RU2116069C1 - Твердые капсулы окфосфата цитарабина - Google Patents

Твердые капсулы окфосфата цитарабина Download PDF

Info

Publication number
RU2116069C1
RU2116069C1 RU93004785A RU93004785A RU2116069C1 RU 2116069 C1 RU2116069 C1 RU 2116069C1 RU 93004785 A RU93004785 A RU 93004785A RU 93004785 A RU93004785 A RU 93004785A RU 2116069 C1 RU2116069 C1 RU 2116069C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
cytarabine
capsules
parts
ofc
high molecular
Prior art date
Application number
RU93004785A
Other languages
English (en)
Other versions
RU93004785A (ru
Inventor
Аоки Минору
Охтаки Хироси
Накада Минору
Фукуи Нобухару
Терада Такаси
Original Assignee
Ниппон Каяку Кабусики Кайся
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ниппон Каяку Кабусики Кайся filed Critical Ниппон Каяку Кабусики Кайся
Publication of RU93004785A publication Critical patent/RU93004785A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2116069C1 publication Critical patent/RU2116069C1/ru

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Твердые капсулы окфосфата цитарабина предназначены для перорального применения антилейкемических агентов. Они содержат активное вещество, разрыхлитель и щелочной агент. В качестве разрыхлителя они содержат низкозамещенную гидроксипропилцеллюлозу, натрий карбоксиметилкрахмал, частично клейстеризованный крахмал, поперечносшитый поливинилпирролидон в количестве 0,5 - 4 мас. ч. на 1 мас.ч. активного вещества. Щелочной агент они содержат в количестве 0,002 - 0,3 мас. ч. на 1 мас. ч. активного вещества. Активное вещество может содержаться в капсулах в количестве 5 - 50 мас.% от массы других компонентов. Капсулы обеспечивают высокую стабильность окфосфата цитарабина и хорошую распадаемость в кислых растворах. 2 с. и 5 з.п. ф-лы, 2 табл.

