HU187167B - Process for producing pharmaceutical solution of new type polynuclear iron/iii/ mixed complex activity - Google Patents
Process for producing pharmaceutical solution of new type polynuclear iron/iii/ mixed complex activity Download PDFInfo
- Publication number
- HU187167B HU187167B HU328182A HU328182A HU187167B HU 187167 B HU187167 B HU 187167B HU 328182 A HU328182 A HU 328182A HU 328182 A HU328182 A HU 328182A HU 187167 B HU187167 B HU 187167B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- iron
- solution
- iii
- acetate
- injection
- Prior art date
Links
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 149
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 24
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 19
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 title description 67
- 230000000694 effects Effects 0.000 title description 2
- 239000003186 pharmaceutical solution Substances 0.000 title 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 64
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 27
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 27
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 22
- VTLYFUHAOXGGBS-UHFFFAOYSA-N Fe3+ Chemical compound [Fe+3] VTLYFUHAOXGGBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 claims description 16
- PVFSDGKDKFSOTB-UHFFFAOYSA-K iron(3+);triacetate Chemical compound [Fe+3].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CC([O-])=O PVFSDGKDKFSOTB-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 15
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 11
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 claims description 11
- 238000001256 steam distillation Methods 0.000 claims description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 7
- UOQHWNPVNXSDDO-UHFFFAOYSA-N 3-bromoimidazo[1,2-a]pyridine-6-carbonitrile Chemical group C1=CC(C#N)=CN2C(Br)=CN=C21 UOQHWNPVNXSDDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229940099563 lactobionic acid Drugs 0.000 claims description 6
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 claims description 5
- JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N lactobionic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N 0.000 claims description 5
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 claims description 4
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JYTUSYBCFIZPBE-UHFFFAOYSA-N Maltobionic acid Natural products OC(=O)C(O)C(O)C(C(O)CO)OC1OC(CO)C(O)C(O)C1O JYTUSYBCFIZPBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 claims description 3
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 15
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 10
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 10
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 10
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 9
- 102000008133 Iron-Binding Proteins Human genes 0.000 description 8
- 108010035210 Iron-Binding Proteins Proteins 0.000 description 8
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 8
- 239000013110 organic ligand Substances 0.000 description 8
- CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N Fe2+ Chemical compound [Fe+2] CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 7
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 7
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 6
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- 238000001669 Mossbauer spectrum Methods 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 150000004698 iron complex Chemical class 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 206010022971 Iron Deficiencies Diseases 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 230000005595 deprotonation Effects 0.000 description 2
- 238000010537 deprotonation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 2
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- MSNWSDPPULHLDL-UHFFFAOYSA-K ferric hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Fe+3] MSNWSDPPULHLDL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 150000002505 iron Chemical class 0.000 description 2
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940099584 lactobionate Drugs 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 2
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021578 Iron(III) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010024769 Local reaction Diseases 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJFMNPFATSYWHB-UHFFFAOYSA-N ac1l9hgr Chemical compound [Fe].[Fe] NJFMNPFATSYWHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021053 average weight gain Nutrition 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 238000010241 blood sampling Methods 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 235000019994 cava Nutrition 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- FDJOLVPMNUYSCM-UVKKECPRSA-L cobalt(3+);[(2r,3s,4r,5s)-5-(5,6-dimethylbenzimidazol-1-yl)-4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] [(2r)-1-[3-[(2r,3r,4z,7s,9z,12s,13s,14z,17s,18s,19r)-2,13,18-tris(2-amino-2-oxoethyl)-7,12,17-tris(3-amino-3-oxopropyl)-3,5,8,8,13,15,18,19-octamethyl-2,7, Chemical compound [Co+3].N#[C-].C1([C@H](CC(N)=O)[C@@]2(C)CCC(=O)NC[C@@H](C)OP([O-])(=O)O[C@H]3[C@H]([C@H](O[C@@H]3CO)N3C4=CC(C)=C(C)C=C4N=C3)O)[N-]\C2=C(C)/C([C@H](C\2(C)C)CCC(N)=O)=N/C/2=C\C([C@H]([C@@]/2(CC(N)=O)C)CCC(N)=O)=N\C\2=C(C)/C2=N[C@]1(C)[C@@](C)(CC(N)=O)[C@@H]2CCC(N)=O FDJOLVPMNUYSCM-UVKKECPRSA-L 0.000 description 1
- 230000002301 combined effect Effects 0.000 description 1
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000003926 complexometric titration Methods 0.000 description 1
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 1
- 238000002242 deionisation method Methods 0.000 description 1
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 230000005251 gamma ray Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 229940082629 iron antianemic preparations Drugs 0.000 description 1
- 235000014413 iron hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K iron trichloride Chemical compound Cl[Fe](Cl)Cl RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- NCNCGGDMXMBVIA-UHFFFAOYSA-L iron(ii) hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Fe+2] NCNCGGDMXMBVIA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000005389 magnetism Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N phenobarbital Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 238000003918 potentiometric titration Methods 0.000 description 1
- 238000000079 presaturation Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 231100000057 systemic toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000012353 t test Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H23/00—Compounds containing boron, silicon, or a metal, e.g. chelates, vitamin B12
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table
- C07F15/02—Iron compounds
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás új típusú, elektromosan semleges polinukleáris vas(III)-vegyes komplex hatóanyag gyógyászati célú oldat előállítására.
Ismert, hogy az ún. vashiány betegség gyógyítására alkalmazott vaskészítmények száma igen nagy. Jelentős vashiány esetén parenterális vasbevitelre is sor kerülhet. Ionos állapotú vas parenterálisan nem adható, mert a Fe3+-ion a fehérjéket kicsapja. A parenterális célra alkalmazott készítmények szerves vas-komplexeket tartalmaznak. A készítményeknek a humán célokon túl jelentős állatgyógyászati szerepük van.
