BRPI0711306A2 - processo de compactação com rolos aquecidos para produção de composições farmacêuticas - Google Patents

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BRPI0711306A2
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granulation
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roller compactor
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BRPI0711306-4A
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James Kowalski
Jay Parthiban Lakshman
Abu T M Serajuddin
Wei-Qin Tong
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Novartis Ag
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Abstract

PROCESSO DE COMPACTAçãO COM ROLOS AQUECIDOS PARA PRODUçãO DE COMPOSIçõES FARMACêUTICAS. A presente invenção refere-se a um processo de uso de um compactador de rolos aquecidos para preparação de composição granulada por fusão de um composto terapêutico, especialmente um composto deficientemente compressível e/ou sensível à umidade, com um excipiente de granulação.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "PROCESSO DE COMPACTAÇÃO COM ROLOS AQUECIDOS PARA PRODUÇÃO DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS".
Campo da Invenção
A presente invenção refere-se a um processo de produção de formas de dosagem orais sólidas de um composto terapêutico deficiente- mente compressível e/ou sensível à umidade. O processo caracteriza-se pelo uso de um compactador de rolos aquecidos.
Antecedentes da Invenção
Compressibilidade deficiente pode impactar a capacidade de formulação de um composto terapêutico em uma forma de dosagem oral sólida, por exemplo, um comprimido. Formulações de comprimidos conven- cionais contendo compostos terapêuticos deficientemente compressíveis freqüentemente carecem de dureza adequada e são friáveis. Assim, são u- sadas técnicas especiais de formulação para formular compostos terapêuti- cos deficientemente compressíveis em formas de dosagem orais sólidas viá- veis, especialmente comprimidos.
Um modo de superar a deficiente compressibilidade dos com- postos terapêuticos é utilizar técnicas de granulação úmidas para preparar formulação de comprimidos. Isto envolve operações unitárias adicionais de moagem úmida, secagem ou granulação seca. Entretanto, alguns comprimi- dos preparados através de métodos úmidos podem apresentar dureza in- crementai como uma função do tempo e da temperatura de estocagem. Por- tanto, comprimidos preparados por métodos úmidos podem apresentar de- sempenho de produto variável. Adicionalmente, certos compostos terapêuti- cos são suscetíveis à degradação em contato com a água; assim a granula- ção úmida pode não ser ideal.
Assim, existe uma necessidade por um método de preparação de composições farmacêuticas de compostos terapêuticos deficientemente compressíveis que tenham dureza adequada com boa reproducibilidade. Esta invenção atende aquela necessidade utilizando técnicas de granulação por fusão. Um aspecto particularmente inventivo da presente invenção é o uso de um compactador de rolos aquecidos para composição por granulação por fusão.
Tradicionalmente, têm sido"ussPdõs~cõmpactaciores de rolos para os processos de granulação a seco. Um compactador de rolos força os pós finos entre os rolos rotativos a fim de comprimir os pós em um volume menor formando um compacto ou folha. A presente invenção expande o uso de compactadores de rolos de modo que eles sejam apropriados para granula- ção para composições farmacêuticas por granulação por fusão.
Sumário da Invenção
A presente invenção caracteriza-se por um processo de produ- ção de uma composição farmacêutica que inclui as etapas de combinação de um composto terapêutico deficientemente compressível e/ou sensível à umidade com pelo menos um excipiente de granulação para formar uma mistura; compressão da mistura em compactador de rolos que é aquecida a uma temperatura menor do que o ponto de fusão ou da faixa de fusão do composto terapêutico.
Num aspecto particular, o compacto pode ser opcionalmente moído a grânulos e subseqüentemente comprimido usando meios conven- cionais em uma forma de dosagem oral sólida. Num outro aspecto da pre- sente invenção, o excipiente de granulação é um polímero tendo uma tem- peratura de transição vítrea menor do que o ponto de fusão do composto terapêutico. Polímeros particularmente úteis incluem os polímeros intumes- cíveis em água e insolúveis em água.
O processo inventivo da presente invenção pode ser usado para produzir ambas as composições de liberação imediata e de liberação conti- nuada.
