WO2006109635A1 - 腸管吸収用抗腫瘍剤 - Google Patents

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hydroxyapatite
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intestinal
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Shuji Sakuma
Kiminori Atsumi
Keiichiro Kikukawa
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Kabushiki Kaisha Sangi
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Definitions

  • the present invention relates to an antitumor agent for intestinal absorption.
  • Injections, transdermal absorption agents, oral preparations and the like are used as dosage forms for administering drugs to the systemic circulation.
  • oral drugs have the advantage that there is no pain such as injection, etc.
  • the intestinal absorption may be low, and in oral preparations it is degraded by acid Some drugs may not be satisfactory. Therefore, there is a demand for drugs that can efficiently absorb intestinal absorbable drugs such as oral preparations and suppositories.
  • various oral preparations have been developed in addition to injections and the like, and the development of effective usage methods has been demanded.
  • tumors include stomach cancer, esophageal cancer, liver cancer, colon cancer, rectal cancer, spleen cancer, lung cancer, thyroid cancer, breast cancer, ovarian cancer, cervical cancer, cadaver cancer, ovarian cancer, tongue cancer, lip Cancer, pharyngeal cancer, laryngeal cancer, oral cancer, lung cancer, skin cancer, malignant melanoma, rhabdomyosarcoma, ureteral tumor, bladder cancer, prostate cancer, testicular tumor, malignant lymphoma, leukemia, myeloma, bone tumor, nerve There are various tumors such as tumors and gliomas.
  • an alkylating agent that destroys cancer cell DNA or prevents replication by introducing an alkyl group
  • Antimicrobial antitumor antibiotics that have anti-cancer properties such as destroying cancer cell membranes, degrading DNA, blocking synthesis among the antibiotics obtained in the natural world;
  • a hormonal agent or hormone that acts against the part of the cancer cell where the hormone binds A hormonal preparation in which the antagonist is bound first and exhibits an anticancer effect;
  • An immunostimulant aimed at activating the immune system
  • Immunotherapeutic agents such as cyto force-in for the purpose of regulating and enhancing the immune response against cancer; platinum preparations that inhibit cell division of cancer cells by binding to DNA;
  • kinase inhibitors derivatives of histamine A, aminopeptidases from actinomycetes, mannitol derivatives that act similar to alkylating agents and antimetabolites, and asparagine requirements by degrading L-asparagine in blood Enzyme preparations that make tumor cells nutrient deficient, bisoxopiperazine derivatives, anti-tumor agents not classified above such as bladder tumor recurrence inhibitor Acegraton have been developed.
  • Patent Documents 1 and 2 As an antitumor platinum complex that can be administered orally in order to use an antitumor agent for oral administration and to increase the effect of oral administration (Patent Documents 1 and 2) (Patent Documents 3 and 4), a polymer compound acting as a disintegrating agent for oral use, and a hard capsule of cytarabine kufosufate containing Al force (Patent Document 5), 3 to 6 Formulation for mucosal administration containing picartamide in a solid dispersion containing an enteric polymer having pKa (Patent Document 6), composition for oral administration in which a bioactive peptide is dispersed and mixed in a polyvalent metal compound carrier (Patent Document) 7) is disclosed.
  • Patent Document 9 a drug is added to calcium phosphate microcrystals and administered into blood vessels to promote or delay the effect of the drug, and various cells such as cancer cells , AIDS, ATL, hepatitis virus and other viruses selectively adsorbed to control differentiation and proliferation, and simultaneously act on the drug (Patent Document 10).
  • Apatite An invention in which fine particles whose surfaces are treated with albumin or the like are used for pharmaceutical preparations for injection (Patent Document 1 1), calcium carbonate compound fine particles encapsulating biologically active substances are coated with a calcium phosphate porous material In addition, fine particles having a diameter of 0.1 to 200 / ⁇ ⁇ are described, and it is described that the fine particles are used as transmucosal administration agents such as injections and nasals (Patent Document 12).
  • Non-patent Document 1 1,250-1,500 m of hydroxyapatite adsorbed with an antitumor agent is embedded in the tumor, heated, and used for thermochemotherapy (Non-patent Document 1), sustained release agent As an average particle size of 36 .: L m and a surface area of 2.5 m 2 Zg of porous nodoxyxiapatite, the controlled release carbobratin was produced and adjusted in the abdominal cavity and thoracic mediastinum. A method of administration and sustained release of carbobratin is disclosed (Non-patent Document 2).
  • antitumor agents used for oral administration are poorly absorbed, and the original effects of the antitumor agents have been shown. Development of a drug that effectively absorbs an antitumor agent is desired.
  • Patent Document 1 Japanese Patent Application Laid-Open No. 8-20594
  • Patent Document 2 JP-A-8-27174
  • Patent Document 3 Japanese Patent Laid-Open No. 8-113583
  • Patent Document 4 Japanese Patent Laid-Open No. 10-251285
  • Patent Document 5 Japanese Patent Laid-Open No. 6-40923
  • Patent Document 6 Japanese Unexamined Patent Application Publication No. 2004-143185
  • Patent Document 7 International Publication WO98Z09645
  • Patent Document 8 Japanese Patent Laid-Open No. 63-255231
  • Patent Document 9 Japanese Patent Laid-Open No. 2-200628
  • Patent Document 10 JP-A-5-255095
  • Patent Document 11 JP-A-6-329557
  • Patent Document 12 Japanese Unexamined Patent Application Publication No. 2004-307398
  • Non-patent document 1 "Cancer and chemotherapy” 19 (10): 1644-1647, 1992
  • Non-patent document 2 "Cancer and chemotherapy” 26 (12): 1791-1793, 1999
  • An object of the present invention is to provide an antitumor agent for intestinal absorption that has an excellent intestinal absorption effect as an antitumor agent for injection.
  • the present invention promotes intestinal absorption of an antitumor component by supporting hydroxyapatite particles with an antitumor component that cannot be used as an injection. As a result, the present invention has been completed. Ie
  • the present invention includes the following.
  • An antitumor agent for intestinal absorption in which an antitumor component for injection is supported on hydroxyapatite particles.
  • Tumor agent is a platinum preparation, a cytodynamic in, an alkylating agent, an antimetabolite.
  • antitumor antibiotic antitumor antibiotic
  • plant preparation immunotherapeutic agent
  • kinase inhibitor enzyme preparation
  • histamine A derivative aminopeptidase
  • mannitol derivative mannitol derivative
  • bisdioxopiperazine derivative bladder tumor recurrence inhibitor
  • the antitumor agent for intestinal tract absorption according to any one of [1] to [5], which is a therapeutic agent for cancer pain.
  • the platinum preparation is cisbratin, carbobratin, nedaplatin, the cytokin is interferon, the alkylating agent is lamustine, hydrochloric acid-mustine, ifosfamide, dacarbazine, toteba, and the antimetabolite is gemcitabine hydrochloride, cytarabine, Enocitabine, fludarabine phosphate, levofolinate calcium, vincristine sulfate, vinblastine sulfate, the antitumor antibiotics are pebromycin sulfate, pirarubicin hydrochloride, dinostatin 'stimamarer, idarubicin hydrochloride, mitomycin C, bleomycin hydrochloride, doxorubicin hydrochloride, daunorubicin hydrochloride, Epirubicin hydrochloride, the above-mentioned plant preparation is vindesine sulfate, vinorel
  • a method for treating a tumor comprising administering an effective amount of the antitumor agent for intestinal tract absorption described in [1] to a patient in need of treatment or prevention of the tumor.
  • Hydroxyapatite used in the present application is usually a stoichiometry of Ca (PO) (OH).
