MX2008014009A

MX2008014009A - Proceso de compactacion de rodillos calentados para la elaboracion de composiciones farmaceuticas.

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Publication number: MX2008014009A
Application number: MX2008014009A
Authority: MX
Inventors: James Kowalski; Wei-Qin Tong; Jay Parthiban Lakshman; Abu T M Serajuddin
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 2006-05-04
Filing date: 2007-05-03
Publication date: 2008-11-12
Also published as: WO2007130478A2; US20090148522A1; EP2015732A2; KR20090007622A; RU2008147668A; AU2007248613A1; CN101437492A; BRPI0711306A2; CA2649848A1; WO2007130478A3; JP2009535408A

Abstract

Un proceso para utilizar un compactador de rodillos calentados para preparar una composición granulada fundida de un compuesto terapéutico, en especial un compuesto terapéutico pobremente comprimible y/o sensible a la humedad, con un excipiente de granulación.

Description

PROCESO DE COM PACTACIÓN CON RODILLOS CALENTADOS PARA LA ELABORACIÓN DE COM POSICION ES FARMACÉUTICAS Cam po de la Invención La presente invención se refiere a un proceso para la elaboración de formas de dosificación oral sólida de un compuesto terapéutico pobremente comprimible y/o sensible a la humedad . El proceso proporciona el uso de un compactador de rodillos calentados. Antecedentes de la Invención La pobre posibilidad de compresión puede impactar la capacidad de formulación de un compuesto terapéutico en una forma de dosificación oral sólida, por ejemplo una tableta. Las formulaciones de tableta convencionales que contienen compuestos terapéuticos pobremente comprimi bles con frecuencia carecen de una dureza adecuada, y son frágiles. Por consiguiente, se emplean técnicas de formulación especiales para formular compuestos terapéuticos pobremente comprimibles en formas de dosificación oral sólida comercialmente viables, en especial tabletas. Una manera de superar la pobre posibilidad de compresión de los compuestos terapéuticos es utilizar técnicas de granulación húmeda para preparar la formulación de tableta. Esto involucra operaciones unitarias adicionales de molienda húmeda, secado, y molienda de la granulación secada. Sin embargo, algunas tabletas preparadas mediante los métodos húmedos pueden mostrar una dureza creciente como una función del tiempo y la temperatura de almacenamiento. Por consiguiente, las tabletas preparadas mediante los métodos húmedos pueden mostrar un desempeño variable del producto. Adicionalmente, ciertos compuestos terapéuticos son susceptibles a la degradación cuando hacen contacto con el agua ; por lo tanto, la granulación húmeda con agua puede no ser ideal . Por consiguiente, existe una necesidad de un método para la preparación de composiciones farmacéuticas de compuestos terapéuticos pobremente comprimi bles que tengan una dureza adecuada con una buena reproducibilidad . Esta invención resuelve esta necesidad , mediante la utilización de técnicas de granulación de fusión . Un aspecto particularmente inventivo de la presente invención es el uso de un compactador de rodillos calentados para la mezcla de la granulación húmeda . Tradicionalmente, se han utilizado los compactadores de rodillo para los procesos de granulación seca. Un compactador de rodillo fuerza a los polvos finos entre los rodillos giratorios con el objeto de comprimir los polvos en un volumen más pequeño , formando un compacto o una hoja. La presente invención expande el uso de los compactadores de rodillo, de tal manera que son apropiados para granular en fusión las composiciones farmacéuticas. Breve Descripción de la Invención La presente invención proporciona un proceso para la elaboración de una composición farmacéutica, el cual incluye los pasos de combinar un compuesto terapéutico pobremente comprimible y/o sensible a la humedad con cuando menos un excipiente de granulación para formar una mezcla; comprimir la mezcla en un compactador de rodillo que se calienta a una temperatura menor que el punto de fusión o que el intervalo de fusión del compuesto terapéutico. En un aspecto particular, el compacto se puede moler opcionalmente en gránulos, y subsiguientemente se puede comprimir utilizando elementos convencionales, hasta una forma de dosificación oral sólida. En otro aspecto de la presente invención , el excipiente de granulación es un polímero que tiene una temperatura de transición de cristal que es menor que el punto de fusión del compuesto terapéutico. Los polímeros particularmente útiles incluyen polímeros solubles en agua, hinchables por agua, e insolubles en agua . El proceso inventivo de la presente invención se puede utilizar para elaborar composiciones farmacéuticas tanto de liberación inmediata como de liberación sostenida. Breve Descripción de los Dibujos Los dibujos acompañantes, los cuales se incorporan en , y constituyen una parte de, la memoria descriptiva, ilustran una modalidad de ejemplo de la presente invención . La Figura 1 muestra una vista seccional de una modalidad de ejemplo de un compactador de rodillo. La Figura 2 muestra una vista lateral de una modalidad de ejemplo de rodillos en un compactador de rodillos calentados, que se calienta mediante un elemento de calentamiento eléctrico. La Figura 3 es una vista lateral de uno de los rodillos de la Figura 2. La Figura 4 muestra una vista lateral de una modalidad de ejemplo de los rodillos en un compactador de rodillos calentados, que se calientan mediante un elemento fluido. Descri pción Detallada de la Invención La presente i nvención se refiere a un proceso para la preparación de composiciones farmacéuticas de compuestos terapéuticos pobremente comprimibles y/o sensibles a la humedad . El proceso de la invención proporciona la granulación de fusión , utilizando un compactador de rodillos calentados, de un compuesto terapéutico pobremente comprimible, con un excipiente de granulación . La granulación de fusión del compuesto terapéutico pobremente comprimible se lleva a cabo sin la necesidad de ninguna fusión del compuesto terapéutico. Como se utiliza en la presente, el término "composición farmacéutica" significa una mezcla que contiene un compuesto terapéutico que se va a administrar a un mamífero, por ejemplo a un ser humano, con el objeto de prevenir, tratar, o controlar una enfermedad o condición particular que afecte al mam ífero. Como se utiliza en la presente, el término "farmacéuticamente aceptable" se refiere a los compuestos, materiales, composiciones , y/o formas de dosificación que, dentro del alcance de un buen juicio médico, son adecuados para hacer contacto con los tejidos de los mam íferos, en especial de los seres humanos, sin una excesiva toxicidad , irritación, respuesta alérgica, y otras complicaciones problemáticas, de una manera conmensurada con una proporción razonable de beneficio/riesgo. Como se utiliza en la presente, el término "compuesto terapéutico" significa cualquier compuesto, sustancia, fármaco, medicamento, o ingrediente activo que tiene un efecto terapéutico o farmacológico, y que es adecuado para administrarse a un mamífero, por ejemplo a un ser humano, en una composición que es particularmente adecuada para administración oral . Como se utiliza en la presente, el térmi no compuesto terapéutico "pobremente comprimible" se refiere a un compuesto que no se aglutina fácilmente para formar una tableta después de la aplicación de una fuerza. Una tableta producida excl usivamente del compuesto terapéutico con un peso de 1 gramo, y comprimida bajo una fuerza en el intervalo de 5 kN a 25 kN , con un tiempo de residencia menor de 30 segundos, proporcionaría fragilidad en o arriba de un límite aceptable del 1 .0 por ciento (peso/peso), cuando se prueban tabletas con un peso de aproximadamente 1 0 gramos (o cuando menos 1 0 unidades) después de 500 caídas inmediatamente después de la compresión. Estos compuestos pueden requerir de un procesamiento adicional y de una formulación especial , por ejemplo, granulación húmeda o compactación con rodillos, antes de la compresión . Las altas dosificaciones de un compuesto terapéutico también pueden hacer que un compuesto terapéutico no sea apropiado para la compresión directa , debido a la pobre fl uidez