PL171011B1 - Srodek farmaceutyczny w postaci twardej kapsulki zawierajacej cytarabine ocfosfate PL PL - Google Patents
Srodek farmaceutyczny w postaci twardej kapsulki zawierajacej cytarabine ocfosfate PL PLInfo
- Publication number
- PL171011B1 PL171011B1 PL93298338A PL29833893A PL171011B1 PL 171011 B1 PL171011 B1 PL 171011B1 PL 93298338 A PL93298338 A PL 93298338A PL 29833893 A PL29833893 A PL 29833893A PL 171011 B1 PL171011 B1 PL 171011B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- weight
- parts
- cop
- hard capsule
- capsule
- Prior art date
Links
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 title claims abstract description 35
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims abstract description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 23
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 18
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 14
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 claims description 12
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 11
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 claims description 11
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims description 11
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 11
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 229940031703 low substituted hydroxypropyl cellulose Drugs 0.000 claims description 7
- 150000002605 large molecules Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims 3
- 239000003513 alkali Substances 0.000 abstract description 2
- 239000000063 antileukemic agent Substances 0.000 abstract description 2
- YJTVZHOYBAOUTO-URBBEOKESA-N cytarabine ocfosfate Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OCCCCCCCCCCCCCCCCCC)O[C@H]1N1C(=O)N=C(N)C=C1 YJTVZHOYBAOUTO-URBBEOKESA-N 0.000 abstract 4
- 229950006614 cytarabine ocfosfate Drugs 0.000 abstract 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 9
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 8
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 6
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 6
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 5
- -1 hydroxypropyl Chemical group 0.000 description 5
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 5
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 5
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 5
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 2
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQIAZOCLNBBZQK-UHFFFAOYSA-N 1-(1,2-Diphosphanylethyl)pyrrolidin-2-one Chemical compound PCC(P)N1CCCC1=O LQIAZOCLNBBZQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TURGQPDWYFJEDY-UHFFFAOYSA-N 1-hydroperoxypropane Chemical compound CCCOO TURGQPDWYFJEDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003085 Kollidon® CL Polymers 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 241000209140 Triticum Species 0.000 description 1
- 235000021307 Triticum Nutrition 0.000 description 1
- IERHLVCPSMICTF-CCXZUQQUSA-N [(2r,3s,4s,5r)-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methyl dihydrogen phosphate Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](COP(O)(O)=O)O1 IERHLVCPSMICTF-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 229920003144 amino alkyl methacrylate copolymer Polymers 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000007963 capsule composition Substances 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000004203 carnauba wax Substances 0.000 description 1
- 235000013869 carnauba wax Nutrition 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 239000003292 glue Substances 0.000 description 1
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 238000004898 kneading Methods 0.000 description 1
- 235000005772 leucine Nutrition 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000915 polyvinyl chloride Polymers 0.000 description 1
- 239000004800 polyvinyl chloride Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000007493 shaping process Methods 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M sodium octadecanoate Chemical class [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
1. Srodek farmaceutyczny w postaci twardej kapsulki zawierajacej cytarabine ocfosfate, znamienny tym, ze kapsulka wypelniona jest mieszanina cytarabine ocfosfate, zwiazku o duzej masie czasteczkowej jako dezyntegratora wybranego z grupy obejmuja- cej hydroksypropyloceluloze o niskim stopniu podstawienia, sól sodowa karboksymetylo- skrobi, czesciowo prezelatynizowana skrobie i usieciowany poliwinylopirolidon w ilosci od 0,5 do 4 czesci wagowych w przeliczeniu na 1 czesc wagowa cytarabine ocfosfate i zwiazku alkalicznego od 0,002 do 0,3 czesci wagowych w przeliczeniu na 1 czesc wagowa cytarabine ocfosfate. PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest środek farmaceutyczny w postaci twardej kapsułki z cytarabine ocfosfate (5'-fosforan sodowo-oktadecylowy 4-amino-1-3-D-arabinofuranozylo-1H-pirymidynonu-2, zwany w skrócie COP), stanowiący użyteczny doustny środek przeciwbiałaczkowy.