  • the force shown by the composition Even if it is a non-stoichiometric case where the CaZP molar ratio is not 1.67, it exhibits the properties of nodyl and adroxyapatite and is characterized by its ability to have an apatite structure.
  • both hydroxyapatite having a stoichiometric composition and a non-stoichiometric composition can be used, and one having a CaZP molar ratio of 1.4 to 1.8 can be used. it can.
  • the CaZP molar ratio of hydroxyapatite is controlled by controlling the preparation ratio of the raw material salt and the synthesis conditions. For example, in the wet synthesis method of no and idroxyapatite, If the aqueous solution is adjusted to basic with aqueous ammonia or the like, the CaZP molar ratio increases, and if the aqueous solution is adjusted to neutral or weakly acidic with dilute acid, the CaZP molar ratio can be decreased.
  • hydroxyapatite used in the present invention any of crystalline nodular hydroxyapatite, low crystalline hydroxyapatite, and amorphous hydroxyapatite can be used. Quality is preferred. When a low crystalline or amorphous material is used, the intestinal absorbability is further improved.
  • low crystallinity means that the X-ray diffraction peak is a broad crystalline powder as compared with a highly crystalline powder.
  • Amorphous is a powder that has a broader X-ray diffraction peak than a low crystallinity and does not give a clear diffraction pattern that characterizes the crystal.
  • the low crystalline hydroxyapatite and the amorphous hydroxyapatite are referred to as “amorphous hydroxyapatite”.
  • apatite synthesized by the wet method as described above is freeze-dried or dried at a temperature of 100 ° C or lower, or at a temperature of about 300 ° C or lower. What was baked is mentioned.
  • the maximum particle size is preferably 10 m or less (average particle size is 7 m or less), more preferably 5 ⁇ m or less ( The average particle size is 3 ⁇ m or less.
  • enteric capsules or enteric coated enteric solvents those with a maximum particle size of 0.5 m or less (average particle size of 0.3 ⁇ m or less) are preferred.
  • Lm or less average grain size is 0. or less is preferable.
  • the lower limit of the average particle diameter of the particles is not particularly limited.
  • the lower limit value of the average particle diameter is 0
  • the average particle diameter of hydroxyapatite is preferably 0.2 / zm or more in consideration of dissolution of gastric acid by, for example, hydroxyapatite carrying an antitumor agent.
  • the maximum particle size is 0.5. It is more preferable that the maximum particle size is 0.1 ⁇ m or less (average particle size is about 0.05 ⁇ m) that is less than ⁇ m (average particle size is about 0.2 ⁇ m)! / ⁇ .
  • the method of adjusting the hydroxyapatite particles to a maximum particle size of 10 ⁇ m or less, 5 ⁇ m or less, 0.5 m or less, or 0.1 ⁇ m or less can be performed by pulverization.
  • Hyd mouth xylan ⁇ Various types of addition of hydoxy mouth titanite by methods such as grinding and mixing with various anti-tumor ingredients, or pulverizing after anti-tumor ingredients are loaded on hydroxyabatite. It is possible to adjust the anti-tumor component.
  • the powder and solid anti-tumor components can be used as they are mixed with the nodoxy hydroxyapatite, but the powder and solid anti-tumor components are dissolved or dispersed to form a hydroxy Grinding is carried out after being supported on apatite.
  • the anti-tumor component dissolved and dispersed is supported on the ground hydroxyapatite when the anti-tumor component is supported on the hydroxyapatite.
  • the antitumor component dissolved or dispersed in an orally safe solvent such as distilled water or physiological saline
  • an orally safe solvent such as distilled water or physiological saline
  • the antitumor component can be supported even if it is used as it is in the form of nodoxyapatite.
  • the antitumor components dissolved and dispersed in other solvents may be used after removing the solvent by using a method such as drying the resulting antitumor agent solution. Is more preferable in view of toxicity of various antitumor agents.
  • intestinal absorption means absorption through the intestinal wall!
  • Intestinal absorption antitumor agent is an antitumor agent absorbed in the intestinal tract regardless of its administration method. That means.
  • the method of administering the composition is not particularly limited as long as the mode of drug absorption is intestinal absorption, but oral administration is preferred.
  • the amount of hydroxyapatite to be loaded with the antitumor component varies depending on the antitumor component, and therefore it is difficult to determine in general. Preferably, it is 0.5 to 5000% by weight, more preferably 1 to: LOOO% by weight, and 1 to 500% by weight is preferable from the viewpoint of the dose of the antitumor component.
  • Antitumor components that can be used in the present invention include, for example, platinum preparations, cytokines, alkylating agents, antimetabolites, antitumor antibiotics, plant preparations, immunotherapeutic agents, and kinase inhibition.
  • Agents enzyme preparations, histamine A derivatives, aminopeptidases, mannitol derivatives, bisdioxopiperazine derivatives, bladder tumor recurrence inhibitors or cancer pain treatment agents, etc. It means an antitumor component for injection.
  • anti-tumor component examples include the following, but are not limited thereto.
  • the platinum preparation is cisbratin, carbobratin, nedaplatin, the cyto force-in is interferon, the alkylating agent is lamustine, hydrochloric acid-mustine, ifosfamide, dacarbazine, toteba, and the antimetabolite is gemcitabine hydrochloride, cytarabine, enocytabine Fludarabine phosphate, levofolinate calcium, vincristine sulfate, vinblastine sulfate, antitumor antibiotics include pebromycin sulfate, pirarubicin hydrochloride, dinostatin 'stimalamar, idarubicin hydrochloride, mitomycin C, bleomycin hydrochloride, doxorubicin hydrochloride, daunorubicin hydrochloride, epilubicin hydrochloride, The plant preparation is vindesine sulfate, vinorelbine tartrate,
  • cisplatin is particularly preferable among the interferon j8 strength platinum preparations among the cyto force-in or the cytoforce-in which the platinum preparation is preferred.
  • the antitumor component for injection refers to an antitumor component administered by intradermal injection, subcutaneous injection, intramuscular injection, intravenous injection or intravenous infusion in the current medical field. Say.
  • the antitumor component used as these injections can be an oral preparation that is absorbed into the intestine.
  • the intestinal absorbability of various antitumor components for injection can be enhanced.
  • the dosage form used in the present invention may be a dosage form such as a tablet, capsule, powder, granule or liquid which is a dosage form for intestinal absorption.
  • an enteric capsule refers to a capsule in which a medicine tablet or capsule is coated with a substance that dissolves after reaching the small intestine
  • an enteric coating refers to such an enteric coating.
  • the dosage of the intestinal absorption composition of the present invention can be appropriately selected according to the degree of symptoms, age, sex, body weight, dosage form, specific type of disease, etc. About 0.03—lOOOOmg, preferably 0.1-500 mg, more preferably 0.1-100 mg per day is administered in 1 to several divided doses per day.
  • Another aspect of the present invention is the use of a pharmaceutical ingredient and hydroxyapatite for the manufacture of an antitumor agent for intestinal absorption.
  • the method for preventing or treating a disease according to the present invention is characterized in that an effective amount of the antitumor component to be absorbed into the intestinal tract and hydroxyapatite is administered.
  • the antitumor component and hydroxyapatite preferably, the drug component and the hydroxyapatite can be used.
  • FIG. 1 is a powder X-ray diffraction pattern of crystalline hydroxyapatite and amorphous hydroxyapatite.
  • FIG. 2 is a graph showing the temporal transition of cisplatin concentration in the crystal.
