CN102716102A - 一种甲钴胺片及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种有关物质极低，同时崩解迅速的甲钴胺片。一种甲钴胺片，由甲钴胺粉末与包衣填充剂混合后在避光条件下用欧巴代包衣制成甲钴胺包衣颗粒，再添加药学上可接受的片剂辅料经压片制得所述的甲钴胺片。本发明中针对对光极其敏感的甲钴胺的工艺流程较传统的先压片后包衣，改进为先包衣后压片。通过先进的粉末包衣的技术，将甲钴胺在第一步工序就进行避光处理的完成对其的保护，使后道的工序中能够摆脱光源对甲钴胺的影响，在控制有关物质的手段上优于传统的全程避光操作，且节省了包衣时间，提高了效率。

Description

一种甲钴胺片及其制备方法

（一）技术领域

本发明涉及一种甲钴胺片及制备方法，具体涉及一种能够有效控制甲钴胺片中有关物质含量，并降低生产工时及能源消耗的制备方法。

（二）背景技术

甲钴胺是一种维生素B12，其结构是以钴离子为中心的大环络合物，

维生素B12与甲钴胺的关系是：甲钴胺是维生素B12中的一种。维生素B12有多种形式，常见的有氰钴胺、甲钴胺、腺苷钴胺和羟钴胺；其中甲钴胺和腺苷钴胺是辅酶型维生素B12，也只有这两种维生素B12才能被人体直接利用，其它维生素B12需要在细胞内转化为这两种型式才能被利用。

腺苷钴胺是维生素B12的一种，对于治疗维生素B12的缺乏症是比较有效的。现在已知腺苷钴胺和甲钴胺是辅酶型的维生素B12，它们才可以参与人体的生化反应。而其它维生素B12需要在细胞中转化成它们的形式后才能参与人体的生命活动。所以腺苷钴胺是一种不错的维生素B12。

甲钴胺为维生素B12的甲基化活性制剂。其中心钴分子上有一甲基，可参与物质的甲基转换，因而易于转运至神经细胞的亚微结构，如细胞核、线粒体、核糖体等，促进神经细胞中核酸、蛋白质及脂质的合成。甲钴胺为蛋氨酸合成酶的辅酶，能使同型半胱氨酸转化为蛋氨酸，从而形成胸腺嘧啶和DNA，为轴突结构蛋白质合成中的重要一环，因而有助于轴突的再生。此外，还可促进神经细胞的脑磷脂合成卵磷脂，后者为髓鞘、核糖体膜、线粒体突触及各种受体的主要成分。临床研究证实甲钴胺口服和肌肉注射皆对糖尿病神经病变有明显的治疗作用，还可用于周围神经病，因缺乏维生素B12引起的巨红细胞性贫血等。

在众多的文献中都指出甲钴胺是一种见光极易分解的物质如在甲钴胺分散片及其制备方法（200510105797.2）专利中指出避光操作，但传统湿法制粒是无法完全避光的。另在一种新型甲钴胺缓释胶囊及其制备方法（201010156241.7）也提出在胶囊颗粒制备过程中避光操作，但同样存在难度。

从目前市售口服固体剂型统计，共有1个分散片批文、15个普通片批文、12个胶囊批文，其中多数胶囊剂为颗粒填充至硬胶囊，因此多数生产工艺都涉及制粒及包衣步骤，在此过程中的有关物质（如氰钻胺及轻钻胺等）的控制及此过程的效率提高均对甲钴胺的产业化有重要作用。

（三）发明内容

本发明的目的在于提供一种杂质所占比例极低的甲钴胺片。

本发明目另一目的，在于提供该甲钴胺片的制备方法，该方法能适用于工业化批量生产，控制甲钴胺在光源（全波长光源）中暴露时间，与传统制备方法相比极大的节省能源消耗和人员工时。