Az eddig injekciós oldat céljára alkalmazott vaskomplexek kialakítását és az oldat kémhatásának beállítását erős lúggal biztosították (Ilyenek például a 665 410 számú kanadai szabadalmi leírásban, ill. az 52 363 számú egyiptomi szabadalmi leírásban ismertetett eljárások.). Az eljárások legfőbb hátránya, hogy az ionmentesítést külön dialízissel (például a 3 234 209. sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint), vagy ioncserével (például a 665 410 számú kanadai szabadalmi leírás szerint), vagy szerves oldószerrel történő kicsapással (például az 1 149 137 számú nagy-britanniai szabadalmi leírás szerint) kell elvégezni.
Ismert, hogy a vastartalmú injekciós oldatokban a vas egyféle szerves ligandummal (például az
149 137 sz. nagy-britanniai szabadalmi leírásban ismertetett módon) vagy kétféle szerves ligandummal képzett komplex formában van jelen. Ez utóbbira jó példa a 689 779 sz. belga szabadalmi leírásban ismertetett megoldás. Ezen módszerekkel azonban nem küszöbölhető ki az eddig ismert megoldások legnagyobb hátránya, miszerint a szövetek közé beinjektált vas a szervezet pillanatnyi igényétől függetlenül és szabályozhatatlan módon kerül a keringésbe. A szakirodalomban ismert, hogy a legújabb készítmények sem elégítik ki azt az alapvető követelményt, hogy a szövetekből történő vasfelszívódás csak megközelítőleg is egyenletes legyen [Magyar Állatorvosok Lapja 35, 444 (1980)]
A találmány célja - az eddig ismert eljárások hátrányainak kiküszöbölésével - olyan vas-komplex készítmény kidolgozása, mely közel izotóniás, molekuláris oldatot ad, és az eddig ismerteknél kedvezőbb felszívódást biztosít.
A találmány azon a felismerésen alapul, hogy a vas(III) és a szerves ligandumok (polialkoholok és származékaik pl. dextrán és cukorsav) közötti kölcsönhatás vizes oldatban protonleadással jár, ami részben a szerves ligandum, részben a vas hidrátszférájában kötött egyes vízmolekulák deprotonálódásának (a hidroxo-vegyeskomplex képződésének) az eredménye. E deprotonálódási folyamat potenciometriás analitikai követése útján meghatározható a vegyeskomplex hidroxo-Iigandum-tartalma, amely vasatomonként 2,0-2,6 hidroxidnak bizonyult.
Az injekciós oldat megfelelő kémhatásának biztosítására a fenti folyamatban termelt protonokat semlegesíteni kell, hogy az oldat kémhatása pH > 4,5 érték legyen. Megállapítottuk, hogy legelőnyösebb ha a vasat vas(III)-acetát formájában visszük be a rendszerbe. A vegyeskomplex kialakulása során szabaddá váló protonok a vassal bevitt acetátot protonálják. Az így keletkező ecetsav a rendszerből vízgőzdesztillációval eltávolítható. Ilyen módon az oldat megfelelő kémhatását biztosító semlegesítési reakció során nem kerülnek szabad kationok (még alkáliionok sem) a rendszerbe. A vas-acetátként bevitt vas az elektromosan semleges vegyeskomplex központi atomja lesz. Az esetleg feleslegbejutott vas(III) vas-hidroxid formában kiválik és az oldatfázistól centrifugálással elválasztható.
A fentiek alapján a találmány eljárás újtípusú, vas(III)-vegyes komplex hatóanyagtartalmú injekciós készítmény előállítására, amely abban áll, hogy frissen készített vas(III)-acetát-oldat egységnyi mennyiségét 100 mg/ml Fe3+-tartalomra számított 0,5-1,0 ekvivalensnyi (160-360 mg/ml) cukorsavval vagy 0,25-0,5 ekvivalensnyi (80-220 mg/ml) cukorsav és 0,25-0,5 ekvivalensnyi (140-200 mg/ml) dextrán elegyével reagáltatjuk, a reakció során felszabadult ecetsavat előnyösen vízgőzdesztillációval eltávolítjuk, a kívánt 10-200 mg/ml Fe3+-koncentrációt adott esetben vákuumdesztillációval állítjuk be, majd az oldatot sterilizáljuk.
A találmány szerinti eljárás egy előnyös kivitelezési módja szerint cukorsavként laktobionsavat, glukonsavat, maltobionsavat használunk.
A találmány szerinti eljárással az új típusú oldat előállítását a vasat és a szerves ligandumokat különböző arányban tartalmazó oldatokban megismételve, meghatározható volt azok optimális koncentrációaránya. Egységnyi (1 mól) vas oldatban tartására minimálisan egy negyed egységnyi (0,25 mól) cukorsavra és a dextrántartalmat 12 szénatomos glükopiranóz egységenként számolva egy negyed egységnyi dextránra van szükség.
Ilyen arányok mellett előállítható 100 mg Fe/cm3 [1,786 mol/dm3] vastartalmú oldat. A találmány szerint az oldat szerves ligandumtartalma a biológiai hatás és kémiai tulajdonságok lényeges változása nélkül 0,25-0,25 egységről 0,33-0,33 egységre növelhető. Az igy előállított oldatból különösen a szobahőmérsékletnél alacsonyabb hőmérsékleten kevés dextrán válhat ki, ami zavaró hatást nem okoz. Kisebb szerves ligandumkoncentráció viszont zavaró, vastartalmú csapadék kiválásához vezet.
A rendszerben az előállítás során visszamaradó acetátkoncentráció - a vashoz koordinált acetátligandumok száma - az acetát-tartalom vízgőzdesztillációval való elválasztását követően potenciometriás titrálással határozható meg. Egységnyi (1 mól) vasra az oldatban 0,13-0,2 egységnyi acetát jut.
A fenti módon előállított oldat hatóanyaga tehát olyan elektromosan semleges vas(III) vegyeskomplex, melynek vas központi atomjához négyféle ligandum (cukorsav, dextrán, acetát és hidroxid) koordinálódik.
Humán gyógyászati célra általában 50 mg Fe/cm3 vagy ennél kisebb vastartalmú injekcióra van szükség. A találmány szerint az ilyen injekció a fentiekben ismertetett módon vagy analóg módon, de a dextrántartalmat teljes egészében laktobionsavval helyettesítve, történhet. Az utóbbi módon előállított injekciós oldat hatóanyaga olyan elektromo-2. 187 167 san semleges (nem ionos) polinukleáris nagy spinszámú vas(III) vegyeskomplex, melynek vas központi atomja íaktobionát, acetát és hidroxidligandumokat tart megkötve.