COP znany jest np. z opisów patentowych St. Zj. Ameryki nr 4 812 560 i 5 049 663. Kapsułki z 5'-fosforanem arabinofuranozylocytozyny (Ara-CMP) opisano w opisie patentowym St. Zj. Ameryki nr 4 542 021. W celu wytworzenia kapsułek w preparatach farmaceutycznych stosuje się skrobię ziemniaczaną i laktozę.
Gdyby COP chciało się nadać postać preparatu doustnego, takiego jak kapsułka, itd., ilości skrobi i laktozy dodawanych do COP w znany sposób musiałyby być bardzo duże. Preparaty zawierające COP w dawce terapeutycznie skutecznej musiałyby mieć więc bardzo duże rozmiary, a ich doustne przyjmowanie byłoby utrudnione ze względu na ich słabą dyspergalność. Gdy dla uzyskania zadowalającego rozpadu kapsułki stosuje się duże ilości skrobi i laktozy, trwałość COP ulega pogorszeniu i tworzą się produkty jego rozkładu, a wówczas powstaje problem obniżonej zawartości COP, itd. Ponadto COP jest wyjątkowo trudno rozpuszczalny w kwaśnych roztworach o pH poniżej 4. Zwykłe tabletkowanie lub kapsułkowanie COP prowadzi do uzyskania preparatów, których rozpad w kwaśnych roztworach jest bardzo długotrwały. Wziąwszy pod uwagę fizjologiczny odczyn pH w żołądku, korzystne byłoby nadanie takim preparatom zdolności łatwego rozpadania się nawet w środowisku kwaśnym.
Nieoczekiwanie okazało się, że środek farmaceutyczny w postaci twardej kapsułki z COP według wynalazku zapewnia doskonałą trwałość zawartemu w nich COP i łatwo ulega rozpadowi nawet w roztworach kwaśnych.
Cechą środka farmaceutycznego w postaci twardej kapsułki z COP według wynalazku jest to, że kapsułka wypełniona jest mieszaniną cytarabine ocfosfate, związku o dużej masie cząsteczkowej jako dezyntegratora wybranego z grupy obejmującej hydroksypropylocelulozę o niskim stopniu podstawienia, sól sodową karboksymetyloskrobi, częściowo preżelatynizowaną skrobię i usieciowany poliwinylopirolidon w ilości od 0,5 do 4 części wagowych w przeliczeniu na 1 część wagową cytarabine ocfosfate i związku alkalicznego od 0,002 do 0,3 części wagowych w przeliczeniu na 1 część wagową cytarabine ocfosfate.
Środek korzystnie zawiera 5-50% wagowych cytarabine ocfosfate, 10-80% wagowych hydroksypropylocelulozy o niskim stopniu podstawienia i 0,1-8,0% wagowych węglanu sodowego w przeliczeniu na masę kompozycji.
Hydroksypropyloceluloza podana jako przykład dezyntegratora użytecznego zgodnie z wynalazkiem to celuloza o niskim stopniu podstawienia grupami hydroksypropylowymi, np. opisana w Japońskiej Farmakopei (1986) o wskaźniku spropylowania grup hydroksylowych 7-16%. Jako sól sodową karboksymetyloskrobi można stosować rozpuszczalny w wodzie związek skrobiowy o dużej masie cząsteczkowej, np. opisany w Normach Składników Leków nie włączonych do Japońskiej Farmakopei (1986), korzystnie o stopniu podstawienia grupami karboksymetylowymi wynoszącymi 0,3-0,5.
Częściowo preżelatynizowana skrobia to skrobia przeprowadzona w postać a, opisana w Normach Składników Leków nie włączonych do Japońskiej Farmakopei (1986).
Usieciowanym poliwinylopirolidonem może być usieciowany, nierozpuszczalny w wodzie związek poliwinylopirolidonu o dużej masie cząsteczkowej, dostępny w handlu np. jako Kollidon CL (BASF).
Solą sodową karboksymetylocelulozy może być sól częściowo usieciowana, np. sól sodowa kroskarmelozy.
Hydroksypropyloceluloza to eter hydroksypropylowy skrobi, szczegółowo opisany w Normach Składników Leków nie włączonych do Japońskiej Farmakopei (1986).