  • a 30 wt% aqueous phosphoric acid solution was dropped into the calcium hydroxide suspension under stirring until PH10 was reached, and the resulting gel-like substance was left to mature at room temperature for 1 day. afterwards, The gel-like substance was filtered with a glass filter, and the remaining substance was dried in air at 100 ° C to obtain amorphous hydroxyapatite having the diffraction pattern shown in the lower figure of Fig. 1.
  • a part of the amorphous hydroxyapatite obtained in Preparation Example 1 was baked in air at 800 ° C. for 2 hours to obtain crystalline hydroxyapatite having the diffraction pattern shown in the upper diagram of FIG.
  • amorphous hydroxyapatite crushed to a maximum particle size of 10 ⁇ m or less instead of amorphous hydroxyapatite crushed to a maximum particle size of 10 ⁇ m or less, amorphous hydroxyapatite crushed to a maximum particle size of 5 ⁇ m or less by a jet mill was used, and the maximum particle size was reduced in the same manner as above.
  • a hydroxyapatite-coated crushed cisplatin antitumor powder with a solvent removed of 5 m or less (average particle size, about 2 / zm) was obtained (Example 12).
  • amorphous hydroxyapatite was added to distilled water and pulverized with a dyno mill (EC M-PILOT Willy A. Baechofen AG Machinenfabrik Basel). The grinding was performed at a temperature of 5 ° C or less using a cooling circulation pump. When the particle size is measured and the maximum particle size becomes 0.5 m or less, a part of the solution is taken out, and this solution is dried under a negative pressure, and the amorphous hydroxide having a maximum particle size of 0.5 m or less is obtained. Apatite fine Particles were obtained. The remaining solution is pulverized and the pulverization is terminated when the maximum particle size becomes less than 0. m, and the solution is dried under negative pressure to form an amorphous film having a maximum particle size of 0.1 ⁇ m or less. The hydroxyapatite fine particles were obtained.
  • Cisplatin is dissolved in N, N dimethylformamide, and amorphous hydroxyapatite fine particles having a maximum particle size of 0.5 m or less and amorphous hydroxy particles having a maximum particle size of 0.1 ⁇ m or less are prepared in the solution. Add a predetermined amount of each apatite fine particle and stir overnight at room temperature under reduced pressure. These solutions were dried under negative pressure to give a maximum particle size of 0.5 m or less (average particle size, about 0.2 ⁇ (Example 1-3), and a maximum particle size of 0.1 111 or less (average). A crushed cisplatin anti-tumor powder having a particle size of about 0.05 m) and containing a solvent-free nodoxyapatite was obtained.
  • an enteric coating solution prepared with a ratio of 9 cellulose acetate phthalate to 255 cellulose acetate phthalate and 255 acetone solution is amorphous hydroxoxy with a maximum particle size of 0 .: Lm or less.
  • crystalline hydroxyapatite was prepared by pulverizing crystalline hide-mouth xiapatite with a maximum particle size of 5 m or less using a jet mill and pulverizing with a dyno mill to a maximum particle size of 0.5 m or less.
  • the above-mentioned amorphous hydroxyapatite is changed to these crystalline hydroxyapatites to prepare anti-tumor powders.
  • the maximum particle size is 5 m or less (average particle size, about 2 m), and 0.5 m or less (average) Crystalline hydroxyapatite-coated powder / ground schizbratin antitumor powder with a particle size of about 0.2 m) was obtained (Example 1-5, Example 16).
  • the amorphous hydroxyapatite is changed to tertiary phosphate calcium, and dynomill is used to prepare fine tertiary calcium phosphate particles having a maximum particle size of 0.5 / zm or less.
  • a powder containing tricalcium phosphate and a crushed sizzbratine antitumor powder having a maximum particle size of 0.5 m or less (average particle size, approximately 0.2 m) was obtained (Reference Example 1).
  • a predetermined amount of each of antitumor agents such as interfacial ⁇ , ifosfamide, bleomycin hydrochloride, and vincristine sulfate was added and stirred under reduced pressure.
  • Each of these antitumor solutions is pulverized at a temperature of 5 ° C or lower using a dyno mill and a cooling circulation pump. After pulverization, these various antitumor solutions are dried to obtain a maximum particle size of 0.4. .About.0. Or less (average particle size, about 0.2 m) hydroxyapatite-added caro 'crushed various antitumor powders were obtained (Examples 17 to 10).
  • Table 1 shows the amount of hydroxyapatite combined with various antitumor agents prepared for the intestinal absorbability test.
  • the amount of hydroxyapatite added indicates the ratio (% by weight) of hydroxyapatite to the antitumor agent.
  • rats were sufficiently fed, and oral gavage was carried out intragastrically using an oral gastric sonde for rats.
  • Test Example 1 3—1 to 1 3—4, Test Example 1 6—1 to 1 6—4, and Reference Test Example 1 1 to 14 samples were orally administered to Sprague-Dawley males (7 weeks old) Administered.
  • the rats were fasted for 16 hours and fasted, and were orally administered into the stomach using an oral gastric sonde for rats.
  • the dose of cisplatin contained in all test examples and reference test examples was 30 mg / Kg.
  • Fig. 2 shows changes in plasma cisplatin concentrations in Test Example 13-3 and Comparative Test Example 11.
  • the enteric-coated, no-hydroxyapatite-added cisplatin antitumor agent is the same as the enteric-coated hydroxyapatite-added cisbulatin antitumor agent (maximum particle size 0.1 ⁇ m). It is recognized that it has a degree of intestinal absorbability.
  • the tricalcium phosphate-added cisplatin antitumor agent using tricalcium phosphate which was used as a reference example, had the same amount of intestinal absorption as compared with cisplatin.
  • Example 1-7-1 Samples of Example 1-7-1, Example 1-8-2, Example 1-9-3, Example 1-10-4
  • Sprague-Dawley males (7 weeks old) were orally administered.
  • rats were fasted for 16 hours and then gavaged into the stomach using an oral gastric sonde for rats.
  • the dosage was 1 million units / kg as interferon ⁇ , 50 mg / Kg as ifosfamide, 2.0 mg / Kg as bleomycin hydrochloride, and 0.2 mg / kg as vincristine sulfate (Test Example 47 (interferon ⁇ )), Test Example 48 (Ifosphamide), Test Example 49 (Bromycin), Test Example 4-10 (Vincristine sulfate)).
  • Comparative Test Example 4-2 (ifosfamide), Comparative Test Example 4-3 (bleomycin hydrochloride), Comparative Test Example 44 (Vincristine sulfate)).
  • Blood was collected from the tail vein before administration and 15, 30 minutes, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 24 hours after administration, and the collected blood was collected at 4 ° C and 3,000 rpm. Centrifugation was performed for minutes to obtain plasma, and the concentrations of various antitumor agents in the plasma were measured.