Az injekciós oldat hatóanyagát képező vaskomplex egységes volta a vas oxidációs állapota és spinszáma az oldat gyorsfagyasztása útján előállított jég Mössbauer (visszalökődésmentes γ-sugár rezonancia abszorpció) színképével igazolható. A Mössbauer spektrum (3. ábra) kimutatja, hogy az előállítás során a vas(III) kis része redukálódik. Az aj-val jelzett spektrum vas(II)-mentes oldatban történt felvételt, míg a ój-vel jelzett 4,7% vas(II)tartalmú oldatban történt felvételt mutat be. Mivel a keletkező vas(II)tartalom is a vegyeskomplex alakjában van jelen, az 5-6%-nál nem nagyobb mérvű redukció a biológiai hatást nem befolyásolja·
A Mössbauer paraméterek (vas/III): izomer eltolódás : 0,45 mm/s fémvasra vonatkoztatva, kvadrupolus felhasadás 0,83 (mm/s) egyértelműen mutatja az oxigén donoratomokhoz kapcsolódó nagy spinszámú vas(III) központi atomot. A tapasztalt vonalszélesség (0,57 mm/s) a polinukleáris komplex vasatomjai közel egyenértékű voltára utal. A vas(III) és vas(ll) atomokhoz rendelhető spektrumrészletek intenzitása a vas(III): vas(II) arányt adja meg. A vas(II) vonalak paraméterei (izomer eltolódás: 1,18 mm/s, kvadrupólus felhasadás 3,20 mm/s) a komplexben kötött nagy spinszámú vas(II)-re jellemzőek.
A találmány szerinti eljárással előállított oldatok vas(II) tartalma nem haladta meg az összvastartalom 5,0%-át.
A találmány szerinti eljárással készült injekciós oldat hatóanyagát képező komplexmolekula vastartalma (az egy molekulában elhelyezkedő vas központi atomok száma) az oldat összvastartalmának ismeretében (mely komplexometriásan mérhető) az ozmózis nyomás értékéből számítható ki. A vastartalom oldatban tartásához minimálisan szükséges ligandumkoncentrációt tartalmazó (1,84 mol/dm3 vas, 0,46 mol/dm3 laktobionsav és utóbbival ekvivalens glukopiranóz dextrán-egység) injekciós oldat ozmózis nyomása 0,23 mol/dm3 komplexkoncentrációt mutat.
A találmány szerinti eljárással előállított egy komplexmolekula tehát 8 vasatomot tartalmaz. Ez az oldat fiziológiai szempontból hipotoniás. Ezért célszerű az injekció előállításánál a szerves ligandumot kis feleslegben (0,25-0,25 vasegység helyett 0,33-0,33 vas egységnyit) alkalmazni. így közel izotoniás, 400 mOsm-nál nem nagyobb ozmózis nyomású oldat nyerhető.
A fenti vizsgálatok alapján megállapítható, hogy a találmány szerint előállított injekciós oldat hatóanyagát képező polinukleáris vas(III) vegyeskomplex összetétele:
Fe8L2D2Ac(OH)21 ahol L a íaktobionát (vagy más cukorsav) ligandum, D a dextrán egy glukopiranóz egysége, Ac az acetátion.
A komplex molekulatömege a fenti összetételnek megfelelően 2226, vastartalma 20,13%.
Analóg vizsgálatok alapján a találmány szerint előállított dextránmentes vasinjekció hatóanyagának összetétele:
Fe2LAc(0H)4
A fenti képletnek megfelelő molekula tömege 597,0, vastartalma 18,76%.
A találmány szerinti eljárásban a kiindulási anyag vas(III)-acetát. A szilárd állapotban előállított és tárolt vas(III)-acetát azonban vízoldékonyságát (sőt ecetsavban való oldékonyságát) is elveszíti. Ezért frissen lecsapott és anionmentesre mosott vas(III)-hidroxid-csapadék ecetsavban történő azonnali oldása útján előállított ecetsavas vas(IIf)acetát törzsoldatot használunk kiinduló anyagként. Ebben oldjuk a vassal ekvivalens számított mennyiségű szerves ligandumokat. Az így nyert oldatból vízgőz-desztillációval távolítjuk el a kiindulási törzsoldattal bevitt ecetsavfelesleget és ezzel együtt a komplexképződés során szabaddá váló protonok és a vas-acetát anionja közötti reakcióban keletkező ecetsavat. A vízgőz-desztillációt a megfelelő kémhatás beállásáig (pH = 4,5-5,0) kívánatos folytatni. Ezután vákuum-desztillációval az oldat a kívánt vastartalomnak (100 mg Fe/cm3) megfelelő térfogatra betöményítendő.
A találmány szerinti eljárással kapott oldat megfelelő sterilizálás után használható. A kész oldatban szükség esetén adjuváns hatású vízoldható adalékanyagok (pl. B12 vitamin) oldhatók. Az oldatok 0,1-0,2%-nyi tartósítószereket (például fenolt, benzilalkoholt, stb.) továbbá izotonizáló szereket (például nátriumklorid, szorbitol, stb.) tartalmaznak.
A találmány szerint előállított oldat kémiai jellemzése a komplexometriás títrálással meghatározott vastartalom, a potenciometriásan meghatározott kémhatás (pH), a molaritást tükröző ozmózis nyomás, a vas központi atom oxidációs és spinállapotát tükröző Mössbauer színkép, a vízgőz-desztillációt követő potenciometriás títrálással meghatározott acetáttartalom és gravimetriásán mérendő szárazanyag-tartalom alapján történik.
A találmány szerinti eljárással előállított 30 percig 100 °C-on sterilizált injekciós oldat 100, 200 mg Fe/testsúly kg adagjait kétnapos szopósmalacok combizomzatába fecskendezve helyi reakció vagy mérgező hatás nem mutatható ki.