本发明采用的技术方案是：

一种甲钴胺片，由甲钴胺粉末与包衣填充剂混合后在避光条件下用欧巴代包衣制成甲钴胺包衣颗粒，再添加药学上可接受的片剂辅料（即压片时所添加的辅料，如填充剂、崩解剂、润滑剂、助流剂等）经压片制得所述的甲钴胺片，制备所述甲钴胺片的原辅料质量配比如下（以下为制备过程中所用的药用原料或辅料，不包括制备过程中所使用的水）：

原料：

甲钴胺                      1份

包衣辅料：

包衣填充剂             28～40份

欧巴代           质量为甲钴胺和包衣填充剂总质量的8~12%

片剂辅料：

所述包衣填充剂为下列之一或其中两种以上的混合物：甘露醇、淀粉、乳糖、微晶纤维素；

所述崩解剂为下列之一或其中两种以上的混合物：羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基甲基纤维素、交联羧甲基纤维素纳、交联聚维酮；

所述压片填充剂为下列之一或其中两种以上的混合物：甘露醇、乳糖、微晶纤维素；可选用直接压片甘露醇、直接压片乳糖、直接压片微晶纤维素。

所述润滑剂为硬脂酸镁；

所述助流剂微粉硅胶。

本发明还涉及所述的甲钴胺片的制备方法，所述方法包括：

（1）包衣液配制：按配方量，称取欧巴代用纯水溶解，配制成30%（w/w）的溶液，即为包衣液；

（2）颗粒包衣：避光（避全波长光源，也可增加安全光源）条件下，取配方量的甲钴胺和包衣填充剂，混合均匀后置于流化床内，将包衣液以底喷的方式均匀喷洒在混合粉末表面，制成含甲钴胺的包衣颗粒；包衣进风温度控制在40℃±5℃，雾化压力为1.8~2pa；

（3）压片：将含甲钴胺的包衣颗粒与崩解剂、压片填充剂、润滑剂和助流剂混合均匀，压片，制得所述甲钴胺片。所述含甲钴胺的包衣颗粒与其他辅料在混合机内进行混合，混合时间为10min，将总混后的颗粒进行压片，压片硬度控制在20N~30N。

颗粒包衣时安全光源优选为红色光源，经过发明人对3种不同发光原理（包括钨丝灯、节能荧光灯、LED灯）的红色光源的反复试验，并采用HPLC法通过比较三种光源产生的300Lux位置的甲钴胺有关物质的产生的情况（以有关物质峰与甲钴胺峰面积比例计），如下表显示LED红光下甲钴胺有关物质产生比例最少。因此安全光源优选为LED红色光源。

同时，本发明人将本发明中制备工艺与传统制备工艺进行比较如下表。以10万片计，每片片重为0.09~0.11g，其中根据本发明各部分的制粒配比，包衣颗粒占全处方13%~23%。

本发明采用甲钴胺预后进行粉末混包，采用将甲钴胺与填充剂在流化床中进行混合后，再进行粉末包衣，减少甲钴胺原料暴露在光源中的时间，同时操作采用安全的LED红色光源，包衣后采用直接压片的技术。

本发明的有效效果是：

1.本发明中针对对光极其敏感的甲钴胺的工艺流程较传统的先压片后包衣，改进为先包衣后压片。通过先进的粉末包衣的技术，将甲钴胺在第一步工序就进行避光处理的完成对其的保护，使后道的工序中能够摆脱光源对甲钴胺的影响，在控制有关物质的手段上优于传统的全程避光操作。

2.本发明中仅对甲钴胺和部分填充剂进行粉末包衣，与传统制备工艺对全部素片进行包衣相比，节约了包衣材料与包衣时间。

3.流化床包衣与包衣锅包衣相比，具有更高的包衣效率。

4.外加填充剂采用预制粒填充剂有效保证包衣颗粒和外加颗粒的均匀混合。

5.通过粉末包衣后增加原料颗粒在全处方中所占比例，提高了混合的均匀度。

（四）具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于此：

实施例1：

一种甲钴胺片，以1000片，各组分配比例以重量计单位（g）：

上述甲钴胺片的制备方法，其步骤如下：

（1）包衣液配制：按配方量，称取欧巴代用纯水溶解，配制成30%的溶液。

（2）取即按上述配比将甲钴胺和淀粉混合均匀置于流化床内，将步骤（1）所配制的包衣液，开启LED红色安全光源，采用底喷的方式均匀喷洒在混合粉末表面，制成含甲钴胺的白色颗粒。包衣进风温度控制在40℃±5℃，雾化压力为1.8~2pa；

