JPH0780764B2 - 新生物形成病用医薬組成物 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は一般的に医薬組成物及びその用途
に関する。更に詳細には、本発明はヒトの新生物形成病
（human neoplastic disease）の治療に有用な生物学的
に活性なペプチド組成物に関する。

【０００２】尿中の生理学的或いは病理学的活性ペプチ
ドの存在についての研究は、過去８０年間に亘って継続
されている。ホルモン様活性或いは生物学的機能の調節
作用を示した生物学的に活性なポリペプチド類が尿から
単離されている。尿から単離された生物学的に活性なポ
リペプチド組成物の具体例としては成長因子、脳下垂体
ホルモン類及びキニン類などがある。２０種類の共通の
アミノ酸の組合せから形成することのできる実際上無限
に多様なペプチド類は、多くの研究者に、ペプチド類が
細胞から細胞へ、及び器官から器官へ情報を運ぶ系を構
成する、と推量するに至らしめた。ペプチド類の調節意
義についてのこの見解に従って、研究者達は血圧、行動
修正、心臓血管調節及び平滑筋活性に影響を及ぼす尿ペ
プチドを単離した。従って、多くの研究者によって新生
物の発育は天然に存在する生物学的防御機構によりコン
トロールすることができるものと考えられてきている。
免疫学的過程は最もしばしば抗新生物形成活性が帰属さ
れているものである（例えば、青木等、Prog. Exp. Tum
or Res., 19:23、1974年参照）。しかしながら、その他
の可能性のある機構も存在する。

【０００３】新生物形成は細胞分化の病気であると提案
されている。多数の分化する細胞を与え、分化プログラ
ムにおける誤りの可能性を仮定すると、異常に成長する
細胞の群が、しばしば発ガン性要因の影響下に発生し得
る。その様に誤って発展する細胞を「正常化」する信頼
できる機構なしには、生物体は余り長く生きることはで
きないであろう。その様な機構は新たに発展する新生物
形成細胞の生長を較正し、それらを正常な分化路程に導
くことが可能であるべきである。本発明者はペプチド類
が細胞分化を調節する情報伝導分子として機能をする理
想的な化合物であると信じている。

【０００４】近年、本発明者は、各種新生物形成細胞の
培養液中において、正常な細胞複製を余り抑制すること
なく、ＤＮＡ合成及び有糸分裂の抑制を示すヒトの尿に
由来する数多くの中程度の大きさのペプチド類について
説明を行ってきた 〔Burzynski, Physiol. Chem. Phys. 5:437 、(1973)、
Burzynski ら、Fed.Proc., 32:766(1973) 、Burzynski
らPhysiol. Ckem. Phys 8:13(1976)、Burzynski ら、Fe
d. Proc., 35:623(1976)、Gross ら、Physiol. Chem. P
hys.,8:275(1976) 、及びBurzynski ら、Physiol. Che
m. Phys.,9:485(1977)参照〕。

【０００５】これらの画分からの活性化合物は、これま
でに同定されていない別々の化合物であるが、通称とし
て「抗新生物形成物質（antineoplastons)」という名前
が与えられている。本発明者は、抗新生物形成物質を、
生体を新生物形成生長の発展に対して正常組織の成長を
余り抑制することのない非免疫学的過程により保護する
ところの生体により産生される物質と定義している。抗
新生物形成特性を示すあるポリペプチド類が合成されて
いるが（Barbieriら、Boll. Chim. Farm. 111:216、197
2参照）、本発明者は、組織或いは体液から単離され同
定された正常な細胞成長の抑制よりも相当に高い抗新生
物形成活性を示す大きさの小さい（１０未満のアミノ
酸）低分子量ポリペプチドを記載する先行技術を知らな
い。又、ペプチドである３‐〔Ｎ‐フェニルアセチルア
ミノピペリジン〕‐２，６‐ジオン、或いはその抗新生
物形成剤としての用途を記載する先行技術も知らない。

【０００６】本発明によれば、ヒトの新生物形成病の治
療において有用な低分子量物質（２−５０００未満の分
子量）がヒトの尿から単離され濃縮される。単離方法に
おいては最初に低分子量化合物（２０００〜５０００分
子量未満）を高分子量化合物及び蛋白質から分離する限
外濾過操作を行う。この濾過及び限外濾過操作に引続い
て低分子量化合物を含有する得られた尿の限外濾過液を
次いで種々の逐次分離操作に付し、小さなペプチド化合
物（アミノ酸１０未満）よりなる抗新生物形成物質画分
を特に得る。

【０００７】一つの逐次的分離方法によれば、尿の限外
濾過液を酸性化し、再び濾過した後、シリカゲルＣ−１
８カラムを用いた高性能液体クロマトグラフにかける。
４５０mlの水で溶離後屈折率ピークとして検出され集め
られた画分を抗新生物形成画分Ａ１と称する。

【０００８】第二の逐次分離方法によれば、尿の限外濾
過液を酸性化し再び濾過した後重合体樹脂吸着材カラム
に通す。３種の逐次洗浄液即ち水、水及びメタノール、
及び最終の水洗浄液に対応する溶出液が重合体樹脂カラ
ムから集められる。これらの洗浄液からの溶出液を一緒
にして、酸性化し、次いで更にＣ−１８結合相シリカゲ
ルクロマトグラフにより精製する。メタノール洗浄液に
より発現された着色画分を集め、一緒にして抗新生物形
成物質画分Ａ２を構成する。

【０００９】第三の逐次分離方法によれば、尿の限外濾
過液を酸性化し、再び濾過し、重合体樹脂吸着材に吸着
させ、引続いて樹脂からアルカリ性溶液で溶離する。こ
のアルカリ性溶出液をpH２．５まで酸性化して、次いで
酸化する。酸化された画分をシリカゲルＣ−１８上の吸
着クロマトグラフにより更に精製して抗新生物形成物質
画分Ａ３とする。

【００１０】第四の逐次分離方法によれば、先ず尿を酸
性化した後酸化する。酸化溶液を濾過し、シリカゲルＣ
−１８クロマトグラフ相を通過させて抗新生物形成物質
Ａ４に分離する。メタノールで溶離した着色画分を集
め、抗新生物形成物質画分Ａ４と名付ける。

【００１１】第五の逐次分離方法によれば、尿の限外濾
過液を酸性化した後、メタノール洗浄液によりシリカゲ
ルＣ−１８から溶離する。メタノール溶出液の着色部分
を集め、抗新生物形成物質画分Ａ５と命名する。