Breve Descrição dos Desenhos
Os desenhos anexos, que são incorporados e que constituem uma parte do relatório, ilustram uma modalidade exemplar da presente in- venção.
A figura 1 mostra uma vista seccional de uma modalidade e- xemplar de um compactador de rolos; a figura 2 mostra uma vista lateral de uma modalidade exemplar de rolos-em um.compactador-de.rolos-aquecido.por-elemento de.aquecimen- tõ elétrico;
a figura 3 é uma vista lateral de um dos rolos na figura 2; e a figura 4 mostra uma vista lateral de uma modalidade exemplar de rolos em um compactador de rolos aquecido que é aquecido por meio fluido.
Descrição Detalhada da Invenção
A presente invenção refere-se a um processo de preparação de composições farmacêuticas de compostos terapêuticos deficientemente compressíveis e/ou sensíveis à umidade. O processo da invenção apresenta granulação por fusão, usando um compactador de rolos aquecidos, de um composto terapêutico deficientemente compressível com um excipiente de granulação. A granulação por fusão do composto terapêutico deficientemen- te compressível é realizada sem a necessidade de qualquer fusão do com- posto terapêutico.
Conforme usado neste relatório, o termo "composição farmacêu- tica" significa uma mistura contendo um composto terapêutico a ser adminis- trado a um mamífero, por exemplo, um ser humano, a fim de prevenir, tratar ou controlar uma doença ou condição particular afetando o mamífero.
Conforme usado neste relatório, o termo "farmaceuticamente aceitável" significa aqueles compostos, materiais, composições e/ou formas de dosagem, que são, dentro do escopo do correto julgamento médico, ade- quados para contato com os tecidos de mamíferos, especialmente seres humanos, sem excessiva toxicidade, irritação, resposta alérgica e outras complicações de problemas comensurável com uma razoável relação bene- fício/risco.
Conforme usado neste relatório, o termo "composto terapêuti- co" significa qualquer composto, substância, fármaco, medicamento, ou in- grediente ativo tendo um efeito terapêutico ou farmacológico, e que seja a- dequado para administração a um mamífero, por exemplo, um ser humano, em ümà composição qüé seja particularmente adequada· para administração oral.
Conforme usado neste relatório, o termo composto terapêutico "deficientemente compressível" refere-se a um composto que não se liga facilmente para formar um comprimido pela aplicação de uma força. Um comprimido produzido unicamente com o composto terapêutico pesando um grama e comprimido sob uma força situando-se na faixa de 5 kN a 25 kN com um tempo de residência de trinta segundos, produziria friabilidade de e acima de um limite aceitável de 1,0 % (p/p) quando os comprimidos pesando aproximadamente dez gramas (ou pelo menos dez unidades) são testados após 500 quedas imediatamente após a compressão. Tais compostos po- dem requerer processamento adicional e formulação especial, por exemplo, granulação úmida ou compactação com rolos, antes da compressão. Altas dosagens de um composto terapêutico podem tornar um composto terapêu- tico não apropriado para compactação direta por causa de deficiente fluidez e deficiente compressibilidade.
Conforme usado neste relatório, o termo composto terapêutico "sensível à umidade" refere-se a um composto terapêutico que sofre degra- dação durante ou após a preparação do comprimido, por exemplo, por hidró- Iise de pelo menos 1% em peso do composto terapêutico.
O(s) composto(s) terapêutico(s) deficientemente compressí- vel(eis) está(ão) presente(s) nas composições farmacêuticas da presente invenção em uma quantidade ou concentração terapeuticamente efetiva. Tal quantidade ou concentração terapeuticamente efetiva é conhecida da pes- soa versada na técnica, pois a quantidade ou concentração varia com o composto terapêutico sendo usado e a indicação que está sendo atendida. Por exemplo, de acordo com a presente invenção, o composto terapêutico pode estar presente em uma quantidade em peso de cerca de 0,05% a cer- ca de 99% em peso de composição farmacêutica. Em uma modalidade, o composto terapêutico pode estar presente em uma quantidade em peso de cerca de 10% a cercade 95% em peso da composição farmacêutica.