Description

Изобретение касается получения и применения твердых капсул окфосфата цитарабина (4-амино-1-бета-Д-арабинофуранозил-2 (1H)-пиримидинон-5'-(октадецилфосфата натрия), которые могут перорально применяться в качестве антилейкемических агентов.
Окфосфат цитарабина (далее ОФЦ) известен из патентов США N 4812560 и 5049663 и других. Капсулы арабинофуранозилцитозин-5'-фосфата (Ара-ЦФ) описаны в патенте США N 4542021. Для приготовления фармацевтических препаратов в виде капсул к активному началу прибавляют картофельный крахмал и лактозу.
При попытках приготовления препаратов ОФЦ, пригодных к пероральному применению, таких как капсулы и подобные, осуществляемых традиционным путем добавления крахмала и лактозы, последние должны быть добавлены в значительных количествах. Кроме того, при обеспечении необходимой разовой дозы ОФЦ увеличение размеров лекарственной формы приводит к снижению диспергируемости лекарства и приготовить препарат для перорального применения можно с трудом. Для удовлетворительной распадаемости капсул крахмал и лактоза должны быть добавлены в таких больших количествах, что стабильность ОФЦ ухудшается и образуются продукты его разложения. В этом случае приходится сталкиваться с необходимостью снижения содержания ОФЦ и с другими подобными проблемами. Кроме того, ОФЦ совершенно недостаточно растворим в кислых растворах со значением pH ниже 4. Таблетирование ОФЦ прессованием или простое его инкапсулирование приводят к неблагоприятным результатам, выражающимся в резком замедлении распадаемости лекарственных форм в кислой среде. Принимая в расчет физиологически нормальное значение pH в желудке, желательно приготовить фармацевтические препараты ОФЦ, способные легко распадаться даже в кислых условиях.
Задача изобретения состоит в том, чтобы получить твердые капсулы, обеспечивающие высокую стабильность ОФЦ и не снижающие способности распадаться даже в кислых растворах.
Были проведены обширные исследования, чтобы выяснить, могут ли хорошая распадаемость препаратов и стабильность ОФЦ быть достигнуты в результате использования различных добавок к ОФЦ. В итоге найдено, что, когда высокомолекулярные вещества, которые действуют как разрыхлители, в особенности высокомолекулярные вещества, выбранные из группы таких соединений, как низкозамещенная гидроксипропилцеллюлоза, натрий карбоксиметилкрахмал, частично клейстеризованный крахмал и поперечносшитый поливинилпирролидон, добавляют в ОФЦ, могут быть получены твердые капсулы, имеющие прекрасную распадаемость и обеспечивающие хорошую стабильность ОФЦ. Также было найдено, что добавление щелочного агента еще более повышает стабильность ОФЦ.
Таким образом, изобретение касается твердых капсул окфосфата цитарабина, включающих окфосфат цитарабина; высокомолекулярное вещество, которое действует как разрыхлитель; щелочной агент.
В дальнейшем изобретение описывается более детально. Как высокомолекулярные вещества, действующие в границах изобретения как разрыхлители, целый ряд высокомолекулярных веществ может быть использован, лишь бы они действовали как разрыхлители и были фармацевтически приемлемы. Такими высокомолекулярными веществами являются химически модифицированный крахмал, производные целлюлозы, производные поливинилпирролидона и т.п. Их характерными представителями могут служить низкозамещенная гидроксипропилцеллюлоза, натрий карбоксиметилкрахмал, частично клейстеризованный крахмал, поперечносшитый поливинилпирролидон, поперечносшитая натрий карбоксиметилцеллюлоза, гидроксипропилкрахмал и т.п. Среди этих высокомолекулярных веществ преимущества имеют низкозамещенная гидроксипропилцеллюлоза, натрий карбоксиметилкрахмал, частично клейстеризованный крахмал и поперечносшитый поливинилпирролидон. Наиболее предпочтительны низкозамещенная гидроксипропилцеллюлоза, натрий карбоксиметилкрахмал и частично клейстеризованный крахмал.
Низкозамещенная гидроксипропилцеллюлоза, представляемая как высокомолекулярное вещество, используемое в границах изобретения, является целлюлозой, замещенной гидроксипропильными радикалами в низкой степени, и может быть одной из описанных в японской Фармакопее (1986), которые имеют степень пропилирования гидроксильных групп в пределах 7 - 16%. Натрий карбоксиметилкрахмал - водорастворимый крахмал, который может быть одним из описанных в Стандартах для ингредиентов лекарств, не включенных в Фармакопею Японии (1986), и имеет предпочтительную степень карбоксиметильного замещения приблизительно 0,3 - 0,5.
Частично клейстеризованный крахмал - крахмал, который превращен в альфа-форму и описан в Стандартах для ингредиентов лекарств, не включенных в Фармакопею Японии (1986).
Поперечносшитый поливинилпирролидон относится к поперечносшитым водонерастворимым высокомолекулярным производным винилпирролидона и коммерчески доступен под названием Коллидон CL.
Поперечносшитая натрий карбоксиметилцеллюлоза относится к натрий карбоксиметилцеллюлозам, у которых часть сшивающих с естественным образованосшитыми и представлены, например, натрий кроскармелозой.