Abstract

　本発明は、注射用抗腫瘍剤において、優れた腸管吸収効果を有する腸管吸収用抗腫瘍剤を提供することを目的とする。 　本発明にかかる腸管吸収用薬剤は、ハイドロキシアパタイトの粒子に注射剤としてしか使用できない抗腫瘍成分が担持されている。

Description

明 細 書
腸管吸収用抗腫瘍剤
技術分野
[0001] 本発明は、腸管吸収用抗腫瘍剤に関する。
背景技術
[0002] 薬剤を体内循環系へ投与する剤形として、注射剤、経皮吸収剤、経口剤などが用 いられている。このなかで、経口剤は、注射等の痛みがない等の利点がある力 疾患 の種類あるいはその疾患に対応する薬剤によっては腸管の吸収性が低い場合があり 、また経口剤においては酸により分解される薬剤もあり、満足のいく効果が得られな い場合がある。このため、経口剤や座剤などの腸管吸収性の薬剤を効率的に吸収し うる薬剤が求められている。特に、抗腫瘍剤では、近年、注射剤などに加え、各種の 経口剤の開発が進んでおり、その有効な使用方法の開発が求められている。
[0003] たとえば、腫瘍には、胃癌、食道癌、肝癌、結腸癌、直腸癌、脾癌、肺癌、甲状腺 癌、乳癌、卵巣癌、子宮頸癌、子宫体癌、卵巣癌、舌癌、口唇癌、咽頭癌、喉頭癌、 口腔癌、肺癌、皮膚癌、悪性黒色腫、横紋筋肉腫、尿管腫瘍、膀胱癌、前立腺癌、 睾丸腫瘍、悪性リンパ腫、白血病、骨髄腫、骨腫瘍、神経腫瘍、神経膠腫等、種々 の腫瘍が存在する。
[0004] これらの腫瘍に対して、化学療法においては、様々な抗腫瘍剤が開発されている。
具体的には、アルキル基を導入することで癌細胞の DNAを破壊したり複製を阻止す るアルキル化剤；
癌細胞の代謝を阻害することによって、がん細胞の機能に障害を与えて癌細胞の 増殖を抑える代謝拮抗剤；
自然界の微生物力 得られた抗生物質の中で癌の細胞膜を破壊したり、 DNAを 分解したり、合成を阻止する等の抗ガン性のある抗腫瘍性抗生物質；
植物力 得られた植物アルカロイドにより細胞分裂を停止させ細胞障害を与える植 物製剤；
癌細胞にホルモンが結合する部分に反対の作用をするホルモン剤またはホルモン 拮抗剤が先に結合して、抗癌作用を示すホルモン製剤；
免疫系を活性化することを目的とした免疫賦活剤；
癌に対する免疫応答の調整、増強を目的としたサイト力インなどの免疫治療剤； DNAと結合することにより癌細胞の細胞分裂を阻害する白金製剤；
その他、キナーゼ阻害剤、ヒスタミン Aの誘導体、放線菌のアミノぺプチダーゼ、ァ ルキル化剤や代謝拮抗剤に似た作用があるマン-トール誘導体、血中の L ァスパ ラギンを分解してァスパラギン要求性腫瘍細胞を栄養欠乏状態にする酵素製剤、ビ スジォキソピペラジン誘導体、膀胱腫瘍再発抑制剤のァセグラトンなどの前記に分類 されな ヽ抗腫瘍剤などが開発されて!ヽる。
[0005] また外科的療法、放射線療法、陽子線療法、免疫療法、リンパ球療法、遺伝子療 法、温熱療法等種々の治療方法が開発され、併用されるようになり、治療効果の向 上がみられるようになってきた。
[0006] しカゝしながら、抗腫瘍剤投与による癌治療にお!ヽて、注射剤、経口剤、座剤、パッ チ、軟膏など各種剤形が作られているものの、注射剤、及び経口剤がほとんどで、そ の中でもインターフェロンや、白金系の抗腫瘍剤などのように、注射剤を主とした抗腫 瘍製剤がその多くを占めている。これは経口剤、座剤、パッチや、軟膏では抗腫瘍剤 が吸収され難ぐまた経口剤においては酸により分解される抗腫瘍剤も多ぐ必ずし も満足のいく効果が得られないことから、長期間投与が必要な抗腫瘍剤においても、 痛みが伴い患者への負担が大きい注射剤が余儀なく用いられているのが現状である
[0007] このようなことから、抗腫瘍剤を経口投与として用いる為に、また経口投与での効果 を増加させる為に、経口投与可能な抗腫瘍性の白金錯体として (特許文献 1、 2)、 ( 特許文献 3、 4)、経口用を目的とした崩壊剤として作用する高分子化合物と、アル力 リを含有したシタラビンォクホスフアートの硬カプセル剤（特許文献 5)、 3から 6の pKa を有する腸溶性ポリマーを含む固体分散体中にピカルタミドを含む粘膜投与の為の 製剤 (特許文献 6)、生理活性ペプチドを多価金属化合物キャリアに分散'混合させる 経口投与用組成物 (特許文献 7)が開示されて ヽる。
[0008] また経口投与に関するものではないが、ノ、イドロキシアパタイトを用いた抗腫瘍剤と して、制癌剤を吸着させた、平均粒径が 10〜： LOOO mのハイドロキシアパタイトを、 腫瘍局部に通ずる動脈内に注入し、微小塞栓として腫瘍内に停滞させて腫瘍への 栄養補給を絶つと共に制癌剤を腫瘍局部に長時間高濃度に保つことにより腫瘍の 発育を抑制する方法 (特許文献 8)、抗腫瘍剤を埋入した 100〜500 mのノ、イド口 キシアパタイトを体内に埋め込み、薬剤を徐放させる方法 (特許文献 9)、リン酸カル シゥム微結晶体に薬剤を添加し、血管内に投与することにより、薬剤の効果を促進ま たは遅延させたり、ガン細胞などの各種細胞、エイズ、 ATL、肝炎ウィルスなどのウイ ルスなどに選択的に吸着させ、分化、増殖をコントロールし、同時に薬剤を作用させ る方法 (特許文献 10)、 500nm以下に微粒子化されたノ、イドロキシアパタイトがその 表面をアルブミン等で処理した微粒子を注射用医薬製剤に用いる発明（特許文献 1 1)、生物学的活性物質を封入した炭酸カルシウム系化合物微粒子の表面にリン酸 カルシウム系多孔質材料を被覆した、直径が 0. 1〜200 /ζ πιの微粒子が記載され、 該微粒子は注射剤、経鼻等の経粘膜投与剤として用いることが記載されている（特 許文献 12)。また、抗腫瘍剤を吸着させた 1, 250-1, 500 mのハイドロキシァパ タイトを腫瘍部に埋め込み、加温して、温熱化学療法に用いる方法 (非特許文献 1)、 徐放化剤として平均粒子径が 36.： L mで表面積が 2. 5m2Zgの多孔性ノヽイドロキ シアパタイトを用い、徐放ィ匕カルボブラチンを制作調整して、これを腹腔内や、胸腔 縦隔内に投与し、カルボブラチンを徐放させる方法 (非特許文献 2)が開示されてい る。
[0009] しかし、経口投与として用いられている抗腫瘍剤においても吸収性が悪ぐその抗 腫瘍剤が有する本来の効果が示されて ヽな ヽ抗腫瘍剤も多 ヽことから、経口投与で 抗腫瘍剤を効果的に吸収させる薬剤の開発が望まれている。
[0010] 特許文献 1 :特開平 8— 20594号公報
特許文献 2：特開平 8— 27174号公報
特許文献 3：特開平 8 - 113583号公報
特許文献 4:特開平 10— 251285号公報
特許文献 5 :特開平 6— 40923号公報
特許文献 6 :特開 2004— 143185号公報 特許文献 7：国際公開 WO98Z09645号公報
特許文献 8：特開昭 63 - 255231号公報
特許文献 9：特開平 2— 200628号公報