Conforme usado neste relatório, o termo "liberação imediata" refere-se à liberação rápida da maioria do composto terapêutico, por exem- pio, maior do que cerca de 50%, cerca de 60%, cerca de 70%, cerca de 80%,-ou-cerca de-90% dentro-de~iim-tempo relativamente, curto, por exem- plo, dentro de 1 hora, 40 minutos, 30 minutos ou 20 minutos após ingestão oral. As condições particularmente úteis para liberação imediata são Iibera- ção de pelo menos ou igual à cerca de 80% do composto terapêutico dentro de trinta minutos após ingestão oral. As condições de liberação imediata par- ticulares para um composto terapêutico específico serão reconhecidas ou conhecidas de alguém versado na técnica.
Conforme usado neste relatório, o termo "liberação continuada", ou liberação modificada, refere-se à liberação gradual, mas contínua ou sus- tentada em um período relativamente extenso da quantidade de composto terapêutico após ingestão oral. A liberação continuará em um período de tempo e pode continuar até e após a composição farmacêutica chegar ao intestino. Liberação continuada pode também se referir à liberação continua- da na qual a liberação do composto terapêutico não se inicia imediatamente quando a composição farmacêutica chegar
ao estômago, mas é retardada por um período de tempo, por exemplo, até quando a composição farmacêutica chegar ao intestino quando o maior pH é usado para iniciar a liberação do composto terapêutico da composição far- macêutica. Tais perfis de liberação mencionados anteriormente podem ser obtidos pelo uso de um retardante de liberação conforme mencionado abai- xo.
Conforme usado neste relatório, o termo "retardante de libera- ção" refere-se a qualquer material ou substância que retarda a liberação de um composto terapêutico de uma composição farmacêutica quando ingerida oralmente. Tais retardantes de liberação podem proporcionar um perfil de liberação continuado ou modificado. Vários sistemas de liberação continua- da, conforme conhecidos na técnica, podem ser obtidos pelo uso de um componente de retardamento de liberação, por exemplo, um sistema de di- fusão, um sistema de dissolução e/ou um sistema osmótico. Um retardante de liberação pode ser polimérico ou não polimérico em natureza. As compo- sicoes farmaceuticas da presente invencao podem incluir, por exemplo, pelo menos cinco por cento de um retardante de liberação por peso da composi- ção se for desejada uma com posição-de liberação continuada. Retardantes de liberação podem incluir, mas não são limitados a, qualquer dos excipien- tes de granulação conforme definidos abaixo.
Conforme usado neste relatório, o termo "excipiente de granula- ção" refere-se a qualquer material ou substância farmaceuticamente aceitá- vel que possa ser granulado por fusão com o composto terapêutico deficien- temente compressível conforme posteriormente descrito abaixo. O excipien- te de granulação, por exemplo, pode ser um polímero ou um material não polimérico.
Conforme usado neste relatório, o termo "polímero" refere-se a um polímero ou mistura de polímeros que tenha uma temperatura de transi- ção vítrea, uma temperatura de amolecimento ou temperatura de fusão por si próprio ou em combinação não excedendo o ponto de fusão (ou faixa de fusão) do composto terapêutico deficientemente compressível. A temperatu- ra de transição vítrea ("Tg") é a temperatura na qual tais características do polímero mudam daquela de altamente viscosa para aquela de massa relati- vamente menos viscosa. Os tipos de polímeros incluem, mas não são limita- dos a, polímeros solúveis em água, intumescíveis em água, insolúveis em água e combinações dos anteriores.