y a la pobre posibilidad de compresión . Como se utiliza en la presente, el término "compuesto terapéutico sensible ala humedad" se refiere a un compuesto terapéutico que sufre degradación durante o después de la preparación de la tableta, por ejemplo mediante hidrólisis de cuando menos el 1 por ciento en peso del compuesto terapéutico . Los compuestos terapéuticos pobremente comprimibles están presentes en las composiciones farmacéuticas de la presente invención en una cantidad o concentración terapéuticamente efectiva. Esta cantidad o concentración terapéuticamente efectiva es conocida por un experto ordinario en este campo, debido a que la cantidad o concentración varía con el compuesto terapéutico que se esté utilizando, y con la indicación que se esté resolviendo. Por ejemplo , de conformidad con la presente invención, el compuesto terapéutico puede estar presente en una cantidad en peso de aproximadamente el 0.05 por ciento a aproximadamente el 99 por ciento en peso de la composición farmacéutica . En una modalidad , el compuesto terapéutico puede estar presente en una cantidad en peso de aproximadamente el 1 0 por ciento a aproximadamente el 95 por ciento de la composición farmacéutica. Como se utiliza en la presente, el término "liberación inmediata" se refiere a la liberación rápida de la mayor parte del compuesto terapéutico, por ejemplo más de aproximadamente el 50 por ciento, de aproximadamente el 60 por ciento, de aproximadamente el 70 por ciento, de aproximadamente el 80 por ciento , o de aproximadamente el 90 por ciento dentro de un tiempo relativamente corto, por ejemplo dentro de 1 hora , 40 minutos, 30 minutos, ó 20 minutos después de su ingestión oral . Las condiciones particularmente útiles para la liberación inmediata son la liberación de cuando menos o igual a aproximadamente el 80 por ciento del compuesto terapéutico dentro de 30 minutos después de la ingestión oral . Las condiciones de liberación inmediata particulares para un compuesto terapéutico específico serán reconocidas o conocidas por un experto ordinario en la materia. Como se utiliza en la presente, el término "liberación sostenida", o "liberación modificada", se refiere a la liberación gradual pero continua o sostenida durante un período relativamente prolongado del contenido del compuesto terapéutico después de su ingestión oral . La liberación continuará durante un período de tiempo, y puede continuar a través hasta y después de que la composición farmacéutica llegue al intestino. La liberación sostenida también puede referirse a la liberación demorada, en donde la liberación del compuesto terapéutico no empieza inmediatamente cuando la composición farmacéutica llega al estómago , sino que se demora por un período de tiempo, por ejemplo , hasta cuando la composición farmacéutica llega al intestino, cuando se utiliza el pH creciente para desencadenar la liberación del compuesto terapéutico a partir de la composición farmacéutica . Estos perfiles de liberación anteriormente mencionados se pueden lograr mediante el uso de un retardante de liberación , como se estipula más adelante. Como se utiliza en la presente, el término "retardante de liberación" se refiere a cualquier material o sustancia que haga más lenta la liberación de un compuesto terapéutico a partir de una composición farmacéutica cuando se ingiera oralmente. Estos retardantes de liberación pueden proporcionar un perfil de liberación sostenida o modificada. Como se conoce en la técnica , diferentes sistemas de liberación sostenida se pueden llevar a cabo mediante el uso de un componente retardante de liberación , por ejemplo, un sistema de difusión , un sistema de disolución , y/o un sistema osmótico. Un retardante de liberación puede ser de una naturaleza polimérica o no polimérica. Las composiciones farmacéuticas de ia presente invención pueden incluir, por ejemplo, cuando menos el 5 por ciento de un retardante de liberación en peso de la composición , si se desea una composición de liberación sostenida . Los retardantes de liberación pueden incluir, pero no se limitan a, cualquiera de los excipientes de granulación definidos más adelante. Como se utiliza en la presente, el término "excipiente de granulación" se refiere a cualquier material o sustancia farmacéuticamente aceptable que se pueda granular en fusión con el compuesto terapéutico pobremente comprimible, como se describe adicionalmente más adelante. Por ejemplo, el excipiente de granulación puede ser un pol ímero o un material no polimérico. Como se utiliza en la presente, el término "pol ímero" se refiere a un polímero o a una mezcla de pol ímeros que tiene una temperatura de transición de cristal , temperatura de reblandecimiento, o temperatura de fusión por sí mismo, o en combinación , que no exceda al punto de fusión (o al intervalo de fusión) del compuesto terapéutico pobremente comprimible. La temperatura de transición de cristal (Tg) es la temperatura a la cual cambian las características del pol ímero desde aquéllas de altamente viscoso hasta aquéllas de una masa relativamente menos viscosa. Los tipos de pol ímeros incluyen , pero no se limitan a , pol ímeros solubles en agua, hinchables por agua, insolubles en agua , y combinaciones de los anteriores. Los ejemplos de los pol ímeros incluyen , pero no se limitan a: homopolímeros y copolímeros de N-vinil-lactamas, por ejemplo homopol ímeros y copol ímeros de N-vinil-pirrolidona (por ejemplo , polivinil-pirrolidona), copolímeros de N-vinil-pi rrolidona y acetato de vinilo o propionato de vinilo; ésteres de celulosa y éteres de celulosa (por ejemplo , metil-celulosa y etil-celulosa), hidroxi-alquil-celulosas (por ejemplo , hidroxi-propil-celulosa), hidroxi-alquil-alquil-celulosas (por ejemplo, hidroxi-propil-metil-celulosa), ftalatos de celulosa (por ejemplo, ftalato de acetato de celulosa y ftalato de hidroxi-propil-metil-celulosa), y succinatos de celulosa (por ejemplo , succinato de hidroxi-propil-metil-celulosa o succinato de acetato de hidroxi-propil-metil-celulosa); poli-óxidos de alquileno de alto peso molecular, tales como poli-óxido de etileno y poli-óxido de propileno, y copol ímeros de óxido de etileno y óxido de propileno; poli-acrilatos y poli-metacrilatos (por ejemplo, copol ímeros de ácido metacrílico/acrilato de etilo, copol ímeros de ácido metacrílico/metacrilato de metilo, copol ímeros de metacrilato de butilo/metacrilato de 2-dimetil-amino-etilo , poli-(hidroxi-alquil-acrilatos), poli-(hidroxi-alquil-metacri latos)); poli-acrilamidas; polímeros de acetato de vinilo, tales como copol ímeros de acetato de vinilo y ácido crotónico, poli-acetato de vinilo parcialmente hid rolizado; poli-alcohol vinílico; y oligo- y poli-sacáridos, tales como carragenanos, galactomananos, y goma de xantano, o mezclas de uno o más de los mismos. Como se utiliza en la presente, el término "plastificante" se refiere a un material que se puede incorporar en la composición farmacéutica con el objeto de disminuir la temperatura de transición de cristal y la viscosidad de fusión de un pol ímero, mediante el aumento del volumen libre entre las cadenas poliméricas. Los plastificantes incluyen , por ejemplo, pero no se limitan a, agua ; ésteres de citrato (por ejemplo, trietil-citrato, triacetina); poli-óxidos de alquileno) de bajo peso molecular (por ejemplo, poli-(etilenglicoles), poli-(propilengl icoles), poli-(etilenglicoles/propilen-glicoles); glicerol , pentaeritritol , monoacetato, diacetato, o triacetato de glicerol ; propilenglicol; dietil-sulfosuccinato de sodio; y el compuesto terapéutico mismo. El plastificante puede estar presente en una concentración de aproximadamente el 0 por ciento al 1 5 por ciento, por ejemplo del 0.5 por ciento al 5 por ciento en peso de la composición farmacéutica . Los ejemplos de los plastificantes también se pueden encontrar en The Handbook of Pharmaceutical Additives, Ash y colaboradores, Gower Publishing (2000). Los excipientes de granulación no poliméricos incl uyen , pero no se limitan a , ésteres, aceites hidrogenados, aceites, ceras naturales, ceras sintéticas, hidrocarburos, alcoholes grasos, ácidos grasos, monogiicéridos, diglicéridos, triglicéridos, y mezclas de los mismos.