Гидроксипропилкрахмал относится к гидроксипропильным эфирам крахмала и является одним из типичных представителей, описанных в Стандартах для ингредиентов лекарств, не включенных в Фармакопею Японии (1986).
Эти высокомолекулярные вещества, которые функционируют как разрыхлители, добавляют к ОФЦ в основном в количестве, приблизительно равном 0,5 - 4 мас. ч. , предпочтительно 1 - 3,5 мас.ч., наиболее предпочтительно 1,3 - 3,0 мас. ч. на 1 мас.ч. ОФЦ. Может быть использован один разрыхлитель или комбинация двух и более разрыхлителей.
Круг щелочных агентов, используемых в границах изобретения, не имеет особых ограничений и любые щелочные агенты, пригодные для медицинского использования, могут быть взяты. К типичным представителям этих щелочных агентов относятся карбонат натрия, карбонат калия, бикарбонат натрия, гидроксид натрия, гидроксид калия и подобные. Эти щелочные агенты могут быть использованы по отдельности или в комбинации из двух и более веществ. В основном предпочитают использовать карбонат натрия или карбонат калия. Щелочные агенты добавляют к ОФЦ в основном в количестве, приблизительно равном 0,002 - 0,3 мас.ч., предпочтительно 0,005 - 0,2 мас.ч., наиболее предпочтительно 0,007 - 0,07 мас.ч. на 1 мас.ч. ОФЦ.
Необходимые компоненты помещают в твердые капсулы по изобретению в следующих пропорциях:
- приблизительно 5 - 50 мас.%, предпочтительно 10 - 47 мас.%, более предпочтительно 20 - 40 мас.% ОФЦ;
- 10 - 80 мас.%, предпочтительно 15 - 75 мас.%, наиболее предпочтительно 30 - 70 мас.% высокомолекулярного вещества, действующего как разрыхлитель;
- 0,1 - 8,0 мас.%, предпочтительно 0,2 - 4,0 мас.% щелочного агента.
Остальное составляют другие добавки, и они включаются в количествах, приблизительно равных 0 - 84 мас.%, предпочтительно 1 - 74 мас.%.
При получении твердых капсул по изобретению другие желаемые добавки, например связующие, склеивающие и скользящие, могут быть также помещены в капсулу. Примерами связующих служат крахмал, такой как кукурузный крахмал, картофельный крахмал, пшеничная мука и т.п., сахара, такие как лактоза, маннит, глюкоза и т.п. Связующие могут быть добавлены к ОФЦ в количестве, приблизительно равном 0,5 - 7 мас.ч., предпочтительно 1 - 5 мас.ч. на 1 мас. ч. ОФЦ.
Примерами склеивающих добавок служат водорастворимые эфиры производных целлюлозы, такие, как гидроксипропилцеллюлоза, метилцеллюлоза и т.п.; поливинилпирролидон, альгинат натрия, крахмальный клей, сополимеры, аминоалкилметакрилата (эудрагит), гуммиарабик и т.п. Склеивающие могут быть добавлены в ОФЦ в количестве, приблизительно равном 0,005 - 0,2 мас.ч., предпочтительно 0,01 - 0,1 мас.ч. на 1 мас.ч. ОФЦ.
В качестве смазывающих используют стеариновую кислоту и стеариты, такие как стеарат магния и т.п.; тальк, лейцин, воск, масло, какао, полиэтиленгликоль, метанол, парафин и т. п. Скользящие могут быть добавлены и ОФЦ в количестве, приблизительно равном 0,005 - 0,10 мас.ч., предпочтительно 0,009 - 0,05 мас.ч. на 1 мас.ч. ОФЦ.
ОФЦ, используемый для приготовления препарата в твердых капсулах по изобретению, представляет собой негигроскопичные и стабильные кристаллы, описанные в патентах США N 4812560 и 5049663. Для помещения соответствующих компонентов в капсулы компоненты чаще всего гранулируют методом мокрой или сухой грануляции.
Мокрая грануляция является методом, включающим равномерное смешивание ОФЦ с добавками, превращение порошка в пастообразное состояние с помощью подходящего растворителя, гранулирование, высушивание и размол гранул. Если необходимо, то размол осуществляют до желаемого размера частиц, в основном до размера частиц менее 8 меш, предпочтительно до размера частиц менее 20 меш. Как растворитель могут быть использованы например, этанол, метанол, ацетон, этилацетат, дихлорэтан, циклогексан и т.п. Этанол является желательным растворителем, а водный этанол - наиболее желательным, принимая во внимание наличие остаточных количеств растворителя и безопасность обращения с растворителями.
Сухая грануляция является методом, который включает равномерное смешивание ОФЦ с добавками, прессование порошка до получения частиц в чешуеобразной или шарообразной форме и размалывание гранул до желаемого размера частиц, в основном до размера частиц менее 8 меш, предпочтительно до размера частиц менее 20 меш.
Пример 1. Смешивают 25 ч. ОФЦ, 35 ч. низкозамещенной гидроксипропилцеллюлозы (L-HPC-Шин-Этсу Кагаку), 55 ч. маннита, 68 ч. картофельного крахмала, 2 ч. гидроксипропилцеллюлозы и 4 ч. карбоната натрия. Смесь превращают в пасту с помощью 60%-ного этанола и гранулируют. Гранулы высушивают при температуре 50oС. После высушивания гранулы размалывают до размера частиц менее 20 меш и добавляют 1 ч. стеарата магния. Затем по 190 мг смеси помещают в капсулы N 3 и получают твердые капсулы по изобретению.
