CN116211819A - 一种利格列汀盐酸二甲双胍多层片及其制备方法 - Google Patents

一种利格列汀盐酸二甲双胍多层片及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明属于药物制备技术领域，具体涉及一种利格列汀盐酸二甲双胍多层片及其制备方法。本发明首先将利格列汀和盐酸二甲双胍的原料分别预先混合，形成利格列汀预混料和盐酸二甲双胍预混料，然后对利格列汀预混料和盐酸二甲双胍预混料进行压片，通过该工艺有效阻隔利格列汀与盐酸二甲双胍或不相容辅料的接触，解决了利格列汀稳定性差的问题。进一步的，本发明限定所述利格列汀的D90粒径为5～65μm，本发明通过控制利格列汀的原料粒径，并将两种主成分分别混合或制粒，解决了片剂中利格列汀均匀度差的问题。本发明提供的利格列汀盐酸二甲双胍多层片稳定性好，组分均匀度高，最大程度保留了利格列汀的药效。

Description

一种利格列汀盐酸二甲双胍多层片及其制备方法
技术领域
本发明属于药物制备技术领域，具体涉及一种利格列汀盐酸二甲双胍多层片及其制备方法。
背景技术
肠促胰岛素具有促进β-细胞分化和抑制胃排空等多种功能，被认为是治疗糖尿病很有前景的新药之一。但是，人体内的二肽基肽酶4可以快速地使肠促胰岛素失活，因此其应用受到限制。
二肽基肽酶4抑制剂可以成功抑制二肽基肽酶4活性，促进β-细胞再生，抑制β-细胞凋亡，因此二肽基肽酶4已经成为了治疗Ⅱ型糖尿病新的靶点，二肽基肽酶4抑制剂成为治疗糖尿病的新药。利格列汀是一种选择性二肽基肽酶4抑制剂，单用或与其他降糖药物联用，均不会增加低血糖风险，且与二甲双胍联用时可产生强效作用。
但是，利格列汀原料药分子中含有伯胺，伯胺易与还原糖的醛基、活性羰基和羧酸官能团等反应，因此，利格列汀与多种常用赋形剂不相容，如微晶纤维素、羟乙酸淀粉钠、交联羧甲纤维素钠、酒石酸、柠檬酸、葡萄糖、果糖、蔗糖、乳糖以及麦芽糊精。同时，二甲双胍以盐酸盐形式存在，呈弱酸性，而强制降解实验显示，利格列汀在酸性条件下并不稳定。
发明内容
本发明的目的在于提供一种利格列汀盐酸二甲双胍多层片及其制备方法，本发明提供的利格列汀盐酸二甲双胍多层片稳定性好。
为了实现上述目的，本发明提供如下技术方案：
本发明提供了一种利格列汀盐酸二甲双胍多层片的制备方法，包括以下步骤：
(1)将利格列汀和第一填充剂预混后与第一润滑剂和第一助流剂混合，得到利格列汀预混料；
(2)将盐酸二甲双胍、第二填充剂和第二粘合剂混合后造粒，然后与第二润滑剂和第二助流剂混合，得到盐酸二甲双胍预混料；
(3)将所述利格列汀预混料和盐酸二甲双胍预混料压片后包衣，得到利格列汀盐酸二甲双胍多层片；
本发明对所述步骤(1)和步骤(2)的时间先后顺序没有要求。
优选的，所述步骤(1)中利格列汀预混料还包括粘合剂，所述利格列汀预混料的制备包括：将利格列汀、第一填充剂和第一粘合剂混合后造粒，然后与第一润滑剂和第一助流剂混合，得到利格列汀预混料。
优选的，当所述步骤(3)中压片为三层片时，所述压片包括：按照盐酸二甲双胍预混料、利格列汀预混料和盐酸二甲双胍预混料顺序填料压片。
优选的，所述第一填充剂包括玉米淀粉、预胶化淀粉和甘露醇中的一种或几种；所述第一粘合剂包括聚维酮、共聚维酮、羟丙纤维素和羟丙基甲基纤维素中的一种或几种；所述第一润滑剂包括硬脂酸镁、硬脂酸钙和硬脂酸中的一种或几种；所述第一助流剂包括二氧化硅和胶态二氧化硅中的一种或几种。
