadaan jäähdyttämällä nopeasti muutamia pisaroita liuosta, Mössbauer-spektri määrätään nestemäisen ilman lämpötilassa. Esimerkki 2 20 Menetelmän jokainen vaihe suoritetaan esimerkissä 1 esitetyllä tavalla paitsi, että väkevöinnin jälkeen tyhjö-tislauksen avulla liuokseen liuotetaan 100 g/cm3 hydroksi-kobolamiinia apuaineena.
Claims (1)
- i4 8 O 8 ό O Patenttivaatimus Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten, erityisesti parenteraaliseen annosteluun sopivien liuosten val-5 mistamiseksi, jotka sisältävät aktiivisena aineosana moni-ytimistä rauta(III)-sekakompleksia, tunnettu siitä, että juuri valmistettu rauta(III)-asetaatti saatetaan reagoimaan 0,5 - 1,0 ekvivalentin kanssa laktobionihappoa, reaktion kuluessa vapautunut etikkahappo poistetaan vesi-10 höyrytislauksen avulla, vesihöyrytislausta jatketaan, kun nes liuoksen pH on saavuttanut arvon 4,5 - 5,0, sen jälkeen säädetään tarvittava rautapitoisuus tyhjötislauksen avulla, liuos steriloidaan ja haluttaessa lisätään lisäaineita ja/tai apuaineita. 20 Förfarande för framställning av terapeutiskt an-vändbara lösningar, i synnerhet sädana för parenteral ad-25 ministrering, vilka som aktiv beständsmedel innehäller ett flerkärnigt järn(III)-blandkomplex, känneteck-n a t därav, att nyframställt järn(III)-acetat omsätts med 0,5 - 1,0 ekvivalenter laktobionsyra, den under reak-tionsförloppet frigjorda ättiksyran avlägsnas genom äng-30 destination, ängdestillationen fortsättes tills lösning- ens pH har nätt ett värde av 4,5 - 5,0, därefter den er-forderliga järnkoncentrationen installs genom vakuumdes-tillation, lösningen steriliseras och eventuellt tillsats-medel och/eller adjuvantia tillsätts. li
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU328182 | 1982-10-15 | ||
| HU328182A HU187167B (en) | 1982-10-15 | 1982-10-15 | Process for producing pharmaceutical solution of new type polynuclear iron/iii/ mixed complex activity |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI833707A0 FI833707A0 (fi) | 1983-10-12 |
| FI833707A FI833707A (fi) | 1984-04-16 |
| FI80830B true FI80830B (fi) | 1990-04-30 |
| FI80830C FI80830C (fi) | 1990-08-10 |
Family
ID=10963435
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI833707A FI80830C (fi) | 1982-10-15 | 1983-10-12 | Foerfarande foer framstaellning av foer farmaceutiskt bruk avsett, saosom aktiv bestaondsdel vid framstaellning av nya flernukleaera jaern(iii)-blandkomplex innehaollande loesning. |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| AT (1) | AT385655B (fi) |
| BE (1) | BE897980A (fi) |
| BG (1) | BG49708A3 (fi) |
| DE (1) | DE3337506A1 (fi) |
| DK (1) | DK476583A (fi) |
| ES (1) | ES8406196A1 (fi) |
| FI (1) | FI80830C (fi) |
| FR (1) | FR2534589B1 (fi) |
| GB (1) | GB2129821B (fi) |
| HU (1) | HU187167B (fi) |
| SE (1) | SE462140B (fi) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3728814A1 (de) * | 1987-08-28 | 1989-03-30 | Lentia Gmbh | Loesung zur anwendung als spuelfluessigkeit in der zerstoerung von koerperfremden ablagerungen in menschlichen und tierischen geweben oder koerperhohlraeumen |
| DE4445772A1 (de) * | 1993-12-27 | 1995-06-29 | Loeser Thomas Dr Ing | Verfahren zur Ermittlung der Arzneimittelzusammensetzung |