Пример 2. Смешивают 50 ч. ОФЦ, 80 ч. низкозамещенной гидроксипропилцеллюлозы (L-HPC), 55 ч. маннита, 2 ч. метилцеллюлозы и 2 ч. карбоната натрия. Смесь превращают в пасту с 70%-ным этанолом и гранулируют. Гранулы высушивают при температуре 60o. После высушивания гранулы размалывают до размера частиц менее 16 меш и добавляют 1 ч. стеарата магния. Затем по 190 мг смеси помещают в твердые капсулы N 3 и получают капсулы по изобретению.
Пример 3. Смешивают 50 ч. ОФЦ, 150 ч. частично клейстеризованного крахмала (PC, Асахи Кемикал), 4 ч. поливинилпирролидона и 2 ч. карбоната натрия. Смесь прессуют до получения чешуеобразных частиц, используя аппарат для сухого гранулирования (Turbo Industry: Roller Compacter), а затем размалывают до размера частиц менее 20 меш. Добавляют 1 ч. стеариновой кислоты, по 207 мг смеси помещают в твердые капсулы N 3 и получают твердые капсулы по изобретению.
Пример 4. Смешивают 100 ч. ОФЦ, 220 ч. поперечносшитого поливинилпирролидона (Коллидон CL) и 3 ч. карбоната натрия. Смесь прессуют до получения чешуеобразных частиц, используя аппарат для сухой грануляции (Turbo Industry: Roller Compacter), с последующим размалыванием до размера частиц менее 20 меш. Добавляют 2 ч. талька и по 325 мг смеси помещают в твердые капсулы N 1, получая твердые капсулы по изобретению.
Пример 5. Смешивают 100 ч. ОФЦ, 165 ч. низкозамещенной гидроксипропилцеллюлозы (L-HPC, Шин-Этсу Кагаку), 1 ч. карбоната натрия и 3 ч. гидроксипропилцеллюлозы. Смесь превращают в пасту с помощью 70%-ного этанола и гранулируют. Гранулы высушивают при температуре 60oС. После высушивания гранулы размалывают до размера частиц менее 16 меш и добавляют 1 ч. стеарата магния. Затем по 270 мг смеси помещают в твердые капсулы N 2, получая капсулы по изобретению.
Пример 6. Смешивают 25 ч. ОФЦ, 35 ч. натрий карбоксиметилкрахмала, 55 ч. маннита, 68 ч. картофельного крахмала, 2 ч. гидроксипропилцеллюлозы и 4 ч. карбоната натрия. Смесь превращают в пасту с помощью 60%-ного этанола и гранулируют. Гранулы высушивают при температуре 50oС. После высушивания гранулы размалывают до размера частиц менее 20 меш и добавляют 1 ч. стеарата магния. Затем по 190 мг смеси помещают в твердые капсулы N 3, получая твердые капсулы по изобретению.
Дополнительно были изучены распадаемость и стабильность твердых капсул, полученных по изобретению.
Эксперимент 1. Изучение распадаемости капсул.
Был определен временной интервал, в течение которого распадаются 6 предложенных твердых капсул из каждой исследуемой группы. Для оценки распадаемости использовали модифицированный метод определения распадаемости, описанный в Фармакопее Японии (1986), используя соответствующее устройство. Жидкость, приготовленная добавлением 24,0 мл разбавленной соляной кислоты и воды и 2,0 г хлорида натрия до его растворения с последующим добавлением воды до объема 1000 мл, имеющая pH около 1,2, была использована как эталонный раствор, и измерение было выполнено при температуре раствора 37oС. Результаты показаны в табл. 1.
Все твердые капсулы по изобретению показали прекрасную распадаемость, указывающую, что время, требующееся для распадаемости капсул, составляет примерно 10 мин. Результаты показывают, что могут быть получены качественные фармацевтические препараты, имеющие хорошую распадаемость при величине физиологического значения pH в желудке, т.е. даже в кислых условиях.
Эксперимент 2. Изучение стабильности
Для оценки стабильности твердых капсул по изобретению были выполнены следующие исследования, осуществляемые в жестких условиях и в условиях длительного хранения.
1. Жесткие условия
Твердые капсулы по изобретению и капсулы, приготовленные известным образом (контроль), хранились в течение 30 дней при температуре 65oС и относительной влажности 73%. После этого определялось содержание окфосфата цитарабина и продуктов его разложения методом жидкостной хроматографии. Результаты показаны в табл. 2.
Примечание к табл. 2. состав твердых капсул, служащих контролем: смешивали 10 ч. ОФЦ, 50 ч. кристаллической целлюлозы, 3 ч. стеарата магния, 100 ч. лактозы и 100 ч. картофельного крахмала и в каждую капсулу помещали по 263 мг смеси.
Содержание ОФЦ в твердых капсулах по изобретению остается на уровне 100%. С другой стороны, в твердых капсулах, приготовленных известным образом, содержание ОФЦ заметно снижается - до 87,5%.
2. Длительное хранение
После хранения твердых капсул по изобретению при комнатной температуре в течение 42 мес. определялось содержание ОФЦ. Не было отмечено снижения содержания ОФЦ ни в одной капсуле.
Как можно заметить из полученных результатов, твердые капсулы согласно изобретению позволяют получить фармацевтические препараты, имеющие прекрасную распадаемость и стабильность за счет включения высокомолекулярных веществ, действующих как разрыхлители, и щелочных агентов. Кроме того, в соответствии с изобретением в фармацевтическом препарате может быть обеспечено высокое содержание ОФЦ. Повышенное содержание ОФЦ в лекарственных препаратах важно при их клиническом применении.