Exemplos de polímeros incluem, mas não são limitados a: ho- mopolímeros e copolímeros de N-vinil-lactamas, por exemplo, homopolíme- ros e copolímeros de N-vinilpirrolidona (por exemplo, polivinilpirrolidona), copolímeros de N-vinil pirrolidona e acetato de vinila ou propionato de vinila; ésteres de celulose ou ésteres de celulose (por exemplo, metilcelulose e etil- celulose) hidroxialquilceluloses (por exemplo, hidroxipropilcelulose), hidroxi- alquilalquilceluloses (por exemplo, hidroxipropilmetilcelulose), ftalatos de ce- lulose (por exemplo, ftalato de acetato de celulose e ftalato de hidroxilpropil- metilcelulose) e succinatos de celulose (por exemplo, succinato de hidroxi- propilmetilcelulose ou succinato de acetato de hidroxipropilmetilcelulose);
óxidos de polialquileno de alto peso molecular tais como óxido "dé^õlietilèno-e-óxido de .polipropileno é cópòlímèrós de-óxido de- etileno e oxido de propileno;
poliacrilatos e-polimetacrilatos4por-exemplo^copolímeros de á- cido metacrílico/acrilato de etila, copolímeros de ácido metacríli- co/metacrilato de metila, copolímeros de metacrilato de butila/metacrilato de 2-dimetilaminoetila, poli(acrilatos de hidroxialquila), poli(metacrilatos de hi- droxialquila));
poliacrilamidas;
polímeros de acetato de vinila tais como copolímeros de acetato de vinila e ácido crotônico, acetato de polivinila parcialmente hidrolisado; álcool polvinílico; e
oligo- e polissacarídeos tais como carragenina, galactomananas e goma de xantana ou misturas de um ou mais dos mesmos.
Conforme usado neste relatório, o termo "plastificante" refere-se a um material que pode ser incorporado na composição farmacêutica a fim de diminuir a temperatura de transição vítrea e a viscosidade fundida de um polímero pelo aumento do volume livre entre as cadeias do polímero. Plasti- ficantes incluem, por exemplo, mas não são limitados a, água, ésteres de citrato (por exemplo, citrato de trietila, triacetina ); poli(óxidos de alquileno) de baixo peso molecular (por exemplo, poli(etileno glicóis), poli(propileno glicóis), poli(etileno/propileno glicóis)); glicerol, pentaeritritol, monoacetato, diacetato ou triacetato de glicerol; propileno glicol; dietil sulfossuccinato de sódio, e o próprio composto terapêutico. O plastificante pode estar presente em concentração de cerca de 0% a 15%, por exemplo, 0,5% a 5% em peso da composição farmacêutica. Exemplos de plastificantes podem ser também encontrados em The Handbook of Pharmaceutical Additives, Ash et al., Go- wer Publishing (2000).
Excipientes de granulação não poliméricos incluem, mas não são limitados a, ésteres, óleos hidrogenados, óleos, ceras naturais, ceras sintéticas, hidrocarbonetos, álcoois graxos, ácidos graxos, monoglicerídeos, diglicerídeos, triglicerídeos e misturas dos mesmos.
Exemplos de ésteres, tais como ésteres de glicerila incluem, mas de glicé ri Ia,-por êxe m pio ,-C A PM U L GMS de Abitec Corp. (Columbus, OH); palmitoestearato de glicerila; mono- estearato deglicerol acetilado;~monoestearato. de sorbitano, por-exemplo, ARLACEL 60 de Uniqema (New Castle, DE); e palmitato de cetila, por e- xemplo, CUTINA CP de Cognis Corp. (Düsseldorf, Alemanha), estearato de magnésio e estearato de cálcio.
Exemplos de óleos hidrogenados incluem, mas não são limita- dos a, óleo de rícino hidrogenado, óleo de semente de algodão hidrogenado, óleo de soja hidrogenado, e azeite de dendê hidrogenado. Um exemplo de óleo inclui óleo de gergelim.
Exemplos de ceras incluem, mas não são limitados a, cera de carnaúba, cera de abelha, e cera de espermacete. Exemplos de hidrocarbo- netos incluem, mas não são limitados a, cera microcristalina e parafina. E- xemplos de álcoois graxos, isto é, álcoois não voláteis de peso molecular superior que têm de cerca de 14 a cerca de 31 átomos de carbono incluem, mas não são limitados a, álcool cetílico, por exemplo, CRODACOL C-70 de Croda Corp. (Edison, NJ); álcool estearílico, por exemplo, CRODACOL S-95 de Croda Corp; álcool laurílico; e álcool miristílico. Examplos de ácidos gra- xos que podem ter de cerca de 10 a cerca de 22 átomos de carbono inclu- dem, mas não são limitados a, ácido esteárico, por exemplo, HYSTRENE 5016 de Crompton Corp. (Middlebury, CT); ácido decanóico; ácido palmítico; ácido láurico; e ácido mirístico.