特許文献 10：特開平 5— 255095号公報
特許文献 11 :特開平 6— 329557号公報
特許文献 12：特開 2004— 307398号公報
非特許文献 1：「癌と化学療法」 19(10) : 1644- 1647, 1992
非特許文献 2 :「癌と化学療法」 26(12) : 1791— 1793, 1999
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0011] 本発明は、注射用抗腫瘍剤において、優れた腸管吸収効果を有する腸管吸収用 抗腫瘍剤を提供することを目的とする。
課題を解決するための手段
[0012] 本発明は、上記目的を達すべく検討を重ねた結果、注射剤としてし力使用できない 抗腫瘍成分を、ハイドロキシアパタイト粒子に担持させることにより、抗腫瘍成分の腸 管吸収を促進させることができることを見出し、本発明を完成するに至った。すなわち
、本発明は下記を含む。
[0013] 〔1〕 ハイドロキシアパタイトの粒子に注射用抗腫瘍成分が担持された、腸管吸収用 抗腫瘍剤。
〔2〕 前記ハイドロキシアパタイトの最大粒径が 10 μ m以下であることを特徴とする〔1 〕記載の腸管吸収用抗腫瘍剤。
〔3〕 ハイドロキシアパタイトの最大粒径が 0. 5 m以下であることを特徴とする〔1〕ま たは〔2〕記載の腸管吸収用抗腫瘍剤。
〔4〕 ハイドロキシアパタイトの最大粒径が 0.： L m以下であることを特徴とする〔1〕〜 〔3〕のいずれかに記載の腸管吸収用抗腫瘍剤。
〔5〕 ハイドロキシアパタイトの配合量が注射用抗腫瘍成分に対して 0. 5〜5000重 量％であることを特徴とする〔1〕〜〔4〕の 、ずれかに記載の腸管吸収用抗腫瘍剤。 〔6〕 前記注射用抗腫瘍成分が、白金製剤、サイト力イン、アルキル化剤、代謝拮抗 剤、抗腫瘍性抗生物質、植物製剤、免疫治療剤、キナーゼ阻害剤、酵素製剤、ヒス タミン A誘導体、アミノぺプチダーゼ、マン-トール誘導体、ビスジォキソピペラジン誘 導体、膀胱腫瘍再発抑制剤または癌疼痛治療剤である〔1〕〜〔5〕の 、ずれかに記 載の腸管吸収用抗腫瘍剤。
〔7〕 前記白金製剤がシスブラチン、カルボブラチン、ネダプラチン、前記サイトカイ ンがインターフェロン、前記アルキル化剤がラ-ムスチン、塩酸-ムスチン、ィホスファ ミド、ダカルバジン、チォテバ、前記代謝拮抗剤が塩酸ゲムシタビン、シタラビン、エノ シタビン、リン酸フルダラビン、レボホリナートカルシウム、硫酸ビンクリスチン、硫酸ビ ンブラスチン、前記抗腫瘍性抗生物質が硫酸ペブロマイシン、塩酸ピラルビシン、ジ ノスタチン 'スチマラマー、塩酸イダルビシン、マイトマイシン C、塩酸ブレオマイシン、 塩酸ドキソルビシン、塩酸ダウノルビシン、塩酸ェピルビシン、前記植物製剤が硫酸 ビンデシン、酒石酸ビノレルビン、塩酸イリノテカン、塩酸ノギテカン、ドセタキセル水 和物、ノ^リタキセル力もなる群力も選ばれる少なくとも 1種であることを特徴とする〔6 〕記載の腸管吸収用抗腫瘍剤。
〔8〕前記ハイドロキシアパタイトが、アモルファスハイドロキシアパタイトである、〔1〕〜〔 7〕のいずれかに記載の腸管吸収用抗腫瘍剤。
〔9〕腸管吸収用抗腫瘍剤を製造するための、注射用抗腫瘍成分が担持されたハイド ロキシアパタイト粒子の使用。
〔10〕腫瘍の治療または予防が必要な患者に、〔1〕に記載された腸管吸収用抗腫瘍 剤の有効量を投与する腫瘍の治療方法。
[0014] 前記本願に用いるハイドロキシアパタイトは、通常、 Ca (PO ) (OH) なる化学量論
10 4 6 2
組成で示される力 CaZPモル比が 1. 67にならない非化学量論的な場合であって も、ノ、イドロキシアパタイトの性質を示し、アパタイト構造を取りうるという特徴がある。
[0015] 本発明にお ヽては、化学量論組成及び非化学量論組成のハイドロキシアパタイト のいずれも使用することができ、 CaZPモル比 1. 4〜1. 8のものを使用することがで きる。
[0016] ハイドロキシアパタイトの CaZPモル比の制御は、原料の塩の調合比及び合成条 件の制御にて行う。例えば、ノ、イドロキシアパタイトの湿式合成法において、合成時 にアンモニア水等で水溶液を塩基性に調整すると、 CaZPモル比が高くなり、水溶 液を希酸で中性或いは弱酸性に調整すると CaZPモル比を低くすることができる。
[0017] 本発明で使用する前記ハイドロキシアパタイトとしては、結晶性ノヽイド口キシァパタイ ト、低結晶性ハイドロキシアパタイト、非晶性ハイドロキシアパタイトのいずれも使用す ることができるが、低結晶性或いは非晶質のものが好ましい。低結晶性或いは非晶 質のものを用いると、腸管吸収性がより優れたものとなる。
[0018] 本発明で 、う「低結晶性」は、 X線回折ピークが高結晶性の粉体に較べてブロード な結晶質粉体であることを意味する。「非晶質」とは、低結晶性より更に X線回折ピー クがブロードで、結晶の特徴を示す明確な回折パターンが得られない粉体である。以 下、低結晶性ハイドロキシアパタイト及び非晶質のハイドロキシアパタイトを「ァモルフ ァスハイドロキシアパタイト」と称する。
[0019] 本発明で使用するアモルファスハイドロキシアパタイトとしては、例えば、前記したご とく湿式法により合成したアパタイトを凍結乾燥もしくは 100°C以下の温度で乾燥した もの、或いは 300°C程度以下の温度で焼成したものが挙げられる。
[0020] 本発明で使用するハイドロキシアパタイト粒子としては、通常の経口剤として用いる 場合は、最大粒径が好ましくは 10 m以下（平均粒経が 7 m以下）、さらに好ましく は 5 μ m以下（平均粒経が 3 μ m以下)である。腸溶カプセルや、腸溶コーティングを 施した腸溶剤として用いる場合には、最大粒径が 0. 5 m以下（平均粒経が 0. 3 μ m以下）のものが好ましぐ更に最大粒径 0.： L m以下（平均粒経が 0. 以下） が好適である。
[0021] 粒経が小さいほど比表面積が大きくなつて、薬剤を吸着する性質が高められるので
、粒子の平均粒径の下限は特に限定されないが、たとえば、平均粒径の下限値は 0
. 01 μ m程度あることが好ましい。
[0022] さらに、ハイドロキシアパタイトの平均粒径は、たとえば、抗腫瘍剤を担持したノ、イド ロキシアパタイトが胃酸による溶解を考慮すると平均粒径が好ましくは 0. 2 /z m以上 である。
[0023] 腸溶カプセルや、腸溶コーティングを施した腸溶剤として用いる場合には、胃酸に よる溶解が無いことから特に限定されないが、製造上の理由から、最大粒径が 0. 5 μ m以下（平均粒経が 0. 2 μ m程度）が好ましぐ最大粒径が 0. 1 μ m以下（平均粒 経が 0. 05 μ m程度）の場合がより好まし!/ヽ。