Te związki o dużej masie cząsteczkowej pełniące rolę dezyntegratorów dodaje się do COP korzystnie w ilości 1-3,5 części wagowych, a zwłaszcza 1,:3-3,0 części wagowych na 1 część wagową COP. Można stosować jeden dezyntegrator albo połączenie dwu lub większej liczby takich substancji.
Jako związek alkaliczny można stosować dowolny taki związek dopuszczony do zastosowań medycznych. Do konkretnych przykładów związków alkalicznych należą węglan sodowy, węglan potasowy, wodorowęglan sodowy, wodorotlenek sodowy, wodorotlenek potasowy, itd. Te alkalia można stosować oddzielnie albo jako połączenie dwu lub większej liczby takich substancji. Ilość związku alkalicznego korzystnie wynosi 0,005-0,2 części wagowej, a zwłaszcza 0,007-0,07 części wagowej na 1 część wagową COP.
Składniki umieszcza się w twardej kapsułce w następujących proporcjach: około 5-50% wagowych, korzystnie 10-47% wagowych, a zwłaszcza 20-40% wagowych COP, 10-80% wagowych korzystnie 15-75% wagowych, a zwłaszcza 30-70% wagowych związku o dużej masie cząsteczkowej jako dezyntegrator oraz 0,1-8,0% wagowych, a korzystnie 0,2-4,0% wagowych związku alkalicznego. Resztę mogą stanowić inne dodatki obecne w ilości 0-84% wagowych, a korzystnie 1-74% wagowych.
Twarde kapsułki wytwarza się z żelatyny. W twardej kapsułce można umieszczać także inne dodatki takie jak zarobki, spoiwa i środki poślizgowe.
Przykładowymi zarobkami są skrobia, taka jak skrobia kukurydziana, skrobia ziemniaczana, mąka pszenna, itd., oraz cukry, takie jak laktoza, mannit, glukoza, itd. Zaróbkę można stosować w ilości około 0,5-7 części wagowych, a korzystnie 1-5 części wagowych na 1 część wagową COP.
Przykładowymi spoiwami są rozpuszczalne w wodzie pochodne estrów celulozy, takie jak hydroksypropyloceluloza, metyloceluloza, itd., a także poliwinylopirolidon, alginian sodowy, klej skrobiowy, kopolimer metakrylanu aminoalkilu (Eudragit), guma arabska, itd. Spoiwo można stosować w ilości około 0,005-0,2 części wagowej, a korzystnie 0,01-0,1 części wagowej na 1 część wagową COP.
Jako środek poślizgowy stosuje się kwas stearynowy i stearyniany, np. stearynian magnezowy, itp., talk, leucynę, wosk karnauba, masło kakaowe, glikol polietylenowy, cetanol, parafinę, itd. Środek poślizgowy stosuje się w ilości około 0,05-0,10 części wagowej, a korzystnie 0,009-0,05 części wagowej na 1 część wagową COP.
171 011
COP stosowany w twardej kapsułce to niehigroskopijna i trwała substancja krystaliczna ujawniona w opisach patentowych St. Zj. Ameryki nr 4 812 560 i 5 049 663.
Przed umieszczeniem składników w kapsułce na ogół granuluje się je na mokro lub na sucho.
Granulowanie na mokro to metoda polegająca na jednorodnym mieszaniu COP i dodatków, ugnieceniu mieszanki w odpowiednim rozpuszczalniku, zgranulowaniu, wysuszeniu i, w razie potrzeby, zmieleniu granulatu dla uzyskania właściwej ich średnicy, zazwyczaj poniżej 2,38 mm, a korzystniej poniżej 0,84 mm. Jako rozpuszczalnik można np. zastosować etanol, metanol, aceton, octan etylu, dwuchloroetan, cykloheksan, itd. Ze względu na zawartość rozpuszczalnika resztkowego korzystny jest etanol, a ze względów bezpieczeństwa wodny roztwór etanolu.
Granulowanie na sucho polega na jednorodnym zmieszaniu COP i dodatków, sprasowaniu i uformowaniu mieszanki w płatki lub pastylki oraz zmielenie ukształtowanych granulek do uzyskania odpowiedniej średnicy cząstek, zazwyczaj poniżej 2,38 mm, a korzystnie poniżej 0,84 mm.
Wynalazek ilustrują poniższe przykłady.