Conforme usado neste relatório, o termo "granulação por fusão" refere-se ao seguinte processo de composição que compreende as etapas de:
(a) formação de uma mistura de um composto terapêutico defici- entemente compressível com pelo menos um excipiente de granulação;
(b) granulação da mistura usando um compactador de rolos que tem os seus rolos aquecidos a uma temperatura menor do que ou de cerca do ponto de fusão (ou faixa de fusão) do composto terapêutico deficiente- mente compressível; e
(c) resfriamento do extrudado à temperatura ambiente, por e- xerrípló, êm uma.taxá controlada. O aquecimento e mistura do composto terapêutico e do excipien- te de granulação.para-formar-uma.fase. interna de grânulos-(isto é, do extru- dado) são realizados pelo uso de uma extrusora. O excipiente de granula- ção, por exemplo, pode estar presente em uma quantidade de cerca de 1% a cerca de 50% em peso da composição. Em uma modalidade, o excipiente de granulação pode estar presente em uma quantidade de cerca de 3 a cer- ca de 25% em peso da composição. O composto terapêutico pode estar em uma quantidade de cerca de 50% a cerca de 99% em peso da composição. Em uma modalidade, o composto terapêutico pode estar presente em uma quantidade de cerca de 60% a cerca de 97%.
Os grânulos resultantes são, por exemplo, partículas do compos- to terapêutico revestidas ou substâncialmente revestidas pelo excipiente de granulação, formando uma "camada de fundido", ou alternativamente, partí- culas do composto terapêutico embutidas ou substâncialmente embutidas com ou dentro do excipiente de granulação. Isto pode aumentar a compac- tabilidade da substância do fármaco e, dependendo do(s) excipiente(s) usa- do(s), pode retardar também a liberação do fármaco para formar produtos de liberação lenta.
Adicionalmente, tal camada de fundido pode ser útil para atuar como uma barreira contra uma incompatibilidade física ou química entre os ingredientes dentro de uma formulação, por exemplo, entre ou dentre o composto terapêutico e excipientes ou entre múltiplos compostos terapêuti- cos em uma combinação. Por exemplo, às vezes, os compostos terapêuticos múltiplos podem ser incompatíveis uns com os outros. Exemplos incluem, mas não são limitados a, combinações de materiais reativos (por exemplo, ácidos e bases, oxidantes e redutores, ácidos orgânicos e álcoois); e/ou combinações de materiais fisicamente incompatíveis (por exemplo, media- dos por água, formadores de eutético, isto é, um composto terapêutico ab- sorve umidade introduzindo assim água, e o outro é instável na presença de água.
Em geral, o equipamento compactador de rolos inclui rolos, por exemplo, dois rolos coritrá-rotativos;. Na medida em-que os rolos giram na direção um do outro, material é alimentado na área de mordedura formada entre as superfícies-do-rolo, A. redução.de. volume e.a pressão.na região de mordedura fazem com que o material forme um compacto sólido ou folha. A duração com que o material é compactado entre os rolos é conhecida como tempo de residência. Um exemplo de um compactador de rolos adequado para uso na presente invenção é o equipamento da série CHILSONATOR® de The Fitzpatrick Company (Elmhurst, Illinois).
A figura 1 é um diagrama esquemático mostrando as partes de um compactador de rolos exemplar 10 conforme comumente conhecido na técnica. Os materiais, por exemplo, o composto terapêutico e quaisquer ex- cipientes de granulação, são primeiro adicionados a um depósito 20. O ma- terial é então transferido ao longo de um parafuso de dosagem horizontal 30 a um parafuso de pré-compressão e desaearação vertical 40. O material é transferido do parafuso de pré-compressão 40 para a região de mordedura 60 criada entre os rolos contra-roativos 50. Os rolos 50 são fisicamente a- cionados pelo eixo de acionamento 70. A granulação resultante pode ser subseqüentemente triturada com um moinho 80.
