DE805519C - Verfahren zur Herstellung von therapeutisch wirksamen Kobaltkomplex-Verbindungen - Google Patents

Description

• Verfahren zur Herstellung von therapeutisch wirksamen Kobaltkomplex-Verbindungen Seit einiger Zeit sind Kobaltverbindungen in therapeutischer Hinsicht in den Vordergrund des Interesses gerückt.
• Wie aus der Arbeit von Dr. Weissbecker »Die Kobalttherapie«, Dtsch. med. Wschr., 75 Jg.> NTr. 3 (I950), S. 116, hervorgeht, stand bis dahin dem Arzt noch kein Kobaltpräparat zur Verfügung, das, ohne Nebenerscheinungen zu erzeugen, in die Blutbahn eingespritzt werden kann.
• Es konnte gefunden werden, daß man durch Umsetzung von Kobalt-(II)-salzen mit Eiweißabbauprodukten und gelinden Oxydationsmitteln in wäBriger Lösung bei einem pH-Wert von 6,5 bis 7,5 therapeutisch hochwirksame Verbindungen erhält, bei denen die ausgesprochene Metallkationenwirkung des Kobalts nicht mehr in Erscheinung tritt. Mit demselben Erfolg können auch Kobalt-(111)-salze oder Kobaltioxydhytrat verwendet werden. In diesem Fall erübrigt sich die Anwendung von Oxydationsmitteln. Die auf diese Weise erhaltenen Produkte zeigen jedoch neben ihrer günstigen Wirkung eine schlechte Verträglichkeit. Sie lösen nach Injektion Fieberanfälle, Krämpfe und andere unerwünschte Begleiterscheinungen aus. Diese sind zurückzuführen auf nicht näher bekannte Verbindungen mit histaminähnlicher Wirkung, die durch Nebenreaktionen entstanden sind.
• Es konnte ferner gefunden werden, daß man diese nicht näher definierten Verbindungen entfernen kann, wenn man die Kobaltkomplex-N'erbindungen fraktioniert ausfällt, wobei die schädlichen Bestandteile in Lösung bleiben.
• Zur Fällung kommen vorzugsweise organische Lösungsmittel in Frage, die mit Wasser mischbar sind, z. B. niedere aliphatische Alkohole oder Ketone. So ist z. B. die Kobaltkomplex-Verbindung, die bei einem Alkoholgehalt der Reaktionsflüssigkeit von etwa 70°/o ausfällt, wohl für orale Zwecke verwendbar, jedoch nicht für Injektionszwecke. Für diese Zwecke ist aber die Fraktion besonders geeignet, die bei einem Alkoholgehalt von etwa 9o% ausfällt, wobei die histaminähnlichen Stoffe in Lösung bleiben.
• Eine weitere Trennungsmethode besteht in der chromatographischen Adsorption und Elution mit Wasser.
• Bei der Herstellung des Reaktionsproduktes aus Kobaltsalzen und-Eiweißhydrolysaten zeigte sich, daß die Einhaltung eines pH-Wertes, der zwischen 6,5 und 7,5 liegt, erforderlich ist.
• Die nach dem beanspruchten Verfahren gewonnenen Kobaltverbindungen eignen sich sehr gut für orale und in Lösung für parenterale Zwecke; sie werden reaktionslos vertragen. Beispiel i Das aus Milch durch Säure oder Lab gewonnene Kasein wird in an sich bekannter Weise mit 25%iger Schwefelsäure bei 1o5° 24 Stunden lang behandelt, daraufhin die Schwefelsäure mit Bariumhydroxyd entfernt, das Bariumsulfat abfiltriert und das Eiweißabbauprodukt durch Eindampfen oder durch Ausfällen in feste Form gebracht und getrocknet. iooo g dieses Abbauproduktes werden in 2ooo ccm Wasser gelöst, die Lösung mit Natronlauge auf einen pH-Wert