Przykład I. 25 części COP, 35 części hydroksypropylocelulozy o niskim stopniu podstawienia (Shin-Etsu Kagaku, L-HPC), 55 części mannitu, 68 części skrobi kukurydzianej, 2 części hydroksypropylocelulozy i 4 części węglanu sodowego zmieszano, mieszankę ugnieciono -60% etanolem i zgranulowano. Granulat wysuszono w 50°C, a następnie zmielono, po dodaniu 1 części stearynianu magnezowego, do uzyskania średnicy poniżej 0,84 mm. Po 190 mg tej mieszaniny umieszczono w twardych kapsułkach nr 3.
Przykład II. 50 części COP, 80 części hydroksypropylocelulozy o niskim stopniu podstawienia (Shin-Etsu Kagaku, L-HPC), 55 części mannitu, 2 części metylocelulozy i 2 części węglanu sodowego zmieszano, mieszankę ugnieciono -70% etanolem i zgranulowano. Granulat wysuszono, a następnie zmielono, po dodaniu 1 części stearynianu magnezowego, do uzyskania średnicy poniżej 1,00 mm. Po 190 mg tej mieszaniny umieszczono w twardych kapsułkach nr 3.
Przykład III. 50 części COP, 150 części częściowo preżelatynizowanej skrobi (Asahi Chemical PCS), 4 części poliwinylopirolidonu i 2 części węglanu sodowego zmieszano, mieszankę sprasowano w formie na płatki z użyciem granulatora do granulacji na sucho (Turbo Industry: Roller Compacter) i zmielono na granulki poniżej 0,84 mm. Dodano 1 część kwasu stearynowego i po 270 mg tej mieszaniny umieszczono w twardych kapsułkach nr 3.
Przykład IV. 100 części COP, 220 części usieciowanego poliwinylopirolidonu i 3 części węglanu sodowego zmieszano, mieszankę sprasowano w formie na płatki z użyciem granulatora do granulacji na sucho (Turbo Industry: Roller Compacter) i zmielono na granulki poniżej 0,84 mm. Dodano 1 część talku i po 325 mg tej mieszaniny umieszczono w twardych kapsułkach nr 1.
Przykład V. 100 części COP, 165 części hydroksypropylocelulozy o niskim stopniu podstawienia (Shin-Etsu Kagaku, L-HPC), 3 części hydroksypropylocelulozy i 1 części węglanu sodowego zmieszano, mieszankę ugnieciono ~70% etanolem i zgranulowano. Granulat wysuszono w 60°C, a następnie zmielono, po dodaniu 1 części stearynianu magnezowego, do uzyskania średnicy poniżej 1,00 mm. Po 270 mg tej mieszaniny umieszczono w twardych kapsułkach nr 2.
Przykład VI. 25 części COP, 35 części soli sodowej karboksymetyloskrobi, 2 części hydroksypropylocelulozy i 4 części węglanu sodowego zmieszano, mieszankę ugnieciono ~60% etanolem i zgranulowano. Granulat wysuszono w 50°C, a następnie zmielono, po dodaniu 1 części stearynianu magnezowego, do uzyskania średnicy poniżej 0,84 mm. Po 190 mg tej mieszaniny umieszczono w twardych kapsułkach nr 3.
W poniższych przykładach przedstawiono wyniki prób rozpadu i trwałości środka farmaceutycznego w postaci kapsułek według wynalazku.
Przykład VII. Czas rozpadu 6 twardych kapsułek badano przy zastosowaniu zmodyfikowanego testu rozpadu opisanego w Japońskiej Farmakopei (1986) z użyciem urzą171 011 dzenia do badania rozpadu. Jako roztwór testowy stosowano pierwszy płyn, wytworzony przez dodanie 24,0 ml rozcieńczonego kwasu solnego i wody do 2,0 g chlorku sodowego dla rozpuszczenia chlorku sodowego i dodanie wody do 1000 ml (pH około 1,2).
Pomiary prowadzono w roztworze o temperaturze 37°C. Wyniki przedstawiono w tabeli 1.