Los ejemplos de los ésteres, tales como alcoholes grasos, ácidos grasos, monogiicéridos, diglicéridos, triglicéridos, y mezclas de los mismos. Los ejemplos de los ésteres, tales como ésteres de glicerilo , incluyen , pero no se limitan a, monoestearato de glicerilo, por ejemplo, CAPMUL GMS de Abitec Corp. (Columbus, OH); palmitoestearato de glicerilo ; monoestearato de glicerol acetilado; monoestearato de sorbitán , por ejemplo ARLACEL 60 de Uniqema (New Castle, DE); y palmitato de cetilo, por ejemplo CUTI NA CP de Cognis Corp . (Düsselford , Alemania), estearato de magnesio, y estearato de calcio. Los ejemplos de los aceites hidrogenados incluyen , pero no se limitan a, aceite de ricino hidrogenado; aceite de semilla de algodón hidrogenado; aceite de semilla de soya hidrogenado, y aceite de palmera hidrogenado. Un ejemplo de aceite incluye el aceite de ajonjol í. Los Ejemplos de las ceras incluyen , pero no se limitan a, cera de carnauba, cera de abejas, y cera de esperma de ballena . Los ejemplos de los hidrocarburos incluyen, pero no se limitan a, cera microcristalina y parafina. Los ejemplos de los alcoholes grasos, es decir, los alcoholes no volátiles de más alto peso molecular que tienen de aproximadamente 14 a aproximadamente 31 átomos de carbono , incluyen , pero no se limitan a, alcohol cetílico, por ejemplo CRODACOL C-70 de Croda Corp. (Edison , NJ); alcohol estearílico, por ejemplo CRODACOL S-95 de Croda Corp. ; alcohol laurílico; y alcohol miristílico. Los ejemplos de los ácidos grasos que pueden tener de aproximadamente 10 a aproximadamente 22 átomos de carbono incluyen, pero no se limitan a, ácido esteárico, por ejemplo HYSTREN E 501 6 de Crompton Corp. ( iddlebury, CT); ácido decanoico; ácido palm ítico; ácido táurico; y ácido mirístico. Como se utiliza en la presente, el término "granulación de fusión" se refiere al siguiente proceso de composición que comprende los pasos de: (a) formar una mezcla de un compuesto terapéutico pobremente comprimible con cuando menos un excipiente de granulación; (b) granular la mezcla utilizando un compactador de rodillos, que tiene sus rodillos calentados a una temperatura que es menor que, o aproximadamente, el punto de fusión (o el intervalo de fusión) del compuesto terapéutico pobremente comprimible; y (c) enfriar el extrudado a temperatura ambiente, por ejemplo, a una velocidad controlada . El calentamiento y la mezcla del compuesto terapéutico y el excipiente de granulación para formar una fase interna de gránulos (es decir, a partir del extrudado), se llevan a cabo mediante el uso de una extrusora. El excipiente de granulación, por ejemplo, puede estar presente en una cantidad de aproximadamente el 1 por ciento a aproximadamente el 50 por ciento en peso de la composición . En una modalidad , el excipiente de granulación puede estar presente en una cantidad de aproximadamente el 3 a aproximadamente el 25 por ciento en peso de la composición . El compuesto terapéutico puede estar presente en una cantidad de aproximadamente el 50 por ciento a aproximadamente el 99 por ciento en peso de la composición. En una modalidad , el compuesto terapéutico puede estar presente en una cantidad de aproximadamente el 60 por ciento a aproximadamente el 97 por ciento. Los gránulos resultantes, por ejemplo, son partículas del compuesto terapéutico recubiertas o sustancialmente recubiertas por el excipiente de granulación, formando una "capa de fusión" , o de una manera alternativa, las partículas del compuesto terapéutico están empotradas o sustancialmente empotradas con o dentro del excipiente de granulación. Esto puede aumentar la compactibilidad de la sustancia de fármaco, y, dependiendo de los excipientes utilizados, también puede retardar la liberación del fármaco para formar productos de liberación lenta .