优选的，所述第二填充剂包括乳糖、微晶纤维素、玉米淀粉、预胶化淀粉和甘露醇中的一种或几种；所述第二粘合剂包括聚维酮、共聚维酮、羟丙纤维素、羟丙基甲基纤维素和聚环氧乙烷中的一种或几种；所述第二润滑剂包括硬脂酸镁、硬脂酸钙和硬脂酸中的一种或几种；所述第二助流剂包括二氧化硅和胶态二氧化硅中的一种或几种。
优选的，所述利格列汀和第一填充剂的质量比为2.5～5:65～70；所述利格列汀和第一润滑剂的质量比为2.5～5:0.5～5；所述利格列汀和第一助流剂的质量比为2.5～5:0.1～3；所述利格列汀和第一粘合剂的质量比为2.5～5:1～20。
优选的，所述盐酸二甲双胍和第二填充剂的质量比为72～94:0～5；所述盐酸二甲双胍和第二粘合剂的质量比为72～94:1～5；所述盐酸二甲双胍和第二润滑剂的质量比为72～94:0.3～1；所述盐酸二甲双胍和第二助流剂的质量比为72～94:0.1～0.3。
优选的，所述步骤(1)中利格列汀的D90粒径为5～65μm；所述盐酸二甲双胍的粒径不大于80目；所述第一填充剂、第一润滑剂、第一助流剂、第一粘合剂、第二填充剂、第二润滑剂、第二助流剂和第二粘合剂的粒径独立地不大于40目。
优选的，所述压片的主压压力为10～20KN。
本发明还提供了上述方案所述制备方法得到的利格列汀盐酸二甲双胍多层片，包括利格列汀层和盐酸二甲双胍层，或第一盐酸二甲双胍层、第一利格列汀层和第二盐酸二甲双胍层；
所述第一利格列汀层处于第一盐酸二甲双胍层和第二盐酸二甲双胍层中间。
本发明提供了一种利格列汀盐酸二甲双胍多层片的制备方法。本发明首先将利格列汀和盐酸二甲双胍的原料分别预先混合，形成利格列汀预混料和盐酸二甲双胍预混料，然后对利格列汀预混料和盐酸二甲双胍预混料进行压片，通过该工艺有效阻隔利格列汀与盐酸二甲双胍或不相容辅料的接触，解决了利格列汀稳定性差的问题。
进一步的，当所述步骤(3)中压片为三层片时，所述压片包括：按照盐酸二甲双胍预混料、利格列汀预混料和盐酸二甲双胍预混料顺序填料压片。本发明还可以通过三层片工艺制备利格列汀盐酸二甲双胍多层片。
进一步的，本发明限定所述步骤(1)中利格列汀的D90粒径为5～65μm，本发明通过控制利格列汀的原料粒径，并将两种主成分分别混合或制粒，解决了片剂中利格列汀均匀度差的问题。
本发明还提供了上述方案所述制备方法得到的利格列汀盐酸二甲双胍多层片，包括利格列汀层和盐酸二甲双胍层，或第一盐酸二甲双胍层、第一利格列汀层和第二盐酸二甲双胍层；所述第一利格列汀层处于第一盐酸二甲双胍层和第二盐酸二甲双胍层中间。本发明提供的利格列汀盐酸二甲双胍多层片为含有利格列汀和盐酸二甲双胍两种活性成分的复方包衣片剂，稳定性好，组分均匀度高，最大程度保留了利格列汀的药效。
具体实施方式
本发明提供了一种利格列汀盐酸二甲双胍多层片的制备方法，包括以下步骤：
(1)将利格列汀和第一填充剂预混后与第一润滑剂和第一助流剂混合，得到利格列汀预混料；
(2)将盐酸二甲双胍、第二填充剂和第二粘合剂混合后造粒，然后与第二润滑剂和第二助流剂混合，得到盐酸二甲双胍预混料；
(3)将所述利格列汀预混料和盐酸二甲双胍预混料压片后包衣，得到利格列汀盐酸二甲双胍多层片；
本发明对所述步骤(1)和步骤(2)的时间先后顺序没有要求。
本发明将利格列汀和第一填充剂预混后与第一润滑剂和第一助流剂混合(记为第一混合)，得到利格列汀预混料。在本发明中，所述利格列汀和第一填充剂的质量比优选为2.5～5:65～70，更优选为3～4:66～68；所述利格列汀和第一润滑剂的质量比优选为2.5～5:0.5～5，更优选为3～4.5:1～4，进一步优选为3～4:2～3；所述利格列汀和第一助流剂的质量比为2.5～5:0.1～3，更优选为3～4:1～2。