Tabela 1
| Próbka | Czas rozpadu (średni) |
| Twarda kapsułka z przykładu I | od 3 minut i 50 sekund do 6 minut i 40 sekund (5 minut i 13 sekund) |
| Twarda kapsułka z przykładu II | od 4 minut i 20 sekund do 6 minut i 40 sekund (5 minut i 22 sekundy) |
| Twarda kapsułka z przykładu III | od 3 minut i 18 sekund do 3 minut i 45 sekund (3 minuty i 25 sekund) |
| Twarda kapsułka z przykładu IV | od 3 minut i 35 sekund do 4 minut i 20 sekund (3 minuty i 53 sekundy) |
| Twarda kapsułka z przykładu V | od 5 minut i 8 minut (6 minut i 15 sekund) |
| Twarda kapsułka z przykładu VI | od 3 minut i 5 sekund do 3 minut i 57 sekund (3 minuty i 29 sekund) |
Wszystkie środki farmaceutyczne w postaci twardych kapsułek według wynalazku doskonale ulegają rozpadowi, gdyż czas ich rozpadu wynosi poniżej 10 minut. Ta doskonała zdolność rozpadu występuje nawet przy wartości pH odpowiadającej odczynowi w żołądku.
Przykład VIII. Testy trwałości.
Następujące testy przeprowadzono w niekorzystnych warunkach przechowywania i przy długotrwałym przechowywaniu.
1. Test w niekorzystnych warunkach przechowywania.
Środek farmaceutyczny w postaci twardych kapsułek według wynalazku i kapsułkę kontrolną przechowywano przez 30 dni w 65°C przy wilgotności względnej 73%, po czym zbadano zawartość COP. Zawartość COP i produktów jego rozpadu odczytano na podstawie procentowych obszarów w chromatogramie cieczowym. Wyniki przedstawiono w tabeli 2.
Tabela 2
| Próbka | Zawartość (%) |
| Twarda kapsułka z przykładu I | 100 |
| Twarda kapsułka z przykładu II | 100 |
| Twarda kapsułka z przykładu III | 100 |
| Twarda kapsułka z przykładu IV | 100 |
| Twarda kapsułka z przykładu V | 100 |
| Twarda kapsułka z przykładu VI | 100 |
| * Kapsułka kontrolna | 87,7 |
*Skład kapsułki kontrolnej był następujący: 10 części COP, 50 części celulozy k^st^łi^znej, 3 części stearynianu magnezowego, 100 części laktozy i 100 części skrobi kukurydzianej. Składniki zmieszano i po 263 mg mieszanki umieszczono w kapsułkach.
Zawartość COP w środku farmaceutycznym w postaci kapsułek według wynalazku pozostała taka sama, podczas gdy w kapsułce kontrolnej obniżyła się do 87,5%.
2. Test długotrwałego przechowywania.
Środek farmaceutyczny w postaci twardej kapsułki według wynalazku przechowywano w temperaturze pokojowej przez 42 miesiące, po czym oznaczono zawartość COP. W żadnej kapsułce nie zanotowano spadku tej zawartości.
171 011
Jak wynika z rezultatów powyższych testów środki farmaceutyczne w postaci twardych kapsułek według wynalazku to preparaty farmaceutyczne o znakomitej zdolności rozpadu i trwałości. Wynalazek umożliwia zatem wytworzenie cennego leku o dużej zawartości COP, użytecznego w zastosowaniach klinicznych.
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz.
Cena 2,00 zł
Claims (4)
1. Środek farmaceutyczny w postaci twardej kapsułki zawierającej cytarabine ocfosfate, znamienny tym, że kapsułka wypełniona jest mieszaniną cytarabine ocfosfate, związku o dużej masie cząsteczkowej jako dezyntegratora wybranego z grupy obejmującej hydroksypropylocelulozę o niskim stopniu podstawienia, sól sodową karboksymetyloskrobi, częściowo preżelatynizowaną skrobię i usieciowany poliwinylopirolidon w ilości od 0,5 do 4 części wagowych w przeliczeniu na 1 część wagową cytarabine ocfosfate i związku alkalicznego od 0,002 do 0,3 części wagowych w przeliczeniu na 1 część wagową cytarabine ocfosfate.
2. Środek według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera 10-80% wagowych dezyntegratora w przeliczeniu na masę kompozycji.
3. Środek według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera 5-50% wagowych cytarabine ocfosfate, 10-80% wagowych związku o dużej masie cząsteczkowej jako dezyntegratora i 0,1-8,0% wagowych związku alkalicznego.