Adicionalmente, esta capa de fusión puede ser útil para actuar como una barrera contra una incompatibilidad física o química entre los ingredientes dentro de una formulación, por ejemplo, entre el compuesto terapéutico y los excipientes, o entre múltiples compuestos terapéuticos en una combinación. Por ejemplo, a veces, múltiples compuestos terapéuticos pueden ser incompatibles unos con otros. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, combinaciones de materiales reactivos (por ejemplo, ácidos y bases, oxidantes y reductores, ácidos orgánicos y alcoholes); y/o combinaciones de materiales físicamente incompatibles (por ejemplo, formadores eutécticos, mediados por agua, es decir, un compuesto terapéutico absorbe humedad, introduciendo de esta manera agua, y el otro es inestable en la presencia de agua). En general, el equipo compactador de rodillos incluye rodillos, por ejemplo, dos rodillos contra-giratorios. A medida que los rodillos giran uno hacia el otro, se alimenta el material en el área de apriete formada entre las superficies de los rodillos. La reducción del volumen y la presión desde la región de apriete hacen que el material forme un compacto sólido o una hoja. La duración en que se compacta este material entre los rodillos se conoce como el tiempo de residencia. Un ejemplo de un compactador de rodillos adecuado para utilizarse en la presente invención es el equipo de la serie CHILSONATOR® de The Fitzpatrick Company (Elmhurst, Illinois). La Figura 1 es un esquema que muestra las partes de un compactador de rodillos de ejemplo 10, como se conoce comúnmente en la materia. Los materiales, por ejemplo, el compuesto terapéutico y cualesquiera excipientes de granulación , se agregan pri mero a una tolva 20. Luego se transfiere el material a lo largo de un tornillo de introducción horizontal 30 hasta un tornillo de pre-compresión vertical de desaireamiento 40. El material se transfiere desde el tornillo de pre-compresión 40 hasta la región de apriete 60 creada entre los rodillos contra-giratorios 50. Los rodillos 50 son impulsados físicamente por las flechas de impulso 70. La granulación resultante se puede triturar subsiguientemente con un molino 80. Como se utilizan en la presente invención , los rodillos 50 del compactador de rodillos de ejemplo 10 se modifican de tal manera que se puedan calentar. Como se utiliza en la presente, el término "compactador de rodillos calentados" significa que los rodillos del compactador de rodillos se calientan a una temperatura operativa mayor de 40°C. Las Figuras 2 y 3 muestran los rodillos de ejemplo 52, que se calientan mediante los elementos de calentamiento 90. Estos elementos de calentamiento 90 se pueden unir por medio de conductores 92 a las flechas de impulso 72, que generan electricidad y se conectan a una fuente eléctrica. La electricidad transmitida por las flechas de impulso 72 y/o los conductores 92 calientan los elementos de calentamiento 90, los cuales a su vez calientan las superficies de los rodillos 52. La Figura 2 muestra una vista lateral de los rodillos de ejemplo 52, y la Figura 3 muestra una vista frontal de un solo rodillo. Los ejemplos de un elemento de calentamiento son la cinta de calentamiento aislada SAMOX comercialmente disponible en Colé Parmer (Vernon Hills, Illinois) con 1 56 a 1 ,256 vatios, cada una energetizada a 1 00 VAC/1 5 Amps. Se puede utilizar un solo elemento de calentamiento o múltiples elementos de calentamiento para calentar los rodillos 50 a la temperatura requerida. De una manera alternativa , los rodillos 50 se pueden calentar mediante un elemento fluido. Las Figuras 4 y 5 muestran los rodillos de ejemplo 54 calentados por fluidos calientes (por ejemplo, agua caliente, vapor, aceite, etc. ). Las flechas de impulso 74 pueden ser tubos coaxiales, de tal manera que el fluido caliente se introduce en el tubo interno 76, como se muestra en la Figura 5. El fluido caliente subsiguientemente calienta los rodillos 54. Un compactador de rodillos calentados ofrece ventajas en situaciones en donde se necesite un corto tiempo de residencia . Por ejemplo, otras técnicas de granulación de fusión pueden tener largos tiempos de residencia, por ejemplo más de 1 minuto, lo cual podría conducir a, o provocar, alguna degradación térmica del compuesto terapéutico y/o del excipiente de granulación . Con un compactador de rodillos calentados, el tiempo de residencia puede ser tan corto como de 1 a 2 segundos, o de unos cuantos segundos de duración . Por otra parte, si se necesita un tiempo de residencia más largo, por ejemplo , para permitir la fusión completa de un excipiente agregado y/o mayor recubrimiento de las sustancias de fármaco, el proceso se puede modificar para permitir tener una serie de compactadores de rodillos en lugar de solamente dos de ellos.

