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Verfahren zur Herstellung von neuen Aminosäure=Eisensalzkomplexen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Aminosäure-Eisensalzkomplexen durch Umsetzung vonAminosäure und Eisensalzen in Gegenwart von Wasser.
Es wurde gefunden, dass man therapeutisch wertvolle neue Aminosäure-Eisensalzkomplexe erhält, wenn man molare Mengen von FerrosulfatundGlykokoll inGegenwartvo'i z ! ! sätzliciiemWasser umsetzt, bis die Farbe des Reaktionsgemisches von griln nach Hellgelb bis hellbraun umgeschlagen ist, und das Reaktiongemisch dann trocknet, wobei darauf zu achten ist, dass der gebildete Komplex 5 Mol Kristallwasser besitzt.
Der gebildete neue Komplex istwasse : ärmer als das handelsübliche, Kristallwasser enthaltende Ferrosulfat. Die Bildung des Komplexes wird durch dessen Stabilität belegt, die wesentlich grösser als die von Ferrosulfat ist ; ein zusätzlicher Beweis ist das Infrarot-Spektrum.
In der beiliegenden Zeichnung Fig. 1 ist die Stabilität des Ferrosulfats und des neuen Komplexes bei
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Losung und 2 die Ferro-glykokoll-sulfaL-Komplex-Lösung. Es ergibt sich, dass der Komplex bei p-Werten zwischen 7 und 8, wie sie in gewissen Darmabschnitten vorkommen, noch in Lösung und damit resorbierbar bleibt, während das Ferrosulfat in diesem pH-Bereich im Gegensatz zum Komplex bereits weitgehend als Hydroxyd ausgefällt wird.
Die verschiedenen Infrarot-Spektren der Ausgangskomponenten, einer physikalischen Mischung der Ausgangskomponenten und des neuen Komplexes sind in Fig. 2 der Zeichnung gezeigt. Es bedeuten die
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von Ferrosulfat und Glykokoll und 6 das des Ferrosulfat-glykokoll-Komplexes. Die Zahlen 3-14 unterhalb der Grundlinie von Fig. 2 bedeuten. die Wellenlänge in j. t.
Mit dem vorliegenden Verfahren ist die Gewinnung eines Eisenpräparates möglich, bei dem einmal die besonderer Stabilität des Eisens in zweiwertiger Form gewährleistet ist und zum andern das Eisen in dem in Frage kommenden physiologischen Medium vor einer Überführung in unlösliche und damit nicht resorbierbare Verbindungen, beispielsweise Hydroxyde und Phytate, weitgehend geschützt ist. Die ausgezeichnete Resorbierbarkeit zeigte sich bei der klinischen Erprobung.
Die Bildung des neuen Komplexes kann beispielsweise in wässeriger Lösung erfolgen. In diesem Fall empfiehlt es sich, erhöhte Temperaturen von z. B. 40-700C anzuwenden und unter Ausschluss von Luftsauerstoff zu arbeiten. Die Isolierung des gebildeten Komplexes aus der wässerigen Lösung kanndeurter- folgen, dass die wässerige Lösung mit organischen Lösungsmitteln wie niederen Alkoholen verdünnt und der Komplex dadurch aus der wässerigen Lösung ausgefällt wird. Die Trocknung des isolierten Komplexes kann durch Stehenlassen im Vakuum über wasserentziehenden Mitteln erfolgen.
Man kam die Isolierung des gebildeten Komplexes aus der wässerigen Lösung aber auch in anderer Weise durcnführen, z. B. durch Eindampfen der wässerigen Lösung im Vakuum unter Stickstoff.
Eine besonders vorteilhafte Herstellung kann dadurch erfolgen, dass man molare Mengen von Ferrosulfat und Glykokoll in Gegenwart einer geringen Wassermenge, die zum Anfeuchten der Ausgangsmischung ausreicht, miteinander verreibt oder vermischt, bis die Reaktion erfolgt ist, d. h. die Farbe des Reaktionsgemisches von grün nach hellgelb bzw. hellbraun umgeschlagen ist. Überraschenderweise erfolgtdie Bildung des Komplexes unter diesen Umständen bereits bei Raumtemperatur. Es ist bei dieser Ausfüh-
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rungsform des Verfahrens auch nicht notwendig, den Luftsauerstoff auszuschliessen, da dessen Angriff auf die zweiwertige Form des Eisens unter diesen Bedingungen noch zu gering ist. Mai kann das erhaltene Re- aktionsgemisch auch in diesem Fall in vorsichtiger Weise trocknen.