A részletes kísérletet az alábbiakban ismertetjük:
1. Kísérleti elrendezés
A vizsgálatokat nagyüzemi körülmények között tartott 7-8 hetes Tetra-S hibrid süldőkön végeztük. Egy preparátum tesztelésére mindig 12 állatot használtunk. Közülük az eredmények értékelésénél azonban a két legszélső variációt mutató egyedet mindig kihagytuk.
A kísérlet előtti napon délután 4 órakor (amikor a kísérleti csoportok kialakítása megtörtént) megvontuk az állatoktól a takarmányt, az ivóvíz fogyasztás lehetőségét azonban meghagytuk. így a reggel 8 órakor kezdődő kísérletet 16 órás koplalás
-3187 167 előzte meg a bélből történő vasfelszívódás esetleges zavaró hatásának kizárására.
A kísérlet indításakor heparinozott centrifugacsövekbe alapvérmintát vettünk a v. cava oranialisból, majd egyedi testtömegmérés és tartós jelölés 5 után kezeltük az állatokat a vizsgált készítménnyel.
A preparátumok standard dózisaként Fémionra számolva 20 mg/ttkg-ot választottunk. Ez csupán ‘A-e a terápiásnak. Tapasztalataink szerint ugyanis a 100 mg/ttkg-os adag alkalmazása után 10 olyan magas vaskoncentrációk alakulnak ki a vérben, amelyek csak többszörös hígítással, s ebből adódóan nagy hibahatárral mérhetők.
Az injekciók dózis és testtömeg alapján számított mennyiségét a jobb hátulsó végtag izomzatábá fecs- 15 kendeztük.
A vizsgált készítmények beadása után 6 órán keresztül óránként vért vettünk az állatoktól, miközben azok sem takarmányt, sem ivóvizet nem fogyaszthattak. A 24., 48. és 72. órában további ^0 vérvételekre is sor került, természetesen azonban ekkor az állatokat már a szokásos etetési és itatási viszonyok között tartottuk.
2. A vizsgált preparátumok leírása
A) A találmány szerinti készítmény (jele a továbbiakban: K-l)
B) Referens készítmények 30
R-1 = Chinofer 130 inj. A.U.V. (Chinoin Gyógyszer és Vegyészeti Termékek Gyára, Budapest) vas(III)dextrán komplex, amely njilliliterenként 130 mg vasat tartalmaz. A hazai gyakorlatban az utóbbi időkig a legszélesebb körben használt, kizárólag 35 állatorvosi célokra szolgáló parenterális vaskészítmény.
R-2 = Ursoferran 100 inj. A.U.V. (Jenapharm., NDK) milliliterenként szintén 100 mg vasat tartalmaz, vas-karboximetil-dextrán oldat formájában. 40 Állatorvosi célokra több éve rendszeresen importált és használt vasinjekció.
elemeztük a kísérleti készítménnyel, illetve a referens anyagokkal kapott átlagok közötti különbséget.
A számításokat egyrekeszes kinetikai modellre kidolgozott számítógépes program alapján, Hewlett-Packard gyártmányú asztali számítógépen végeztük. (Irodalom: W. A. Ritschel: Angewandte Biopharmazie, Stuttgart, 1973., valamint Minkerés mtsai: Konszekutív farmakokinetikai számítások programozása minikomputeren, Acta Pharmaceutica Hungarica, 47, 90-96. 1977).
4. Eredmények
A vizsgált készítmények hatására az egyes vérvételi időpontokban kialakuló vaskoncentrációk csoportonkénti átlagértékeit, az egyedi szórást és azonos időpontban a kísérleti és referens injekciók átlagai közötti különbség statisztikai értékelését (t-próba) az 1. táblázatban foglaltuk össze. Az átlagértékeket grafikusan is ábrázoltuk (l. ábra).
Az adatokból megállapítható, hogy a kísérleti készítmény a beadást követő első három órában valamennyi kontroll preparátumnál magasabb vask oncentrációt alakít ki a vérplazmában.
A későbbi különbségek is erősen szignifikánsak a kísérleti anyag javára.
Ismeretes, hogy parenterális vaskészítmények befecskendezése után módosul a vérplazma teljes vaskötő képessége. E paraméter vizsgálata a vasinjekciók értékelésének egyik lényeges szempontja. A jó preparátumtól elvárható, hogy ne csak a vér vaskoncentrációját, hanem azzal arányosan a vaskótő kapacitását is emelje.
Ilyen szempontok alapján vizsgálva a tesztelt preparátumokat megállapítható, hogy a kísérleti injekció a Chinoferhez és Ursoferránhoz viszonyítνε jelentősen képes mozgósítani a vaskötő fehérjéket (lásd 2. táblázat és 2. ábra). A fentieken túlmenően a szokásos módon a testtömeg-gyarapodást vizsgáltuk (lásd 3. táblázat).
3. A vizsgált paraméterek és meghatározásuk módszerei
Az alvadásában heparinnal gátolt vérmintákat centrifugáltuk és a felülúszó plazmából K. Lauber leírásán (Z. kiin. Chem. 3. 96-99. 1965) alapuló La-Roche gyártmányú diagnosztikai vasteszttel Specord UV Vis típusú fotométeren meghatároztuk a vaskoncentrációt.
Ugyanezzel a módszerrel - előzetesen vas(III)kloriddal történő telítés és a fölöslegben levő vas magnéziumkarbonáttal való eltávolítása után meghatároztuk a plazmaminták teljes vaskötő képességét is.
A két mért paraméterből kiszámítottuk a vérplazmában jelenlévő vaskötő fehérje aktuális telítettségét.
Az azonos vasinjekcióval kezelt 10 állat vérplazmájának vaskoncentrációját minden mérési időpontban átlagoltuk (X), kiszámítottuk az egyedi értékek szórását (s±) és Student-féle t-próbával
5. Értékelés
A kísérleti preparátumnak (jelzése: K-l) a vér vaskoncentrációjára, vaskötő képességére és a vaskötő fehérjék telítettségére gyakorolt hatását 50 egy üttesen értékelve megállapítható, hogy a készítmény kielégítő mértékben emeli a vér vaskoncentrációját és vele egyidőben megelelően képes mozgósítani a vaskötő fehérjéket. így utóbbiak túltelítődése még átmenetileg sem következhet be. Ez mind 55 a készítmény szisztémás toxicitásának, mind az esetleg egyidejűleg bekövetkező bakteriális fertőzések megeredésének veszélyét csökkenti.