Una vez que se obtienen los gránulos, los gránulos se pueden formular en formas orales (con o sin molerse previamente), por ejemplo formas de dosificación oral sólida, tales como tabletas, pildoras, grageas, caplets, cápsulas, o sachets, mediante la adición de excipientes farmacéuticamente aceptables adicionales que comprendan una fase externa de la composición farmacéutica . Los ejemplos de estos excipientes farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, retardantes de liberación , plastificantes, desintegrantes, aglutinantes, lubricantes, derrapantes, estabilizantes, rellenos, y diluyentes. Un experto ordinario en la materia puede seleccionar uno o más de los excipientes anteriormente mencionados con respecto a las propiedades deseadas particulares de la forma de dosificación oral sólida mediante experimentación de rutina y sin una carga indebida . La cantidad de cada excipiente utilizado puede variar dentro de los intervalos convencionales en la técnica . Las siguientes referencias, las cuales se incorporan todas a la presente como referencia, dan a conocer técnicas y excipientes utilizados para formular las formas de dosificación oral . Véase The Handbook of Pharmaceutical Excipients, 4a Edición , Rowe y colaboradores, Editores, American Pharmaceuticals Association (2003); y Remington: the Science and Practice of Pharmacy, 20a Edición , Gennaro, Editor, Lippincott Williams & Wilkins (2003). Los ejemplos de los desintegrantes farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, almidones; arcillas; celulosas; alginatos; gomas; pol ímeros reticulados, por ejemplo polivinil-pirrolidona reticulada o crospovidona, por ejemplo POLYPLASDON E XL de I nternacional Specialty Products (Wayne, NJ ); carboxi-metil-celulosa de sodio reticulada o croscarmelosa de sodio, por ejemplo AC-DI-SOL de FMC; y carboxi-metil-celulosa de calcio reticulada; polisacáridos de soya; y goma guar. El desintegrante puede estar presente en una cantidad de aproximadamente el 0 por ciento a aproximadamente el 1 0 por ciento en peso de la composición . En una modalidad , el desintegrante está presente en una cantidad de aproximadamente el 0.1 por ciento a aproximadamente el 1 .5 por ciento en peso de la composición. Los ejemplos de los aglutinantes farmacéuticamente aceptables incluyen , pero no se limitan a , almidones; celulosa y sus derivados, por ejemplo celulosa microcristalina, por ejemplo Avicel PH de FMC (Filadelfia, PA), hidroxi-propil-celulosa, hidroxi-etil-celulosa , e hidroxi-propil-metil-celulosa METHOCEL de Dow Chemical Corp. (Midland , M I ); sacarosa; dextrosa ; jarabe de ma íz; polisacáridos; y gelatina. El aglutinante puede estar presente en una cantidad de aproximadamente el 0 por ciento a aproximadamente el 50 por ciento, por ejemplo del 1 0 al 40 por ciento en peso de la composición . Los ejemplos de los lubricantes farmacéuticamente aceptables y de los derrapantes farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a , sílice coloidal , tri-silicato de magnesio, ácidos grasos, tales como ácido esteárico, almidones, talco , fosfato de calcio tribásico, estearato de magnesio, estearato de aluminio , estearato de calcio, carbonato de magnesio, óxido de magnesio, polietilenglicol , celulosa en polvo, y celulosa microcristalina. El lubricante puede estar presente en una cantidad de aproximadamente el 0 por ciento a aproximadamente el 1 0 por ciento en peso de la composición . En una modalidad , el lubricante puede estar presente en una cantidad de aproximadamente el 0.1 por ciento a aproximadamente el 1 .5 por ciento en peso de la composición. El derrapante puede estar presente en una cantidad de aproximadamente el 0.1 por ciento a aproximadamente el 10 por ciento en peso. Los ejemplos de los rellenos farmacéuticamente aceptables y de los diluyentes farmacéuticamente aceptables incluyen , pero no se limitan a, azúcar de confitería, azúcar comprimible, dextratos, dextrina, dextrosa , lactosa, manitol , celulosa microcristalina, celulosa en polvo, sorbitol, sacarosa, y talco. El relleno y/o diluyente, por ejemplo, puede estar presente en una cantidad de aproximadamente el 1 5 por ciento a aproximadamente el 40 por ciento en peso de la composición . Para hacer las composiciones farmacéuticas de la presente invención , se mezclan un compuesto terapéutico y un excipiente de granulación en una proporción en el intervalo de 99: 1 a 30:70 (sobre una base en peso seco) antes o después de la adición en la tolva de una extrusora. En una modalidad de ejemplo, esta proporción entre el compuesto terapéutico y el excipiente de granulación puede estar en el intervalo de 97:3 a 60:40 (sobre una base de peso seco).