在本发明中，所述第一填充剂优选包括玉米淀粉、预胶化淀粉和甘露醇中的一种或几种，更优选为预胶化淀粉；所述第一润滑剂优选包括硬脂酸镁、硬脂酸钙和硬脂酸中的一种或几种；所述第一助流剂优选包括二氧化硅和胶态二氧化硅中的一种或几种，更优选为胶态二氧化硅。
在本发明中，所述利格列汀的D90粒径优选为5～65μm，更优选为10～55μm，进一步优选为10～40μm；所述第一填充剂、第一润滑剂和第一助流剂的粒径独立地优选不大于40目，更优选不大于60目。
在本发明中，所述第一混合的转速优选为5～15rpm，更优选为10rpm，混合时间优选为5～15min，更优选为10min。
在本发明中，所述步骤(1)中利格列汀预混料优选还包括粘合剂，所述利格列汀预混料的制备优选包括：将利格列汀、第一填充剂和第一粘合剂混合(记为第二混合)后造粒(记为第一造粒)，然后与第一润滑剂和第一助流剂混合(记为第三混合)，得到利格列汀预混料。
在本发明中，所述第一粘合剂优选包括聚维酮、共聚维酮、羟丙纤维素和羟丙基甲基纤维素中的一种或几种，更优选为共聚维酮；所述利格列汀和第一粘合剂的质量比优选为2.5～5:1～20，更优选为3～4.5:5～15，进一步优选为3～4:8～10；所述第一粘合剂的粒径优选不大于40目，更优选不大于60目。
在本发明中，所述第三混合的转速优选为5～15rpm，更优选为8～12rpm，混合时间优选为2～15min，更优选为5～10min。
在本发明中，所述第一造粒的方式优选为湿法制粒；所述湿法制粒后优选包括以下步骤：将湿法制粒所得颗粒依次进行湿整粒、干燥和干整粒。
在本发明中，所述湿整粒用筛网的规格优选为Ф3×3mm～Ф5×5mm，更优选为Ф4×4mm；所述干燥的温度优选为40～60℃，更优选为45～55℃；所述干燥优选干燥至所述湿整粒所得颗粒失重值达到1.0～2.5％；所述干整粒所用筛网的直径优选不大于1.2mm，更优选不大于1.0mm，进一步优选不大于0.8mm。
本发明将盐酸二甲双胍、第二填充剂和第二粘合剂混合(记为A混合)后造粒(记为第二造粒)，然后与第二润滑剂和第二助流剂混合(记为B混合)，得到盐酸二甲双胍预混料。在本发明中，所述盐酸二甲双胍和第二填充剂的质量比优选为72～94:0～5，更优选为80～85:2～4；所述盐酸二甲双胍和第二粘合剂的质量比优选为72～94:1～5，更优选为80～85:2～4；所述盐酸二甲双胍和第二润滑剂的质量比优选为72～94:0.3～1，更优选为80～85:0.5～0.8。所述盐酸二甲双胍和第二助流剂的质量比为72～94:0.1～0.3，更优选为80～85:0.2～0.3。
在本发明中，所述第二填充剂优选包括乳糖、微晶纤维素、玉米淀粉、预胶化淀粉和甘露醇中的一种或几种；所述第二粘合剂优选包括聚维酮、共聚维酮、羟丙纤维素、羟丙基甲基纤维素和聚环氧乙烷中的一种或几种，更优选为共聚维酮和羟丙基甲基纤维素中的一种或两种；所述第二润滑剂优选包括硬脂酸镁、硬脂酸钙和硬脂酸中的一种或几种；所述第二助流剂优选包括二氧化硅和胶态二氧化硅中的一种或几种，更优选为胶态二氧化硅。
在本发明中，所述盐酸二甲双胍的粒径优选不大于80目，更优选不大于100目；所述第二填充剂、第二润滑剂、第二助流剂和第二粘合剂的粒径独立地优选不大于40目，更优选不大于60目。
在本发明中，所述第二造粒的方式优选为湿法制粒；所述湿法制粒后优选包括以下步骤：将湿法制粒所得颗粒依次进行湿整粒、干燥和干整粒。
在本发明中，所述湿整粒用筛网的规格优选为Ф3×3mm～Ф5×5mm，更优选为Ф4×4mm；所述干燥的温度优选为40～60℃，更优选为45～55℃；所述干燥优选干燥至所述湿整粒所得颗粒失重值达到1.0～2.5％；所述干整粒所用筛网的直径优选不大于1.2mm，更优选不大于1.0mm，进一步优选不大于0.8mm。
