DE19712493A1 - Pharmazeutische Zubereitung, enthaltend eine Eisen-Calcium-Polyolato-Verbindung und deren Verwendung - Google Patents
Pharmazeutische Zubereitung, enthaltend eine Eisen-Calcium-Polyolato-Verbindung und deren VerwendungInfo
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Description
Die Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zuberei
tung, die als Wirkstoff eine Eisen-Calcium-Polyolato-Ver
bindung enthält, und deren Anwendung zur oralen
Eisentherapie.
Eisenmangel ist die häufigste Mangelerscheinung beim
Menschen. Sie macht sich bemerkbar durch Lustlosig
keit, Müdigkeit, erhöhte Pulsfrequenz bei geringen
Anstrengungen und seltener Entzündungen der Zunge und
Mundschleimhaut. Eisenmangel kann durch eisenarme
Ernährung oder ungenügende Eisenresorption (Malab
sorptionssyndrom, Diarrhöen) bedingt sein. Auch wäh
rend der Schwangerschaft und bei Blutspendern treten
Mangelerscheinungen auf. Aufgrund der Eisenverluste
durch Menstruation, Schwangerschaft, Geburt und wäh
rend des Stillens ist Eisenmangel bei Frauen wesent
lich häufiger zu beobachten als bei Männern. Nach
Studien aus den 60er Jahren sind ungefähr 20% der
Gesamtbevölkerung und bis zu 58% der schwangeren
Frauen davon betroffen.
Der menschliche Körper enthält 4 bis 5 g Eisen, das
entweder in der Speicherform Ferritin vorliegt oder
im Blut an die Proteine Hämoglobin und Transferrin
gebunden ist. Der Serumeisenspiegel liegt bei 100 bis
120 µg/ml, wobei die Gesamtbindungskapazität nur zu
30% ausgenutzt wird.
Bei ausgewogener Ernährung kann der tägliche Bedarf
von 0,5 bis 2,0 mg Eisen über die Nahrung aufgenommen
werden. Die Resorption erfolgt hierbei in der Muskosa
des oberen Dünndarmabschnittes. Bei dem dort vorherr
schenden pH von 6,8 ist Fe(III) 1015 mal schlechter
löslich als Fe(II) und praktisch nicht bioverfügbar.
Die Aufnahme erfolgt daher vorwiegend in der zweiwer
tigen Form, ist prinzipiell aber unabhängig vom Va
lenzzustand.
Für die orale Eisentherapie werden fast ausschließ
lich Fe(II)-Präparate verwendet, die Stabilisatoren
(z. B. Ascorbinsäure) zur Verhinderung der Oxidation
enthalten. Hierbei werden typischerweise täglich
2 bis 4 × 50 mg Fe verabreicht. Die Resorbierbarkeit
ist abhängig von der Löslichkeit dieser Substanzen in
der physiologischen Umgebung.
Bei parenteralen Eisentherapien kommen auch komplexe
Fe(III)-Verbindungen zum Einsatz. Sie werden jedoch
nur in Ausnahmefällen bei Unverträglichkeit der
oralen Therapie durchgeführt. Als Nebenwirkungen wer
den hierbei anaphylaktische Reaktionen, Übelkeit,
Schmerzen im Brust- und Bauchraum sowie Blut
druckabfall bis hin zum Kreislaufkollaps beobachtet.
Ausgehend hiervon ist es die Aufgabe der vorliegenden
Erfindung, eine neue pharmazeutische Zubereitung für
die orale Eisentherapie vorzuschlagen, bei der eine
verbesserte Bioverfügbarkeit des Eisens vorliegen
soll und die gleichzeitig weniger Nebenerscheinungen
hervorruft, als sie bisher im Stand der Technik be
kanntgeworden sind.
Gelöst wird diese Aufgabe durch eine pharmazeutische
Zubereitung mit den Merkmalen des Anspruches 1. Die
Unteransprüche zeigen vorteilhafte Ausgestaltungen
auf.