[0024] ハイドロキシアパタイト粒子を最大粒径 10 μ m以下、 5 μ m以下、 0. 5 m以下、 0 . 1 μ m以下に調整する方法は、粉砕により行なうことが可能である。ハイド口キシァ ノ《タイトを粉砕した後に各種抗腫瘍成分と混合する、抗腫瘍成分をハイドロキシアバ タイトにあら力じめ担持させた後で粉砕を行なう等の方法により、ハイド口キシァパタイ ト添加の各種抗腫瘍成分を調整することが可能である。
[0025] 紛体、固体状の抗腫瘍成分については、そのままノヽイドロキシアパタイトと混合して 使用することも可能であるが、紛体、固体状の抗腫瘍成分を溶解、或いは分散してハ イドロキシアパタイトに担持させた後で粉砕を行なう。
[0026] 粉砕したハイドロキシアパタイトに、溶解、分散した抗腫瘍成分を担持させて使用す ることが、抗腫瘍成分をハイドロキシアパタイトに担持させる上で、より好ましい。
[0027] 蒸留水や生理食塩水等の経口に支障の無 ヽ溶媒で溶解、分散させた抗腫瘍成分 については、抗腫瘍成分をノヽイドロキシアパタイトに担持させてそのまま用いても、担 持させた後で乾燥して用いても良いが、それ以外の溶媒で溶解、分散させた抗腫瘍 成分については、得られた抗腫瘍剤溶液を乾燥する等の方法により溶媒を除去して 力も用いることが、各種抗腫瘍剤の毒性上から、より好ましい。
[0028] 本発明にお 、て、腸管吸収とは、腸壁を通して吸収されることを! 、、腸管吸収用 抗腫瘍剤とは、その投与方法に関わらず、腸管吸収される抗腫瘍剤のことをいう。
[0029] 本発明にお 、て、組成物の投与方法は、薬物吸収の態様が腸管吸収であれば、 特に限定されな 、が、経口投与によるものが好ま 、。
[0030] 本明細書において前記「抗腫瘍成分がハイドロキシアパタイトに担持される」とは、 ノ、イドロキシアパタイト粒子の表面に抗腫瘍成分が被覆されている状態及びハイド口 キシアパタイトの孔子中に抗腫瘍成分が浸透して 、る状態を 、う。
[0031] 抗腫瘍成分を担持させるハイドロキシアパタイトの配合量は、抗腫瘍成分により異 なる為、一概に決めることは困難である力 薬剤に対して好ましくは 0. 5〜5000重量 %、さらに好ましくは 1〜： LOOO重量％であり、また抗腫瘍成分の投与量の点から 1〜 500重量％が好適である。 [0032] 本発明で用いることのできる抗腫瘍成分としては、たとえば、白金製剤、サイトカイ ン、アルキル化剤、代謝拮抗剤、抗腫瘍性抗生物質、植物製剤、免疫治療剤、キナ ーゼ阻害剤、酵素製剤、ヒスタミン A誘導体、アミノぺプチダーゼ、マン-トール誘導 体、ビスジォキソピペラジン誘導体、膀胱腫瘍再発抑制剤または癌疼痛治療剤など が挙げられるが、本発明にかかる抗腫瘍成分は注射用抗腫瘍成分を意味する。
[0033] 前記抗腫瘍成分としては、下記のものが挙げられるが、これらに限定されるもので はない。
例えば、前記白金製剤がシスブラチン、カルボブラチン、ネダプラチン、前記サイト 力インがインターフェロン、前記アルキル化剤がラ-ムスチン、塩酸-ムスチン、ィホス フアミド、ダカルバジン、チォテバ、前記代謝拮抗剤が塩酸ゲムシタビン、シタラビン、 エノシタビン、リン酸フルダラビン、レボホリナートカルシウム、硫酸ビンクリスチン、硫 酸ビンブラスチン、抗腫瘍性抗生物質が硫酸ペブロマイシン、塩酸ピラルビシン、ジ ノスタチン 'スチマラマー、塩酸イダルビシン、マイトマイシン C、塩酸ブレオマイシン、 塩酸ドキソルビシン、塩酸ダウノルビシン、塩酸ェピルビシン、前記植物製剤が硫酸 ビンデシン、酒石酸ビノレルビン、塩酸イリノテカン、塩酸ノギテカン、ドセタキセル水 和物、パクリタキセル。
[0034] 前記抗腫瘍成分としては、サイト力イン、又は白金製剤が好ましぐサイト力インのう ちでは、インターフェロン j8力 白金製剤のうちでは、シスプラチンが特に好ましい。
[0035] 前記注射用抗腫瘍成分とは、現在の医療現場において、皮内注射、皮下注射、筋 肉内注射、静脈内注射、点滴静脈内注射により、投与されている抗腫瘍成分のこと をいう。
[0036] 本発明のハイドロキシアパタイトと、上記抗腫瘍成分とを組み合わせると胃酸などの 酸による分解を生じることもなぐ著しぐ注射用抗腫瘍成分の吸収性を増加させること ができる。
[0037] 本発明では、これらの注射剤として用いられている抗腫瘍成分を、腸管吸収される 経口剤とすることができる。
[0038] 本発明によれば、各種注射用抗腫瘍成分の腸管吸収性を高めることができるため
、薬剤成分が本来持つ効果を充分に活かした経口剤が提供される。 [0039] また本発明に用いられる剤形は、腸管吸収させる為の剤形である錠剤、カプセル 剤、粉剤、顆粒剤、液剤等の剤形とすることができる。
[0040] 本明細書にぉ 、て、腸溶カプセルとは、薬の錠剤やカプセルを小腸に到達してか ら溶けるような物質で被膜したカプセルをいい、腸溶コーティングとは、そのような物 質で薬剤をコーティングすることを 、う。
[0041] 本発明の腸管吸収用組成物の投与量は、症状の程度、年齢、性別、体重、投与形 態 ·疾患の具体的な種類等に応じて適宜選ぶことができる力 通常成人として 1日あ たり、約 0. 03— lOOOmg、好ましくは 0. 1— 500mg、さらに好ましくは 0. 1— 100m gを 1日 1〜数回に分けて投与する。
[0042] 本発明の他の態様は、腸管吸収用抗腫瘍剤の製造のための、薬剤成分及びハイ ドロキシアパタイトの使用である。
[0043] また、本発明に係る疾患の予防または治療方法は、前記、腸管吸収させる抗腫瘍 成分及びハイドロキシアパタイトを有効量投与することを特徴とする。
抗腫瘍成分およびハイドロキシアパタイトとして、好ましくは前記薬剤成分およびノヽ イドロキシアパタイトを用いることができる。
なお本明細書において引用された全ての先行技術文献は、参照として本明細書に 組み入れられる。
図面の簡単な説明
[0044] [図 1]結晶性ハイドロキシアパタイトと、アモルファスハイドロキシアパタイトの粉末 X線 回折パターンである。
[図 2]結晶中のシスブラチン濃度の時間的推移を示すグラフである。
発明の実施の形態
[0045] 以下に本発明の実施例について説明する力 本発明の範囲がこれによつて限定さ れるものではない。
[0046] [調製例 1]
アモルファスハイドロキシアパタイトの製造
攪拌下の水酸ィ匕カルシウム懸濁液中に、 30重量％濃度のリン酸水溶液を、 PH10 になるまで滴下し、生成したゲル状物質を室温で 1日間放置して熟成した。その後、 ゲル状物質をガラスフィルターで濾過し、残った物質を 100°Cの空気中で乾燥を行 なうことにより、図 1下図の回折パターンを有するアモルファスハイドロキシアパタイト を得た。
[0047] [調製例 2]
結晶性ハイドロキシアパタイトの製造
調製例 1で得られたアモルファスハイドロキシアパタイトの一部を空気中にて 800°C 、 2時間焼成して、図 1上図の回折パターンを有する結晶性ハイドロキシアパタイトを 得た。
[0048] ハイドロキシアパタイト添加各種抗腫瘍剤の調整
[実施例 1 1 ]
シスプラチンを N, N ジメチルホルムアミドに溶解し、その溶液中に、ジェットミル（ Co-Jetシステム a -mkll 株式会社セイシン企業製)で最大粒径を 10 μ m以下に粉 砕したアモルファスハイドロキシアパタイトを所定量添加して、減圧下、室温でー晚撹 拌した。この溶液を陰圧下で乾燥して、最大粒径が 10 m以下 (平均粒径、約 5 m )の、溶媒を除去したハイドロキシアパタイト添加'粉砕シスブラチン抗腫瘍紛体を得 た (実施例 1— 1)。
[0049] [実施例 1 2]
最大粒径を 10 μ m以下に粉砕したアモルファスハイドロキシアパタイトの代わりに、 ジェットミルで最大粒径を 5 μ m以下に粉砕したアモルファスハイドロキシアパタイトを 用いて、上記と同様の方法で、最大粒径が 5 m以下（平均粒径、約 2 /z m)の、溶 媒を除去したハイドロキシアパタイト添カ卩 ·粉砕シスブラチン抗腫瘍紛体を得た (実施 例 1 2)。
[0050] [実施例 1 3、実施例 1 4]
蒸留水にアモルファスハイドロキシアパタイトを 2重量％添カ卩して、ダイノーミル (EC M- PILOT Willy A. Baechofen AG Machinenfabrik Basel社製）で粉砕を行った。粉 砕は、冷却用循環ポンプを使用して、 5°C以下の温度で行なった。粒子の大きさを測 定して最大粒径が 0. 5 m以下になったところで一部溶液を取り出し、この溶液を陰 圧下で乾燥して、最大粒径が 0. 5 m以下のアモルファスハイドロキシアパタイト微 粒子を得た。更に残りの溶液を粉砕して、最大粒径が 0.： m以下になったところで 粉砕を終了し、この溶液を陰圧下で乾燥して、最大粒径が 0. 1 μ m以下のァモルフ ァスハイドロキシアパタイト微粒子を得た。
[0051] シスプラチンを N, N ジメチルホルムアミドに溶解し、その溶液中に、上記で作成 した最大粒径 0. 5 m以下のアモルファスハイドロキシアパタイト微粒子と、最大粒 径 0. 1 μ m以下のアモルファスハイドロキシアパタイト微粒子をそれぞれ所定量添カロ して、減圧下、室温で一晩撹拌する。これら溶液を陰圧下で乾燥して、最大粒径が 0 . 5 m以下（平均粒径、約 0. 2 μ η (実施例 1— 3)と、最大粒径が 0. 1 111以下（ 平均粒径、約 0. 05 m)の、溶媒を除去したノヽイドロキシアパタイト添加'粉砕シスプ ラチン抗腫瘍紛体を得た。
[0052] 更に、酢酸フタル酸セルロース 36溶に対して、フタル酸ジェチル 9溶、アセトン 255 溶の割合で作成した腸溶コート溶液を、最大粒径が 0.： L m以下のアモルファスハ イドロキシアパタイト添カ卩 ·粉砕シスブラチン抗腫瘍紛体に噴霧し、陰圧下で乾燥して 腸溶剤とした (実施例 1—4)。
[0053] [実施例 1 5、実施例 1 6]
上記と同様に、ジェットミルを用いて最大粒径 5 m以下に粉砕した結晶性ハイド口 キシアパタイトを、またダイノーミルを用いて最大粒径 0. 5 m以下に粉砕した結晶 性ハイドロキシアパタイトを作成し、上記のアモルファスハイドロキシアパタイトをこれら の結晶性ハイドロキシアパタイトに変えて、抗腫瘍粉体を作成し、最大粒径が 5 m 以下（平均粒径、約 2 m)と、 0. 5 m以下（平均粒径、約 0. 2 m)の結晶'性ハイ ドロキシアパタイト添カ卩 ·粉砕シズブラチン抗腫瘍粉体を得た (実施例 1— 5、実施例 1 6)。
[0054] [参考例 1]
更に上記と同様の方法で、アモルファスハイドロキシアパタイトを第三リン酸カルシ ゥムに変えて、ダイノーミルを用いて最大粒径 0. 5 /z m以下の第三リン酸カルシウム 微粒子を作成し、上記と同様の方法で、最大粒径が 0. 5 m以下 (平均粒径、約 0. 2 m)の第三リン酸カルシウム添カ卩 ·粉砕シズブラチン抗腫瘍粉体を得た (参考例 1
) o [0055] [実施例 1 7〜実施例 1 10]
アモルファスハイドロキシアパタイトを 2重量％添加した蒸留水中に、インターフエ口 ン β、ィホスフアミド、塩酸ブレオマイシン、硫酸ビンクリスチンの各種抗腫瘍剤を、そ れぞれ所定量添加して減圧下で撹拌した。
これらそれぞれの抗腫瘍溶液をダイノーミルで、冷却用循環ポンプを使用して、 5°C 以下の温度で粉砕を行ない、粉砕後これらの各種抗腫瘍溶液を乾燥して、最大粒径 が 0. 4〜0. 以下（平均粒径、約 0. 2 m)のハイドロキシアパタイト添カロ'粉砕 各種抗腫瘍紛体を得た (実施例 1 7〜実施例 1 10)。
[0056] 腸管吸収性試験用に作成した各種抗腫瘍剤に対するハイドロキシアパタイトの配 合量を表 1に示す。
ハイドロキシアパタイト添加量は、抗腫瘍剤に対するハイドロキシアパタイトの割合（ 重量％)を示す。
[0057] [表 1]
Figure imgf000014_0001
ハイ ロキシアパタイト添加シスブラチンの腸管吸 u 件比齢試験 [試験例 1 1 1〜1 1 4、試験例 1 2— 1〜1 2— 4、試験例 1 4 1〜1 4— 6、試験例 1— 5— 1〜1— 5— 4]
試験例 1 1 1〜1 1 4、試験例 1 2— 1〜1 2— 4、試験例 1 4 1〜1 4 6、及び試験例 1 5— 1〜1 5— 4の試料を、 Sprague- Dawley系の雄（7週齢） に経口投与した。投与は、ラットに充分に摂餌させて、ラット用経口胃ゾンデを用いて 、胃内に強制経口投与した。
[0059] [試験例 1 3— 1〜1 3— 4、試験例 1 6— 1〜1 6— 4、参考試験例 1 1〜 1
4]
試験例 1 3— 1〜1 3— 4、試験例 1 6— 1〜1 6— 4、及び参考試験例 1 1 〜1 4の試料を、 Sprague-Dawley系の雄（7週齢）に経口投与した。投与は、抗腫瘍 剤がラットの胃酸で溶解する前に胃を通過させる為に、ラットを 16時間絶食させ空腹 状態にして、ラット用経口胃ゾンデを用いて、胃内に強制経口投与した。
[0060] 全ての試験例、及び参考試験例に含まれるシスプラチンの投与量は、 30mg/Kgと した。
[0061] [比較試験例 1 1〜1 2]
比較として、ラットを 16時間絶食後、上記と同様の方法で、シスブラチンを同投与量 で経口投与を行った (比較試験例 1— 1)。更に比較として、シスブラチン 2mg/Kgの 血管内投与を行った (比較試験例 1 2)。
[0062] 比較として用いたシスブラチンの投与試料は、メノウ乳鉢で軽くすり潰した後、蒸留 水を加えて調整した。
[0063] 投与前、及び投与後 30分、 1、 2、 3、 6、 10、 16、 24時間に尾静脈より採血を行い 、採取した血液を 4°Cで、 3,000rpmで 15分間遠心分離して血漿を得、測定時まで 35°Cで保存し、血漿中のシスブラチン濃度の測定を行った。血漿中のシスブラチン 濃度は、 ICPを用いて測定を行い、その結果を表 2に示した。
