AT256125B

AT256125B - Verfahren zur Herstellung von neuen Metallkomplexen

Info

Publication number: AT256125B
Application number: AT407562A
Authority: AT
Original assignee: Univ Australian
Priority date: 1962-05-17
Filing date: 1962-05-17
Publication date: 1967-08-10

Description


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  Verfahren zur Herstellung von neuen Metallkomplexen 
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung neuer Metallkomplexe mit organischen Liganden, wobei diese Liganden aus zwei oder drei untereinander gleichen Molekülen bestimmter 
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 stabile Verbindungen darstellen und durch die Fähigkeit von Metallen oder Metallionen, sich mit einer bestimmten Zahl von Neutralmolekülen, Ionen oder Resten koordinativ zu verbinden, entstehen. Die   Bezeichnung"Ligand"oder"Ligandengruppe"ist   für funktionelle oder koordinative Gruppen gewählt, die ein oder mehrere Elektronenpaar (e) für die Ausbildung von koordinativen Bindungen zur Verfügung stellen können. 



   Die neuen, gemäss der Erfindung herstellbaren Metallkomplexe sind ausserordentlich wertvoll als Mittel für die therapeutische Behandlung von Lebewesen und Pflanzen. 



   Gegenstand der Erfindung ist daher ein Verfahren zur Herstellung von neuen Metallkomplexen der allgemeinen Formel   (MBy) Xn,   in welcher M Zink, Mangan, Kupfer oder Nickel in zweiwertiger Oxydationsstufe bedeutet und B für ein 1, 10-Phenanthrolin der folgenden allgemeinen Formel : 
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 steht, in welcher die Substituenten   R,, R,, R., R-, Rg, R-, R und R.

   Wasserstoffatome,   Alkyl-, Phenyl-, 
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 n eine ganze Zahl bedeutet, die durch die Valenz von X bestimmt ist, um elektrische Neutralität zu erzielen, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass ein Salz der allgemeinen Formel MXn - mit der oben angegebenen Bedeutung von M, X und n - mit einer geeigneten Menge von l, 10-Phenanthrolin, welches wie oben angegeben substituiert ist, in einem flüssigen Medium, welches grösstenteils aus Wasser besteht, umgesetzt und der entstandene Komplex, gegebenenfalls nach doppelter Umsetzung zur 

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 Änderung seines Anions X, aus der Lösung isoliert wird. 



   Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der genannten Komplexverbindungen umfasst normalerweise insbesondere die folgenden Verfahrensschritte : Das Metallsalz wird in einem geeigneten Medium aufgelöst und mit der jeweiligen Base gemischt, die ebenfalls in einer geeigneten Flüssigkeit gelöst ist. Das Gemisch wird homogenisiert. Das Produkt kristallisiert und es kann nach an sich bekannten Verfahren abgetrennt werden. Das bevorzugte Lösungsmittel für das Metallsalz ist Wasser. Es können aber auch Mischungen von Wasser und einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel eingesetzt werden. Das bevorzugte Lösungsmittel für die Base ist Äthanol, es können aber auch andere mit Wasser mischbare Lösungsmittel und ihre Gemische mit Wasser, insbesondere auch wässeriges Äthanol, eingesetzt werden.

   Nach dem Vermischen wird es im allgemeinen bevorzugt, zur Durchführung und Vervollständigung der Umsetzung, zu erwärmen. Die Reaktionslösung kann durch Eindampfen oder Destillieren, zur Isolierung des gewünschten Produktes, aufkonzentriert werden. Dies kann bis zu einer geringen Restmenge der Reaktionslösung oder sogar praktisch bis zur Trockne durchgeführt werden. Andere Standardmethoden,   z. B.   die Zugabe von Lösungsmitteln oder von Salz, können verwendet werden. Im allgemeinen ist die Umkristallisierung des Produktes wünschenswert. 