Erfindungsgemäß wird somit vorgeschlagen, eine phar
mazeutische Zubereitung bereitzustellen, die als
Wirkstoff mindestens eine Eisen-Calcium-Polyolat-Ver
bindung enthält. Der große Vorteil der erfindungsge
mäßen pharmazeutischen Zubereitung ist darin zu se
hen, daß sich der in der pharmazeutischen Zubereitung
enthaltende Wirkstoff, die Eisen-Calcium-Polyolat-Ver
bindung, in Wasser leicht löst und eine pH-neutra
le Lösung ergibt. Dies hat zur Folge, daß bei der
Verabreichung - z. B. in magensaftresistenten Gelati
nekapseln - der Wirkstoffes im Darmtrakt am Ort der
Resorption in gelöster Form vorliegt. Beim dort vor
herrschenden pH-Wert von 7 bis 10 löst sich die
Verbindung rasch und liegt als niedermolekulare neu
trale Spezies vor. Wesentlich ist hierbei,
daß die Resorption von neutralen Verbindungen durch
die lipophile Magenwand deutlich besser ist als
die Resorption ionischer Verbindungen. Dadurch
wird bei der erfindungsgemäßen pharmazeutischen
Zubereitung eine deutlich verbesserte Resorption des
Eisens erzielt als bei den herkömmlichen Eisenthera
pien.
Vorteilhaft ist weiterhin, daß auch die niedermoleku
laren Species besser aufgenommen werden als hochag
gregierte Oxo-Fe(III)-Verbindungen. Dadurch, daß mit
der erfindungsgemäßen Zubereitung eine deutlich er
höhte Resorption des Eisens erreicht werden kann, ist
es auch möglich, die zu verabreichende Eisenmenge,
die bisher bei 2 bis 4 mal 50 mg lag, auf 40 mg pro
Tag zu senken. Dadurch werden Nebenwirkungen, die auf
hohe Eisenkonzentration im Magen zurückzuführen sind,
deutlich zurückgedrängt.
Ein zusätzlicher Vorteil der erfindungsgemäßen Zube
reitung ist weiter in ihrer Zusammensetzung zu sehen.
Bei einem arzneilich wirksamen Eisengehalt von 40 mg
enthält die Verbindung zusätzlich nur Ca2+ und gege
benenfalls Na⁺ und SO4 2--Ionen, wie sie dem typischen
Gehalt in 2 l Mineralwasser entsprechen und Kohlenhy
drate, die Nahrungsbestandteile oder zugelassene
pharmazeutische Hilfsstoffe darstellen.
Als Ligand am Eisen werden beim Wirkstoff der erfin
dungsgemäßen Zubereitung aliphatische Polyole mit
einer bevorzugten Kettenlänge von mindestens vier
C-Atomen eingesetzt.
Gemäß der vorliegenden Erfindung werden unter dem
Begriff "Polyole" auch deren oxidierte Form (Aldehy
de) sowie deren Säureformen verstanden. Beispiele für
Polyole sind alle Diastereomeren und/oder Enantiame
ren-Formen der C4-C6 Zuckeralkohole, z. B. Threit,
Erythrit, Arabit, Ribit, Mannit, Sorbit oder Xylit
sowie die entsprechenden Aldehyd-Formen wie Threose,
Erythrose oder Arabinose und entsprechende Säurefor
men wie Arabitonsäure, Glucuronsäure, Gluconsäure
oder Glucarsäure.
Es ist auch möglich, Mischungen von verschiedenen
Eisen-Calcium-Polyolat-Verbindungen einzusetzen.
Die Herstellung dieser Verbindungen ist an und für
sich aus dem Stand der Technik bekannt. Hierzu wird
z. B. auf den Artikel "Z. anorg. allg. Chem. 622
(1996) 1740-1748" verwiesen, worin kristalline
Fe(III)-Komplexe mit zweifach deprotonierten
Anhydroerythrit-Liganden und deren Herstellung be
schrieben sind. Weitere derartige Verbindungen sind
z. B. beschrieben in "CHIMIA 42 (1988) Nr. 1
(Januar)", Seiten 9 ff., "Angew. Chem. 1995, 107,
Nr. 4", Seiten 511 ff.
Wichtig bei dem Wirkstoff der erfindungsgemäßen Zube
reitung ist, daß die Eisenverbindung mit den Liganden
durch Zugabe von Calciumionen stabilisiert wird. Es
hat sich gezeigt, daß durch die Zugabe der Calcium-
Ionen ein Ausfällen von schwerlöslichem "Fe(OH)3"
verhindert wird. Mit anderen Erdalkali- oder Alkali-Me
tallen ist dieser Effekt nicht erreichbar oder sind
diese anderen Metalle aufgrund ihrer Toxizität nicht
geeignet.