[0064] また、試験例 1 3— 3と、比較試験例 1 1の血漿中のシスブラチン濃度推移につ いて図 2に示した。
[0065] なお、尾静脈力 採血することにより、通常、腸壁を通して体内に吸収された血中 薬物濃度を測定することができる。 [0066] [表 2]
Figure imgf000016_0001
[0067] 表 2から最大粒径 0. 5 μ m以下のハイドロキシアパタイト添加シスプラチン抗腫瘍 剤の腸管吸収性が特に優れていることが認められる。
[0068] また、腸溶コートを施して!/ヽな 、ノヽイドロキシアパタイト添加シスブラチン抗腫瘍剤 は、腸溶コートしたハイドロキシアパタイト添加シスブラチン抗腫瘍剤（最大粒経 0. 1 μ m)と同程度の腸管吸収性を有していることが認められる。
[0069] 更にアモルファスハイドロキシアパタイトを使用したハイドロキシアパタイト添カ卩シス ブラチン抗腫瘍剤の腸管吸収性は、結晶性ハイドロキシアパタイトを使用したハイド口 キシアパタイト添加シスブラチン抗腫瘍剤に比べて良いことがわかる。
[0070] また、参考例として行った第三リン酸カルシウムを使用した第三リン酸カルシウム添 加シスブラチン抗腫瘍剤では、比較として行ったシスブラチンと比較して同等の腸管 吸収量であった。
[0071] 各糠杭腈瘍剤の腸管吸収件試験
[試験例 4 7〜試験例 4 10、比較試験例 4 1〜4 4]
実施例 1— 7— 1、実施例 1— 8— 2、実施例 1— 9— 3、実施例 1— 10— 4の試料を
、 Sprague-Dawley系の雄（7週齢）に経口投与した。投与は、ラットを 16時間絶食後、 ラット用経口胃ゾンデを用いて胃内に強制経口投与した。
[0072] 投与量は、インターフェロン βとして 100万単位/ kg、ィホスフアミドとして 50mg/Kg 、 塩酸ブレオマイシンとして 2.0mg/Kg、硫酸ビンクリスチンとして 0.2mg/Kgとした (試験 例 4 7 (インターフ ロン β )、試験例 4 8 (ィホスフアミド）、試験例 4 9 (塩酸ブレ ォマイシン）、試験例 4— 10 (硫酸ビンクリスチン) )。
[0073] 比較として、各抗腫瘍剤について、ラットを 16時間絶食後、上記と同様の方法で、 抗腫瘍剤として同投与量で経口投与を行った (比較試験例 4 1 (インターフェロン β
)、比較試験例 4 - 2 (ィホスフアミド)、比較試験例 4 - 3 (塩酸ブレオマイシン)、比較 試験例 4 4 (硫酸ビンクリスチン) )。
[0074] 比較として用いた各種抗腫瘍剤 (インターフェロン /3、ィホスフアミド、塩酸ブレオマ イシン、硫酸ビンクリスチン)の投与試料は、メノウ乳鉢で軽くすり潰した後、蒸留水を 加えて調整した。
[0075] 投与前、及び投与後 15、 30分、 1、 2、 3、 4、 6、 8、 24時間に尾静脈より採血を行 い、採取した血液を 4°Cで、 3,000rpmで 15分間遠心分離して血漿を得、血漿中の各 種抗腫瘍剤濃度の測定を行った。
血漿中の各種抗腫瘍剤濃度は、ガスクロマトグラフおよび液体クロマトグラフを用い て測定を行い、その結果を表 3に示した。
[0076] [表 3] AUC0-24 C m a x T m a x
IU■ hr/m L IU/mL hr 試験例 4一 7 60.7 19.03 3.33
U g - hr/mL p. g/mL hr 試験例 4一 8 1.93 0.30 2.33 試験例 4一 9 1 .26 0.32 3.83 試験例 4一 1 0 1.87 0.19 3.00
IU · hr/m L IU/mL hr 比較試験例 4一 1 3.79 1.52 1.50
μ g - hr/mL g/mL hr 比較試験例 4一 2 1.24 0.25 0.75 比較試験例 4一 3 0.52 0.12 1.42 比較試験例 4一 4 1.1 1 0.09 0.83
[0077] 以上の結果から、各種抗腫瘍成分にハイドロキシアパタイト、特にアモルファスハイ ドロキシアパタイトを配合した場合の腸管吸収性が増加することがわかる。 産業上の利用可能性
[0078] 本発明によれば、注射用抗腫瘍成分の腸管吸収性が増進された経口剤を提供す ることがでさる。

Claims

請求の範囲
[1] ハイドロキシアパタイトの粒子に注射用抗腫瘍成分が担持された、腸管吸収用抗腫 瘍剤。
[2] 前記ノ、イドロキシアパタイトの最大粒径が 10 μ m以下であることを特徴とする請求 項 1記載の腸管吸収用抗腫瘍剤。
[3] ノ、イドロキシアパタイトの最大粒径が 0. 5 μ m以下であることを特徴とする請求項 1 または 2記載の腸管吸収用抗腫瘍剤。
[4] ノ、イドロキシアパタイトの最大粒径が 0. 1 μ m以下であることを特徴とする請求項 1
〜3のいずれかに記載の腸管吸収用抗腫瘍剤。
[5] ノ、イドロキシアパタイトの配合量が注射用抗腫瘍成分に対して 0. 5〜5000重量％ であることを特徴とする請求項 1〜4のいずれかに記載の腸管吸収用抗腫瘍剤。
[6] 前記注射用抗腫瘍成分が、白金製剤、サイト力イン、アルキル化剤、代謝拮抗剤、 抗腫瘍性抗生物質、植物製剤、免疫治療剤、キナーゼ阻害剤、酵素製剤、ヒスタミン
A誘導体、アミノぺプチダーゼ、マン-トール誘導体、ビスジォキソピペラジン誘導体
、膀胱腫瘍再発抑制剤または癌疼痛治療剤である請求項 1〜5のいずれかに記載の 腸管吸収用抗腫瘍剤。
[7] 前記白金製剤がシスブラチン、カルボブラチン、ネダプラチン、前記サイト力インが インターフェロン、前記アルキル化剤がラ-ムスチン、塩酸-ムスチン、ィホスフアミド 、ダカルバジン、チォテバ、前記代謝拮抗剤が塩酸ゲムシタビン、シタラビン、エノシ タビン、リン酸フルダラビン、レボホリナートカルシウム、硫酸ビンクリスチン、硫酸ビン ブラスチン、前記抗腫瘍性抗生物質が硫酸ペブロマイシン、塩酸ピラルビシン、ジノ スタチン'スチマラマー、塩酸イダルビシン、マイトマイシン C、塩酸ブレオマイシン、塩 酸ドキソルビシン、塩酸ダウノルビシン、塩酸ェピルビシン、前記植物製剤が硫酸ビ ンデシン、酒石酸ビノレルビン、塩酸イリノテカン、塩酸ノギテカン、ドセタキセル水和 物、パクリタキセルカもなる群力も選ばれる少なくとも 1種であることを特徴とする請求 項 6記載の腸管吸収用抗腫瘍剤。
[8] 前記ハイドロキシアパタイトが、アモルファスハイドロキシアパタイトである、請求項 1 〜7のいずれかに記載の腸管吸収用抗腫瘍剤。
[9] 腸管吸収用抗腫瘍剤を製造するための、注射用抗腫瘍成分が担持されたハイド口 キシアパタイト粒子の使用。
[10] 腫瘍の治療または予防が必要な患者に、請求項 1に記載された腸管吸収用抗腫 瘍剤の有効量を投与する腫瘍の治療方法。
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