Todavía en otra modalidad alternativa, la proporción puede estar en el intervalo de 97:3 a 75:25 (sobre una base de peso seco). Opcionalmente, se puede agregar un plastificante a la fase interna. La mezcla se calienta a una temperatura menor que la temperatura de fusión del compuesto terapéutico . A medida que se está calentando la mezcla, también se está compactando mediante los rodillos del compactador de rodillos. A medida que la mezcla sale de la región de apriete del compactador de rodillos, se granula y se le permite enfriarse. Después de enfriarse, el extrudado se puede moler y subsiguientemente se puede tamizar a través de un tamiz. Los gránulos (los cuales constituyen la fase interna de la composición farmacéutica) se combinan entonces con excipientes de formas de dosificación oral sólida (la fase externa de la composición farmacéutica), es decir, rellenos, aglutinantes, desintegrantes, lubricantes, etc. La mezcla combinada se puede mezclar adicionalmente, por ejemplo, a través de una mezcladora-V, y subsiguientemente se comprime o se moldea en una tableta, por ejemplo, una tableta monol ítica, o se encapsula mediante una cápsula. Cuando se utilizan múltiples compuestos terapéuticos en la formulación , algunos de los compuestos terapéuticos pueden residir en la fase interna de la composición farmacéutica , y los otros pueden residir en la fase externa. Por ejemplo, con dos compuestos terapéuticos, un compuesto terapéutico puede residir en cada fase.