Claims (6)

1. Твердая капсула окфосфата цитарабина, содержащая окфосфат цитарабина, высокомолекулярное вещество, функционирующее как разрыхлитель, и щелочной агент.
2. Капсула по п.1, содержащая в качестве высокомолекулярного вещества, функционирующего как разрыхлитель, вещество, выбираемое из группы соединений: низкозамещенная гидроксипропилцеллюлоза, натрий карбоксиметилкрахмал, частично клейстеризованный крахмал и поперечносшитый поливинилпирролидон.
3. Капсула по п.1, содержащая высокомолекулярное вещество, функционирующее как разрыхлитель, в количестве 0,5 - 4,0 мас.ч. на 1 мас.ч. окфосфата цитарабина.
4. Капсула по п.1, содержащая щелочной агент в количестве 0,002 - 0,3 мас.ч. на 1 мас.ч. окфосфата цитарабина.
5. Капсула по п.1, содержащая высокомолекулярное вещество, функционирующее как разрыхлитель, в количестве 10 - 80 мас.% от общей массы содержащихся в капсуле компонентов.
6. Капсула по п.1 или 2, содержащая окфосфат цитарабина, высокомолекулярное вещество, функционирующее как разрыхлитель, и щелочной агент при следующем соотношении компонентов, мас.%:
Окфосфат цитарабина - 5 - 50
Высокомолекулярное вещество, функционирующее как разрыхлитель - 10 - 80
Щелочной агент - 1,0 - 8,0
7. Капсула, содержащая окфосфат цитарабина, низкозамещенную гидроксипропилцеллюлозу и карбонат натрия при следующем соотношении компонентов, мас. %:
Окофосфат цитарабина - 5 - 50
Низкозамещенная гидроксипропилцеллюлоза - 10 - 80
Карбонат натрия - 0,1 - 8,0у
RU93004785A 1992-04-03 1993-04-02 Твердые капсулы окфосфата цитарабина RU2116069C1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP04-109053 1992-04-03
JP10905392 1992-04-03