A készítmény kedvezően hat az állatok testtömeg-gyarapodására, különösen jók a 45. nap utáni eredmények (lásd 3. táblázat).
A fentiekkel egyértelműen bizonyítottuk találmányunk szerinti eljárással előállított készítmény előnyeit.
A találmány szerinti eljárással előállított készít-41
187 167 mény további előnyeit a következőkben foglaljuk össze:
A találmány szerinti eljárással az adott komponensekből elektromosan semleges (nem ionos) polinukleáris vegyes komplex állítható elő. A molekula nagy spinszámú vas(III) atomjai részben a szerves ligandumokon, részben hidroxid-, vagy oxihidakon keresztül kapcsolódnak össze. A vas koordinációs szférájában minimálisan három, optimálisan négy ligandum (cukorsav, dextrán, acetát és hidroxid) van megkötve. Polinukleáris volta ellenére a komplex szuperparamágnességet nem mutat, ami Mössbauer színképéből látható.
A többféle ligandummal képezett koordinációs szféra biztosítja, hogy a komplex in vivő a vasat több lépésben adja át, ami a forgalomban lévő készítményeknél jobban elnyújtott felszívódást és kisebb toxicitást eredményez.
A találmány szerinti eljárással előállított oldatból közvetlenül injekciós oldat állítható elő. A hatóanyag vegyeskomplex szilárd állapotban történő előállítására nincs szükség. Nincs szükség az injekciós oldat dialízissel, ioncserével, vagy más módon történő ionmentesítésére sem. Ez a teljes technológiai folyamatot egyszerűbbé és olcsóbbá teszi.
A találmány szerinti eljárás bemutatására az alábbi példákat ismertetjük. A példában 100 cm3 térfogatú 100 mg Fe/cm3 koncentrációjú injekciós oldat előállítását ismertetjük, de a szükségletnek megfelelően a komponensek mennyiségének arányos növelésével nagyobb oldatmennyiségek is készíthetők.
I. példa
a) Az ecetsavas vas(III)-acetát kiindulási törzsoldat készítése:
54,06 g FeCI3.6H2O-t kb 12 cm3 99,5%-os ecetsavban enyhe melegítéssel oldunk. Az ecetsavas vas (Ill)oldatot vékony sugárban 100 cm3 25%-os NH4OH-oldatba öntjük. Meggyőződünk arról, hogy a csapadékos oldatban valóban ammóniafelesleg van. Ezután az előbbi reakció során felmelegedett csapadékos oldatot még melegen enyhe szívatás közben szűrjük és a szűrőre gyűjtött vas(III)hidroxid csapadékot forró desztillált vízzel kloridmentesre mossuk. A kloridion-mentességet ezüstnitrátos reakcióval ellenőrizzük.
A friss, még nedves csapadékot 50 cm3 99,5%-os forró ecetsavval oldjuk le a szűrőről. Az esetleg kissé zavaros oldatot centrifugáljuk és a tisztáját használjuk a vaskomplex előállítása során.
A törzsoldatból célszerű többszörös mennyiséget előállítani. A vas(III)-acetát az ecetsavas oldatban csapadékkiválás nélkül eltartható.
Az így előállított oldat vas(III)tartalmát komplexometriásan pontosan meghatározzuk. A vastartalom az előállítás során bekövetkező hígulás [nedves Fe(OH)3] és esetleges veszteség miatt 1-1,2 mól/ dm3 lesz.
b) Az injekciós oldat előállítása:
Az a) pontban ismertetettek szerint készült a vastartalomra meganalizált vas(III)-acetát törzsoldatból annyit mérünk be vízgőz-desztilláló készülékünk egy literes lombikjába, amennyi 100,00 cm3
1,786 mól/dm3 (100 mg Fe/cm3) koncentrációjú vas(III)oldattal ekvivalens. Ebbe az oldatba analitikai pontossággal 21,301 g laktobionsavat és 19,279 g dextránt mérünk. Ezek az anyagok a vasoldatban szobahőmérsékleten 2 nap alatt feloldódnak. Ezután vízgőz-desztillációval a vas és a ligandumok közötti reakció során szabaddá vált ecetsavat ledesztilláljuk. A vízgőz-desztillációt mindaddig folytatjuk, amíg az oldat kémhatása pH = 4,7-4,9 érték közé be nem áll. Ezután az oldatot vákuum-desztillációval 100 cm3 térfogatra betöményítjük. Az igy nyert oldat vastartalmát komplexometriásan meghatározzuk, ozmózis nyomását megmérjük és néhány cseppjének gyorsfagyasztása útján előállított amorf jég Mössbauer színképét folyékony levegő hőmérsékletén regisztrájuk.
2. példa
Mindenben az 1. példában ismertetett módon jártunk el azzal az eltéréssel, hogy az 1. példa a) részében leírt módon előállított vas(III)-acetát törzsoldat 100 cm3 1,786 mól/dm3 koncentrációjú vasoldattal ekvivalens részletében 15,98 g laktobionsavat és 14,47 g dextránt oldunk fel.
3. példa
Mindenben az 1. példában ismertetett módon jártunk el azzal az eltéréssel, hogy az 1. példa a) részében leírt módon előállított vas(III)-acetát törzsoldat 100 cm3 1,786 mól/dm3 koncentrációjú vasoldattal ekvivalens részletében 8,76 és 11,68 g közötti mennyiségű glukonsavat és 14,47 és 19,29 g közötti mennyiségű dextránt oldunk fel. A továbbiakban az 1. példa b) pontban leírt módon fejezzük be az előállítást.
4. példa
Mindenben az 1. példában ismertetett módon jártunk el azzal az eltéréssel, hogy az 1. példa a) részében leírt módon előállított vas(III)-acetát törzsoldat 100 cm3 1,786 mól/dm3 koncentrációjú vasoldattal ekvivalens részletében 15,54-20,72 g maltobionsavat és 14,47-19,29 g dextránt oldunk fel A továbbiakban az 1. példa b) részében leírt módon fejezzük be az előállítást.