En este escenario de ejemplo, el compuesto terapéutico de la fase interna se puede recubrir mediante el excipiente de granulación. El segundo compuesto terapéutico se incorpora en la fase externa . Por consiguiente, el excipiente de granulación funciona como la capa de fusión entre los compuestos terapéuticos de la fase interna y externa , para reducir la reactividad y/o interacción entre los dos compuestos terapéuticos. Una vez que se obtienen las tabletas, opcionalmente se pueden recubrir con un recubrimiento funcional o no funcional , como se conoce en este campo. Los ejemplos de las técnicas de recubrimiento incluyen , pero no se limitan a , recubrimiento con azúcar, recubrimiento con película , microencapsulación , y recubrimiento por compresión . Los ti pos de recubrimientos incluyen , pero no se limitan a, recubrimientos entéricos, recubrimientos de liberación sostenida, recubrimientos de liberación controlada. La utilidad de todas las composiciones farmacéuticas de la presente invención se puede observar en pruebas cl ínicas convencionales, por ejemplo, en las indicaciones conocidas de las dosificaciones de fármaco , que den los niveles en sangre terapéuticamente efectivos del compuesto terapéutico; por ejemplo , utilizando dosificaciones en el intervalo de 2.5 a 1 ,500 miligramos del compuesto terapéutico al día para un mamífero de 75 kilogramos, por ejemplo un adulto, y en los modelos animales convencionales. La presente invención proporciona un método de tratamiento de un sujeto que sufra de una enfermedad , condición , o trastorno que se pueda tratar con un compuesto terapéutico, el cual comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición farmacéutica de la presente invención a un sujeto que necesite dicho tratamiento. Se entiende que, aunque la presente invención se ha descrito en conjunto con la descripción detallada de la misma, la descripción anterior pretende ilustrar y no limitar el alcance de la invención , el cual es definido por el alcance de las siguientes reivindicaciones. Otros aspectos, ventajas, y modificaciones están dentro del alcance de las reivindicaciones.