【００１２】更に本発明によれば、抗新生物形成物質画
分の各々の共通成分を高性能液体クロマトグラフ及び薄
層クロマトグラフを用いて同質になるまで単離する。各
抗新生物形成物質画分Ａ１〜Ａ５の共通成分は、３‐
〔Ｎ‐フェニルアセチルアミノピペリジン〕‐２，６‐
ジオンと同定された。

【００１３】更に本発明によれば、Ｌ‐グルタミンと塩
化フェニルアセチルを反応させた後数回の抽出操作を行
って３‐〔Ｎ‐フェニルアセチルアミノピペリジン〕‐
２，６‐ジオンを副生成物から単離することを特徴とす
る、主たる活性成分３‐〔Ｎ‐フェニルアセチルアミノ
ピペリジン〕‐２，６‐ジオンを合成する方法が提供さ
れる。３‐〔Ｎ‐フェニルアセチルアミノピペリジン〕
‐２，６‐ジオンを加水分解すると分解生成物、フェニ
ルアセチルグルタミン及びフェニル酢酸が得られる。抗
新生物形成物質画分、３‐〔Ｎ‐フェニルアセチルアミ
ノピペリジン〕‐２，６‐ジオン及び分解生成物はヒト
の新生物形成病の治療において有用である。

【００１４】好ましい実施態様の説明 以下、本発明を、抗新生物形成活性を示す尿の抗新生物
形成物質画分及び合成抗新生物形成物質の単離、生成及
び実施に対応する最良の態様を表わす、出願時点におい
て本発明者に知られた好ましい実施態様に即して説明す
る。その様な好ましい実施態様によれば、各々の抗新生
物形成物質画分の調製用原料は健康なヒトから集めた尿
である。望ましい抗新生物形成物質画分Ａ１−Ａ５の有
用な収量を得るために必要な尿の量は約２０００〜３０
００Ｌである。２０００〜３０００Ｌの尿から抽出され
る使用可能な収量は、それぞれの抗新生物形成物質画分
乾燥分１００〜８００ｇである。集められた尿試料は抽
出、単離及び精製操作が直ちに行われない場合には凍結
乾燥して、乾燥粉末状態にされてもよい。しかしなが
ら、典型的にはそれぞれの抗新生物形成物質画分の単離
及び精製は新たに集められた尿を用いて直ちに行われ
る。細菌による汚染に対する標準的な予防措置は、全工
程を通じてとられ、調製物は標準的技術により発熱性、
毒性および無菌性の検定について常套手段でチェックを
行うことに注意すべきである。最終工程の間発熱性物質
のない無菌の水が使用され、特に断りない限り、全操作
は周囲の室温において行われる。

【００１５】Ａ．ヒトの尿からの抗新生物形成物質画分
Ａ１の単離及び精製 再構成した凍結乾燥尿（脱イオン水或いは蒸留水に再溶
解）或いは新たに集めた尿を先ず物理的に、平均孔径３
μを有する紙、膜、或いはカートリッジフィルターを通
して濾過する。この第一の濾液を次いで平均孔径０．２
μを有する第二のフィルターを通して濾過する。これら
の濾過工程は尿液体から懸濁した粒状或いは沈殿した物
質を除去するために行われる。次に、予備濾過された尿
を限外濾過に付する。望ましくは、限外濾過は中空繊維
系、好ましくは約５０００ダルトンの分画分子量を有す
るアミコン（Amicon）或いはロミコン（Romicon)フィル
ターを通して達成される。限外濾過の目的のためには、
好適には５０００〜２０００の範囲の分画分子量を有す
る任意のその他の限外濾過膜或いは中空繊維限外フィル
ターを用いることができる。この様な限外濾過は、選ば
れ用いられたフィルターに依って２０００〜５０００の
分子量より大きい分子量を有する物質を除去するのに役
立つ。限外濾過液は、濃酸、好適には塩酸或いは硫酸を
用いて激しく攪拌しながら徐々に溶液がpH２〜３、好ま
しくは２．５に達するまで添加して酸性化する。酸性化
された限外濾過液は、次いで、析出した粒状物質を除去
するために０．２μのフィルターを通して濾過される。
高性能の液体クロマトグラフ技術を用いて更に目的抗新
生物形成物質画分Ａ１を精製及び濃縮する。酸性化され
た限外濾過液の試料、適当には２５０ml（この量は勿論
系の能力に応じて異なる）を高性能液体クロマトグラフ
カラム、望ましくはプレップ（Prep）５００Ｃ−１８シ
リカゲルカートリッジカラム（結合相型シリカ）を用い
たウォーターズプレップ（Waters Prep)５００ＨＰＬＣ
系に導入する。この系は又屈折率検出器を備えている。
しかしながら、紫外線測光、イオン検出器などの任意の
適当な検出手段も適している。抗新生物形成物質画分Ａ
２は、脱イオン水或いは蒸留水で溶離され、これは、ほ
ぼ４５０mlの水がカラムを通過した後に生ずる屈折率ピ
ークを有する成分ペプチド画分として特徴付けられる。
得られる抗新生物形成物質画分Ａ１を集め、減圧下にお
いて回転蒸発によって濃縮し、更に凍結乾燥する。抗新
生物形成物質画分Ａ１は、各種医薬形態、例えば静脈
内、筋肉内、皮下、腔内及び腫瘍内注射、経口投与用カ
プセル及び錠剤、直腸坐薬及び局所用溶液及びスプレー
として使用することができるが、これらに限定されるも
のではない。

