SE462140B - Foerfarande foer framstaellning av en loesning foer terapeutiskt bruk innehaallande nya flerkaerniga jaern(iii)blandkomplex med lakt obionsyraligand, som aktiv bestaandsdel - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av en loesning foer terapeutiskt bruk innehaallande nya flerkaerniga jaern(iii)blandkomplex med lakt obionsyraligand, som aktiv bestaandsdelInfo
- Publication number
- SE462140B SE462140B SE8305665A SE8305665A SE462140B SE 462140 B SE462140 B SE 462140B SE 8305665 A SE8305665 A SE 8305665A SE 8305665 A SE8305665 A SE 8305665A SE 462140 B SE462140 B SE 462140B
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- iron
- solution
- iii
- preparation
- acetate
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 9
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title 1
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 53
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 claims description 24
- VTLYFUHAOXGGBS-UHFFFAOYSA-N Fe3+ Chemical compound [Fe+3] VTLYFUHAOXGGBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- PVFSDGKDKFSOTB-UHFFFAOYSA-K iron(3+);triacetate Chemical compound [Fe+3].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CC([O-])=O PVFSDGKDKFSOTB-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 10
- 238000001256 steam distillation Methods 0.000 claims description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 7
- UOQHWNPVNXSDDO-UHFFFAOYSA-N 3-bromoimidazo[1,2-a]pyridine-6-carbonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CN2C(Br)=CN=C21 UOQHWNPVNXSDDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 5
- 229940099563 lactobionic acid Drugs 0.000 claims description 5
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 claims description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 claims description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 43
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 14
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 14
- CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N Fe2+ Chemical compound [Fe+2] CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000001669 Mossbauer spectrum Methods 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- MSNWSDPPULHLDL-UHFFFAOYSA-K ferric hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Fe+3] MSNWSDPPULHLDL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000013110 organic ligand Substances 0.000 description 3
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 2
- MCDLETWIOVSGJT-UHFFFAOYSA-N acetic acid;iron Chemical compound [Fe].CC(O)=O.CC(O)=O MCDLETWIOVSGJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 2
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 150000002505 iron Chemical class 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010024769 Local reaction Diseases 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930003779 Vitamin B12 Natural products 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000000240 adjuvant effect Effects 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- FDJOLVPMNUYSCM-WZHZPDAFSA-L cobalt(3+);[(2r,3s,4r,5s)-5-(5,6-dimethylbenzimidazol-1-yl)-4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] [(2r)-1-[3-[(1r,2r,3r,4z,7s,9z,12s,13s,14z,17s,18s,19r)-2,13,18-tris(2-amino-2-oxoethyl)-7,12,17-tris(3-amino-3-oxopropyl)-3,5,8,8,13,15,18,19-octamethyl-2 Chemical compound [Co+3].N#[C-].N([C@@H]([C@]1(C)[N-]\C([C@H]([C@@]1(CC(N)=O)C)CCC(N)=O)=C(\C)/C1=N/C([C@H]([C@@]1(CC(N)=O)C)CCC(N)=O)=C\C1=N\C([C@H](C1(C)C)CCC(N)=O)=C/1C)[C@@H]2CC(N)=O)=C\1[C@]2(C)CCC(=O)NC[C@@H](C)OP([O-])(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H](N2C3=CC(C)=C(C)C=C3N=C2)O[C@@H]1CO FDJOLVPMNUYSCM-WZHZPDAFSA-L 0.000 description 1
- 238000003926 complexometric titration Methods 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 230000005595 deprotonation Effects 0.000 description 1
- 238000010537 deprotonation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 229960004887 ferric hydroxide Drugs 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 150000004698 iron complex Chemical group 0.000 description 1
- 150000002506 iron compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 229940099584 lactobionate Drugs 0.000 description 1
- JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N lactobionic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000003918 potentiometric titration Methods 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 1
- 239000011715 vitamin B12 Substances 0.000 description 1
- 235000019163 vitamin B12 Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H23/00—Compounds containing boron, silicon, or a metal, e.g. chelates, vitamin B12
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table
- C07F15/02—Iron compounds
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Description
10
15
20
25
30
35
462 140 2
järnet i flera steg på ett reglerat sätt in vivo. Ett ytter-
ligare syfte med uppfinningen är att tillhandahålla ett järn-
komplex som upprätthåller en ungefärligen isotonisk lösning.