vors 7,2 gebracht, bei 8o° mit Kohle behandelt, filtriert und das Filtrat mit o,25 Mol Kobalt-(11)-chlorid, in wenig Wasser gelöst, versetzt. Die Lösung wird nun mit Natronlauge wieder auf einen pH-Wert von 7,2 gebracht und durch Luftsauerstoff oxydiert, wobei sie eine klare, dunkelrote Färbung annimmt. Die Oxydation ist beendet, wenn kein ionogenes Kobalt mehr nachzuweisen ist und kein Sauerstoff mehr aufgenommen wird. Die Kobaltkomplexlösung wird nun so lange mit Äthanol versetzt, bis die Gesamtkonzentration an Alkohol 7o bis 72% beträgt. Die entstandene Ausfällung wird abfiltriert; aus dem Filtrat werden durch Zusatz von weiterem Äthanol (bis zu einer Gesamtkonzentration von 9o bis 92%) die hochwirksamen und gut verträglichen Kobaltkomplexsalze ausgefällt. Diese werden aus sehr wenig Wasser unter Zusatz von Alkohol umgefällt. Die Ausbeute aus 0,25 Mol Kobalt-(II)-chlorid mit iooo g trockenem Kaseinhydrolysat beträgt rund 450 g Kobaltkomplex-Verbindungen.
• Beispie12 Das aus Blutserum ausgefällte Eiweiß wird in an sich bekannter Weise mit Pepsin und Trypsin nacheinander in saurer und alkalischer Lösung behandelt und das Eiweißabbauprodukt mit Alkohol ausgefällt und getrocknet. Dieses abgebaute Bluteiweiß wird, wie im Beispiel i, in Wasser gelöst, gereinigt und mit einem Kobalt-(I1)-salz versetzt. Die auf PH 7,2 gebrachte Lösung wird nun mit Wasserstoffsuperoxyd in kleinen Portionen versetzt, bis die Oxydation beendet ist. Die Isolierung des Kobaltkomplexes erfolgt wie im Beispiel i. Die Ausbeute aus 0,25 Mol Kobalt-(I1)-sulfat mit iooo g Trockensubstanz beträgt rund 400 g Kobaltkomplex-Verbindungen. Beispiel 3 Preßhefe wird in an sich bekannter Weise rasch tiefgekühlt und nach schnellem Auftauen filtriert. Aus dem Filtrat wird das trockene Plasmolysat durch Ausfällen mit Aceton gewonnen. Dieses Hefeplasmolysat wird wie in den Beispielen i und 2 vorbereitet und mit der entsprechenden Menge eines Kobalt-(II)-salzes versetzt. Die Oxydation erfolgt anschließend durch Zugabe von Magnesiumperoxyd, wobei der pH-Wert 7,5 nicht übersteigen darf. Die Isolierung des Komplexes erfolgt wie im Beispiel i und anschließend in bekannter Weise durch Permutation. Die Ausbeute an wirksamer Kobaltkomplex-Verbindung aus 0,25 Mol Kobalt-(II)-sulfat und iooo g Trockensubstanz beträgt 3509.

Claims (2)

1. PATEN TA\SPRI'CIIE-i. Verfahren zur Herstellung organischer Kobaltkomplex-Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, daß man Kobalt-(I1)-salze mit Eiweißabbauprodukten in wäßriger Lösung bei einem pH-Wert von 6,5 bis 7,5 reagieren läßt, die Reaktionslösung mit gelinden Oxydationsmitteln behandelt und die gebildeten Kobaltkomplexe mit organischen, mit Wasser mischbaren Lösungsmitteln fraktioniert ausfällt bzw. das Umsetzungsprodukt einer chromatographischen Adsorption unterwirft und die Komplexverbindung in bekannter Weise eluiert.
2. 2. Verfahren gemäß Anspruch i, dadurch gekennzeichnet, daß Kobalt-(111)-salze verwendet werden, die Anwendung von Oxydationsmitteln in Wegfall kommt, die sonstige Arbeitsweise jedoch dieselbe bleibt.