KR100421526B1 - 압축건식과립화데소게스트렐정제 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 롤러 압밀화 또는 슬러깅에 의해 얻을 수 있는, 데소게스트렐을 함유하는 압축 건식 과립화 정제 또는 과립에 관한 것으로서, 이는 데소게스트렐을 임의의 기타 활성 화합물 및/또는 부형제와 함께 고압을 적용하여 압축시키는 제1 단계, 그 후 입자로 분쇄하는 제2 단계, 및 상기 입자를 당해 기술 분야에 공지된 방법을 사용하여 정제로 가공하거나 또는 캡슐 내로 충전시키는 제3 단계를 포함하는 방법에 의해 제조할 수 있다.
Description
데소게스트렐은, 다양한 상품명, 즉 데소겐(Desogen: 등록상표), 마블론(Marvelon; 등록상표), 메실론(Mercilon; 등록상표) 및 그라시알(Gracial; 등록상표)의 제제에서 광범위하게 사용되는 피임 스테로이드이다.
데소게스트렐은 정제 및 과립 밖으로 이동하는 경향을 보인다는 것이 관찰되었다. 이것은 정제 코어 또는 과립이 매우 적은 용량의 데소게스트렐을 함유하는 경우에 특히 문제가 된다. 데소게스트렐을 활성 성분으로서 함유하는 정제는 통상 25-150 ㎍, 전형적으로는 25, 50, 75, 100 또는 150 ㎍의 데소게스트렐을 함유한다. 피임 또는 HRT(호르몬 치환 요법)용 약에서 활성 성분으로 사용되어 온 데소게스트렐은 안전성 및 신뢰성의 측면에서 허용되지 않는다. 예를 들면, 저장 수명 내 활성 물질의 10% 손실은 정제 중 활성 성분의 양에 현격한 영향을 미칠 것이며, 완전한 활성을 발휘하기 위한 한계량보다 더 적은 양의 활성 성분을 갖는 정제를 만들 수도 있다.
본 발명은 데소게스트렐(desogestrel)을 함유하는 압축된 건식 과립화 정제 및 이것의 제조 방법에 관한 것이다.
정제 또는 과립으로부터 환경으로 데소게스트렐이 이동하는 것을 막기 위해, 데소게스트렐을 함유하는 건조 배합물을 압축시키는 단계를 이용할 수 있다는 것을 발견하였다. 상기 정제 또는 과립은 데소게스트렐 외에 추가로 에스트로겐을 포함할 수 있다.
에스트로겐의 예는 에티닐 에스트라디올,β-에스트라디올, 메스트라놀(17α-에티닐 에스트라디올 3-메틸 에테르), 에스트론, 에스트라디올, 에스트라디올 발러레이트, 및 에스트로겐계 활성을 갖는 기타의 화합물을 포함한다. 에티닐 에스트라디올 및β-에스트라디올이 바람직한 에스트로겐이다.
본 명세서에 사용된 "이동"이란 용어는 데소게스트렐이 투약 유니트를 시기상조적으로 이탈하는 모든 과정을 포함한다.
상기 용어 "투약 유니트"란 일반적으로 인간 또는 동물에 대한 단위 투약량으로 적당한 물리적으로 분리된 유니트를 지칭하는 것으로서, 각각은 소정의 효과를 나타내도록 계산된 소정량의 활성 물질(데소게스트렐 및/또는 에스트로겐)을 함유한다. 그러한 투약 유니트의 예로는 정제, 과립, 분말 및 환제가 있다.
다양한 투약 유니트를 제조하는 방법 및 그 조성물은 당업자에게 공지되어 있다. 예를 들면, 정제 및 환제를 제조하는 방법 및 조성물은 레밍턴의 저서(18판, A. R. Gennaro Ed., Mack Publishing Co. Easton, Pa, 1990: p1633-1665)에 기술되어 있다.
정제화용 혼합물 및 그 궁극적인 투약 유니트 중에 함유된 스테로이드 또는 스테로이드들의 농도는, 물론 그것의 사용 목적 및 상기 투약 유니트의 궁극적인양에 좌우된다. 투약 유니트 중에 사용된 데소게스트렐의 양은, 당업자에게 충분히 공지되어 있다.
본 발명에 따른 정제 코어 또는 과립은 전형적으로 희석제 및 임의로 결합제를 함유한다. 상기 정제 코어 또는 입상물은 또한 붕해제를 함유하는 것이 바람직하다.