【００１６】Ｂ．ヒトの尿からの抗新生物形成物質画分
Ａ２の単離及び精製 抗新生物形成物質画分Ａ１の調製の説明に従って、予備
濾過され限外濾過された尿を濃酸、典型的には塩酸で酸
性化する。この酸は溶液が約１〜約２、好ましくは１．
５のpHに到達するまで激しく攪拌しながら限外濾過液に
徐々に添加される。上記工程からの限外濾過液を重合体
樹脂吸着材、好ましくはロームアンドハースカンパニー
（Rohm & Hass Co.)（ペンシルバニア州フィラデルフィ
ア）の製品であるアンバーライト（Amberlite)ＸＡＤ−
８重合体樹脂吸着材を含有するクロマトグラフカラム上
に導入する。アンバーライト吸着材の代わりに同様な化
学構造或いは物理化学特性を有する任意のその他の物質
を用いることができる。活性抗新生物形成物質はカラム
から逐次、脱イオン或いは逆浸透水（reverseosmosis w
ater)の第一の洗浄液（Ｗ１）、水及びメタノールの混
合物（例えば、８％容積／容積）の第二の洗浄液
（Ｍ）、脱イオン水或いは逆浸透水の第三の洗浄液（Ｗ
２）、４％の水酸化ナトリウム水溶液の第四の洗浄液
（Ｎ）、及び脱イオン水或いは逆浸透水の第五の洗浄液
よりなる逐次洗浄液を用いて、溶出液のpHが中性範囲に
なるまで溶離する。Ｗ１、Ｗ２及びＭの溶出液が集めら
れる。Ｗ１、Ｗ２及びＭの溶液のpHを酸、例えば硫酸を
滴下して約２．５に調整する。前記工程からの溶出液Ｗ
１、Ｗ２及びＭをウォータースアソーシエーツ（Waters
Associates)、ワットマン（Whatman)その他の会社から
市販されているシリカゲルプレップＣ−１８（結合相型
シリカゲル）を充填したクロマトグラフカラムに通す。
このカラムは初め脱イオン水或いは蒸留水で洗浄し、次
いでメタノールで溶離する。三つの褐色をおびた黄色の
画分がＭＷ１、ＭＷ２及びＭＭと称される帯域として表
われる。着色画分ＭＷ１、ＭＷ２及びＭＭを独立に集
め、各画分を循環蒸発器上において１Ｌ容積にまで濃縮
する。各画分を更に回転蒸発或いは凍結乾燥によって蒸
発乾固する。乾燥画分ＭＷ１、ＭＷ２及びＭＭは個別に
或いは一緒に混合して医薬用途に適用される。それらの
混合物は、抗新生物形成物質画分Ａ２と呼ばれ、この混
合物は抗新生物形成物質画分Ａ１について述べた各種の
配合及び投与形態と同様な医薬投与に適したものであ
る。

【００１７】Ｃ．ヒトの尿からの抗新生物形成物質画分
Ａ３の単離及び精製 抗新生物形成物質画分Ａ３は抗新生物形成物質画分Ａ２
の単離及び精製と同一の操作によって単離される。予備
濾過、限外濾過、酸性化、ＸＡＤ−８吸着及び溶離は抗
新生物形成物質画分Ａ２の単離について実施されたもの
と同一である。４％水酸化ナトリウムを用いてＸＡＤ−
８カラムから溶離した画分Ｎを集め、pHを酸、望ましく
は硫酸を用いて２．５に調整する。画分Ｎを次いで酸化
操作に付する。画分Ｎの酸化は、過マンガン酸カリウム
の飽和水溶液を過マンガン酸カリウムの紫色が消えるま
で滴下して達成するのが好ましい。酸化操作後、画分Ｎ
を逐次３μ及び０．２μのフィルターを通して濾過し、
透明な濾液を更にＣ−１８クロマトグラフにより分離す
る。このクロマトグラフ工程は抗新生物形成物質画分Ａ
２の単離に説明したのと同様にして繰り返す。カラム上
に見えるＭＮと称される着色帯域をメタノールで溶離す
る。着色帯域ＭＮを集め、蒸発乾固するかあるいは凍結
乾燥する。この画分は、抗新生物形成物質画分Ａ３と称
され、これは直接に医薬用途に適したものである。抗新
生物形成物質画分Ａ３は抗新生物形成物質画分Ａ１につ
いて掲げたのと同様の各種医薬配合及び投与系統におい
て用いることができる。

【００１８】Ｄ．ヒトの尿からの抗新生物形成物質画分
Ａ４の単離及び精製 再構成された尿或いは新鮮な尿のpHを酸、適当には硫酸
を用いてpHを２．５に調整する。尿の内容物は、次いで
水中で過マンガン酸カリウムの飽和溶液と尿とを混合し
て過マンガン酸カリウムの紫色が消えるまで酸化する。
酸化後処理尿を濾過し、透明な濾液を抗新生物形成物質
画分Ａ２の分離において述べたのと同様にして行われる
Ｃ−１８クロマトグラフにより分離する。カラム上に見
える着色帯域を画分Ｕとよび、これをメタノールで溶離
し、蒸発乾固或いは凍結乾燥する。抗新生物形成物質画
分Ａ４と呼ばれるこの画分は抗新生物形成物質画分Ａ１
について述べたのと同様な各種医薬配合及び投与系にお
いて医薬用途として適当なものである。

【００１９】Ｅ．ヒトの尿からの抗新生物形成物質画分
Ａ５の単離及び精製 再構成された或いは新鮮な尿の予備濾過、限外濾過及び
酸性化を抗新生物形成物質画分Ａ１の調製についての上
記説明と同様にして繰り返す。酸性化された物質を再び
０．２μのフィルターを通して濾過して析出或いは沈降
した残渣を除去する。この濾液を次いでＣ−１８結合相
型シリカゲル（例えばWatersAssociates社又はWhatman
社より販売）を充填したクロマトグラフカラム中に入れ
る。Ｃ−１８カラムの充填には同一の物理化学特性を有
するその他のシリカゲル充填物を用いることもできる。
このカラムを最初に脱イオン水或いは蒸留水で洗浄し、
次いでメタノールで溶離する。着色したメタノール画分
を集め、これを蒸発乾固或いは凍結乾燥する。乾燥画分
は抗新生物形成物質画分Ａ５と標識する。抗新生物形成
物質画分Ａ５は抗新生物形成物質画分Ａ１について述べ
たのと同様な各種配合及び投与経路において医薬用途に
適したものである。

【００２０】Ｆ．抗新生物形成物質画分Ａ１−Ａ５のク
ロマトグラフによる特性化 得られた抗新生物形成物質画分の各々を同定する目的で
クロマトグラフ的指紋決定を行った。それぞれ上記工程
から得られた抗新生物形成物質画分の各々を、プレップ
５００Ｃ−１８結合相型シリカゲルカラム及び屈折率検
出器を備えたウォーターズプレップ５００ＨＰＬＧ系の
高性能液体クロマトグラフに付した。各抗新生物形成物
質画分は同一の逐次洗浄工程に従って展開した。先ず、
所定量の再構成された抗新生物形成物質画分をカラムに
導入した。典型的には粉末形状の抗新生物形成物質画分
を蒸留水で再構成した。抗新生物形成物質画分の導入に
引続き、１０００mlの水を用いた第一の洗浄液がカラム
に通された。この水洗浄液に続いて、１０００mlのpH
２．５の酢酸溶液洗浄液が通された。最後に１０００ml
の水がカラムを通され、６００mlのメタノールが通され
た。溶出液がカラムを出るにつれ、流出溶媒内に溶出さ
れた成分の見かけの屈折率を検出器が測定し記録した。

【００２１】図面を参照して、抗新生物形成物質画分の
各々の特性クロマトグラフを例示する。図面は各溶媒洗
浄液の通過に対応する相対溶離容量において、カラムを
出る溶出液中に存在する成分に対応する相対屈折率を示
すものである。クロマトグラフの展開に親しんだ人々に
は、各クロマトグラフが特別の混合物に特性的なピーク
分布の分解を示すことが了解されるであろう。クロマト
グラフは混合物の指紋分析、即ち、この場合においては
抗新生物形成物質画分の指紋として役立つものである。
従って、本発明の方法に従って精製されたそれぞれの抗
新生物形成物質画分製品は、上記条件に従って展開され
た場合に個々に例示される図面に対応した特性クロマト
グラフを示すことは明らかである。又、クロマトグラフ
の当業者に了解される如く、ピークの相対高さは各画分
に存在する成分元素の濃度によって変化するが、しか
し、ピークの分布は各画分のバッチ毎には実質的には変
らない。図１を参照すると、抗新生物形成物質画分Ａ１
が第一の水洗浄液の領域において、はっきり別れた鋭い
ピークを示すクロマトグラフが示されている。更に抗新
生物形成物質画分Ａ１は酢酸洗浄液の終りから第二の水
洗浄液の領域にかけて集中している適度に境界が別れた
一連のピークよりなる広いピーク分布を示す。更に４５
０mlのメタノール洗浄液の後に生ずる鋭く別れたピーク
が存在する。図２は一連の鋭く境界を分けた酢酸洗浄液
の終りから第二の水洗浄液の領域に延びた領域に表われ
ている抗新生物形成物質画分Ａ２のクロマトグラフを示
す。更にメタノール洗浄液において鋭く境界が分かれた
ピークが存在する。図３は最初の水洗浄において、小さ
なピークを示し、酢酸洗浄の終りから第二の水洗浄に延
びた領域において集中したピークの帯を示す抗新生物形
成物質画分Ａ３のクロマトグラフを示す。更にメタノー
ル洗浄において境界のよく分かれたピークが存在する。
図４を参照すると、最初の水洗浄において小さなピーク
を示し、酢酸洗浄及び第二の水洗浄において分解した広
いピークを示す抗新生物形成物質画分Ａ４のクロマトグ
ラフが示されている。更に、メタノール洗浄において
は、鋭いピークが存在する。次に、図５を見ると、抗新
生物形成物質画分Ａ５のクロマトグラフがある。このク
ロマトグラフは最初の水洗浄における小さなピーク及び
酢酸洗浄から第二の水洗浄に延びた領域において適度に
境界が分かれた一連のピークよりなる広いピークを示
す。又、メタノール洗浄においてはよく境界が分かれた
ピークが存在する。

【００２２】各抗新生物形成物質画分の成分要素を単離
及び同定する試みが更になされた。抗新生物形成物質画
分Ａ１〜Ａ５の成分要素はスルホン化ポリスチレンを充
填したカラム上で高性能液体クロマトグラフにより分離
された。アミノ酸分析についてGlenco Scientific Inc.
により開発された装置が用いられた。溶離は０．２Ｍク
エン酸緩衝液により３つの異なったｐ値、即ち、３．２
５、３．８０及び４．１０及び５０℃〜７０℃の温度に
おいて行われた。緩衝液及び温度の変化はGlenco Scint
ific Inc. のアミノ酸分析のプログラムに従って選択的
にコントロールされた。溶出液はカラムを出るに従って
ニンヒドリンと１１０℃において反応させ、４７０ｍμ
および４４０ｍμにおいて同時に測定、及び記録が行わ
れた吸収ピークをもたらした。この操作を標準化するた
めに１８個のアミノ酸の混合物を分離して表１に示した
滞留時間を確立した。

【００２３】抗新生物形成物質画分Ａ１〜Ａ５の各々を
標準アミノ酸混合物と同一条件下において個々の均一な
成分に分離した。表２は各々の不均一な抗新生物形成物
質画分を構成する個々の成分の滞留時間を求めて示すも
のである。 抗新生物形成物質画分Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４及びＡ
５の調剤はアミノ酸或いは蛋白質のいずれも含有しな
い。抗新生物形成物質画分の分析の際に記録されたピー
クはニンヒドリンと反応する異なった化合物即ちアミノ
酸誘導体及びペプチドに対応する。表２に示されるよう
に特定の抗新生物形成物質画分内の各成分化合物の相対
濃度はニンヒドリンとその成分化合物のアルファ‐アミ
ノ窒素との反応性に対して測定されている。この項にお
いて説明したクロマトグラフ分析によれば、各抗新生物
形成物質画分は７９分に対応する滞留時間において相当
に顕著なピークを示す。更に、本発明による各抗新生物
形成物質画分の調整方法によれば、７９分滞留時間に対
応する成分の相対濃度は他の如何なる残存成分化合物の
相対濃度の少なくとも２倍である。しかしながら、抗新
生物形成物質画分を構成する各成分化合物の相対濃度は
尿源によって異なることを了解すべきである。確かに、
尿源に応じてある抗新生物形成物質画分内の成分化合物
のいくつかは明確でないことがある。本発明者はある抗
新生物形成物質画分内の各成分化合物が抗新生物形成物
質活性を有することを表明するものではない。むしろ、
抗新生物形成物質活性は各抗新生物形成物質画分Ａ１〜
Ａ５について示され、上記分離技術により得られた７９
分の滞留時間により特徴付けられる成分化合物に対して
示された。

【００２４】抗新生物形成物質画分Ａ１、Ａ２、Ａ３、
Ａ４及びＡ５の主たる共通活性成分は最終的に高性能液
体クロマトグラフ及び薄層クロマトグラフにより精製さ
れた。本発明者はこの化合物を抗新生物形成物質Ａ１０
と命名した。その化学構造は質量分析、１３_Ｃ（ＮＭ
Ｒ）分光分析及び赤外分光測定により決定した。この構
造を以下に示し、３‐〔Ｎ‐フェニルアセチル‐アミノ
ピペリジン〕‐２，６‐ジオンと命名する。

【化１】

【００２５】Ｇ．抗新生物形成物質Ａ１０、３‐〔Ｎ‐
フェニルアセチルアミノピペリジン〕‐２，６‐ジオン
の合成 重炭酸ナトリウム（４．７モル）及びＬ‐グルタミン
（２．３モル）を水（１３．５Ｌ）に溶解した。この反
応混合液に塩化フェニル酢酸（３．０モル）を徐々に添
加し、９０分間激しく攪拌した。反応終了後溶液のpHを
酸で２．５に調整し溶液を濾過した。濾液を二回ジクロ
ロメタンで抽出し、下部の有機層を廃棄した。上部の水
層は塩基、典型的には１Ｎ ＮａＯＨでpH７．０に調整
した。上部層を次いでノリットＡ（Norit A)（２０ｇ）
（American Norit社、フロリダ州、ジャクソンビルより
市販）と混合して更に精製した。この混合物をノリット
Ａと３０分間接触後濾過した。得られた濾液を蒸発し、
残渣をメタノール中に再溶解した。回収されたメタノー
ル溶液を濾過し、凍結乾燥或いは蒸発した。乾燥した残
渣を水中に再溶解し、pHを、適当にはＨＣｌを用いて
２．５に調整した。二つの層が室温で放置後形成され
た。下部層を黒褐色になるまで加熱した。この粘稠な褐
色層をメタノール中に再溶解すると粗製の抗新生物形成
物質Ａ１０が冷却時に析出した。この粗製の抗新生物形
成物質Ａ１０を熱メタノール中に再溶解し、ノリットＡ
を添加して色を除去した。この溶液を熱い間に濾過し
た。冷却すると、抗新生物形成物質Ａ１０の白色結晶が
形成された。この合成物質の構造は質量分析、１３
_Ｃ（ＮＭＲ）分光分析及び赤外分析により明らかにさ
れ、７９分の滞留時間を有する抗新生物形成物質画分Ａ
１、Ａ２、Ａ３、Ａ４及びＡ５の主たる共通活性成分と
同一であることが判明した。抗新生物形成物質Ａ１０
は、塩の形態、特に好ましくはナトリウム塩の形態にお
いて医薬用途に最も適している。ナトリウム塩を調製す
るためには、抗新生物形成物質Ａ１０をエタノール中に
懸濁させ、水酸化ナトリウム水溶液と共に全物質が溶解
するまで加熱する。この反応混合液を次いで凍結乾燥す
る。固体残渣を塩が析出するまで室温に保つ。エタノー
ルを添加し、攪拌する。濾過により抗新生物形成物質Ａ
１０のナトリウム塩に対応する白色結晶固体が得られ
る。非経口投与用に適した溶液は抗新生物形成物質Ａ１
０のナトリウム塩を発熱性物質のない水中に１００mg／
mlの濃度まで溶解し、pHを７．０に調整することによ
り、調製される。

【００２６】Ｈ．抗新生物形成物質Ａ１０の分解生成物 抗新生物形成物質Ａ１０を加水分解すると先ずフェニル
アセチルグルタミンが得られ、更に加水分解を行うとフ
ェニル酢酸が生成する：

【化２】

【００２７】フェニルアセチルグルタミンは最初にチエ
ールフェルダー（Thierfelder)及びシャーウィン（Sher
win)により正常なヒトの尿の成分として説明された〔J.
Physiol. Chem. 94:1(1915) 参照〕。この化合物のその
後の研究において、フェニルアセチルグルタミンはネズ
ミの腫瘍の成長に対して僅かな効果を有することが示さ
れた〔Lichtensteinら、Israel J. Med. Sci.,13:316(1
977)参照〕が、しかし、この化合物がヒトのガンの治療
に有用であるということはどこにも記されていなかっ
た。フェニル酢酸のナトリウム塩は、ネイシュ（Neish)
によりラット内のＲｄ／３肉腫の治療において使用され
たが、腫瘍成長を抑制することはできなった。事実、結
果はフェニル酢酸による治療は腫瘍成長を幾分高めるも
のであった〔Neish, Experientia, 27:860(1971)参
照〕。本発明者は臨床研究においてフェニルアセチルグ
ルタミン単独及びフェニルアセチルグルタミンとフェニ
ル酢酸の混合物がそれぞれヒトのガンの治療において有
用であることを示した。フェニルアセチルグルタミンと
フェニル酢酸のナトリウム塩の１対４の比の混合物がヒ
トのガンの治療において使用するための好ましい配合で
ある。非経口投与用溶液の調製はそれぞれの化学薬品を
ナトリウム塩の形態で発熱性物質のない水中に望ましい
全濃度、例えば１００mg／mlで再構成することにより行
われる。この溶液のpHは１Ｎ ＮａＯＨ或いは１Ｎ Ｈ
Ｃｌにより７．０に調整される。再構成溶液の殺菌は米
国薬局方の指針に従って濾過により行われる。この物質
の殺菌性はＦＤＡ（the Food and Drug Administratio
n）の規制条項６１０．１２に要請されるような試験が
行われる。得られた殺菌配合物が非経口注射に適したも
のである。

【００２８】Ｉ．抗新生物形成物質画分Ａ１〜Ａ５、抗
新生物形成物質Ａ１０及び分解生成物の医薬的応用 非経口投与用溶液を各抗新生物形成物質画分、抗新生物
形成物質Ａ１０及び分解生成物を発熱性物質のない水中
に望ましい便利な濃度、例えば１００mg／mlに再構成し
て調製した。溶液のpHは、１Ｎ ＨＣｌ又は１ＮＮａＯ
Ｈで７．０に調整する。再構成された溶液の殺菌は米国
薬局方の指針に従って濾過により行われる。或いは又、
各抗新生物形成物質画分の凍結乾燥した粉末を最初に例
えば酸化エチレンを用いてガス殺菌し、次いで粉末を勿
論それ自体無菌状態の発熱性物質のない水に導入するこ
ともできる。この物質の無菌性はＦＤＡの規制条項６１
０．１２に要請されるようにして試験される。得られた
無菌の組成物は静脈内、筋肉内、皮下、腔内及び腫瘍内
注射に適したものである。再構成された凍結乾燥抗新生
物形成物質画分が直ちに使用されない場合は、微生物増
殖の予防は各種抗細菌及び抗真菌剤、例えばパラベン
類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェノー
ル、ソルビン酸、チメロザールなどを抗新生物形成物質
溶液に添加することにより達成することができる。多く
の場合、注射可能な溶液中に、例えば糖或いは塩化ナト
リウムのような等張剤を含有することが好ましい。抗新
生物形成物質画分Ａ１−Ａ５、抗新生物形成物質Ａ１０
及び分解生成物の抗新生物形成活性は、先ず調剤が腫瘍
ラインに対して有する細胞増殖抑制効果（cytostatic e
ffect)を、調剤が実験動物に対して有する全体的毒性に
対比して観察することにより評価された。従って、最大
の細胞増殖抑制活性を有し、最小の動物毒性を有する調
剤がよりよい抗新生物形成物質活性、即ち、治療的有効
性を有するものと云える。

【００２９】抗新生物形成物質画分Ａ１の細胞増殖抑制
活性の試験はM.D.アンダーソンガン研究所（M. D. Ande
rson CancerInstitute)（テキサス州、ヒューストン）
から得られた胸線ＭＤＡ−ＭＢ−２３１のヒトのガンの
培養液中で行われた。ＭＤＡ−ＭＢ−２３１はカイロー
（Cailleau）らのJ. Natl. Cancer Inst., 53:661(197
4)により確立されたヒトの乳ガンの迅速発育ラインであ
る。これらの細胞の推測された倍増時間はベアール（Be
all)らのPhysiol. Chem. Physics,8:281(1976)により説
明されたオリジナル媒体中で成長させた場合には１８時
間である。簡単に好ましい培地及び方法を要約すると、
細胞は単層内において３７℃で２０％胎児ウシ血清、
１．６μｇ／mlグルタチオン、０．２５Ｕ／mlインシュ
リン、１００ug／mlカルベニシリン二ナトリウム及び１
００μｇ／mlゲンタマイシンを補給したレイボビッツ
（Leibovitz)Ｌ−１５培地内で成長させる。生物検定の
ために、抗新生物形成物質画分Ａ１を０．５〜５０mg／
mlの範囲で任意に選んだ４種の濃度において上記培地中
に溶解した。単層培養物を抗新生物形成物質画分Ａ１含
有培地で９６時間培養した。細胞数は２４時間間隔で視
覚法によりカウントした。対照培養物は抗新生物形成物
質画分Ａ１を添加しない標準培地中において生育させ
た。５mg／mlの濃度における抗新生物形成物質画分Ａ１
はそのようなヒトの乳ガン培養物中において細胞増殖抑
制効果を示す。細胞増殖抑制効果は、培養２４時間後数
えられかつ少なくとも追加の４８時間の間持続する安定
な細胞数（８０％〜１２０％の限度内）として決定され
る。

【００３０】抗新生物形成物質画分Ａ２−Ａ５及び抗新
生物形成物質Ａ１０並びに分解生成物の細胞増殖抑制濃
度は、上記と同様にして決定された。各抗新生物形成物
質画分の細胞増殖抑制濃度は下記の通りである。 抗新生物形成物質 細胞増殖抑制濃度 画 分 Ａ１ ５mg／ml 画 分 Ａ２ ５mg／ml 画 分 Ａ３ ５mg／ml 画 分 Ａ４ ２mg／ml 画 分 Ａ５ ２mg／ml Ａ１０ ２mg／ml フェニルアセチルグルタミン １０mg／ml フェニルアセチルグルタミン及び ３mg／ml ^{フェニル酢酸（１：４混合物）} これらの濃度より上においては、全ての抗新生物形成物
質画分はヒトの乳ガン培養物において細胞増殖抑制効果
を生ずる。

【００３１】実験動物についての急性毒性研究の結果、
抗新生物形成物質画分Ａ１は極めて低い毒性を有するこ
とが判る。例えば、腹腔内に抗新生物形成物質画分Ａ１
を注射された２５匹のＨＡ／ＩＣＲスイスマウスを含む
実験結果は、１．３５ｇ／Kgの場合にＬＤ₅₀であった。
実験中に死亡した動物の組織の部検及び顕微鏡研究は肝
臓のうっ血及び著しい肺の浮腫を示した。生き残った動
物を１週間精密な観察下においたところ、正常な活力を
有するように見られた。１週間後、一定数のマウスを選
んで殺した。これらの動物の組織の部検及び顕微鏡検査
は、対照例、即ち注射の行われなかった組織と同一であ
った。抗新生物形成物質画分Ａ２〜Ａ５、抗新生物形成
物質Ａ１０及び分解生成物についての急性毒性試験を上
記と同様にして行った。各画分のマウスに対するそれぞ
れのＬＤ₅₀は下記の通りである。 抗新生物形成物質 ＬＤ50 画 分 Ａ１ １．３５ｇ／Kg 画 分 Ａ２ ３．５５ｇ／Kg 画 分 Ａ３ ３．５５ｇ／Kg 画 分 Ａ４ ５．３３ｇ／Kg 画 分 Ａ５ ５．１１ｇ／Kg Ａ１０ １０．３３ｇ／Kg フェニルアセチルグルタミン ２．９０ｇ／Kg フェニルアセチルグルタミン及び ２．８３ｇ／Kg ^{フェニル酢酸（１：４混合物）}

【００３２】Ｊ．抗新生物形成物質の臨床的評価 新生物形成症に関する緩解の定義は次の通りである：完
全な緩解はあらゆる臨床的病気の証拠の消失であり、部
分的緩解は少なくとも４週間継続するあらゆる測定可能
な疾患の二つの直行する直径の積の総数における少なく
とも５０％の減少である。測定可能な腫瘍の退化が生ず
るが、しかし部分的緩解の基準に合致しないものは安定
化されたと考えられる。本発明における方法によれば、
ヒトの新生物形成病は各種抗新生物形成物質画分を用い
て治療された。研究された各新生物形成病について、各
試験された抗新生物形成物質画分、抗新生物形成物質Ａ
１０及び分解生成物、フェニルアセチルグルタミン及び
フェニルアセチルグルタミンとフェニル酢酸との組合せ
は、ある程度腫瘍の後退を助けるのに有効であった。又
ある形態の新生物形成に対しては、予期した如くある画
分或いは組成物の方が他の画分に比べてより有効性を示
した。示された新生物形成状態の治療に選択される抗新
生物形成物質画分の投与量は、患者の年令、体重及び状
態、特別に新生物形成病の種類及びその重さ、並びに投
与経路によって異なる。抗新生物形成物質画分Ａ１−Ａ
５、抗新生物形成物質Ａ１０及び分解生成物の任意のも
のについて、約０．５〜約１２ｇ／ｍ² ／２４時間、或
いは毎日６回までの分割投与による全投与量０．９〜約
２０ｇの投与量が殆どの抗新生物形成状態の治療に対し
て有効な範囲である。

【００３３】例 Ｉ（参考例） これまでのところ、進んだガンを有する１４人の患者が
抗新生物形成物質画分Ａ２で治療され、１年迄迫跡され
た。調剤の好ましい投与経路は、鎖骨下静脈中のカテー
テル挿入器を通じて１２時間毎に与えられる静脈内注射
である。直接的な胸膜腔内或いは腹腔内注射も又行うこ
とができる。与えられた平均投与量は静脈内に１２時間
毎に０．８５ｇ／ｍ^２であり、最大投与量は２．２ｇ／
ｍ^２であった。抗新生物形成物質画分Ａ２による完全投
与静脈内治療は通常完全緩解が得られるまで与えられ、
次いで残存するいかなる顕微鏡的疾患も消すために少な
くとも６週間継続した。その後静脈内（ＩＶ）注射は中
止され、維持治療が開始された。維持治療は当初１日お
きに与えられた２〜３ｍｌの５０ｍｇ／ｍｌ抗新生物形
成物質画分Ａ２の筋肉内（ＩＭ）注射よりなった。ガン
のいかなる徴候も再発しなければ筋肉内注射の頻度は６
〜８週間毎に減少され、３日に一回の注射乃至１週間に
１回の注射というように徐々に減少された。抗新生物形
成物質画分Ａ２で治療された１４人の患者の群におい
て、４人が完全緩解を得た。これらの４症例は肺の未分
化大細胞ガン第ＩＩＩ期（Ｔ３ＮＯＭＯ）、ガンの原発
が未知の貧弱に分化した肝臓の転移ガン及び膀胱の再発
性転移性細胞ガン等級ＩＩの２症例であった。骨及び肝
臓の多発性転移第ＩＶ期（ＴＯＮＯＭ１０ＳＳ、ＨＥ
Ｐ）の乳房の腺ガンを含む別の症例においては、大きな
肝臓の転移の完全な緩解及び骨の転移の安定化が得られ
た。更に又、膀胱の遷移細胞ガンのガン等級ＩＩの症例
においては、抗新生物形成物質画分Ａ２の助けをかりて
完全緩解が得られた。この症例においては、抗新生物形
成物質画分Ａ２は、抗新生物形成物質Ａを用いて完全緩
解が得られた後に維持治療として与えられた。次の三つ
の症例の場合には、部分的緩解が得られた。即ち、腹腔
中皮腫、多発骨転移を伴う乳ガン第ＩＶ期（ＴＯＮＯＭ
１０ＳＳ）及び多発肺転移を伴う食道の鱗状細胞ガン第
ＩＩＩ期（Ｔ３ＮＯＭ１ＰＵＬ）。病気の安定化が得ら
れたのは四つの症例、即ち、神経膠腫第ＩＶ期、多発肺
転移を伴う腎臓の腺ガン、多発骨転移を伴う乳ガン第Ｉ
Ｖ期（ＴＯＮＯＭ１０ＳＳ）、及びリンパ節を含む乳ガ
ン第ＩＶ期（ＴＯＮ３ＭＯ）であった。抗新生物形成物
質画分Ａ２の治療に対する全応答率は９３％であり、一
人の患者のみ（７％）が継続した進行性疾患を示した。
この治療は極めて許容性の良好なものであった。表皮成
長の刺戟、骨髄の刺激及び極めて頻度の少ない熱などの
二、三の副作用がみられるにすぎなかった。爪のより早
い成長及び掌の皮膚が厚くなるなどの表皮成長の刺戟は
治療３週間後に表われた。骨髄の刺戟は白血球及び血小
板カウント数の上昇として示された。これらの副作用
は、多数のガン患者において存在する皮膚の貧弱な治癒
及び骨髄抑制のために、殆どの症例において有益なもの
である。

【００３４】例 ＩＩ（参考例） 次の症例の経過は、骨転移を伴う前立膜の腺ガン第ＩＶ
期（ＲＯＮＯＭ１０ＳＳ、Ｇ３）の治療に対する抗新生
物形成物質画分Ａ３を用いる治療法の成功を例示するも
のである。７２才の白人男性の治療を抗新生物形成物質
Ａ（Ｂｕｒｚｙｎｓｋｉらの、Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｃｈｅ
ｍ．Ｐｈｙｓ．９：４８５、１９７７年参照）を用いて
３ケ月間開始した。抗新生物形成物質Ａを用いる初期治
療の結果、病気の安定化がおこり、転移の大きさの幾分
疑問視される減少が起った。３ケ月後に抗新生物形成物
質Ａを中止し、患者に抗新生物形成物質画分Ａ３の治療
を開始した。患者には先ず鎖骨下カテーテルを通して与
えられる１００ｍｇ／ｍｌの抗新生物形成物質画分Ａ３
１ｍｌを注射し、次いで３ｍｌの通常の食塩水及び２５
０単位のヘパリンを与えた。この投与量は更に１２時間
毎に静脈内注射により与えられた同一の調剤について、
５ｍｌまで増大された。その様な治療処方は０．４７ｇ
／ｍ^２／２４時間の投与量に対応する。約７ケ月後に注
射の頻度を１００ｍｇ／ｍｌの抗新生物形成物質画分Ａ
３２ｍｌを３日毎に筋肉内投与するまでに減少し、４ケ
月後には最終的に投与処方は更に１週間に一度筋肉内注
射で２ｍｌの調剤の投与を行うまでに減少させた。抗新
生物形成物質画分Ａ３を用いた治療の結果、骨走査によ
り判断したところ、骨転移の完全な緩解が起こった。こ
の治療は何ら明瞭な副作用もみられず、極めて許容性の
良好なものであった。患者は抗新生物形成物質画分Ａ３
を用いた維持治療を続けており、現在彼のガンの再発を
示していない。