4. Środek według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera 5-50% wagowych cytarabine ocfosfate, 10-80% wagowych hydroksypropylocelulozy o niskim stopniu podstawienia i 0,1-8,0% wagowych węglanu sodowego w przeliczeniu na masę kompozycji.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP10905392 | 1992-04-03 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL298338A1 PL298338A1 (en) | 1993-12-13 |
| PL171011B1 true PL171011B1 (pl) | 1997-02-28 |
Family
ID=14500416
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL93298338A PL171011B1 (pl) | 1992-04-03 | 1993-04-01 | Srodek farmaceutyczny w postaci twardej kapsulki zawierajacej cytarabine ocfosfate PL PL |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5512298A (pl) |
| EP (1) | EP0563697B1 (pl) |
| KR (1) | KR100267525B1 (pl) |
| CN (1) | CN1039673C (pl) |
| AU (1) | AU657044B2 (pl) |
| BR (1) | BR9301373A (pl) |
| CA (1) | CA2093258C (pl) |
| CZ (1) | CZ282844B6 (pl) |
| DE (1) | DE69330392T2 (pl) |
| ES (1) | ES2160582T3 (pl) |
| HU (1) | HU217810B (pl) |
| PL (1) | PL171011B1 (pl) |
| RU (1) | RU2116069C1 (pl) |
| TW (1) | TW266160B (pl) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP4982084B2 (ja) * | 2004-02-09 | 2012-07-25 | 株式会社サンギ | 抗腫瘍剤 |
| US7576216B2 (en) * | 2004-07-30 | 2009-08-18 | Abbott Laboratories | Preparation of pyridonecarboxylic acid antibacterials |
| US7524831B2 (en) | 2005-03-02 | 2009-04-28 | Schering Corporation | Treatments for Flaviviridae virus infection |
| WO2006109635A1 (ja) * | 2005-04-06 | 2006-10-19 | Kabushiki Kaisha Sangi | 腸管吸収用抗腫瘍剤 |
| EP2286800A1 (en) * | 2005-04-11 | 2011-02-23 | Abbott Laboratories | Pharmaceutical compositions having improved dissolution profiles for poorly soluble drugs |
| RU2657833C2 (ru) | 2015-12-01 | 2018-06-15 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Остерос Биомедика" | Стабилизированная лекарственная форма конъюгата этидроната с цитарабином и её применение |
| EA030671B1 (ru) | 2016-07-20 | 2018-09-28 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Остерос Биомедика" | Препарат для лечения костных поражений, вызванных злокачественными новообразованиями |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3859431A (en) * | 1973-01-04 | 1975-01-07 | Lilly Industries Ltd | Drug formulations |
| JPS552601A (en) * | 1978-06-20 | 1980-01-10 | Yamasa Shoyu Co Ltd | Anti-tumor agent for non-injection use |
| US4681765A (en) * | 1984-09-13 | 1987-07-21 | American Home Products Corporation | Rapid releasing triamterene containing gelatin capsule dosage forms for once daily antihypertensive use |
| DE3773716D1 (de) * | 1986-03-24 | 1991-11-21 | Nippon Kayaku Kk | Verfahren zur herstellung von monosodiumsalz und dessen monohydrat von 1-beta-d-arabinofuranosylcytosin-5'stearylphosphat und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzung. |
| WO1987005804A1 (en) * | 1986-04-01 | 1987-10-08 | The Upjohn Company | Methylprednisolone/sodium carboxymethyl starch tablet composition |
| US5223503A (en) * | 1991-04-29 | 1993-06-29 | Eli Lilly And Company | 6-substituted pyrido[2,3-d]pyrimidines as antineoplastic agents |
-
1993
- 1993-03-19 ES ES93104505T patent/ES2160582T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-03-19 EP EP93104505A patent/EP0563697B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-03-19 DE DE69330392T patent/DE69330392T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-03-23 TW TW082102157A patent/TW266160B/zh active