Claims

REIVINDICACIONES

1 . Un proceso para la elaboración de una composición farmacéutica, el cual comprende el paso de mezclar un compuesto terapéutico con un excipiente de granulación en un compactador de rodillos calentados.

2. El proceso de la reivindicación 1 , en donde el compuesto terapéutico mencionado es un compuesto pobremente comprimible.

3. El proceso de la reivindicación 1 , en donde el compuesto terapéutico mencionado es un compuesto sensible a la humedad .

4. Un proceso para la elaboración de una composición farmacéutica, el cual comprende los pasos de: combinar un compuesto terapéutico con cuando menos un excipiente de granulación para formar una mezcla ; y compactar esta mezcla en un compactador de rodillos calentados, para obtener la composición farmacéutica.

5. El proceso de la reivindicación 4, en donde la composición farmacéutica mencionada comprende gránulos.

6. El proceso de la reivindicación 4, en donde la composición farmacéutica mencionada es una forma de dosificación oral sólida.

7. El proceso de la reivindicación 6, en donde la forma de dosificación oral sólida mencionada es una tableta .

8. El proceso de la reivindicación 5 , el cual comprende además el paso de moler los gránulos.

9. El proceso de la reivindicación 8 , el cual comprende además el paso de comprimir los gránulos con cuando menos un excipiente farmacéuticamente aceptable para la formación de una tableta. 1 0. El proceso de la reivindicación 4, en donde el excipiente de granulación mencionado se selecciona a partir del grupo que consiste en pol ímeros solubles en agua, pol ímeros hinchables por agua, y pol ímeros insolubles en agua . 1 1 . El proceso de la reivindicación 4, en donde el excipiente de granulación mencionado es un retardante de liberación . 1 2. El proceso de la reivindicación 4, en donde el compactador de rodillos mencionado se calienta a una temperatura desde 40°C hasta el punto de fusión del compuesto terapéutico. 1 3. El proceso de la reivindicación 5, en donde los gránulos comprenden una capa de fusión entre el compuesto terapéutico y el excipiente de granulación. 1 4. El uso de un compactador de rodillos calentados para formar una capa de fusión como una barrera entre un compuesto terapéutico y un excipiente farmacéuticamente aceptable. 1 5. El uso de un compactador de rodillos calentados para formar una capa de fusión como una barrera entre cuando menos dos compuestos terapéuticos.