Conforme usado na presente invenção, os rolos 50 do compac- tador de rolos exemplar 10 são modificados de tal modo que eles podem ser aquecidos. Conforme usado neste relatório, o termo "compactador de rolos aquecidos" significa que os rolos do compactador de rolos são aquecidos em uma temperatura de operação maior do que 40°C. As figuras 2 e 3 mostram rolos exemplares 52 que são aquecidos por elementos de aquecimento 90. Tais elementos de aquecimento 90 podem ser fixados via condutores 92 aos eixos de acionamento 72 que geram eletricidade ou estão conectados a uma fonte elétrica. A eletricidade transportada pelos eixos de acionamento 72 e/ou condutores 92 aquece os elementos de aquecimento 90 que por seu turno aquecem as superfícies dos rolos 52. A figura 2 mostra uma vista late- ral dos rolos exemplares 52, e a figura 3 mostra uma vista frontal de um úni- co rolo.
Exemplos de um elemento de aquecimento é a fita de aqueci- "mentO- isolada- SAMOX- fornecida comercialmente por Cole Parmer (Vernon Hills, lllinois)com 156 a 1256 W cada um energizado a 100 VAC/15 A. Um elemento de.aquecimento simples ou múltiplo pode ser.usado para aquecer o rolo 50 à temperatura requerida.
Alternativamente, os rolos 50 podem ser aquecidos por meios fluidos. As figuras 4 e 5 mostram rolos exemplares 54 aquecidos por fluidos quentes (por exemplo, água quente, vapor, óleo, etc.). Os eixos de aciona- mento 74 podem ser tubos coaxiais tais que o fluido quente é introduzido no tubo interno 76 conforme mostrado na figura 5. O fluido quente aquece sub- seqüentemente os rolos 54.
Um compactador de rolos aquecido oferece vantagens em situa- ções nas quais é requerido um curto tempo de residência. Por exemplo, ou- tras técnicas de granulação de fundido podem ter tempos de residência lon- gos, por exemplo, maior do que um minuto que poderia acarretar ou causar alguma degradação térmica do composto terapêutico e/ou do excipiente de granulação. Com o compactador de rolos aquecidos, o tempo de residência pode ser tão curto como um a dois segundos, ou de poucos segundos de duração.
Por outro lado, se for necessário um tempo de residência mais longo, por exemplo, para permitir uma completa fusão de um excipiente adi- cionado e/ou maior revestimento das substâncias do fármaco, o processo pode ser modificado para permitir uma série de compactadores ao invés de apenas dois deles.
Uma vez que os grânulos sejam obtidos, os grânulos podem ser formulados em formas orais (sendo ou não sendo previamente moídos), por exemplo, formas de dosagem orais sólidas, tais como comprimidos, pílulas, tablete, caplets, cápsulas ou sachês, pela adição de excipientes farmaceuti- camente aceitáveis adicionais que compreendem uma fase externa da com- posição farmacêutica. Exemplos de tais excipientes farmaceuticamente acei- táveis incluem, mas não são limitados a, retardantes de liberação, plastifi- cantes, desintegrantes, aglutinantes, lubrificantes, glidantes, estabilizantes, cargas e diluentes. Alguém versado na técnica pode selecionar um ou mais -dos-éxcipientés-mencionado respeito às= propriedades desejadas particulares da forma de dosagem oral sólida através de experi- mentação rotineira e sem.,qualquer.ônus.indevido. A quantidade de cada ex- cipiente usado pode variar dentro faixas convencionais na técnica. As se- guintes referências que são todas por meio deste incorporadas por referên- cia descrevem técnicas e excipientes usados para formular formas de dosa- gem orais. Ver The Handbook of Pharmaceutical Excipients, 4th edition, Ro- we et al., Eds., American Pharmaceuticals Association (2003); and Reming- ton: the Science and Practice of Pharmacy, 20th edition, Gennaro, Ed., Lip- pincott Williams & Wilkins (2003).