Man kann aber auch den gemäss diesem Verfahren hergestellten Ferro-glykokoll-sulfat-Komplex ohne Trocknen durch Zugabe entsprechender Füll-und Bindemittel, wie Stärke, Zucker und Gelatine, unmittelbar zu einem pre@fertigen Tablettengranulat verarbeiten und dann erst die Trocknung vornehmen. Bei den hieraus gewonnenen Tabletten wurde nach ungefähr einem Jahr nichr mehr als 1% Fe (m) gefunden.
Der neue Ferro-glykokoll-sulfat-Komplex enthält 17, 3 - 17,6 % Eisen, wobei das Eisen in einer vom menschlichen Organismus leicht resorbierbaren zweiwertigen Form vorliegt. Der Eisen (III)-Gehalt des Komplexes liegt bei etwa 0, 2 - 0, 60/0. Der Komplex besitzt eine hellgelbliche bis hellbraune Eigenfarbe.
Es war bereits bekannt, Eisenhydroxyd mit Verbindungen der Nudeln-Reihe umzusetzen. Hiebe i wurden keine molaren Mengen verwendet. Das Endprodukt enthielt etwa 5% Eisen, und zwar in Form einer 3-wertigen Eisenverbindung.
Es war weiterhin bekannt, metallisches Eisen in einer cystinhaltigen verdünnten Salzsäure aufzulösen.
Auch hier wurden das Eisen und die Aminosäure nicht in molaren Mengen umgesetzt. Das Endprodukt enthielt etwa 26 bis'000/0 Eisen. Das Eisen lag in t orm des Chlorids vor. Aus den erhaltenen Lösungen lässt
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Arnin0ss. ngen wird durch das Auftreten von Schwefelwasserstoff in Frage gestellt.
Die nachfclgenden Beispiele erläutern die Erfindungs Beispiel l : 10 g Ferrosulfat (FeSO + 7H2C) und 2,7 g Glykokoll werden innigs, vermischt und auf 700C unter Stickstoff vorsichtig erwärmt. Die Reaktion setzt schnell ein, und die Komplexverbindung liegt
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Der hellbradn gefärbte Niederschlag wird im Vakuum getrockter.
Wie in Beispiel 1 resultiert die Komplexverbindung, die direkt für die pharmazeutischeverarbeitung und medizinische Anwendung gebraucht werden kann.
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3 : l, 52 kg Ferrosulfatfeingemahlener Form, werden gründlich gemischt und mit 750 bis 1500 ml, oi ugsweise mit 900 bis 1200 ml Wasser angefeuchtet und dann 1/2 bis 1 Stunde lang in einer Misch-und Knetmaschine intensiv durchgearbeitet, bis die Farbe in gelblich bis hellbraun umgeschlagen ist. Die Umsetzung geht unter Wärmeentwicklung vonstatten.
Daraufhin wird der entstandene Ferro-glykokoll-sulfat-Komplex im Vakuum wahrend einer Zeitdauer von 8 bis 10 Stunden getrocknet.
Der Komplex enthält 0, 2 bis 0, 6 , höchstens aber 2", dreiwertiges Eisen.
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4 : 2, 78600 bis 800 ml Wasser angefeuchtet und weiterverarbeitet, wie bei dem Ausfuhrungsbeispiel 3 angegeben worden ist.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von neuen Aminosäure-Eisensalzkomplexen durch Umsetzung von Amino-
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Ferrosulfat und Glykokoll in Gegenwart von zusätzlichem Wasser umsetzt, bis die Farbe de Reaktionsgemisches von grün nach hellgelb bis hellbraun umgeschlagen ist, und das Reaktions ; : emisch dann trocknet.