5. példa
Mindenben az 1. példában leírt módon jártunk el azzal a különbséggel, hogy az 1. példa a) részében leírt módon előállított vas(III)-acetát törzsoldat 100 cm3 1,786 mól/dm3 koncentrációjú vasoldattal ekvivalens részletében 35,17 g laktobionsavat oldunk fel. A továbbiakban az 1. példa b) részében leírt módon fejezzük be az előállítást.
-5187 167
/. táblázat
A vérplazma vaskoncentrációja - pmol/l n = 10/csoport
| Vizsgált anyag | Testsúly átlag | Alap | | 2. | Vérvételi időpontok órában | 48. | 72. | ||||||
| 3. | 4. | 5. | 6. | 24. | ||||||||
| Chinofer 130 inj. | 12,06 | X | 22,27 | 236,63 | .210,86 | 156,74 | 125,09 | 108,63 | 95,45 | 28,79 | 24,27 | 19,57 |
| A.U.V. (R-l) | 2,76 | s | 2,55 | 51,84 | 34,33 | 31,18 | 30,88 | 31,17 | 28,88 | 6,12 | 3,86 | 3,42 |
| Ursoferran inj. | 12,42 | X | 21,88 | 97,97 | 109,39 | 103,51 | 92,91 | 75,43 | 63,78 | 44,27 | 30,38 | 22,69 |
| A.U.V. (R-2) | 0,88 | s | 2,68 | 23,88 | 18,53 | 19,48 | 17,37 | 10,64 | 13,80 | 15,03 | 4,92 | 5,76 |
| Kísérleti | 14,69 | X | 22,66 | 262,84 | 297,80 | 320,13 | 270,86 | 246,10 | 231,10 | 84,06 | 29,18 | 23,14 |
| készítmény (K-I) | 2,51 | s | 4,70 | 31,91 | 35,61 | 44,04 | 32,42 | 37,40 | 38,13 | 24,97 | 5,18 | 3,34 |
2. táblázat
A vérplazma vaskötő képessége - pmol/l n = 10/csoport
| Vizsgált anyag | Testsúly átlag | Alap j | 2. | Vérvételi időpontok órában | 24. | 48. | ||||
| 3. | 4. | 5. | 6. | |||||||
| Chinofer 130 inj. | 12,06 i | 101,77 | 285,18 | 261,98 | 180,27 | 163,37 | 145,12 | 131,39 | 124,09 | 119,15 |
| A.U.V. (R-l) | 2,76 s | 10,30 | 49,03 | 57,67 | 24,87 | 23,86 | 17,05 | 13,58 | 7,84 | 11,33 |
| Ursoferran inj. | 12,42 x | 94,13 | 163,97 | 145,47 | 114,01 | 101,61 | 88,76 | 172,09 | 121,51 | 104,03 |
| A.U.V. (R-2) | 0,88 s | 8,99 | 31,29 | 29,53 | 16,83 | 13,12 | 10,28 | 31,18 | 17,43 | 11,60 |
| Kísérleti | 14,69 x | 100,03 | 516,84 | 494,81 | 392,18 | 495,00 | 403,47 | 384,15 | 177,11 | 126,06 |
| készítmény (K-2) | 2,51 s | 11,42 | 70,85 | 42,79 | 64,87 | 57,22 | 54,01 | 48,29 | 27,00 | 15,02 |
3. táblázat
A testtömeggyarapodások alakulása
| Kezelés | Születési testtömeg kg/malac | 21 napos mérés | kg/malac | 45 napos mérés átl. testtömeggyarapodás kg/malac | ||
| kg/malac | alt. testtomeggyarapodás kg/malac | |||||
| Ferridex inj. | X | 1,72 | 5,05 | 3,33 | 10,28 | 8,56 |
| A.U.V, | $ | 0,21 | 0,83 | 0,75 | 2,04 | 1,98 |
| cv | 11,54 | 16,53 | 23,33 | 19,84 | 23,43 | |
| Chinofer 130 | r X | 1,75 | 4,70 | 2,95 | 9,77 | 8,02 |
| inj. A.U.V. | s | 0,31 | 0,64 | 0,56 | 1,17 | 1,28 |
| cv | 17,71 | 13,63 | 18,98 | 11,98 | 15,96 | |
| Ursoferran | X | 1,57 | 4,92 | 3,32 | 9,12 | 7,55 |
| inj. A.U.V. | s | 0,28 | 0,57 | 0,64 | 0,95 | 1,16 |
| cv | 17,87 | 11,61 | 19,32 | 10,37 | 15,36 | |
| Kísérleti | X | 1,52 | 4,71 | 3,19 | 9,67 | 8,15 |
| inj. | s | 0,25 | 0,97 | 0,91 | 1,54 | 1,87 |
| cv | 16,45 | 20,59 | 28,53 | 15,93 | 22,95 | |
| Kezeletlen | X | 1,54 | 4,54 | 3,00 | 9,29 | 7,74 |
| kontroll | s | 0,27 | 0,52 | 0,48 | 1,02 | 1,10 |
| cv | 17,53 | 11,45 | 16,00 | 10,98 | 14,21 |
Szabadalmi igénypontok
Claims (3)
1. Eljárás újtípusú vas(III)-vegyes komplex hatóanyagtartalmú injekciós készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy frissen készített vas(III)- 55 acetát-oldat egységnyi mennyiségét 100 mg/ml Fe3+-tartalomra számított 0,5-1,0 ekvivalensnyi (160-360 mg/ml) cukorsavval vagy 0,25-0,5 ekvivalensnyi (80-220 mg/ml) cukorsav és 0,25-0,5 ekvivalensnyi (140-200 mg/ml) dextrán elegyével reá- 60 gáltatjuk, a reakció során felszabadult ecetsavat előnyösen vízgőzdesztillációval eltávolítjuk, a kívánt 10-200 mg/ml Fe3+-koncentrációt adott esetben vákuumdesztillációval állítjuk be, majd az oldatot sterilizáljuk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy cukorsavként laktobionsavat, glükonsavat, maltobionsavat használunk.