得到利格列汀预混料和盐酸二甲双胍预混料后，本发明将所述利格列汀预混料和盐酸二甲双胍预混料压片后包衣，得到利格列汀盐酸二甲双胍多层片。在本发明中，所述压片的方法优选为：填充盐酸二甲双胍预混料进行预压，然后填充利格列汀预混料进行主压(记为第一主压)；所述压片的方法还可以优选为：填充利格列汀预混料进行预压，然后填充盐酸二甲双胍预混料进行主压(记为第二主压)；所述第一主压和第二主压的压力独立地优选为10～20KN，更优选为13～17KN。
在本发明中，所述包衣用包衣液优选为欧巴代；所述包衣液的质量浓度优选为5～12wt％，更优选为7～10wt％；所述包衣的增重(相对于所述压片得到的产物)优选为1～3％，更优选为1.5～2.5％。
在本发明中，当所述步骤(3)中压片为三层片时，所述压片包括：按照盐酸二甲双胍预混料(记为第一盐酸二甲双胍预混料)、利格列汀预混料和盐酸二甲双胍预混料顺序填料压片(记为第二盐酸二甲双胍预混料)。
在本发明中，所述第二盐酸二甲双胍预混料的原料和制备方法优选与所述第一盐酸二甲双胍预混料保持一致。
本发明还提供了上述方案所述制备方法得到的利格列汀盐酸二甲双胍多层片，包括利格列汀层(记为A利格列汀层)和盐酸二甲双胍层(记为A盐酸二甲双胍层)，或第一盐酸二甲双胍层、第一利格列汀层和第二盐酸二甲双胍层；
所述第一利格列汀层处于第一盐酸二甲双胍层和第二盐酸二甲双胍层中间。
在本发明中，所述利格列汀盐酸二甲双胍多层片的剂型优选为速释制剂或缓释制剂。
为了进一步说明本发明，下面结合实施例对本发明的方案进行详细地描述，但不能将它们理解为对本发明保护范围的限定。
实施例1
Figure BDA0004172796570000061
Figure BDA0004172796570000071
制备工艺：
(1)将盐酸二甲双胍粉碎过100目筛，利格列汀粒径D90为5μm，其余辅料过40目筛，备用；
(2)将利格列汀、预胶化淀粉和共聚维酮混合，得到预混合物，以纯水为润湿剂进行湿法制粒，得到湿颗粒；
(3)将所述湿颗粒通过Ф4×4mm筛网进行筛分，并于50℃下干燥，直至所述湿颗粒失重值达到1.5～2.5％的范围内为止，得到干燥的颗粒；
(4)将所述干燥的颗粒经Ф1.0mm筛网进行筛分，得到干颗粒；
(5)将硬脂酸镁和胶态二氧化硅添加至所述干颗粒中混合，得到利格列汀预混料；
(6)将盐酸二甲双胍和共聚维酮混合，得到预混合物，以纯水为润湿剂进行湿法制粒，得到湿颗粒；
(7)将所述湿颗粒通过Ф4×4mm筛网进行筛分，并于50℃下干燥，直至所述湿颗粒干燥失重值达到1.5～2.5％的范围内为止，得到干燥的颗粒；
(8)将所述干燥的颗粒经Ф1.0mm筛网进行筛分，得到干颗粒；
(9)将硬脂酸镁和胶态二氧化硅添加至所述干颗粒中混合，得到盐酸二甲双胍预混料；
(10)填充盐酸二甲双胍预混料并进行预压，然后填充利格列汀预混料进行主压，主压压力为10KN，得到片芯；
(11)制备质量浓度10％的包衣液，将所述片芯以所述包衣液包衣至增重1％，得到利格列汀盐酸二甲双胍多层片。
实施例2
Figure BDA0004172796570000081
制备工艺：
(1)盐酸二甲双胍粉碎过100目筛，利格列汀粒径D90为40μm，其余辅料过40目筛，备用；
(2)将利格列汀、预胶化淀粉和共聚维酮混合，得到预混合物，以纯水为润湿剂进行湿法制粒，得到湿颗粒；
(3)将所述湿颗粒通过Ф4×4mm筛网进行筛分，并于50℃下干燥，直至所述湿颗粒失重值达到1.5～2.5％的范围内为止，得到干燥的颗粒；