| DE19712493A1 (de) * | 1997-03-25 | 1998-10-01 | Univ Karlsruhe | Pharmazeutische Zubereitung, enthaltend eine Eisen-Calcium-Polyolato-Verbindung und deren Verwendung |
| DE10249552A1 (de) | 2002-10-23 | 2004-05-13 | Vifor (International) Ag | Wasserlösliche Eisen-Kohlenhydrat-Komplexe, deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel |
| US20040170724A1 (en) | 2003-02-28 | 2004-09-02 | Kraft Foods Holdings, Inc. | Mineral complexes of lactobionic acid and method of using for mineral fortification of food products |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE862482C (de) * | 1950-05-14 | 1953-01-12 | Merck Chem Fab E | Verfahren zur Darstellung haltbarer, injizierbarer Loesungen von Salzen des dreiwertigen Eisens |
| DE938502C (de) * | 1953-02-27 | 1956-02-02 | Benger S Ltd | Verfahren zur Herstellung einer kolloidalen Eisenzubereitung |
| GB978485A (en) * | 1960-10-26 | 1964-12-23 | Astra Apotekarnes Kem Fab | Iron preparations for intramuscular injection |
| DE1293144B (de) * | 1964-11-04 | 1969-04-24 | Hausmann Ag Labor | Verfahren zur Herstellung von Komplexverbindungen des Eisens mit Sorbit, Gluconsaeure und einem Oligosaccharid |
| DK122890B (da) * | 1964-12-29 | 1972-04-24 | J Reumert | Fremgangsmåde til fremstilling af ferrihydroxiddextrankomplekser. |
| DE1617463A1 (de) * | 1965-11-20 | 1971-04-08 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von injizierbaren kolloidalen Eisenzubereitungen |
| GB1149137A (en) * | 1966-10-28 | 1969-04-16 | H C F Porsche K G Ing | Screw outboard drive for boats |
| AT279048B (de) * | 1967-07-04 | 1970-02-25 | Pharmazeutische Fabrik Montavit Gmbh | Verfahren zur Herstellung neuer, löslicher und stabiler organischer Eisen(III)-Komplexverbindungen und Injektionslösungen davon |
| DE2527158A1 (de) * | 1975-06-18 | 1976-12-23 | Herz Eberhard | Arzneimittel zur behandlung von infektionskrankheiten und von nicht nachweisbar durch mikroorganismen ausgeloeste entzuendungen in der human- und veterinaermedizin |
| JPS6039681B2 (ja) * | 1976-01-01 | 1985-09-07 | 日本臓器製薬株式会社 | デキストリン・クエン酸・第二鉄多核複合体及び該複合体を含有する非経口用鉄剤 |
| GB2006243B (en) * | 1977-09-29 | 1982-07-14 | Atomic Energy Authority Uk | Compounds |
| DE3026868C2 (de) * | 1980-07-16 | 1986-03-13 | Laboratorien Hausmann AG, St. Gallen | Verfahren zur Herstellung von Eisen(III)hydroxid-Dextran-Komplexen und sie enthaltende pharmazeutische sterile wäßrige Lösung |
-
1982
- 1982-10-15 HU HU328182A patent/HU187167B/hu not_active IP Right Cessation
-
1983
- 1983-10-12 FI FI833707A patent/FI80830C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-10-12 AT AT363983A patent/AT385655B/de not_active IP Right Cessation
- 1983-10-13 BE BE0/211691A patent/BE897980A/fr not_active IP Right Cessation
- 1983-10-14 GB GB08327633A patent/GB2129821B/en not_active Expired
- 1983-10-14 SE SE8305665A patent/SE462140B/sv not_active IP Right Cessation
- 1983-10-14 FR FR8316377A patent/FR2534589B1/fr not_active Expired
- 1983-10-14 DE DE19833337506 patent/DE3337506A1/de active Granted
- 1983-10-14 ES ES526481A patent/ES8406196A1/es not_active Expired
- 1983-10-14 DK DK476583A patent/DK476583A/da not_active Application Discontinuation