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU04109053 Division 1992-04-03

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU93004785A RU93004785A (ru) 1996-06-20
RU2116069C1 true RU2116069C1 (ru) 1998-07-27

Family

ID=14500416

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU93004785A RU2116069C1 (ru) 1992-04-03 1993-04-02 Твердые капсулы окфосфата цитарабина

Country Status (14)

Country Link
US (1) US5512298A (ru)
EP (1) EP0563697B1 (ru)
KR (1) KR100267525B1 (ru)
CN (1) CN1039673C (ru)
AU (1) AU657044B2 (ru)
BR (1) BR9301373A (ru)
CA (1) CA2093258C (ru)
CZ (1) CZ282844B6 (ru)
DE (1) DE69330392T2 (ru)
ES (1) ES2160582T3 (ru)
HU (1) HU217810B (ru)
PL (1) PL171011B1 (ru)
RU (1) RU2116069C1 (ru)
TW (1) TW266160B (ru)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2657833C2 (ru) * 2015-12-01 2018-06-15 Общество С Ограниченной Ответственностью "Остерос Биомедика" Стабилизированная лекарственная форма конъюгата этидроната с цитарабином и её применение
US11045487B2 (en) 2016-07-20 2021-06-29 Maxwell Biotech Group Ltd. Pharmaceutical preparation treating bone lesions caused by malignant neoplasms

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4982084B2 (ja) * 2004-02-09 2012-07-25 株式会社サンギ 抗腫瘍剤
US7576216B2 (en) * 2004-07-30 2009-08-18 Abbott Laboratories Preparation of pyridonecarboxylic acid antibacterials
US7524831B2 (en) 2005-03-02 2009-04-28 Schering Corporation Treatments for Flaviviridae virus infection
WO2006109635A1 (ja) * 2005-04-06 2006-10-19 Kabushiki Kaisha Sangi 腸管吸収用抗腫瘍剤
DK1868581T3 (da) * 2005-04-11 2012-07-09 Abbott Lab Farmaceutiske sammensætninger med forbedrede opløsningsprofiler til dårligt opløselige lægemidler

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3859431A (en) * 1973-01-04 1975-01-07 Lilly Industries Ltd Drug formulations
JPS552601A (en) * 1978-06-20 1980-01-10 Yamasa Shoyu Co Ltd Anti-tumor agent for non-injection use
US4681765A (en) * 1984-09-13 1987-07-21 American Home Products Corporation Rapid releasing triamterene containing gelatin capsule dosage forms for once daily antihypertensive use
ES2031462T3 (es) * 1986-03-24 1992-12-16 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Procedimiento para producir 1-b-d-arabinofuranosilcitosina-5'-estearilfosfato monosodico y monohidrato de la misma, y compuesto farmaceutico que contiene esta ultima.
KR880701098A (ko) * 1986-04-01 1988-07-25 로버어트 에이 아미테이지 메틸프레드니솔론/소디움 카르복시메틸 전분 정제 조성물
US5223503A (en) * 1991-04-29 1993-06-29 Eli Lilly And Company 6-substituted pyrido[2,3-d]pyrimidines as antineoplastic agents

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
US 5049663A (Takashi Terada и др.), 17.09.91, C 07 H 19/10. US 4542021A ( Kenjiro Kodama и др.), 17.09.85, A 61 K 31/71. RU 2018305С (Лилли Индастри з Лимитед), 10.09.86, A 61 K 9/48. *