- 1993-03-24 US US08/036,509 patent/US5512298A/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-03-29 AU AU35558/93A patent/AU657044B2/en not_active Ceased
- 1993-03-30 KR KR1019930005065A patent/KR100267525B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1993-03-31 BR BR9301373A patent/BR9301373A/pt not_active Application Discontinuation
- 1993-04-01 PL PL93298338A patent/PL171011B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1993-04-02 CA CA002093258A patent/CA2093258C/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-04-02 CZ CZ93577A patent/CZ282844B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-04-02 HU HU9300974A patent/HU217810B/hu not_active IP Right Cessation
- 1993-04-02 RU RU93004785A patent/RU2116069C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1993-04-03 CN CN93103405A patent/CN1039673C/zh not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2116069C1 (ru) | 1998-07-27 |
| DE69330392D1 (de) | 2001-08-09 |
| HUT65314A (en) | 1994-05-02 |
| EP0563697A2 (en) | 1993-10-06 |
| BR9301373A (pt) | 1993-10-13 |
| DE69330392T2 (de) | 2001-11-08 |
| CZ57793A3 (en) | 1994-02-16 |
| US5512298A (en) | 1996-04-30 |
| CN1077888A (zh) | 1993-11-03 |
| CA2093258C (en) | 2003-01-14 |
| PL298338A1 (en) | 1993-12-13 |
| TW266160B (pl) | 1995-12-21 |
| AU657044B2 (en) | 1995-02-23 |
| EP0563697A3 (en) | 1994-06-01 |
| CA2093258A1 (en) | 1993-10-04 |
| CN1039673C (zh) | 1998-09-09 |
| EP0563697B1 (en) | 2001-07-04 |
| ES2160582T3 (es) | 2001-11-16 |
| KR930021206A (ko) | 1993-11-22 |
| HU9300974D0 (en) | 1993-06-28 |
| HU217810B (hu) | 2000-04-28 |
| AU3555893A (en) | 1993-10-07 |
| KR100267525B1 (ko) | 2000-12-01 |
| CZ282844B6 (cs) | 1997-10-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0797435B1 (en) | Controlled release matrix for pharmaceuticals | |
| EP0235986B2 (en) | Slow release formulation | |
| US6511681B2 (en) | Aqueous solubility pharmaceutical formulations | |
| US4235870A (en) | Slow release pharmaceutical compositions | |
| US6153223A (en) | Stabilized pharmaceutical compositions | |
| CZ288545B6 (cs) | Stabilizovaná farmaceutická kompozice na bázi kyseliny (E)-3,5-dihydroxy-7-[4´-4´´-fluorfenyl-2´-cyklopropylchinolin-3´-yl]-6-heptenové | |
| ZA200007509B (en) | Pharmaceutical preparation containing levothyroxine sodium. | |
| US5087454A (en) | Ibuprofen tablet | |
| CS261791A3 (en) | Process for preparing preparations in the form of tablets or coated tablets containing light, heat and moisture sensitive active component having a monoclinic crystal structure | |
| PL171011B1 (pl) | Srodek farmaceutyczny w postaci twardej kapsulki zawierajacej cytarabine ocfosfate PL PL | |
| JPH06217716A (ja) | 製剤用添加剤 | |
| JPH08310969A (ja) | 固形薬品組成物及びその製造方法 | |
| TW200306868A (en) | Composition of hardly soluble medicine with improved solubility | |
| IE903330A1 (en) | An analgesic composition and a method for its formulation | |
| EP0398033B1 (en) | Oral preparation | |
| JPH09124480A (ja) | ビタミン製剤 | |
| KR100471941B1 (ko) | 고형 약제 및 그의 제조 방법 | |
| JP2676305B2 (ja) | シタラビンオクホスファート硬カプセル剤 | |
| JPH092953A (ja) | バルフロキサシン製剤 | |
| KR0140290B1 (ko) | 시타라빈 옥포스페이트-함유 경질캅셀제 | |
| WO1999020277A1 (en) | Rapidly soluble drug composition | |
| PT98774A (pt) | Processo para a preparacao de composicoes melhoradas de acido 5-(2,5-dimetilfenoxi)-2,2-dimetilpentanoico (gemfibrozil) | |
| HK40064142A (en) | Ibuprofen-containing oral pharmaceutical formulation | |
| HK40064142B (en) | Ibuprofen-containing oral pharmaceutical formulation | |
| JP2007246539A (ja) | 速溶性医薬組成物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20070401 |