Förfarandet enligt uppfinningen baserar sig på den upptäckten
att växelverkan mellan järn(III) och sockersyran laktobionsyra
är kopplad till frigörandet av protoner i vattenlösning. Detta
är resultatet av avprotoneríng av den organiska liganden och
vissa vattenmolekyler, som är bundna i järnets hydratsfär
(bildning av hydroxoblandkomplex). Hydroxoligandhalten hos
blandkomplexet kan fastställas medelst potentiometrisk
mätning. Denna halt har visat sig vara 2,0-2,6 hydroxidgrupper
per järnatom.
Protoner frigjorda vid ovan angivna reaktion bör neutralise-
ras för att man skall uppnå erforderligt pH-värde hos
injektionslösningen, det vill säga ett pH över 4,5. Vi har
funnit att den föredragna järnföreningen för detta system är
järn(III)acetat. Detta acetat protoneras genom protoner, fri-
görs under bildningen av blandkomplex. Bildad ättiksyra kan
bildas genom ångdestillation från systemet. På detta sätt
föreligger icke någon risk för införandet av katjoner (alkalí-
joner) i systemet under den neutralisationsprocess som ombe-
sörjer erforderligt pH-värde hos lösningen. Järnatomen i järn-
acetat kommer att utgöra centralatomen i det elektroneutrala
blandkomplexet. Överskottet av järn(III) utfaller som
järn(III)hydroxid och kan avskiljas genom centrifugering.
Baserat på ovan angivna upptäckt avser uppfinningen ett för-
farande för framställning av terapeutiskt användbara lös-
ningar, i synnerhet sådana för parenteral administrering,
vilka som aktiv beståndsdel innehåller ett flerkärnigt
järn(III)blandkomplex, varvid förfarandet utmärkes av att
nyframställt järn(III)acetat omsätts med 0,5-1,0 ekvivalenter
laktobionsyra, den under reaktionsförloppet frigjorda ättik-
syran avlägsnas genom ângdestillation, àngdestillationen
fortsättes till dess lösningens pH-värde når 4,5-5,0, därefter
den erforderliga järnkoncentrationen inställs genom vakuum-
10
15
20
25
30
35
3 462 140
destillation, lösningen steriliseras och eventuellt tillsats-
medel och/eller adjuvantia tillsättes.
För humanterapi krävs i allmänhet järnhaltiga injektionsprepa-
rat med en halt av 50 mg Fe/cm3 eller lägre koncentration.
Dylika injektioner kan framställas enligt uppfinningen på ovan
angivet eller analogt sätt. Den aktiva beståndsdelen i den
framställda injektionslösningen är ett elektroneutralt (icke-
joniskt flerkärnigt järn(III)blandkomplex med en järnatom med
högt spinntal. Den centrala järnatomen i detta komplex binder
laktobionat-, acetat- och hydroxidligander.
Homogeniteten hos järnkomplexen, det vill säga injektionslös-
ningens aktiva beståndsdel, oxidationstillståndet och spinn-
talet hos järnet kan fastställas medelst Mössbauer-spektra
(gammastrálningsresonansabsorption) hos den is som erhålls
genom snabbfrysning av lösningen. Mössbauer-spektrumet visar
(figur 1) att en del av järn(III) reduceras under framställ-
ningsförloppet. Avsnitt a i spektrumet visar en järn(II)fri
lösning, medan avsnitt b i spektrumet utvisar en lösning
innehållande 4,7% järn(II). Eftersom bildad järn(II) även är
närvarande i blandkomplexet, påverkas icke den biologiska
aktiviteten av reduktionen ej över 5-6%.
Parametrar i Mössbauer-spektrumet (järn(III): isomerisk
skiftning: 0,45 mm/s baserat på metalliskt järn, kvadrupel-
spjälkning: 0,83 mm/s] visar otvetydigt en central järn(III)
atom med högt spinntal bunden till syredonatoratomerna.
Observerad linjebredd (0,57 mm/s) hänför sig till ekvivalensen
av järnatomer i det flerkärniga komplexet. Den intensitet hos
spektrumdelarna som tillskrivs järn(III)- och järn(II)atomerna
tillhandahåller förhållandet järn(III) till järn(II). Para-
metrar för järn(II)linjerna (isomerisk skiftning: 1,18 mm/s,
kvadrupelspjälkning: 3,20 mm/s) är karaktäristiska för en
järn(II)atom med högt spinntal bunden i komplexet.
Sammansättning av den aktiva beståndsdelen i den enligt upp-
finningen framställda injektionslösningen, det flerkärniga
10
15
20
25
30
35
järn(III)blandkomplexet, är
Fe2LAc[oH]4
vilken sammansättning har konstaterats på grundval av ovan
angivna undersökningar. I formeln betecknar L laktobionat-
lígand, och Ac är en acetatjon.
Molekylvikten för denna produkt är 597,0 och järnhalten
18,76%.
Utgångsmaterial vid förfarandet enligt uppfinningen är
järn(III)acetat. Järn(III)acetat, som framställs och förvaras
i fast form, förlorar emellertid löslighet i vatten (liksom i
ättiksyra). Därför används som utgångsmaterial en förrådslös-
ning av järn(III)acetat i ättiksyra. Den framställs genom att
man omedelbart upplöser i ättiksyra en nyutfälld och anjonfri
tvättad järn(III)hydroxid. En ekvivalent mängd organisk ligand
upplöses i denna förrådslösning. Överskottet ättiksyra, som
härrör från förrådsutgàngslösningen och från reaktionen mellan
de under bildningen av komplexet frigjorda protonerna och
anjoner från järnacetatet, avlägsnas fràn lösningen genom
àngdestillation. Angdestillationen fortsättes till dess det
erforderliga pH-värdet har uppnåtts. Vakuumdestillation
utnyttjas därefter för att koncentrera lösningen till dess
önskad järnkoncentration (100 mg Fe/cm3) har erhållits.
En medelst förfarandet enligt uppfinningen framställd lösning
kan användas efter tillfredsställande sterilisering. Vatten-
lösliga tillsatsmedel med adjuvanseffekt (exempelvis vitamin
B12) kan upplösas i denna lösning, om så erfordras. Lösningar-
na innehåller vidare 0,1-0,2% konserveringsmedel (exempelvis
fenol, bensylalkohol, etc) och tillsatsmedel för att göra
lösningen isotonisk (exempelvis natriumklorid, sorbitol, etc).
Den kemiska karaktäriseringen av den enligt uppfinningen fram-
ställda lösningen baserar sig pá bestämningar av järnhalten
genom komplexometrísk titrering, pH-värdet genom potentio-
10
15
20
25
30
35
5 462 140
metrisk mätning, det osmotiska trycket, som återspeglar
molariteten, Mössbauer-spektrumet, som hänför sig till
oxidationstillståndet, och spinntalet hos den centrala järn-
atomen, acetathalten genom potentiometrisk titrering efter
omdestillation och torrmaterialhalten genom gravímetrisk
bestämning.
En injektionslösning, framställd medelst förfarandet enligt
uppfinningen och steriliserad vid 100°C under 30 minuter och
injicerad i lårmuskeln hos två månader gamla diande grisar i
en dos av 100 och 200 mg Fe/kg kroppsvikt, orsakade icke någon
observerbar lokal reaktion eller toxisk verkan. En ökad
absorption är lätt att konstatera. I vävnad kan närvaron av
järn påvisas vid injektionsstället även efter 21 dagar. Genom
administrering av en enda intramuskulär injektion tillhanda-
håller detta preparat ett järnförråd för de nyfödda grisarna
under deras första tre veckor.
De väsentligaste fördelarna med den medelst förfarandet enligt
uppfinningen framställda lösningen kan sammanfattas på
följande sätt:
Ett elektroneutralt (icke-joniskt) flerkärnigt blandkomplex
kan framställas medelst förfarandet enligt uppfinningen ut-
gående från angivna komponenter. Järnatomer med högt spinntal
i molekylen är sammanbundna delvis genom organiska ligander
och delvis genom hydroxid- och syrebryggor. Det finns
åtminstone tre ligander (laktobionsyra, acetat och hydroxid)
bundna i järnets koordinationssfär. Trots sin flerkärniga
natur uppvisar komplexet icke superparamagnetism, vilken kan
konstateras genom Mössbauer-spektrum.
Den koordinationssfär som bildas med flera ligander ombesörjer
att järnet frigörs in vivo i flera steg från komplexet. Detta
resulterar i en mera utsträckt absorption och lägre toxicitet
än vad som kan konstateras hos preparat som för närvarande är
kommersiellt tillgängliga. Som en följd av den icke-joniska
beskaffenheten och det därmed sammanhängande låga osmotiska
462
10
15
20
25
30
35
”[40
trycket orsakar komplexet icke lokala överkänslighetsreak-
tioner trots den höga järnhalten.
6
Av den lösning som framställs medelst förfarandet enligt upp-
finningen kan injektionslösningar direkt framställas. Det
föreligger icke något behov av att framställa den aktiva
blandkomplexkomponenten i fast form. Det föreligger icke
heller något behov av att avlägsna joner från injektionslös-
ningen genom dialys, jonbyte eller på annat sätt. Dessa fakta
gör hela den teknologiska processen enklare och billigare.
Förfarandet enligt uppfinningen åskådliggörs närmare medelst
följande utföringsexempel. I detta exempel beskrivs framställ-
ningen av injektionslösningar med en volym av 100 cm3 och en
koncentration av 100 mg Fe/cm3. Med proportionell ökning av
mängden komponenter kan större volymer framställas, om så
erfordras.
Exempel
a) Framställning av förrådslösningen, järn(III)acetat i
ättiksyra.
54,06 g Fe3Cl3.6H20 upplöses genom försiktig uppvärmning i
cirka 12 cm3 99,5%-ig ättiksyra. Denna järn(III)acetatlösning
hälls i en tunn stråle i 100 cm3 av en 25%-ig NH40H-lösning.
Denna blandning, som innehåller den utfällda järn(IIl)hydroxi-
den, bör innehålla ett överskott ammoniak. Lösningen uppvärmes
under reaktionsförloppet och filtreras därefter i varmt till-
stånd medelst försiktigt sug och järn(III)hydroxiden tillvara-
tas på filtret och tvättas där med varmt destillerat vatten
för avlägsnande av kloridjoner. Närvaron av kloridjoner
kontrolleras medelst silvernitratreaktion.
Den färska, fortfarande fuktiga fällningen upplöses på filtret
med 50 cm3 varm 99,5%-ig ättiksyra. Om lösningen är grumlig
centrifugeras den och den klara lösningen används för fram-
ställning av järnkomplexet.
10
15
20
25
7 462 140
Det är praktiskt att framställa multipla volymer av förràds-
lösningen. Järn(III)acetat i ättiksyra kan förvaras utan
fällning under lánga tidsperioder.
Järn(III)halten hos den på detta sätt framställda lösningen
bestämmes exakt genom komplexometri. Som en följd av spädning
och möjliga förluster under framställningen är järnhalten
1-1,2 moi/dm3.
b) Framställning av injektionslösning
Av den järn(III)acetatförrådslösning som har framställts och
analyserats med avseende på järnhalten såsom beskrivs under a)
ovan uppmäts en volym ekvivalent med 100,00 cm3 av en lösning
med koncentrationen 1,786 mol/dm3 (100 mg Fe/cm3) järn(III) i
en enliterskolv i en ångdestillationsapparat. 35,17 g lakto-
bionsyra uppmäts i denna lösning med analytisk precision.
Detta material upplöses i den järnhaltiga lösningen under två
dagar vid rumstemperatur. Den vid reaktionen mellan järnatomer
och ligand bildade ättiksyran avlägsnas genom ångdestíllation.
Ångdestíllationen fortsättes till dess lösningens pH-värde
blir 4,7-4,9. Lösningen koncentreras därefter till 100 cm3
genom vakuumdestillation. Järnhalten hos den på detta sätt
erhållna lösningen bestämmas genom komplexometri och lös-
ningens osmotiska tryck uppmäts även. Mössbauer-spektrumet hos
amorf is, som erhålls genom snabbfrysning av nâgra droppar av
lösningen, registreras vid temperaturen för flytande luft.
Claims (1)
10 15 462 140 PATENTKRAV Förfarande för framställning av terapeutiskt användbara lösningar, i synnerhet sådana för parenteral administre- ring, vilka som aktiv beståndsdel innehåller ett fler- kärnigt järn(III)blandkomp1ex, k ä n n e t e c k n a t av att nyframställt järn(III)acetat omsätts med 0,5-1,0 ekvivalenter laktobionsyra, den under reaktionsförloppet frigjorda ättiksyran avlägsnas genom ångdestillation, ångdestillationen fortsättes till dess lösningens pH-värde når 4,5-5,0, därefter den erforderliga järnkoncentrationen inställs genom vakuumdestillation, lösningen steriliseras och eventuellt tillsatsmedel och/eller adjuvantia till- sätts.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU328182A HU187167B (en) | 1982-10-15 | 1982-10-15 | Process for producing pharmaceutical solution of new type polynuclear iron/iii/ mixed complex activity |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SE8305665D0 SE8305665D0 (sv) | 1983-10-14 |
| SE8305665L SE8305665L (sv) | 1984-04-16 |
| SE462140B true SE462140B (sv) | 1990-05-14 |
Family
ID=10963435
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE8305665A SE462140B (sv) | 1982-10-15 | 1983-10-14 | Foerfarande foer framstaellning av en loesning foer terapeutiskt bruk innehaallande nya flerkaerniga jaern(iii)blandkomplex med lakt obionsyraligand, som aktiv bestaandsdel |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| AT (1) | AT385655B (sv) |
| BE (1) | BE897980A (sv) |
| BG (1) | BG49708A3 (sv) |
| DE (1) | DE3337506A1 (sv) |
| DK (1) | DK476583A (sv) |
| ES (1) | ES8406196A1 (sv) |
| FI (1) | FI80830C (sv) |
| FR (1) | FR2534589B1 (sv) |
| GB (1) | GB2129821B (sv) |
| HU (1) | HU187167B (sv) |
| SE (1) | SE462140B (sv) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3728814A1 (de) * | 1987-08-28 | 1989-03-30 | Lentia Gmbh | Loesung zur anwendung als spuelfluessigkeit in der zerstoerung von koerperfremden ablagerungen in menschlichen und tierischen geweben oder koerperhohlraeumen |
| DE4445772A1 (de) * | 1993-12-27 | 1995-06-29 | Loeser Thomas Dr Ing | Verfahren zur Ermittlung der Arzneimittelzusammensetzung |
| DE19712493A1 (de) * | 1997-03-25 | 1998-10-01 | Univ Karlsruhe | Pharmazeutische Zubereitung, enthaltend eine Eisen-Calcium-Polyolato-Verbindung und deren Verwendung |
| DE10249552A1 (de) | 2002-10-23 | 2004-05-13 | Vifor (International) Ag | Wasserlösliche Eisen-Kohlenhydrat-Komplexe, deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel |
| US20040170724A1 (en) | 2003-02-28 | 2004-09-02 | Kraft Foods Holdings, Inc. | Mineral complexes of lactobionic acid and method of using for mineral fortification of food products |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE862482C (de) * | 1950-05-14 | 1953-01-12 | Merck Chem Fab E | Verfahren zur Darstellung haltbarer, injizierbarer Loesungen von Salzen des dreiwertigen Eisens |
| DE938502C (de) * | 1953-02-27 | 1956-02-02 | Benger S Ltd | Verfahren zur Herstellung einer kolloidalen Eisenzubereitung |
| GB978485A (en) * | 1960-10-26 | 1964-12-23 | Astra Apotekarnes Kem Fab | Iron preparations for intramuscular injection |
| DE1293144B (de) * | 1964-11-04 | 1969-04-24 | Hausmann Ag Labor | Verfahren zur Herstellung von Komplexverbindungen des Eisens mit Sorbit, Gluconsaeure und einem Oligosaccharid |
| DK122890B (da) * | 1964-12-29 | 1972-04-24 | J Reumert | Fremgangsmåde til fremstilling af ferrihydroxiddextrankomplekser. |
| DE1617463A1 (de) * | 1965-11-20 | 1971-04-08 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von injizierbaren kolloidalen Eisenzubereitungen |
| GB1149137A (en) * | 1966-10-28 | 1969-04-16 | H C F Porsche K G Ing | Screw outboard drive for boats |
| AT279048B (de) * | 1967-07-04 | 1970-02-25 | Pharmazeutische Fabrik Montavit Gmbh | Verfahren zur Herstellung neuer, löslicher und stabiler organischer Eisen(III)-Komplexverbindungen und Injektionslösungen davon |
| DE2527158A1 (de) * | 1975-06-18 | 1976-12-23 | Herz Eberhard | Arzneimittel zur behandlung von infektionskrankheiten und von nicht nachweisbar durch mikroorganismen ausgeloeste entzuendungen in der human- und veterinaermedizin |
| JPS6039681B2 (ja) * | 1976-01-01 | 1985-09-07 | 日本臓器製薬株式会社 | デキストリン・クエン酸・第二鉄多核複合体及び該複合体を含有する非経口用鉄剤 |
| GB2006243B (en) * | 1977-09-29 | 1982-07-14 | Atomic Energy Authority Uk | Compounds |
| DE3026868C2 (de) * | 1980-07-16 | 1986-03-13 | Laboratorien Hausmann AG, St. Gallen | Verfahren zur Herstellung von Eisen(III)hydroxid-Dextran-Komplexen und sie enthaltende pharmazeutische sterile wäßrige Lösung |
-
1982
- 1982-10-15 HU HU328182A patent/HU187167B/hu not_active IP Right Cessation
-
1983
- 1983-10-12 FI FI833707A patent/FI80830C/sv not_active IP Right Cessation
- 1983-10-12 AT AT363983A patent/AT385655B/de not_active IP Right Cessation
- 1983-10-13 BE BE0/211691A patent/BE897980A/fr not_active IP Right Cessation
- 1983-10-14 GB GB08327633A patent/GB2129821B/en not_active Expired
- 1983-10-14 SE SE8305665A patent/SE462140B/sv not_active IP Right Cessation
- 1983-10-14 FR FR8316377A patent/FR2534589B1/fr not_active Expired
- 1983-10-14 DE DE19833337506 patent/DE3337506A1/de active Granted
- 1983-10-14 ES ES526481A patent/ES8406196A1/es not_active Expired
- 1983-10-14 DK DK476583A patent/DK476583A/da not_active Application Discontinuation
- 1983-10-14 BG BG6264983A patent/BG49708A3/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2534589B1 (fr) | 1988-12-16 |
| BE897980A (fr) | 1984-01-30 |
| ES526481A0 (es) | 1984-08-01 |
| SE8305665D0 (sv) | 1983-10-14 |
| DE3337506C2 (sv) | 1991-07-04 |
| FI80830B (fi) | 1990-04-30 |
| AT385655B (de) | 1988-05-10 |
| BG49708A3 (en) | 1992-01-15 |
| DE3337506A1 (de) | 1984-04-19 |
| HU187167B (en) | 1985-11-28 |
| FR2534589A1 (fr) | 1984-04-20 |
| SE8305665L (sv) | 1984-04-16 |
| ATA363983A (de) | 1987-10-15 |
| FI833707A (fi) | 1984-04-16 |
| FI80830C (sv) | 1990-08-10 |
| GB2129821A (en) | 1984-05-23 |
| GB2129821B (en) | 1986-02-19 |
| ES8406196A1 (es) | 1984-08-01 |
| GB8327633D0 (en) | 1983-11-16 |
| FI833707A0 (fi) | 1983-10-12 |
| DK476583D0 (da) | 1983-10-14 |
| DK476583A (da) | 1984-04-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Harris et al. | Ferric ion sequestering agents. 6. The spectrophotometric and potentiometric evaluation of sulfonated tricatecholate ligands | |
| JP6655617B2 (ja) | Ｇｄ−ＤＯＴＡ金属錯体のメグルミン塩を含む製剤 | |
| US20070207993A1 (en) | Molybdenum carbonyl complexes for treating rheumatoid arthritis and other inflammatory diseases | |
| NL8303657A (nl) | Voor injectie geschikte, stabiele, waterige, zoutzuur bevattende oplossing van cisplatine, alsmede werkwijze ter bereiding daarvan. | |
| SE462140B (sv) | Foerfarande foer framstaellning av en loesning foer terapeutiskt bruk innehaallande nya flerkaerniga jaern(iii)blandkomplex med lakt obionsyraligand, som aktiv bestaandsdel | |
| Terato et al. | Studies on iron absorption: I. The role of low molecular polymer in iron absorption | |
| JP2002527482A (ja) | 透析用緩衝化組成物 | |
| JPH111487A (ja) | Ｌ−アスコルビン酸−２−リン酸亜鉛塩及びその製造方法 | |
| CN109010362A (zh) | 一种小儿复方电解质葡萄糖注射液及其制备方法 | |
| CN105520955B (zh) | 一种羧基麦芽糖铁药用组合物及其制备方法 | |
| CN109091500A (zh) | 一种小儿复方电解质葡萄糖注射液及其制备方法 | |
| RU2611839C1 (ru) | Состав для производства йодосодержащих биологически активных добавок | |
| CN111375071B (zh) | 一种制备造影剂方法 | |
| Djurdjević et al. | Solution equilibria between aluminum (III) ion and some fluoroquinolone family members. Spectroscopic and potentiometric study | |
| Inoue et al. | Magnetically different crystal modifications of copper (II) salicylate | |
| Di Marco et al. | Complexation of aluminium (III) with 3-hydroxy-2 (1 H)-pyridinone. Solution state study and crystal structure of tris (3-hydroxy-2 (1 H)-pyridinonato) aluminium (III) | |
| DE2259151A1 (de) | Verfahren zur herstellung eines antibiotikum-derivates | |
| CN104402894A (zh) | 3-(1-烷氧乙基)二氢卟吩e6类似物的金属络合物及其制备方法和应用 | |
| RU2072993C1 (ru) | Способ получения соли 1, 4, 10, 13-тетраокса-7,16-диазациклооктадекан-n,n'-дималоновой кислоты | |
| CN114195807B (zh) | 一种球状稀土团簇及其制备方法和在制备核磁共振成像造影剂中的应用 | |
| JPS59116221A (ja) | 白金またはパラジウム錯体 | |
| Camper et al. | Sorption of substituted phenylamides onto bovine serum albumin | |
| DE255030C (sv) | ||
| Mellor et al. | Effects of antibiotic treatment on the composition of sheep foetal fluids | |
| SU713152A1 (ru) | Свинцова соль @ -амино- @ -фенилпропионовой кислоты, про вл юща канцеролитическое действие |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| NUG | Patent has lapsed |
Ref document number: 8305665-5 Effective date: 19920510 Format of ref document f/p: F |