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2657833C2 (ru) * 2015-12-01 2018-06-15 Общество С Ограниченной Ответственностью "Остерос Биомедика" Стабилизированная лекарственная форма конъюгата этидроната с цитарабином и её применение
US11219603B2 (en) 2015-12-01 2022-01-11 Maxwell Biotech Group Ltd. Stable dosage form of etidronate-cytarabine conjugate, and use thereof
US11045487B2 (en) 2016-07-20 2021-06-29 Maxwell Biotech Group Ltd. Pharmaceutical preparation treating bone lesions caused by malignant neoplasms

Also Published As

Publication number Publication date
HU217810B (hu) 2000-04-28
AU657044B2 (en) 1995-02-23
EP0563697A2 (en) 1993-10-06
DE69330392T2 (de) 2001-11-08
TW266160B (ru) 1995-12-21
CN1039673C (zh) 1998-09-09
CZ57793A3 (en) 1994-02-16
HUT65314A (en) 1994-05-02
ES2160582T3 (es) 2001-11-16
DE69330392D1 (de) 2001-08-09
HU9300974D0 (en) 1993-06-28
EP0563697B1 (en) 2001-07-04
CA2093258C (en) 2003-01-14
CA2093258A1 (en) 1993-10-04
AU3555893A (en) 1993-10-07
US5512298A (en) 1996-04-30
CZ282844B6 (cs) 1997-10-15
EP0563697A3 (en) 1994-06-01
CN1077888A (zh) 1993-11-03
BR9301373A (pt) 1993-10-13
KR100267525B1 (ko) 2000-12-01
PL298338A1 (en) 1993-12-13
KR930021206A (ko) 1993-11-22
PL171011B1 (pl) 1997-02-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2142790C1 (ru) Фармацевтическая композиция, стабилизированная основным агентом
KR940011242B1 (ko) 서방성 약제학적 제제의 제조방법
US6844008B2 (en) Tablet composition
JP3667778B2 (ja) スフェロイド製剤
US5211958A (en) Pharmaceutical composition and process for its preparation
JP2939262B2 (ja) 製薬顆粒剤
JPH0122245B2 (ru)
IE60069B1 (en) Controlled release dihydrocodeine composition
SE453797B (sv) Terapeutisk, solid enhetsdoseringsform med forlengt utlosningsmonster vars berarmaterial innehaller hydroxypropylmetylcellulosa med hog molekyler vikt
KR20040058360A (ko) 합성 감미료
KR100202154B1 (ko) 파라세타몰 및 돔페리돈을 함유한 필름 피복 정제
US4711777A (en) Pharmaceutical tablets
JPH05246861A (ja) ポリカルボフィルカルシウム含有製剤
RU2116069C1 (ru) Твердые капсулы окфосфата цитарабина
WO1992003126A1 (en) Process for the preparation of a tablet or dragee composition containing a heat-, light- and moisture-sensitive active ingredient having monoclinic crystal structure
JPH0757726B2 (ja) 高分子量ヒドロキシプロピルメチルセルロースを基剤にした徐放性錠剤
BRPI0619934A2 (pt) composição farmacêutica de liberação prolongada, processo para a preparação de uma composição, uso de uma composição, e, uso de uma composição
JP2901635B2 (ja) アルギネートとポリアクリレートの混合物及びその使用
JPH08310969A (ja) 固形薬品組成物及びその製造方法
CA1334933C (en) Pharmaceutical composition and process for its preparation
RU2240784C1 (ru) Лекарственное средство на основе арбидола
EP0200252B1 (en) Tablets comprising trimethoprim and a sulfonamide
JP3947244B2 (ja) 消化性潰瘍治療用製剤
JP2676305B2 (ja) シタラビンオクホスファート硬カプセル剤
JPH04368330A (ja) ペミロラストカリウムの徐放性製剤

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20060403