3. Az 1.-2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy 100 ml 100 mg/ml Fe3+-tartalmú vas(III)-acetátot 21,3 g laktobionsawal és 19,2 g dextránnal reagáltatunk.
Priority Applications (11)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU328182A HU187167B (en) | 1982-10-15 | 1982-10-15 | Process for producing pharmaceutical solution of new type polynuclear iron/iii/ mixed complex activity |
| FI833707A FI80830C (fi) | 1982-10-15 | 1983-10-12 | Foerfarande foer framstaellning av foer farmaceutiskt bruk avsett, saosom aktiv bestaondsdel vid framstaellning av nya flernukleaera jaern(iii)-blandkomplex innehaollande loesning. |
| AT363983A AT385655B (de) | 1982-10-15 | 1983-10-12 | Verfahren zur herstellung von therapeutisch anwendbaren loesungen - insbesondere von solchen zur parenteralen verabreichung -, welche als wirkstoff einen polynuklearen, gemischten eisen/ iii/-komplex enthalten |
| BE0/211691A BE897980A (fr) | 1982-10-15 | 1983-10-13 | Procede pour la preparation d'une solution a usage pharmaceutique contenant un nouveau complexe mixte polynuclaire de fer (iii) comme ingredient actif |
| ES526481A ES8406196A1 (es) | 1982-10-15 | 1983-10-14 | Procedimiento de obtencion de una solucion inyectable a base de un complejo mixto de hierro ferrico polinuclear y electroneutro |
| FR8316377A FR2534589B1 (fr) | 1982-10-15 | 1983-10-14 | Procede pour la preparation d'une solution a usage pharmaceutique contenant un nouveau complexe mixte polynucleaire de fer iii comme ingredient actif |
| SE8305665A SE462140B (sv) | 1982-10-15 | 1983-10-14 | Foerfarande foer framstaellning av en loesning foer terapeutiskt bruk innehaallande nya flerkaerniga jaern(iii)blandkomplex med lakt obionsyraligand, som aktiv bestaandsdel |
| GB08327633A GB2129821B (en) | 1982-10-15 | 1983-10-14 | Polynuclear iron (iii) complexes |
| DK476583A DK476583A (da) | 1982-10-15 | 1983-10-14 | Vandig oploesning af et jernkompleks samt fremgangsmaade til fremstilling af en farmaceutisk oploesning indeholdende dette kompleks |
| BG062649A BG49708A3 (en) | 1982-10-15 | 1983-10-14 | Method for preparing injector solution contain electric indifferent policyclic ironcomplex |
| DE19833337506 DE3337506A1 (de) | 1982-10-15 | 1983-10-14 | Verfahren zur herstellung einer einen elektrisch neutralen, polynuklearen, gemischten eisen(iii)-komplex enthaltenden loesung sowie die genannte loesung selbst |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU328182A HU187167B (en) | 1982-10-15 | 1982-10-15 | Process for producing pharmaceutical solution of new type polynuclear iron/iii/ mixed complex activity |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU187167B true HU187167B (en) | 1985-11-28 |
Family
ID=10963435
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU328182A HU187167B (en) | 1982-10-15 | 1982-10-15 | Process for producing pharmaceutical solution of new type polynuclear iron/iii/ mixed complex activity |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| AT (1) | AT385655B (hu) |
| BE (1) | BE897980A (hu) |
| BG (1) | BG49708A3 (hu) |
| DE (1) | DE3337506A1 (hu) |
| DK (1) | DK476583A (hu) |
| ES (1) | ES8406196A1 (hu) |
| FI (1) | FI80830C (hu) |
| FR (1) | FR2534589B1 (hu) |
| GB (1) | GB2129821B (hu) |
| HU (1) | HU187167B (hu) |
| SE (1) | SE462140B (hu) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3728814A1 (de) * | 1987-08-28 | 1989-03-30 | Lentia Gmbh | Loesung zur anwendung als spuelfluessigkeit in der zerstoerung von koerperfremden ablagerungen in menschlichen und tierischen geweben oder koerperhohlraeumen |
| DE4445772A1 (de) * | 1993-12-27 | 1995-06-29 | Loeser Thomas Dr Ing | Verfahren zur Ermittlung der Arzneimittelzusammensetzung |
| DE19712493A1 (de) * | 1997-03-25 | 1998-10-01 | Univ Karlsruhe | Pharmazeutische Zubereitung, enthaltend eine Eisen-Calcium-Polyolato-Verbindung und deren Verwendung |
| DE10249552A1 (de) | 2002-10-23 | 2004-05-13 | Vifor (International) Ag | Wasserlösliche Eisen-Kohlenhydrat-Komplexe, deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel |
| US20040170724A1 (en) | 2003-02-28 | 2004-09-02 | Kraft Foods Holdings, Inc. | Mineral complexes of lactobionic acid and method of using for mineral fortification of food products |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE862482C (de) * | 1950-05-14 | 1953-01-12 | Merck Chem Fab E | Verfahren zur Darstellung haltbarer, injizierbarer Loesungen von Salzen des dreiwertigen Eisens |
| DE938502C (de) * | 1953-02-27 | 1956-02-02 | Benger S Ltd | Verfahren zur Herstellung einer kolloidalen Eisenzubereitung |
| GB978485A (en) * | 1960-10-26 | 1964-12-23 | Astra Apotekarnes Kem Fab | Iron preparations for intramuscular injection |
| DE1293144B (de) * | 1964-11-04 | 1969-04-24 | Hausmann Ag Labor | Verfahren zur Herstellung von Komplexverbindungen des Eisens mit Sorbit, Gluconsaeure und einem Oligosaccharid |
| DK122890B (da) * | 1964-12-29 | 1972-04-24 | J Reumert | Fremgangsmåde til fremstilling af ferrihydroxiddextrankomplekser. |