   Die neuen Metallkomplexverbindungen sind ausserordentlich wertvolle therapeutische Mittel für die Behandlung von Lebewesen und Pflanzen in Erkrankungen, die durch eine grosse Zahl von Organismen hervorgerufen sein können. Insbesondere sind die erfindungsgemäss erhältlichen Komplexverbindungen hervorragend für die Behandlung verschiedener tropischer Infektionskrankheiten des Menschen geeignet. Ebenso brauchbar sind die neuen Verbindungen aber auch zur Behandlung der Rindermastitis oder als Wurmmittel. Die Komplexverbindungen sind insbesondere deswegen wertvoll, weil sie gegen eine grosse Zahl von Mikroorganismen aktiv sind,   u. zw.   gegen grampositive Organismen, gramnegative Organismen, säurefeste Mirkoorganismen, pathogene Pilze, Hefepilze (Saccharomyces cerevisiae) und Viren (influenza).

   Darüber hinaus können Organismen, wie Staphylococcus pyogenes keine wesentliche Beständigkeit gegen die erfindungsgemäss erhältlichen Komplexe entwickeln, die ebenso aktiv gegenüber andern Organismen sind, welche gegenüber allen heute gebräuchlichen Antibiotics beständig geworden sind. Weiterhin sind die Komplexe stabil (Lösungen werden durch den Stoffwechsel von Bakterien oder des Wirt-Lebewesens nicht zerstört und können auch durch physikalische Massnahmen,   z. B.   Behandlung im Autoklaven bei einem Druck von 7 atm für 20 min zu Zwecken der Sterilisation nicht vernichtet werden). Sie sind unschädlich gegenüber der Haut, der Schleimhaut (Auge, Ohr, Nase, Hals), Schleimhauthöhlungen (Vagina, Darm, Blase) und subeutanem Gewebe (Muskeln, Knochen) in sehr hohen Konzentrationen   zain   der Lösung).

   Natürlich gefärbte Komplexe können gewünschtenfalls mit besonders grosser Sicherheit eingesetzt werden. 



   Die neuen Komplexverbindungen sind in klinischen Untersuchungen zur Bekämpfung von Infektionen durch grampositive und gramnegative Mikroorganismen eingesetzt worden, ebenso gegen Erkrankungen durch pathogene Pilze, einschliesslich Infektionen der Haut (Dermatomykosen, Furunkel und Karbunkel, boils und Folliculitis, Acne vulgaris, eiterige Hautkrankheiten, ansteckende Ekzeme), chirurgische Infektionen (tropische Infektionen und Geschwüre), gynäkologische Infektionen (Trichomonas vaginalis, Candida albicans und einer Reihe nicht spezifischer Organismen, die bei chronischen Cervix-Infektionen auftreten).

   Die Verbindungen sind weiterhin eingesetzt worden zur Behandlung des Bereiches von Ohr und Nase (Mastoiditis, externe Otitis, nasale Furunkulose) des Bereiches der Augeninfektionen (akute und chronische Conjunctivitis) und zur Vorbeugung gegen die Infektion von Neugeborenen (Verhinderung der Infektion durch Staphylococcen). Wundinfektionen, die insbesondere auf Staphylococcus pyogenes zurückgehen, werden schnell unter Kontrolle gebracht, Schorfbildung abgestossen und gleichzeitig gesundes Gewebe gebildet. Bestimmte gemäss der Erfindung erhältliche Verbindungen sind aktiv gegenüber einer beginnenden Furunkulose, wodurch ersichtlich wird, dass diese Substanzen auch in einen solchen abgeschlossenen Krankheitsherd eindringen können. 



   Bei der Verwendung der erfindungsgemäss erhältlichen Komplexverbindungen als therapeutische Mittel zur örtlichen Behandlung von infektiöse Erkrankungen kommen die Komplexverbindungen notwendigerweise in Berührung mit den Wirt-Zellen. Ein besonders wichtiger Faktor für die Wirksamkeit der neuen Verbindungen ist deren unterschiedliche Beeinflussung der infektiösen Organismen und der Wirt-Zellen am Orte der Infektion. Die Empfindlichkeit von grampositiven Organismen, z. B. Staphylococcus pyogenes, gegenüber den Komplexverbindungen ist sehr hoch (zwischen 1, 5 und   12,     5/. L g/ml).   Gramnegative infektiöse Mikroorganismen, z. B.