【００３５】例 III ナトリウム塩の形態のフェニルアセチルグルタミンを二
つの投与経路−静脈内及び経口−により与えた。観察さ
れた有効投与量の範囲は静脈内（ＩＶ）投与の場合が
１．１ｇ／ｍ² ／２４時間〜３．０ｇ／ｍ² ／２４時間
であり、経口（ｐｏ）投与の場合が０．５ｇ／ｍ² ／２
４時間〜２．８７ｇ／ｍ² ／２４時間であった。静脈内
注射は通常、好ましくは６時間毎の分割投与により与え
られた。経口用調剤は５００mgカプセルの形態で１２時
間毎、或いは６時間毎に与えられた。６人の患者がフェ
ニルアセチルグルタミンナトリウムを用いて治療され
た。喉頭の鱗状細胞ガン第II期、及びリンパ節及び肝臓
転移を伴う肺の大細胞未分化ガン第III 期を含んだ二つ
の病例において完全な緩解が得られた。病気の安定化は
肺の腺ガン第III 期の一つの症例において見られた。多
発肝臓転移を伴うＳ状結腸の腺ガン第IV期及び多発転移
を伴う結腸の腺ガンIV期及び多発肺及び骨転移を伴う乳
ガン第IV期に悩む三人の患者においては病気の進展がみ
られた。治療は通常静脈注射により始められ、完全な緩
解が得られるまで続けられた。その後経口用調剤を用い
て維持治療が実施された。フェニルアセチルグルタミン
のナトリウム塩の経口投与はしばしばおだやかな胃荒れ
を起こしたが、これは同時に抗酸剤を投与することによ
り、やわらげられた。

【００３６】例 IV フェニルアセチルグルタミンとフェニル酢酸の治療的評
価を含む臨床研究において、１：４のナトリウム塩の混
合物が基本配合として選ばれた。無菌の緩衝水中で再構
成されたこの混合物は、主として静脈内経路により０．
２４ｇ／ｍ² ／２４時間〜５．３ｇ／ｍ² ／２４時間の
投与範囲において投与された。毎日の量は、通常好まし
くは６時間毎に分割投与により与えた。各種の進んだ新
生物形成状態の患者１０人について評価を行った。完全
な緩解が得られたのは唯一つの症例だけであったが、フ
ェニルアセチルグルタミン及びフェニル酢酸混合物は患
者が放射線を受けた後に用いられた。従って、治療の有
益な効果は放射線治療と化学治療の組合せ効果によるも
のと思われる。この患者は子宮頸ガン第１Ａ期に悩むも
のであった。混合物による治療の間、４症例について部
分緩解が得られた。これらの症例のうちの三つにおいて
は混合物の他に、その他の通常の治療は与えられなかっ
た。これらの症例は多発骨転移を有する乳ガン第IV期、
リンパ球性リンパ腫第IV期及び慢性骨髄白血病を含むも
のであった。更に別の多発脳転移を含む肺の腺ガン第II
I 期の症例においては、フェニルアセチルグルタミン及
びフェニル酢酸混合物による治療は放射線治療後に与え
られた。多発肝臓転移を伴うＳ状結腸ガン第IV期、神経
膠腫（原発性悪性脳腫瘍）及び多発肺転移を伴う喉頭ガ
ン第IV期を含む三つの症例においては病気の安定化がみ
られた。本発明に開示した抗新生物形成物質画分Ａ１〜
Ａ５、抗新生物形成物質Ａ１０、フェニルアセチルグル
タミン及びフェニルアセチルグルタミンとフェニル酢酸
との組合せによる遂行は、ヒトの食道ガン、乳ガン、膀
胱ガン、直腸ガン、肺の大細胞未分化ガン、中皮腫、肺
の腺ガン及び鱗状細胞ガン、オートムギ細胞ガン、脳転
移、骨転移、肺転移、前立腺ガン、膵臓ガン、リンパ性
リンパ腫、子宮頸ガン、原発性悪性脳腫瘍などに伴う腫
瘍の後退において首尾よく行われた。更に、抗新生物形
成物質画分Ａ１〜Ａ５、抗新生物形成物質Ａ１０、フェ
ニルアセチルグルタミン及びフェニルアセチルグルタミ
ンとフェニル酢酸との組合せの各々は骨髄白血病、喉頭
ガン、子宮ガン、リンパ腫、直腸及び結腸及びＳ状結腸
のガンなどのその他の形態の新生物形成病の治療におい
ても有用である。

【００３７】前記本発明の説明は、説明及び例示の目的
のために、ヒトの尿からの抗新生物形成物質ペプチド画
分の抽出の特別の例に向けられたものである。しかしな
がら、生成物組成、抗新生物形成物質画分抽出方法、抗
新生物形成物質Ａ１０の合成、及びこられの使用方法に
おいては特許請求の範囲に規定される趣旨の範囲内にお
いて多くの修正及び変化が可能であることが了解される
べきである。例えば、抗新生物形成物質活性を有するペ
プチド類が尿の他に、例えば血液、唾液、器官或いは組
織試料から抽出することができる。本発明者は、分別方
法を尿を用いて行ったのは通常極めて低濃度で存在する
抗新生物形成物質画分の使用可能な量を得るために必要
な多量の液体を経済的に得るために行ったものであるこ
とが了解されるべきである。しかしながら、本明細書を
考慮した後に、当業者にとってはその他の組織液或いは
組織試料も又抗新生物形成活性を示す微量のペプチド類
を含有すること、及びその様なペプチド類を本発明で説
明した方法を修正することにより抽出することができる
ことを了解するであろう。

【図面の簡単な説明】

【図１】抗新生物形成物質画分Ａ１のクロマトグラフを
示す。

【図２】抗新生物形成物質画分Ａ２のクロマトグラフを
示す。

【図３】抗新生物形成物質画分Ａ３のクロマトグラフを
示す。

【図４】抗新生物形成物質画分Ａ４のクロマトグラフを
示す。

【図５】抗新生物形成物質画分Ａ５のクロマトグラフを
示す。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】フェニルアセチルグルタミン或いはフェニ
   ルアセチルグルタミンとフェニル酢酸との組合せ、或い
   はその薬学的に許容可能な付加塩、及び薬学的に許容可
   能な担体よりなることを特微とする、新生物形成病を有
   するヒト宿主中の新生物形成細胞の発育を抑制するため
   の医薬組成物。
2. 【請求項２】フェニルアセチルグルタミンとフェニル酢
   酸とが重量基準で１対４の比である、特許請求の範囲第
   １項記載の医薬組成物。