Bevorzugt ist es beim Wirkstoff der erfindungsgemäßen
Zubereitung, daß das Eisen in dreiwertigem Oxida
tionszustand vorliegt.
Die erfindungsgemäße Zubereitung ist besonders auf
grund ihrer vorstehend erläuterten Eigenschaften für
die orale Anwendung geeignet. Die erfindungsgemäße
Zubereitung besitzt daher eine zur oralen Anwendung
geeignete Aufmachungsform, d. h. sie enthält die nöti
gen Zusatzstoffe, die an und für sich aus dem Stand
der Technik bekannt sind.
Die erfindungsgemäße pharmazeutische Zubereitung kann
zum einen zur oralen Eisentherapie in der Humanmedi
zin, aber auch in der Veterinärmedizin eingesetzt
werden. Je nach Anwendungsfall wird die pharmazeuti
sche Zubereitung entsprechend hergerichtet. Für den
Humanmedizin-Bereich ist bevorzugt, daß die Zuberei
tung den Wirkstoff in einer Konzentration zwischen
0,01 und 80 Gew.-% enthält. Die Konzentration wird
dabei in Abhängigkeit der Zusammensetzung, insbeson
dere des Liganden und dem entsprechenden Anwendungs
fall ausgewählt. Bei der Formulierung ist es auch
möglich, daß der Ligand selbst als Füllstoff einge
setzt wird. In diesem Fall wird die Eisen-Calcium-Po
lyolat-Verbindung mit dem gleichen Liganden der zur
Herstellung der Polyolatverbindung eingesetzt wurde
vermischt. Die Zubereitung ist dabei so herzurichten,
daß ein arzneilich wirksamer Eisengehalt von 40 bis
50 mg resultiert. In Einzelfällen können auch höhere
Gehalte notwendig sein.
Für die veterinärmedizinischen Anwendungen sind ent
sprechend dem Anwendungsfall angepaßte Konzentratio
nen notwendig.
Nachfolgend wird die Erfindung anhand eines
Ausführungsbeispiels näher erläutert.
In einem 500-ml-Rundkolben werden 9,42 g (3581 mmol)
Eisen(III)-sulfat (Fe2(SO4)3.aq) und 27,12 g (5 ×
35,81 mmol) Xylit zusammen in 100 ml Wasser aufge
schlämmt. Hierzu gibt man 2,50 g (25,50 mmol) konzen
trierte Schwefelsäure (H2SI4konz.).
In einem anderen 500-ml-Rundkolben werden 100 ml Was
ser zusammen mit 27,12 g 1(5 c 35,81 mmol) Xylit und
11,67 g (8 × 35,81 mmol) Natriumhydroxid (NaOH) ge
löst. Zu dieser Lösung gibt man nun langsam - unter
starkem Rühren - die zuvor hergestellte Suspension
hinzu. Es entsteht eine klare grüngelbe Lösung.
Hierzu werden 7,83 g (35,81 mmol) Calciumchlorid-He
xahydrat (CaCl2.6H2O), gelöst in 10 ml Wasser, gege
ben, wodurch sich die Lösung aufhellt.
Die resultierende Lösung wird mit verdünnter Schwe
felsäure (10%ig) neutralisiert, wobei eine Dunkel
färbung resultiert. Nach Erreichen von pH = 9 wird
vom entstandenen Niederschlag abzentrifugiert, die
klare Lösung am Rotationsverdampfer bei 50°C einge
engt und anschließend an der Vakuumapparatur weiter
getrocknet. Zur Entfernung der Restfeuchtigkeit wird
das Produkt im Exsikkator über NaOH unter verminder
tem Druck weiter getrocknet.
Etwa 0,5 g der erhaltenen Substanz werden in je eine
Gelatinekapsel (Nr. 0) abgefüllt. Die pro Kapsel arz
neilich wirksame Eisenmenge beträgt somit ungefähr
50 mg.