   Escherichia coli, sind, wenn sie auch weniger anfällig (etwa 100   lig/ml)   als die grampositiven Cocci sind, immer noch empfindlich gegenüber Konzentrationen der Komplexverbindung, die zur örtlichen Behandlung   (l'%) ige   Lösung) eingesetzt werden. Die 

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 Gegenwart von Plasma-Gewebsflüssigkeit und Infektionsexsudaten beeinträchtigt die Wirkung der Komplexverbindungen kaum. Bei Komplexkonzentrationen, die gegen die Mikroorganismen wirksam sind, tritt keine toxische Wirkung auf das Wirts-Gewebe, selbst bei andauernder Anwendung, ein und es ist auch kein nachteiliger Effekt bezüglich der Regeneration des Epithel-Gewebes festzustellen. 



   Es wird angenommen, dass die therapeutische Wirksamkeit der erfindungsgemäss erhältlichen Metallkomplexverbindungen auf ihrer Fähigkeit beruht, sich an wesentliche biologische Partikel anzulagern (Enzyme und Proteine),   u. zw.   auf Grund elektrostatischer und/oder van der Waals'scher Kräfte. 



  Wenn die aktive Rezeptorstelle an der Oberfläche der biologischen Zelle liegt, dann reicht die direkte Adsorption der Metallkomplexverbindung aus, unter der Voraussetzung, dass sie genügend fest gebunden wird. Wenn jedoch die aktive Stelle in der biologischen Zelle liegt, dann ist das Eindringen der Metallkomplexverbindung wesentlich für die therapeutische Wirksamkeit. Sowohl die Eindringfähigkeit als auch die Bindekraft der Komplexe können durch die bestimmte Auswahl der wesentlichen Liganden, die 
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 gen, so können diese Eigenschaften durch eine bestimmt gewählte Substitution in hier beschriebenem Sinne wesentlich verbessert werden. Die erfindungsgemäss ausgewählten Substituenten zeigen eine verbesserte Wirkung gegenüber der lipoiden (Fett-) Phase der Zellmembran und geben z.

   B. auf Grund ihrer   Molekülgrösse   dem komplexen Molekül eine ausreichende Oberfläche für die Ausbildung van der Waals'scher Bindungen oder Adsorptionsbindungen. Andere Substituenten haben einen nachteiligen Effekt auf die Eindringwirkung, während sie nicht wesentlich zur Oberfläche der Komplexverbindung beitragen. Der Metallkomplex als Ganzes und nicht Spuren von entweder Metall oder dissoziiertem Ligand ist das wesentliche biologisch wirksame Mittel. 



   Die Wirkung des Metallatoms ist zweifach. Einerseits wird dem Komplex als Ganzes eine positive Ladung verliehen, anderseits werden zwei oder drei verhältnismässig grosse Ligandenmoleküle gebunden, so dass ein Molekül von wesentlich vergrössertem Ausmass entsteht. Die positive Ladung des Komplexes, die auf der Ladung des Metallions beruht, verteilt sich dabei wahrscheinlich über die grosse Oberfläche des Komplexes, so dass dieser als ein sehr grosser positiv geladener Pseudokörper wirkt. 



   Das Metallatom im Komplexkation und die Oxydationsstufe dieses Metalls sind wesentlich. Höhere oder niedrigere Oxydationsstufen als die erfindungsgemäss eingesetzten sind nicht brauchbar, weil der Komplex dann gegenüber der Oxydation oder Reduktion im eingesetzten therapeutisch wirksamen Gemisch oder gegenüber der biologisch aktiven Stelle unstabil ist, und weil solche Oxydations- oder Reduktionsvorgänge die Eigenschaften des Komplexes grundsätzlich verändern. Höhere oder niedere Oxydationsstufen der Metallatome als die erfindungsgemäss angegebenen   führen darüber hinaus   zur Instabiltät des Komplexes als Ganzes. Dieser dissoziiert mehr oder weniger schnell, wobei im allgemeinen der Verlust der biologischen Eigenschaften als Begleiterscheinung einhergeht. 



   Metalle, die drei der substituierten l, 10-Phenanthroline koordinieren können, sind wegen der erhöhten Molekülgrösse und der gesteigerten Eindringfähigkeit bevorzugt. Die folgende Tabelle 1 zeigt die Koordinationszahlen der erfindungsgemäss eingesetzten Metalle und gibt auch die Stabilität der entstehenden Komplexe an : 
Tabelle   1 :   
 EMI3.2 
 
<tb> 
<tb> Metall <SEP> : <SEP> Koordinationszahl: <SEP> Stabilität:
<tb> Zink <SEP> (II) <SEP> 4 <SEP> oder <SEP> 6 <SEP> Der <SEP> dritte <SEP> Ligand <SEP> kann <SEP> in
<tb> Wasser <SEP> dissoziieren.
<tb> 



  Mangan <SEP> (II) <SEP> 4 <SEP> oder <SEP> 6 <SEP> Der <SEP> dritte <SEP> Ligand <SEP> kann <SEP> in
<tb> Wasser <SEP> dissoziieren.
<tb> 



  Kupfer <SEP> (II) <SEP> 4 <SEP> oder <SEP> 6 <SEP> Stabile <SEP> Tris-Komplexe <SEP> können <SEP> nur <SEP> in
<tb> unlöslicher <SEP> Form <SEP> isoliert <SEP> werden.
<tb> 



  Kupfer <SEP> Bis-Komplexe <SEP> sind <SEP> planar.
<tb> 



  Nickel <SEP> (II) <SEP> 6 <SEP> Stabile <SEP> Tris-Komplexe <SEP> können <SEP> nur <SEP> in
<tb> unlöslicher <SEP> Form <SEP> isoliert <SEP> werden.
<tb> 



  Kupfer <SEP> Bis-Komplexe <SEP> sind <SEP> flach.
<tb> 
 

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   Das durch das Symbol X gekennzeichnete Anion kann von jeder geeigneten anorganischen oder organischen Säure abstammen. Beispiele hiefür sind Chlorid, Sulfat, Nitrat, Tartrat, Benzoat oder Stearat. 



   Spezifische Beispiele für Komplexverbindungen, die gemäss der Erfindung erhalten werden, sind in der folgenden Tabelle angegeben : 
Tabelle 2 : 
 EMI4.1 
 
<tb> 
<tb> Tris- <SEP> (3,4,7,8-tetramethyl-1,10-phenanthrolin)-nickel(II)-sulfat
<tb> Bis- <SEP> (3,4,7,8-tetramethyl-1,10-phenanthrolin)-kupfer(II)-sulfat
<tb> Bis- <SEP> (3,4,7,8-tetramethyl.1,10-phenanthrolin)-mangan(II)-sulfat
<tb> Bis- <SEP> (3,4,7,8-tetramethyl-1,10-phenanthrolin)-zink(II)-sulfat
<tb> Tris- <SEP> (3,8-dimethyl-1,10-phenanthrolin)-nickel(II)-sulfat
<tb> Bis- <SEP> (3, <SEP> 8-dimethyl-4,7-diäthyl-1,10-phenanthrolin)-kupfer(II)-sulfat
<tb> Bis- <SEP> (3, <SEP> 8-dimethyl-4,7-diäthyl-1,10-phenanthrolin)-mangan(II)-sulfat
<tb> Bis- <SEP> (3, <SEP> 8-dimethyl-4,7-diäthyl-1,10-phenanthrolin)-zink(II)-sulfat
<tb> Tris- <SEP> (4, <SEP> 7-diphenyl-1,10-phenanthrolin)-nickel(II)-sulfat
<tb> Bis- <SEP> (4,

   <SEP> 7-diphenyl-1, <SEP> 10-phenanthrolin)-kupfer <SEP> (n)-sulfat <SEP> 
<tb> Bis- <SEP> (4, <SEP> 7-diphenyl-l, <SEP> 10-phenanthrolin)-zink <SEP> (n)-sulfat <SEP> 
<tb> 
 
Das folgende Beispiel möge die Erfindung näher erläutern : 27, 185 g Nickel (II)-sulfat mit 6, 5 Mol Kristallwasser wurde in 200 ml Wasser gelöst und langsam und unter intensivem Rühren zu einer Lösung von 76, 297 g 3,4,7,8-Tetramethyl-1,10-phenanthrolin in 700 ml Äthanol zugesetzt. Die Lösung wird filtriert und in einem Luftstrom auf einem Dampfbad zur Trockne eingedampft. Das hellbraune Produkt wird in 500 ml Wasser bei 700 C gelöst, mit 50 g Diatomeenerde geschüttelt und filtriert. Die Lösung wird erneut eingedampft und das Produkt in einem Ofen bei 900 C getrocknet.

   Es wird das Tris- -(3,4,7,8-tetramethyl-1,10-phenanthrolin)-nickel(II)-sulfat-hydrat der Formel [Ni(C16H16N2)3]SO4aq erhalten. 

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Claims

PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Metallkomplexen der allgemeinen Formel (MB Xn, in welcher M Zink, Mangan, Kupfer oder Nickel in zweiwertiger Oxydationsstufe bedeutet und B für ein 1, 10-Phenanthrolin der folgenden allgemeinen Formel :

EMI4.2 EMI4.3 atomen aufweisen, während an den übrigen Substituentenplätzen Wasserstoffatome sitzen, und weiters, wenn Phenyl-, Tolyl- oder Xylylradikale vorhanden sind, sich ein oder zwei dieser Radikale in den Posititonen R, Rg, Rg und R und Wasserstoffatome an den übrigen Substituentenplätzen befinden, in welcher allgemeinen Formel ferner X das Anion einer Säure darstellt, in welcher weiters y 2 oder 3 und n eine ganze Zahl bedeutet, die durch die Valenz von X bestimmt ist, um elektrische Neutralität zu erzielen, dadurch gekennzeichnet, dass ein Salz der allgemeinen Form el MXn - mit der oben angegebenen Bedeutung von M, X und n-mit einer geeigneten Menge von 1, 10-Phenanthrolin, wel- <Desc/Clms Page number 5> ches wie oben angegeben substituiert ist,

in einem flüssigen Medium, welches grösstenteils aus Wasser besteht, umgesetzt und der entstandene Komplex, gegebenenfalls nach doppelter Umsetzung zur Änderung seines Anions X, aus der Lösung isoliert wird.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass, zwecks Herstellung von Tris- (3,4, 7, 8 -tetrame thyl-l, 10 -phenanthrolin) -nickel (Il) -salzen, ein wasserlösliches Nickel (Il) -salz in einem wässerigen Medium aufgelöst, dazu eine mit Wasser mischbare Lösung von 3, 4, 7, 8-Tetra- methyl-l. lO-phenanthrolin in ungefähr 3fach molarem Mengenanteil zugesetzt und der gewünschte Komplex aus der Lösung gewonnen wird. EMI5.1 Bis- (3,4, 7, 8-tetramethyl-l, 10-phenanthrolin) -kupfer (il) -salzen, ein wasserlösliches Kupfer (il) -salz in einem wässerigen Medium aufgelöst, dazu eine mit Wasser mischbare Lösung von 3, 4, 7, 8-Tetra- methyl-l.

lO-phenanthrolin in ungefähr 2fach molarem Mengenanteil zugesetzt und der gewünschte Komplex aus der Lösung gewonnen wird.