- 1983-10-14 BG BG6264983A patent/BG49708A3/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2534589B1 (fr) | 1988-12-16 |
| BE897980A (fr) | 1984-01-30 |
| ES526481A0 (es) | 1984-08-01 |
| SE8305665D0 (sv) | 1983-10-14 |
| DE3337506C2 (fi) | 1991-07-04 |
| AT385655B (de) | 1988-05-10 |
| BG49708A3 (en) | 1992-01-15 |
| DE3337506A1 (de) | 1984-04-19 |
| HU187167B (en) | 1985-11-28 |
| FR2534589A1 (fr) | 1984-04-20 |
| SE8305665L (sv) | 1984-04-16 |
| ATA363983A (de) | 1987-10-15 |
| SE462140B (sv) | 1990-05-14 |
| FI833707A (fi) | 1984-04-16 |
| FI80830C (fi) | 1990-08-10 |
| GB2129821A (en) | 1984-05-23 |
| GB2129821B (en) | 1986-02-19 |
| ES8406196A1 (es) | 1984-08-01 |
| GB8327633D0 (en) | 1983-11-16 |
| FI833707A0 (fi) | 1983-10-12 |
| DK476583D0 (da) | 1983-10-14 |
| DK476583A (da) | 1984-04-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Finnegan et al. | Neutral water-soluble post-transition-metal chelate complexes of medical interest: aluminum and gallium tris (3-hydroxy-4-pyronates) | |
| US6087354A (en) | Gallium complexes of 3-hydroxy-4-pyrones to treat cancer | |
| Harris et al. | Ferric ion sequestering agents. 6. The spectrophotometric and potentiometric evaluation of sulfonated tricatecholate ligands | |
| EP0057023B1 (en) | Novel platinum complexes | |
| JP6655617B2 (ja) | Ｇｄ−ＤＯＴＡ金属錯体のメグルミン塩を含む製剤 | |
| CA1253803A (en) | Buccal and nasal compositions containing iron complexes of 3-hydroxy-4-pyrones | |
| JPH082855B2 (ja) | 新規磁気共鳴造影剤 | |
| FI78837B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av en foer injektionsadministration laemplig, stabil och saltsyrahaltig vattenloesning av cis-platina. | |
| FI80830B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av foer farmaceutiskt bruk avsett, saosom aktiv bestaondsdel vid framstaellning av nya flernukleaera jaern(iii)-blandkomplex innehaollande loesning. | |
| JPS595599B2 (ja) | プラチナ有機錯体、その製法および該錯体よりなる悪性腫瘍治療剤 | |
| JPH0780764B2 (ja) | 新生物形成病用医薬組成物 | |
| KR20170092546A (ko) | 란타나이드 착물 제제 | |
| Talwar et al. | Influence of aluminum on mineralization during matrix–induced bone development | |
| EP3567047A1 (en) | Chemical method for preparing heme iron not derived from porcine blood | |
| CA2053478C (en) | Magnetic resonance imaging agent | |
| Terato et al. | Studies on iron absorption: I. The role of low molecular polymer in iron absorption | |
| JP3040462B2 (ja) | 新規磁気共鳴法造影剤 | |
| JPH111487A (ja) | Ｌ−アスコルビン酸−２−リン酸亜鉛塩及びその製造方法 | |
| EP1043316B1 (en) | Nitroimidazole derivatives as sensitivity enhancers for chemotherapy and radiotherapy | |
| Fried | Hematologic complications of chronic renal failure | |
| Furugouri et al. | Iron absorption in nursing piglets | |
| JPH0629191B2 (ja) | 抗腫瘍剤、抗ウィルス剤 | |
| EP0787125B1 (en) | Enhanced solubilization of zinc and manganese methionine complex salts by addition of ferric ion | |
| Brubaker et al. | Mixed-ligand complexes of cobalt (III). Chelated (amino acid)(tetramine) cobalt (III) complexes | |
| Lote et al. | Effect of citrate on plasma aluminium concentration and aluminium excretion in the rat |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: RICHTER GEDEON VEGYESZETI GYAR R.T. |