(4)将所述干燥的颗粒经Ф1.0mm筛网进行筛分，得到干颗粒；
(5)将硬脂酸镁和胶态二氧化硅添加至所述干颗粒中混合，得到利格列汀预混料；
(6)将盐酸二甲双胍和共聚维酮混合，得到预混合物，以纯水为润湿剂进行湿法制粒，得到湿颗粒；
(7)将所述湿颗粒通过Ф4×4mm筛网进行筛分，并于50℃下干燥，直至所述湿颗粒干燥失重值达到1.5～2.5％的范围内为止，得到干燥的颗粒；
(8)将所述干燥的颗粒经Ф1.0mm筛网进行筛分，得到干颗粒；
(9)将硬脂酸镁和胶态二氧化硅添加至所述干颗粒中混合，得到盐酸二甲双胍预混料；
(10)填充盐酸二甲双胍预混料并进行预压，然后填充利格列汀预混料进行主压，主压压力为10KN，得到片芯；
(11)制备质量浓度10％的包衣液，将所述片芯以所述包衣液包衣至增重3％，得到利格列汀盐酸二甲双胍多层片。
实施例3
Figure BDA0004172796570000091
制备工艺：
(1)盐酸二甲双胍粉碎过100目筛，利格列汀粒径D90为65μm，其余辅料过40目筛，备用；
(2)将利格列汀、预胶化淀粉和共聚维酮混合，得到预混合物，以纯水为润湿剂进行湿法制粒，得到湿颗粒；
(3)将所述湿颗粒通过Ф4×4mm筛网进行筛分，并于50℃下干燥，直至所述湿颗粒失重值达到1.5～2.5％的范围内为止，得到干燥的颗粒；
(4)将所述干燥的颗粒经Ф1.0mm筛网进行筛分，得到干颗粒；
(5)将硬脂酸镁和胶态二氧化硅添加至所述干颗粒中混合，得到利格列汀预混料；
(6)将盐酸二甲双胍和共聚维酮混合，得到预混合物，以纯水为润湿剂进行湿法制粒，得到湿颗粒；
(7)将所述湿颗粒通过Ф4×4mm筛网进行筛分，并于50℃下干燥，直至所述湿颗粒干燥失重值达到1.5～2.5％的范围内为止，得到干燥的颗粒；
(8)将所述干燥的颗粒经Ф1.0mm筛网进行筛分，得到干颗粒；
(9)将硬脂酸镁和胶态二氧化硅添加至所述干颗粒中混合，得到盐酸二甲双胍预混料；
(10)填充盐酸二甲双胍预混料并进行预压，然后填充利格列汀预混料进行主压，主压压力为10KN，得到片芯；
(11)制备质量浓度7％的包衣液，将所述片芯以所述包衣液包衣至增重3％，得到利格列汀盐酸二甲双胍多层片。
实施例4
Figure BDA0004172796570000101
Figure BDA0004172796570000111
制备工艺：
(1)盐酸二甲双胍粉碎过100目筛，利格列汀粒径D90为10μm，其余辅料过40目筛，备用；
(2)将利格列汀和预胶化淀粉混合，得到预混合物，然后加入硬脂酸镁和胶态二氧化硅混合，得到利格列汀预混料；
(3)将盐酸二甲双胍和共聚维酮混合，得到预混合物，以纯水为润湿剂进行湿法制粒，得到湿颗粒；
(4)将所述湿颗粒通过Ф4×4mm筛网进行筛分，并于50℃下干燥，直至所述湿颗粒干燥失重值达到1.5～2.5％的范围内为止，得到干燥的颗粒；
(5)将所述干燥的颗粒经Ф1.0mm筛网进行筛分，得到干颗粒；
(6)将硬脂酸镁和胶态二氧化硅添加至所述干颗粒中混合，得到盐酸二甲双胍预混料；
(7)填充盐酸二甲双胍预混料并进行预压，然后填充利格列汀预混料进行主压，主压压力为10KN，得到片芯；
(8)制备质量浓度7％的包衣液，将所述片芯以所述包衣液包衣至增重3％，得到利格列汀盐酸二甲双胍多层片。
实施例5
Figure BDA0004172796570000112
Figure BDA0004172796570000121
制备工艺：
(1)盐酸二甲双胍粉碎过100目筛，利格列汀粒径D90为10μm，其余辅料过40目筛，备用；