Exemplos de desintegrantes farmaceuticamente aceitáveis in- cluem, mas não são limitados a, amidos; argilas; celuloses; alginatos; go- mas; polímeros reticulados, por exemplo, polivinil pirrolidona ou crospovido- na, por exemplo, POLYPLASDONE XL da International Specialty Products (Wayne, NJ), carboximetilcelulose de sódio reticulada ou croscamelose de sódio, por exemplo, AC-DI-SOL de FMC e carboximetilcelulose de cálcio reticulado; polissacarídeos de soja e goma guar. O desintegrante pode estar presente em uma quantidade de cerca de 0% a cerca de 10% em peso da composição. Em uma modalidade, o desintegrante está presente em uma quantidade de cerca de 0,1% a cerca de 1,5% em peso da composição.
Exemplos de aglutinantes farmaceuticamente aceitáveis inclu- em, mas não são limitados a, amidos; celuloses e seus derivados da mes- ma, por exemplo, celulose microcristalina, por exemplo, AVICEL PH de FMC (Filadélfia, PA), hidroxipropil celulose, hidroxietil celulose e hidroxipropilmetil celulose METHOCEL da Dow Chemical Corp. (Midland, MI); sacarose; dex- trose; xarope de milho; polissacarídeos e gelatina. O aglutinante pode estar presente em uma quantidade de cerca de 0% a cerca de 50%, por exemplo, 10-40% em peso da composição.
Exemplos de lubrificantes farmaceuticamente aceitáveis e gli- dantes farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas não são limitados a, síli- ca coloidal, trissilicato de magnésio, ácidos graxos como ácido esteárico, amidos, talco, fosfato de cálcio tribásico, estearato de magnésio, esteararto de ãlümínio, êstearato dê cálciõ, carbónato de magnésio, oxido de magné- sio, polietileno glicol, celulose em pó e celulose microcristalina. O lubrificante pode estar.presente em-uma quantidade.de cerca-de 0%.a cerca de 10% em peso dã composição. Em uma modalidade, o lubrificante pode estar presen- te em uma quantidade de cerca de 0,1% a cerca de 1,5% em peso da com- posição. O glidante pode estar presente em uma quantidade de cerca de 0,1% a cerca de 10% em peso.
Exemplos de cargas farmaceuticamente aceitáveis e diluentes farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas não são limitados a, açúcar de confeitaria, açúcar compressível, dextratos, dextrina, dextrose, lactose, ma- nitol, celulose microcristalina, celulose em pó, sorbitol, sacarose e talco. A carga e/ou diluente, por exemplo, podem estar presentes em uma quantida- de de cerca de 15% a cerca de 40% em peso da composição.
Para produzir as composições farmacêuticas da presente inven- ção, um composto terapêutico e um excipiente de granulação são mistura- dos em uma razão em uma faixa de 99:1 a 30:70 (em uma base em peso seca) antes de, ou na adição no depósito de uma extrusora. Em uma moda- lidade exemplar esta razão entre o composto terapêutico e o excipiente de granulação pode situar-se na faixa de 97:3 a 60:40 (em uma base em peso seca). Ainda em uma outra modalidade alternativa, a razão pode estar em uma faixa de 97:3 a 75:25 (em uma base em peso seca). Opcionalmente, um plastificante pode ser adicionado na fase interna.
A mistura é aquecida à (a) temperatura(s) menor(es) do que a temperatura de fusão do composto terapêutico. Na medida em que a mistura está sendo aquecida, ela também está sendo compactada pelos rolos do compactador de rolos. Quando a mistura sai da região de mordedura do compactador de rolos, ela é granulada e deixada resfriar.
Após resfriamento, o extrudado pode ser moído e subseqüente- mente varrido através de uma peneira. Os grânulos (que constituem a fase interna da composição farmacêutica) são então combinados com excipientes de formas de dosagem oral sólida (a fase externa da composição farmacêu- tica), ou seja, cargas, aglutinantes, desintegrantes, lubrificantes etc. A mistu- ra combinada pode ser posteriormente misturda, por exemplo, atraves de um misturador V, e subseqüentemente comprimida ou moldada em um com- primido, por-exemplo, um. comprimido.monolítico, ou encapsulado por. uma cápsula.