（3）根据处方量称取压片填充剂、崩解剂、助流剂、润滑剂与含有甲钴胺的包衣颗粒在混合机中均匀混合，混合时间为10min，。

（4）测定混合颗粒中含量测定结果，计算片重，压片，压片硬度控制在20N~30N，得所述的甲钴胺片。

实施例2：

一种甲钴胺片，以1000片，各组分配比例以重量计单位（g）：

上述甲钴胺片的制备方法同实施例1。

实施例3：

一种甲钴胺片，以1000片，各组分配比例以重量计单位（g）：

上述甲钴胺片的制备方法同实施例1。

实施例4：

一种甲钴胺片，以1000片，各组分配比例以重量计单位（g）：

上述甲钴胺片的制备方法同实施例1。

实施例5：

一种甲钴胺片，以1000片，各组分配比例以重量计单位（g）：

上述甲钴胺片的制备方法同实施例1。

实施例6：本发明甲钴胺片的有关物质的测定

取实施例1~5的甲钴胺片，依照以下甲钴胺片关物质的测定方法，计算杂质与主峰的面积比。并目测制得的包衣颗粒与药片外观。

有关物质的测定方法具体如下：

避光操作。精密称取相当于甲钴胺2.5mg的细粉，置10ml量瓶中，加流动相稀释，过滤取续滤液，作为供试品溶液；紧密称取续滤液适量，制成每1ml中含7.5ug的溶液作为对照溶液。

方法 采用C18（250mm×4．6mm5um）色谱柱，流动相：乙腈：0．03mol/L磷酸二氢钠水溶液（PH3.5）=19:81，流速1．0mL／min，检测波长342mm，按峰面积外标法计算。

结论：按照本发明方法，制得甲钴胺片的杂质含量较低，且操作更为方便，利于工业化生产。

Claims (3)

1.一种甲钴胺片，由甲钴胺粉末与包衣填充剂混合后在避光条件下用欧巴代包衣制成甲钴胺包衣颗粒，再添加药学上可接受的片剂辅料经压片制得所述的甲钴胺片，制备所述甲钴胺片的原辅料质量配比如下：

原料：

甲钴胺                      1份

包衣辅料：

包衣填充剂             28～40份

欧巴代           质量为甲钴胺和包衣填充剂总质量的8~12%

片剂辅料：

所述包衣填充剂为下列之一或其中两种以上的混合物：甘露醇、淀粉、乳糖、微晶纤维素；

所述崩解剂为下列之一或其中两种以上的混合物：羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基甲基纤维素、交联羧甲基纤维素纳、交联聚维酮；

所述压片填充剂为下列之一或其中两种以上的混合物：甘露醇、乳糖、微晶纤维素；

所述润滑剂为硬脂酸镁；

所述助流剂微粉硅胶。

2.如权利要求1所述的甲钴胺片的制备方法，所述方法包括：

（1）包衣液配制：按配方量，称取欧巴代用纯水溶解，配制成30%的溶液，即为包衣液；

（2）颗粒包衣：避光条件下，取配方量的甲钴胺和包衣填充剂，混合均匀后置于流化床内，将包衣液以底喷的方式均匀喷洒在混合粉末表面，制成含甲钴胺的包衣颗粒；

（3）压片：将含甲钴胺的包衣颗粒与崩解剂、压片填充剂、润滑剂和助流剂混合均匀，压片，制得所述甲钴胺片。

3.如权利要求2所述的方法，其特征在于所述步骤（2）在LED红色光源下进行。