(2)将利格列汀和预胶化淀粉混合，得到预混合物，然后加入硬脂酸镁和胶态二氧化硅混合，得到利格列汀预混料；
(3)将盐酸二甲双胍和共聚维酮混合，得到预混合物，以纯水为润湿剂进行湿法制粒，得到湿颗粒；
(4)将所述湿颗粒通过Ф4×4mm筛网进行筛分，并于50℃下干燥，直至所述湿颗粒干燥失重值达到1.5～2.5％的范围内为止，得到干燥的颗粒；
(5)将所述干燥的颗粒经Ф1.0mm筛网进行筛分，得到干颗粒；
(6)将硬脂酸镁和胶态二氧化硅添加至所述干颗粒中混合，得到盐酸二甲双胍预混料；
(7)填充二分之一质量的盐酸二甲双胍预混料并进行预压，然后填充利格列汀预混料再次预压，填充剩余的盐酸二甲双胍预混料进行主压，主压压力为10KN，得到片芯；
(8)制备质量浓度10％的包衣液，将所述片芯以所述包衣液包衣至增重3％，得到利格列汀盐酸二甲双胍多层片。
对比例1
Figure BDA0004172796570000122
Figure BDA0004172796570000131
制备工艺：
(1)将玉米淀粉和共聚维酮分别过60目筛，盐酸二甲双胍粉碎过100目筛，利格列汀微粉化物粒径控制在D90为100μm，备用；
(2)将盐酸二甲双胍、利格列汀、玉米淀粉和共聚维酮混合，得到预混合物；
(3)以纯水为润湿剂加入到预混合物中进行湿法制粒，得到湿颗粒；
(4)将所述湿颗粒通过Ф4×4mm筛网进行筛分，将颗粒于50℃以下干燥，直至所需干燥失重值达到1.5～2.5％的范围内为止，将干燥的颗粒经Ф1.0mm筛网进行筛分，得到干颗粒；
(5)将硬脂酸镁和胶态二氧化硅添加至所述干颗粒中混合后压制，得到片芯；
(6)制备质量浓度12％的包衣液，将所述片芯以所述包衣悬浮液包衣至增重1％，得到利格列汀盐酸二甲双胍药物组合物。
将本发明实施例1～6制备的利格列汀盐酸二甲双胍多层片和对比例1制备的利格列汀盐酸二甲双胍药物组合物在60℃温度下放置10天后，参照利格列汀二甲双胍片进口注册标准(标准号：JX20150260)对杂质含量(有关物质)进行检测，结果如表1所示。
表1本发明的利格列汀盐酸二甲双胍多层片的稳定性
Figure BDA0004172796570000132
/>
Figure BDA0004172796570000141
根据表1可知，与对比例1相比，本发明制备的利格列汀盐酸二甲双胍多层片在60℃下放置10天，最大单杂和总杂均无明显增长，可见本发明通过双层片或三层片工艺，可以阻隔利格列汀与盐酸二甲双胍或不相容辅料接触，显著提高了利格列汀的稳定性。
按照利格列汀二甲双胍片进口注册标准(标准号：JX20150260)，对本发明制备的利格列汀盐酸二甲双胍多层片和对比例1制备的利格列汀盐酸二甲双胍药物组合物的利格列汀含量均匀度进行检测，结果如表2所示。
表2本发明的利格列汀盐酸二甲双胍多层片中利格列汀含量均匀度
样品 含量均匀度(A+2.2S)
对比例1 14.89
实施例1 2.12
实施例2 2.06
实施例3 1.89
实施例4 2.23
实施例5 2.56
根据表2可知，与对比例1相比，本发明制备的利格列汀盐酸二甲双胍多层片的含量均匀度明显减小，可见通过两种主要成分分别混合或制粒，并控制利格列汀的粒径，可以解决利格列汀的混合均匀性问题。
由以上实施例可知，本发明提供的利格列汀盐酸二甲双胍多层片为含有利格列汀和盐酸二甲双胍两种活性成分的复方包衣片剂，稳定性好，组分均匀度高，可以最大程度保留利格列汀的药效。
尽管上述实施例对本发明做出了详尽的描述，但它仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部实施例，还可以根据本实施例在不经创造性前提下获得其他实施例，这些实施例都属于本发明保护范围。