Quando são usados múltiplos compostos terapêuticos na formu- lação, alguns dos compostos terapêuticos podem residir na fase interna da composição farmacêutica, e os outros podem residir na fase externa. Por exemplo, com dois compostos terapêuticos, um composto terapêutico pode residir em cada fase. Neste cenário exemplar, o composto terapêutico de fase interna pode ser revestido pelo excipiente de granulação. O segundo composto terapêutico é incorporado na fase externa. Assim, o excipiente de granulação funciona como a camada de fundido entre os compostos tera- pêuticos de fase interna e externa para reduzir a reatividade e/ou interação entre os dois compostos terapêuticos.
Um vez que os comprimidos sejam obtidos, eles podem ser op- cionalmente revestidos com um revestimento funcional ou não funcional con- forme conhecido na técnica. Exemplos de técnicas de revestimento incluem, mas não são limitadas a, revestimento de açúcar, revestimento de filme, re- vestimento de microencapsulação e compressão. Tipos de revestimento in- cluem, mas não são limitadas a, revestimentos entéricos, revestimentos de liberação continuada, revestimentos de liberação controlada.
A utilidade de todas as composições farmacêuticas da presente invenção pode ser observada em testes clínicos padrões em, por exemplo, indicações conhecidas de dosagens de fármaco dando níveis sangüíneos terapeuticamente efetivos do composto terapêutico; por exemplo, usando dosagens na faixa de 2,5-1500 mg de composto terapêutico por dia para um mamífero de 75 kg, por exemplo, adulto e em modelos animais-padrão.
A presente invenção fornece um método de tratamento de um paciente sofrendo de uma doença, condição ou distúrbio tratável com um composto terapêutico compreendendo a administração de uma quantidade terapeuticamente efetiva de uma composição farmacêutica da presente in- venção a um paciente necessitado de tal tratamento.
É entendido que embora a presente invenção tenha sido descrita em conjunto com a descrição detalhada da mesma que com descrição ante- rior pretende-seJIustrar e~nãoJimitar.o -escopo.da.invenção,-que é definido pelo escopo das reivindicações em seguida. Outros aspectos, vantagens e modificações estão dentro do escopo das reivindicações.

Claims (15)

1. Processo- de. produção-defuma composição-farmacêutica compreendendo a etapa de composição de um composto terapêutico com um excipiente de granulação em um compactador de rolos aquecidos.
2. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que o referido composto terapêutico é um composto deficientemente compressível.
3. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que o referido composto terapêutico é um composto sensível à umidade.
4. Processo de produção de uma composição farmacêutica compreendendo as etapas de: combinação de um composto terapêutico com pelo menos um excipiente de granulação para formar uma mistura; e compactação da referida mistura em um compactador de rolos aquecidos para obter a referida composição farmacêutica.
5. Processo de acordo com a reivindicação 4, em que a referida composição farmacêutica compreende grânulos.
6. Processo de acordo com a reivindicação 4, em que a referida composição farmacêutica está em uma forma de dosagem oral sólida.
7. Processo de acordo com a reivindicação 6, em que a referida forma de dosagem oral sólida é um comprimido.
8. Processo de acordo com a reivindicação 5, compreendendo adicionalmente a etapa de moagem dos referidos grânulos.
9. Processo de acordo com a reivindicação 8, compreendendo adicionalmente a etapa de compressão dos referidos grânulos com pelo me- nos um excipiente farmaceuticamente aceitável para formar um comprimido.
10. Processo de acordo com a reivindicação 4, em que o referido excipiente de granulação é selecionado do grupo consistindo em polímeros solúveis em água, polímeros intumescíveis em água e polímeros insolúveis em água.
11. Processo de acordo com a reivindicação 4, em que o referido excipiente de granulação é um retardante de liberação.
12. Processo de acordo com a reivindicação 4, em que o referido compactador de rolos é aquecido a uma temperatura de 40°C ao ponto de fusão- do -ref e rido com posto -te rapêutico.
13. Processo de acordo com a reivindicação 5, em que os referi- dos grânulos compreende uma camada de fundido entre o referido composto terapêutico e o referido excipiente de granulação.
14. Uso de um compactador de rolos aquecidos para formar uma camada de fundido como uma barreira entre um composto terapêutico e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
15. Uso de um compactador de rolos aquecidos para formar uma camada de fundido como uma barreira entre pelo menos dois compostos terapêuticos.
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