Die erhaltene Substanz der Calcium-Eisen-Xylitolato-Ver
bindung wird mit der 10fachen Menge Xylit ver
setzt und homogenisiert. Etwa 0,5 g der so erhaltenen
Substanz werden in eine Gelatinekapsel (Nr. 0) abge
füllt. Die arzneilich wirksame Eisenmenge beträgt
somit ungefähr 50 mg. Anstelle des Liganden (Xylit)
kann auch ein anderer, in der pharmazeutischen Tech
nik üblicher Füllstoff verwendet werden (z. B. Stär
ke).
Um die Freisetzung des Wirkstoffs am Ort der Resorp
tion zu gewährleisten, kann die Gelatinekapsel magen
saftresistent gemacht werden. Hierzu werden die ge
füllten Kapseln mit einer Lösung von 3 g Cellulose
acetatphthalat und 0,1 ml Diethylphthalat in 45 ml
Aceton besprüht und anschließend im Heißluftstrom
getrocknet. 45 ml dieser Lösung reichen für etwa 200
Gelatinekapseln.
Claims (12)
1. Pharmazeutische Zubereitung,
dadurch gekennzeichnet,
daß die Zubereitung als Wirkstoff eine
Eisen-Calcium-Polyolat-Verbindung enthält.
2. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 1,
dadurch gekennzeichnet, daß der Ligand zur Her
stellung der Polyolat-Verbindung mindestens vier
C-Atome aufweist und ausgewählt ist aus Polyo
len, insbesondere Zuckeralkoholen, Zuckern oder
deren Säureformen.
3. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch
1 oder 2,
dadurch gekennzeichnet, daß die Polyole ausge
wählt sind aus Threit, Eythrit, Arabit, Ribit,
Mannit, Sorbit oder Xylit.
4. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch
1 oder 2,
dadurch gekennzeichnet, daß die Zucker ausge
wählt sind aus Threose, Erythrose oder Arabi
nose.
5. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch
1 oder 2,
dadurch gekennzeichnet, daß die Säureform der
Zucker ausgewählt ist aus Arabitonsäure, Glucu
ronsäure, Gluconsäure oder Glucarsäure.
6. Pharmazeutische Zubereitung nach mindestens
einem der Ansprüche 1 bis 5,
dadurch gekennzeichnet, daß die Zubereitung ein
Gemisch von Wirkstoffen nach den Ansprüchen 2
bis 5 enthält.
7. Pharmazeutische Zubereitung nach mindestens
einem der Ansprüche 1 bis 6,
dadurch gekennzeichnet, daß das Eisen in drei
wertiger Form vorliegt.
8. Pharmazeutische Zubereitung nach mindestens
einem der Ansprüche 1 bis 7,
dadurch gekennzeichnet, daß die Zubereitung den
Wirkstoff in einer Konzentration zwischen 0,01
Gew.-% und 80 Gew.-% enthält.
9. Pharmazeutische Zubereitung nach mindestens
einem der Ansprüche 1 bis 8,
dadurch gekennzeichnet, daß die Zubereitung eine
zur oralen Anwendung geeignete Aufmachungsform
besitzt.
10. Verwendung der pharmazeutischen Zubereitung nach
mindestens einem der Ansprüche 1 bis 9 zur ora
len Eisentherapie.
11. Verwendung der pharmazeutischen Zubereitung nach
Anspruch 10 in der Humanmedizin.
12. Verwendung der pharmazeutischen Zubereitung nach
Anspruch 10 in der Veterinärmedizin.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE1997112493 DE19712493A1 (de) | 1997-03-25 | 1997-03-25 | Pharmazeutische Zubereitung, enthaltend eine Eisen-Calcium-Polyolato-Verbindung und deren Verwendung |
Applications Claiming Priority (1)
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---|---|---|---|
DE1997112493 DE19712493A1 (de) | 1997-03-25 | 1997-03-25 | Pharmazeutische Zubereitung, enthaltend eine Eisen-Calcium-Polyolato-Verbindung und deren Verwendung |
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Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE19712493A1 true DE19712493A1 (de) | 1998-10-01 |
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DE1997112493 Withdrawn DE19712493A1 (de) | 1997-03-25 | 1997-03-25 | Pharmazeutische Zubereitung, enthaltend eine Eisen-Calcium-Polyolato-Verbindung und deren Verwendung |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
DE (1) | DE19712493A1 (de) |
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