Claims (10)

1.一种利格列汀盐酸二甲双胍多层片的制备方法，包括以下步骤：
(1)将利格列汀和第一填充剂预混后与第一润滑剂和第一助流剂混合，得到利格列汀预混料；
(2)将盐酸二甲双胍、第二填充剂和第二粘合剂混合后造粒，然后与第二润滑剂和第二助流剂混合，得到盐酸二甲双胍预混料；
(3)将所述利格列汀预混料和盐酸二甲双胍预混料压片后包衣，得到利格列汀盐酸二甲双胍多层片；
本发明对所述步骤(1)和步骤(2)的时间先后顺序没有要求。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中利格列汀预混料还包括粘合剂，所述利格列汀预混料的制备包括：将利格列汀、第一填充剂和第一粘合剂混合后造粒，然后与第一润滑剂和第一助流剂混合，得到利格列汀预混料。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，当所述步骤(3)中压片为三层片时，所述压片包括：按照盐酸二甲双胍预混料、利格列汀预混料和盐酸二甲双胍预混料顺序填料压片。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述第一填充剂包括玉米淀粉、预胶化淀粉和甘露醇中的一种或几种；所述第一粘合剂包括聚维酮、共聚维酮、羟丙纤维素和羟丙基甲基纤维素中的一种或几种；所述第一润滑剂包括硬脂酸镁、硬脂酸钙和硬脂酸中的一种或几种；所述第一助流剂包括二氧化硅和胶态二氧化硅中的一种或几种。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述第二填充剂包括乳糖、微晶纤维素、玉米淀粉、预胶化淀粉和甘露醇中的一种或几种；所述第二粘合剂包括聚维酮、共聚维酮、羟丙纤维素、羟丙基甲基纤维素和聚环氧乙烷中的一种或几种；所述第二润滑剂包括硬脂酸镁、硬脂酸钙和硬脂酸中的一种或几种；所述第二助流剂包括二氧化硅和胶态二氧化硅中的一种或几种。
6.根据权利要求2或4所述的制备方法，其特征在于，所述利格列汀和第一填充剂的质量比为2.5～5:65～70；所述利格列汀和第一润滑剂的质量比为2.5～5:0.5～5；所述利格列汀和第一助流剂的质量比为2.5～5:0.1～3；所述利格列汀和第一粘合剂的质量比为2.5～5:1～20。
7.根据权利要求1或5所述的制备方法，其特征在于，所述盐酸二甲双胍和第二填充剂的质量比为72～94:0～5；所述盐酸二甲双胍和第二粘合剂的质量比为72～94:1～5；所述盐酸二甲双胍和第二润滑剂的质量比为72～94:0.3～1；所述盐酸二甲双胍和第二助流剂的质量比为72～94:0.1～0.3。
8.根据权利要求2或4所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中利格列汀的D90粒径为5～65μm；所述盐酸二甲双胍的粒径不大于80目；所述第一填充剂、第一润滑剂、第一助流剂、第一粘合剂、第二填充剂、第二润滑剂、第二助流剂和第二粘合剂的粒径独立地不大于40目。
9.根据权利要求1或3所述的制备方法，其特征在于，所述压片的主压压力为10～20KN。
10.权利要求1～9任一项所述制备方法得到的利格列汀盐酸二甲双胍多层片，包括利格列汀层和盐酸二甲双胍层，或第一盐酸二甲双胍层、第一利格列汀层和第二盐酸二甲双胍层；
所述第一利格列汀层处于第一盐酸二甲双胍层和第二盐酸二甲双胍层中间。
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