| DE1617463A1 (de) * | 1965-11-20 | 1971-04-08 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von injizierbaren kolloidalen Eisenzubereitungen |
| GB1149137A (en) * | 1966-10-28 | 1969-04-16 | H C F Porsche K G Ing | Screw outboard drive for boats |
| AT279048B (de) * | 1967-07-04 | 1970-02-25 | Pharmazeutische Fabrik Montavit Gmbh | Verfahren zur Herstellung neuer, löslicher und stabiler organischer Eisen(III)-Komplexverbindungen und Injektionslösungen davon |
| DE2527158A1 (de) * | 1975-06-18 | 1976-12-23 | Herz Eberhard | Arzneimittel zur behandlung von infektionskrankheiten und von nicht nachweisbar durch mikroorganismen ausgeloeste entzuendungen in der human- und veterinaermedizin |
| JPS6039681B2 (ja) * | 1976-01-01 | 1985-09-07 | 日本臓器製薬株式会社 | デキストリン・クエン酸・第二鉄多核複合体及び該複合体を含有する非経口用鉄剤 |
| GB2006243B (en) * | 1977-09-29 | 1982-07-14 | Atomic Energy Authority Uk | Compounds |
| DE3026868C2 (de) * | 1980-07-16 | 1986-03-13 | Laboratorien Hausmann AG, St. Gallen | Verfahren zur Herstellung von Eisen(III)hydroxid-Dextran-Komplexen und sie enthaltende pharmazeutische sterile wäßrige Lösung |
-
1982
- 1982-10-15 HU HU328182A patent/HU187167B/hu not_active IP Right Cessation
-
1983
- 1983-10-12 AT AT363983A patent/AT385655B/de not_active IP Right Cessation
- 1983-10-12 FI FI833707A patent/FI80830C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-10-13 BE BE0/211691A patent/BE897980A/fr not_active IP Right Cessation
- 1983-10-14 DK DK476583A patent/DK476583A/da not_active Application Discontinuation
- 1983-10-14 SE SE8305665A patent/SE462140B/sv not_active IP Right Cessation
- 1983-10-14 ES ES526481A patent/ES8406196A1/es not_active Expired
- 1983-10-14 BG BG062649A patent/BG49708A3/xx unknown
- 1983-10-14 DE DE19833337506 patent/DE3337506A1/de active Granted
- 1983-10-14 GB GB08327633A patent/GB2129821B/en not_active Expired
- 1983-10-14 FR FR8316377A patent/FR2534589B1/fr not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES526481A0 (es) | 1984-08-01 |
| FI833707A0 (fi) | 1983-10-12 |
| DK476583D0 (da) | 1983-10-14 |
| BG49708A3 (en) | 1992-01-15 |
| ATA363983A (de) | 1987-10-15 |
| FR2534589A1 (fr) | 1984-04-20 |
| DE3337506C2 (hu) | 1991-07-04 |
| FI80830C (fi) | 1990-08-10 |
| SE462140B (sv) | 1990-05-14 |
| GB8327633D0 (en) | 1983-11-16 |
| BE897980A (fr) | 1984-01-30 |
| GB2129821B (en) | 1986-02-19 |
| DK476583A (da) | 1984-04-16 |
| FI833707A (fi) | 1984-04-16 |
| FR2534589B1 (fr) | 1988-12-16 |
| SE8305665D0 (sv) | 1983-10-14 |
| GB2129821A (en) | 1984-05-23 |
| ES8406196A1 (es) | 1984-08-01 |
| AT385655B (de) | 1988-05-10 |
| FI80830B (fi) | 1990-04-30 |
| DE3337506A1 (de) | 1984-04-19 |
| SE8305665L (sv) | 1984-04-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Yokel et al. | Prevention and treatment of aluminum toxicity including chelation therapy: status and research needs | |
| Leopold et al. | Carcinogenicity of antitumor cis-platinum (II) coordination complexes in the mouse and rat | |
| Zatta et al. | Copper and zinc dismetabolism in the mouse brain upon chronic cuprizone treatment | |
| Kiss et al. | Oxovanadium (IV) complexes of citric and tartaric acids in aqueous solution | |
| HU224198B1 (hu) | Lantán-karbonát-hidrátokat tartalmazó gyógyászati készítmények hiperfoszfatémia kezelésére és eljárás előállításukra | |
| KR20150039873A (ko) | 올리고뉴클레오타이드 킬레이트 복합체 | |
| JP3278661B2 (ja) | 血液凝固阻止組成物 | |
| JPS637194B2 (hu) | ||
| JPS595599B2 (ja) | プラチナ有機錯体、その製法および該錯体よりなる悪性腫瘍治療剤 | |
| EP2664333B1 (en) | Polymeric iron chelating agent | |
| Nicholson et al. | The effect of damage to various parts of the renal tubule on the excretion of phosphate by the dog's kidney | |
| HU187167B (en) | Process for producing pharmaceutical solution of new type polynuclear iron/iii/ mixed complex activity | |
| DE69734781T2 (de) | Verfahren und pharmazeutische zusammensetzung zum zuführen von eisen bei hämodialyse-und peritonealdialysepatienten | |
| JPH111487A (ja) | Ｌ−アスコルビン酸−２−リン酸亜鉛塩及びその製造方法 | |
| Campbell et al. | Short term effects and urinary excretion of the new diuretic, indapamide, in normal subjects | |
| SAKAMOTO et al. | Pharmacokinetics of FK027 in rats and dogs | |
| PT1299541E (pt) | Processo para obtenção e utilização de novas defensinas humanas como proteínas biologicamente activas para o tratamento de infecções e outras doenças | |
| Grootveld et al. | Progress in the characterization of gold drugs | |
| FI60851C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av foer urinstensbehandling laempligt aluminiumpolyhydroxisulfat-hydrat | |
| CN109010362A (zh) | 一种小儿复方电解质葡萄糖注射液及其制备方法 | |
| Yang et al. | Nephrotoxicity of N‐(3, 5‐dihalophenyl) succinimides in Fischer 344 rats | |
| Gelvan et al. | Time-dependent modifications of ferric-adriamycin | |
| SU1428208A3 (ru) | Способ получени комплексов полиеновый антибиотик - @ -циклодекстрин | |
| Bombi et al. | Experimental aluminum pathology in rabbits: effects of hydrophilic and lipophilic compounds. | |
| Bennett et al. | Renal transport of organic acids and bases in aminoglycoside nephrotoxicity |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |