DE1042596B - Verfahren zur Herstellung einer Eisen (ó�)-Glykokoll-Komplexverbindung - Google Patents
Verfahren zur Herstellung einer Eisen (ó�)-Glykokoll-KomplexverbindungInfo
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Description
DEUTSCHES
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer Eisen(II)-Glykokoll-Komplexverbindung.
Es ist für orale Eisenpräparate bekannt, daß Ferroverbindungen weit besser resorbiert werden als Fernverbindungen
und außerdem eine bessere Verträglichkeit besitzen.
Ein Nachteil der Ferroverbindungen ist ihre leichte Oxydierbarkeit, die man durch Hinzufügen verschiedenster
Reduktionsmittel zu beheben sucht. Neben dem Nachteil, daß eine Reihe von Reduktionsmitteln aus
therapeutischen Gründen unbrauchbar ist, muß damit gerechnet werden, daß während der Herstellung und
Lagerung sowie auf dem Wege bis zum Resorptionsort ein gewisser Verbrauch dieser Reduktionsmittel eintritt
und deshalb ein Teil der Ferroverbindung in die unerwünschte Fernverbindung übergeführt werden kann.
Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Herstellung eines für den in Frage
kommenden pH-Bereich stabilen und besonders gut
resorbierbaren Ferro-Aminosäure-Komplexes für therapeutische
Zwecke zu schaffen.
Daß Aminosäuren und Metallionen Komplexverbindungen bilden, ist an sich bekannt (siehe z. B. W. Hückel,
Lehrbuch der Chemie, 2. Teil: Organische Chemie, 1943, S. 345). In der Literatur ist auch schon ein Eisen-Cystein-Komplex
beschrieben (L. Michaelis, J. biol. Chemistry, 84, S. 781 [1929]; M. P. Schubert, J. Amer.
ehem. Soc, 55, S. 4563 [1933], u. a.), dargestellt aus Cystein und Ferrosulfat mit alkalischem Puffer (pH 7 bis 9)
unter Sauerstoffausschluß. Dieser Ferro-bis-cystein-Komplex wurde indessen nur in einer orangefarbenen Lösung
erhalten. Durch Luftsauerstoff wird dieser Komplex in ein tiefviolettes Eisen(II)-cystein-cystin-Komplexsalz
übergeführt, das sofort Cystin abspaltet.
Außerdem wurde durch Warburg beim Cystein eine durch Eisensalze katalysierte Oxydation entdeckt
(O. Warburg und S. Sakuma, Pflügers Arch. f. d. ges.
Physiol., 200, S. 203 [1923]; S. Sakuma, Biochem. Zschr., 142, S. 68 [1923]). -
Aus den Versuchen zur Herstellung eines Ferrocystein-sulfat-Komplexes
aus Cystein und Ferrosulfat im Molverhältnis 1 :1 nach den beschriebenen Verfahren
hat sich ergeben:
a) Es läßt sich kein fester Ferro-cystein-sulfat-Komplex
isolieren.
b) Während der Herstellung tritt eine nicht beständige Verfärbung der Lösung auf unter gleichzeitiger Freisetzung
von Schwefelwasserstoff, so daß eine medizinische Anwendung der Lösung, die den gebildeten
Ferro-cystein-sulfat-Komplex enthält, unmöglich ist.
Darüber hinaus wird noch in neuester Zeit die Meinung vertreten, Aminosäure-Eisen-Komplexe seien nicht resorbierbar
(L. S. Goodman und A. Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics, New York, 1955, S. 1453).
Verfahren zur Herstellung
einer Eisen(II)-Glykokoll-
Komplexverbindung
Anmelder:
Dr. med. Walter Rummel,
Düsseldorf, Unter den Eichen 88,
und Dr. phil. Werner Schürhoff,
Monheim (RhId.), Frohnkamp 26
Dr. med. Walter Rummel, Düsseldorf,
und Dr. phil. Werner Schürhoff, Monheim (RhId.),
sind als Erfinder genannt worden
Demgegenüber wurde gefunden, daß sich ein therapeutisch brauchbares, d. h. bei oraler Zufuhr gut resorbierbares
Eisenpräparat durch eine Glykoll-Eisen-Komplexverbindung
darstellen läßt, bei der das Eisen in zweiwertiger Form vorliegt und die außerdem bei dem im
Magen-Darm-Kanal vorkommenden pH-Bereich vom schwach sauren bis ins alkalische Gebiet eine verglichen
mit anderen Ferroverbindungen außerordentliche Stabilität aufweist.
Eine solche Komplexverbindung läßt sich gemäß Erfindung dadurch gewinnen, daß man ein Ferrosalz mit
Glykokoll unter Stickstoff reagieren läßt. Dabei kann man die Reaktion der Komponenten auch in Lösung vor
sich gehen lassen und die entstandene Komplexverbindung mit Äthanol oder anderen mit Wasser mischbaren
organischen Lösungsmitteln ausfällen.
Vergleichende Untersuchungen über die Stabilität der Eisen-Komplexverbindungen des Glykokolls und Cysteins in fester Form sind aus den oben angeführten Gründen nicht möglich. Deshalb wurden derartige Untersuchungen an den gelösten Komplexen durchgeführt, obwohl damit das eigentliche, der vorliegenden Erfindung zugrunde liegende Produkt nicht kontrolliert wurde.
Vergleichende Untersuchungen über die Stabilität der Eisen-Komplexverbindungen des Glykokolls und Cysteins in fester Form sind aus den oben angeführten Gründen nicht möglich. Deshalb wurden derartige Untersuchungen an den gelösten Komplexen durchgeführt, obwohl damit das eigentliche, der vorliegenden Erfindung zugrunde liegende Produkt nicht kontrolliert wurde.
So wurde bei dem Ferro-glykokoll-sulfat-Komplex
gemäß Erfindung nach 1 Jahr nicht mehr als 1 % Fe(III) gefunden. Wird dieser Komplex in Wasser gelöst, so
erfolgt erst bei stärkerer Verdünnung mit der Zeit eine
809 677/430
Dissoziation, und damit setzt auch eine Oxydation Fe(II) -»- Fe(III) ein.
Beim Ferro-cvstein-sulfat enthält die Lösung, wie schon
herausgestellt wurde, gleichzeitig Schwefelwasserstoff, ein Reduktionsmittel, durch das eine Eisenoxydation gehemmt
wird. Trotzdem steigt der Fe(III)-Gehalt in der Ferro-glykokoll-sulfat-KompIexIösung langsamer an. Er
liegt beim Ferro-cystein-sulfat nach 10 Wochen um etwa 30% höher (s. Tabelle 1).
| 1 | Stabilitätsprüfungen | der Lösungen | Fe III | Ferro-glykokoll- | Fell | FeIII | |
| 2 | Ferro-cystein- | 0,7% | sulfat | 99,7"/o | 0,30/0 | ||
| 4 | sulfat | 2,4% | 98,4O/o | 1,6% | |||
| 6 | Fell | 8,3% | 95,OO/o | 5,0 o/o | |||
| Nach | 8 | Woche .... | 99,3 % | 16,1% | 90,0 o/o | 10,0% | |
| Nach | 10 | Wochen ... | 97,6 »/ο | 24,8 "/ο | 81,9% | 18,1% | |
| Nach | Wochen ... | 91,7% | 32,2 o/o | 76,5% | 23,5o/0 | ||
| Nach | Wochen ... | 83,9 o/o | |||||
| Nach | Wochen ... | 75,2 o/o | |||||
| Nach | Wochen ... | 67,8 o/o | |||||
Wasser enthält und somit sein Molekulargewicht 317,06 ist; daraus sind zu berechnen:
C 7,58 o/0
H 4,77%
N 4,42%
Fe 17,61%
H 4,77%
N 4,42%
Fe 17,61%
Der Nachweis des Komplexes geschieht nach den gebräuchlichen Methoden.
Die Schemaskizze (Fig. 1) zeigt die Stabilität des Komplexes im Vergleich zur äquivalenten Menge Ferrosulfat,
wobei gezeigt wird, daß dieser bei einem pH zwischen 7
und 8, wie er in gewissen Darmabschnitten vorkommt, noch in Lösung und damit resorbierbar bleibt, in einem
Bereich, in dem das Ferrosalz im Gegensatz zu dem Komplex bereits als Hydroxyd gefällt wurde.
Im klinischen Versuch konnten mit dieser Komplexverbindung im Gegensatz zu dem reinen Ferrosalz auch
bei normaler Serumeisenkonzentration Anstiege folgenden Ausmaßes erzielt werden:
25
Man kann auf Grund dieser Untersuchungen also auf eine bessere Stabilität des Ferro-glykokoll-sulfat-Komplexes
schließen.
Die Bildung des Ferro-glykokoH-sulfat-Komplexes
konnte durch Infrarotspektrogramme belegt werden, wie aus Fig. 2 der Zeichnung hervorgeht.
Das Infrarotabsorptionspektrum des Ferro-glykokollsulfat-Komplexes
unterscheidet sich danach von dem einer physikalischen Mischung beider Komponenten.
Bei dem neuen Eisen(II)-Glykokoll-Komplex findet infolge seiner Stabilität unter den verschiedensten Bedingungen,
wie Feuchtigkeit und Wärme, kein Übergang vom zweiwertigen zum dreiwertigen Eisen statt. Die
ausgezeichnete Resorbierbarkeit zeigte sich bei der klinischen Erprobung. Es konnte auch eine besonders
gute Darmwandpassage dieses Komplexes durch eine Reihe von Versuchen mit radioaktivem Eisen belegt
werden.
Mit dem Verfahren ist die Gewinnung eines Eisenpräparates
möglich, bei dem einmal die besondere Stabilität des Eisens in zweiwertiger Form gewährleistet
ist und zum anderen das Eisen in dem in Frage kommenden physiologischen Medium vor einer Überführung in
unlösliche und damit nicht resorbierbare Verbindungen, beispielsweise Hydroxyde und Phytate, weitgehend
geschützt ist.
10 g Ferrosulfat (FeSO4 · 7 H2O) und 2,7 g Glykokoll
werden innigst vermischt und auf 700C unter Stickstoff vorsichtig erwärmt. Die Reaktion setzt schnell ein, und
die Komplexverbindung liegt vor, sobald die Farbe einheitlich nach Hellbraun umgeschlagen ist. Nach Abkühlung
auf 200C resultieren 12,7 g des feuchten Ferroglykokoll-sulfat-Komplexes,
der pro 0,63 g 100 mg Fe"-Ionen enthält. Es wird im Vakuum bis zur Gewichtskonstanz getrocknet urd dann eine Elementaranalyse
ausgeführt.
Gefunden: C 7,82%
H 4,86 o/o 5s
N 4,33%
Fe 17,72%
Fe 17,72%
Auf Grund dieser Analysenwerte kann geschlossen wurden, daß der Ferro-glykokoll-sulfat-Komplex 5 Mol
Verabfolgte Fe---Menge als Ferrosulfat
120 mg Fe"
120 mg Fe"
120 mg Fe-120 mg Fe"
240 mg Fe"
240 mg Fe"
240 mg Fe"
120 mg Fe"
120 mg Fe-120 mg Fe"
240 mg Fe"
240 mg Fe"
240 mg Fe"
Anstieg der Serumeisenkonzentration
in γ o/o
von auf
von auf
99
85
85
114
68
25
42
68
25
42
102
109
108
135
108
135
106 126 126
55
126
55
126
| Verabfolgte Fe-'-Menge als Ferro- | Anstieg der Serum | von | bis | |
| 11** | glykokoll-sulfat-Komplex | eisenkonzentration | 136 | 206 |
| in | 128 | 245 | ||
| 120 mg Fe" | 104 | 117 | ||
| 1 | 120 mg Fe" | 123 | 242 | |
| 2 | 120 mg Fe" | 188 | 246 | |
| 3 | 120 mg Fe" | 98 | 256 | |
| 4 | 120 mg Fe" | 112 | 354 | |
| 5 | 120 mg Fe" | 97 | 286 | |
| 6 | 240 mg Fe" | 117 | 391 | |
| 7 | 240 mg Fe" | 110 | 322 | |
| 8 | 240 mg Fe" | |||
| 9 | 240 mg Fe" | |||
| 10 | ||||
* Bei I wurde trotz der zum Teil weit unter der normal liegenden Serumeisenkonzentration nur ein geringer Anteil der
verabfolgten Fe-Mengen resorbiert.
** Bei II wurde trotz normaler Serumeisenkonzentration ein
erheblicher Anteil der verabfolgten Fe-Mengen resorbiert.
Ferrosulfat und Glykokoll, im molaren Verhältnis 1:1,
läßt man in wenig sauerstofffreiem Wasser unter Stickstoff bei gelindem Erwärmen miteinander reagieren und
fällt den entstandenen Komplex mit Äthanol oder anderen mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmitteln
aus. Der hellbraungefärbte Niederschlag wird im Vakuum getrocknet.
Wie im Beispiel 1 resultiert die Komplexverbindung, die direkt für die pharmazeutische Verarbeitung und
medizinische Anwendung gebraucht werden kann.
Claims (2)
1. Verfahren zur Herstellung einer Eisen(II)-Glykokoll-Komplexverbindung,
dadurch gekennzeichnet, daß man ein Ferrosalz mit Glykokoll unter Stickstoff reagieren läßt.
1 Ό4Ζ
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktion der Komponenten in
Lösung stattfinden läßt und die- entstandene Komplexverbindung mit Äthanol oder anderen mit Wasser
mischbaren organischen Lösungsmitteln ausfällt. In Betracht gezogene Druckschriften:
Beilstein, Handbuch der organischen Chemie, 4. Auflage, Ergw. II, Bd. 4, S. 924;
Karrer, Lehrbuch der organischen Chemie, 1937, S. 296.
Hierzu 1 Blatt Zeichnungen
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