4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass, zwecks Herstellung von Bis- (3, 4,7, 8-tetramethyl-l, 10-phenanthrolin)-mangan (II)-salzen, ein wasserlösliches Mangan (Il) -salz in einem wässerigen Medium aufgelöst, dazu eine mit Wasser mischbare Lösung von 3, 4, 7, 8-Tetra- methyl-1, 10-phenanthrolin in ungefähr 2fach molarem Mengenanteil zugesetzt und der gewünschte Komplex aus der Lösung gewonnen wird.

5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass, zwecks Herstellung von Bis- (3, 4, 7, 8 -tetramethyl-l, 10-phenanthrolin) -zink (Il) -salzen, ein wasserlösliches Zink (II)-salz in einem wässerigen Medium aufgelöst, dazu eine mit Wasser mischbare Lösung von 3, 4, 7, 8-Tetra- methyl-1, 10-phenanthrolin in ungefähr 2fach molarem Mengenanteil zugesetzt und der gewünschte Komplex aus der Lösung gewonnen wird.

6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass, zwecks Herstellung von EMI5.2 (3, 8-dimethyl-4, 7-diäthyl-1, 10-phenanthrolin)-nickel (H)-salzen,gewünschte Komplex aus der Lösung gewonnen wird.

7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass, zwecks Herstellung von Bis- (3, 8-dimethyl-4,7-diäthyl-1,10-phenanthrolin)-kupfer(II)-salzen, ein wasserlösliches Kupfer(II)- - salz in einem wässerigen Medium aufgelöst, dazu eine mitWasser mischbare Lösung von 3, 8-Di- methyl-4. 7-diäthyl-l, 10-phenanthrolin in ungefähr 2fach molarem Mengenanteil zugesetzt und der gewünschte Komplex aus der Lösung gewonnen wird.

8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass, zwecks Herstellung von Bis- (3, 8-dimethyl-4,7-diäthyl-1,10-phenanthrolin)-mangan(II)-salzen, ein wasserlösliches Mangan- (II)-salz in einem wässerigen Medium aufgelöst, dazu eine mit Wasser mischbare Lösung von 3, 8-Dimethyl-4,7-diäthyl-1,10-phenanthrolin in ungefähr 2fach molarem Mengenanteil zugesetzt und der gewünschte Komplex aus der Lösung gewonnen wird.

9. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass, zwecks Herstellung von Bis- (3, 8-dimethyl-4, 7-diäthyl-l, 10-phenanthrolin)-zink (II)-salzen, ein wasserlösliches Zink (II)-salz in einem wässerigen Medium aufgelöst, dazu eine mit Wasser mischbare Lösung von 3, 8-Dimethyl- - 4, 7-diäthyl-1, 10-phenanthrolin in ungefähr 2fach molarem Mengenanteil zugesetzt und der gewünschte Komplex aus der Lösung gewonnen wird.

10. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass, zwecks Herstellung von Tris- (4, 7 -diphenyl-1, 10-phenanthrolin) -nickel (II) -salzen, ein wasserlösliches Nickel (II)-salz in einem wässerigen Medium aufgelöst, dazu eine mit Wasser mischbare Lösung von 4, 7-Diphenyl- - 1, 10-phenanthrolin in ungefähr 3fach molarem Mengenanteil zugesetzt und der gewünschte Komplex aus der Lösung gewonnen wird.

11. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass, zwecks Herstellung von Bis-(4,7-diphenyl-1,10-phenanthrolin)-kupfer(II)-salzen, ein wasserlösliches Kupfer (il) -salz, in einem wässerigen Medium aufgelöst, dazu eine mit Wasser mischbare Lösung von 4,7-Diphenyl-1,10-phenanthrolin in ungefähr 2fach molarem Mengenanteil zugesetzt und der gewünschte Komplex aus der Lösung gewonnen wird.

12. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass, zwecks Herstellung von EMI5.3 <Desc/Clms Page number 6> anthrolin in ungefähr 2fach molarem Mengenanteil zugesetzt und der gewünschte Komplex aus der Lösung gewonnen wird. EMI6.1