희석제 또는 "충전 부형제"란 과립의 부피 및 얻어진 투약 유니트의 부피를 증가시키기 위해, 그리고 건식 결합 특성을 개선시키기 위해, 투약 유니트에 첨가되는 물질이다. 이것과 관련하여 사용하기에 바람직한 희석제는 락토오스이다. 기타의 희석제로는 맨니톨, 소르비톨, (분무 건조된) 락토오스, (미결정질)셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스, 크실리톨, 아밀로오스, 전분, 전분-유도체, 덱스트로스, 프럭토오스, 탄산칼슘, 인산칼슘, NaCaPO4, 수크로오스 및 이의 혼합물을 포함한다. 희석제는, 전형적으로 얻어진 스테로이드 함유 과립의 70 내지 95 중량%를 구성한다.
결합제는 과립 및 정제에 응집성을 부여하여 물리적으로 더욱 안정한 투약 유니트를 만드는 데 사용되는 약제로서, 히드록시프로필셀룰로오스, 아밀로펙틴, 전분, 포비돈(폴리비닐피롤리돈), 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 젤라틴, 폴리에틸렌 글리콜, 에틸 셀룰로오스, 아카시아 검, 젤라틴, 글리세롤, 및 전분계 결합제를 포함한다. 본 발명에 사용하기에 바람직한 결합제는 폴리비닐피롤리돈이다. 결합제는 전형적으로 얻어진 스테로이드 함유 정제 코어 또는 과립의 0.5 내지 20 중량%, 바람직하게는 0.5 내지 5 중량%를 구성한다.
붕해제 또는 "붕괴제"는 정제의 투여 후 정제의 붕해 또는 붕괴를 촉진시키기 위하여 첨가되는 물질 또는 물질들의 혼합물이다. 전형적으로, 이같은 시약은 변성 또는 미변성 전분, 점토, 가교 PVP, 변성 또는 미변성 셀룰로오스, 검 또는 알긴이다. 현재 가장 바람직한 시약은 옥수수 전분, 감자 전분, 밀 전분 및 변성 전분이다. 붕괴제는 전형적으로 얻어진 정제화용 혼합물의 5 내지 50 중량%, 바람직하게는 5 내지 15 중량%를 구성한다.
유기 용매 또는 물을 사용하는 습식 과립화를 필요로 하지 않으며, 추가의 건조 단계를 요하지 않는 간단한 제조 방법에 대한 요구가 존재한다. 본 발명은 이러한 방법에 관한 것으로, 데소게스트렐을 함유하는 압축 정제 또는 과립을 제공한다. 더욱 구체적으로, 본 발명은 임의의 기타 활성 화합물 및/또는 부형제와 함께, 데소게스트렐을 포함하는 과립, 캡슐 또는 정제를 제조하는 방법에 관한 것으로, 제 1 단계에서는 데소게스트렐을 임의의 기타 활성 화합물 및/또는 부형제와 함께 혼합하고, 이어서 고압을 적용하여 압축시키고, 그 후 제2 단계에서 입자로 분쇄하고, 그 후 제3 단계에서 상기 입자를 윤활제와 혼합한 후 당해 기술 분야에 공지된 방법을 사용하여 정제로 가공하거나 또는 캡슐 내로 충전시킬 수 있다.
본 발명의 방법은, 별도의 과립화 단계, 유기 용매 또는 물, 또는 더 비싼 부형제 및 건조 단계를 포함하는 선행 기술의 방법에 비해 비용이 저렴하다. 더욱이, 본 발명의 방법은 용이하게 규모를 확대시킬 수 있다. 또한, 어떠한 유기 용매도 사용하지 않으므로 공정에 수반되는 환경 문제를 최소화할 뿐 아니라, 상기 입자는 개선된 안정성을 갖는다.
대부분의 경우, 윤활제를 사용할 필요는 없으나, 롤러 압축 과정 동안 데소게스트렐 및/또는 에스트로겐 분말이 롤러에 점착하는 것을 방지하기 위해, 소량의 윤활제, 바람직하게는 2 내지 0.01 %w/w, 바람직하게는 약 0.25 %w/w의 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 수소화 피마자유, 탈크, 또는 이들의 흔합물을 상기 분말에 첨가할 수 있다.
분말 및 임의의 윤활제(예, 마그네슘 스테아레이트 또는 스테아르산)는, 바람직하게는 슬러깅(slugging) 또는 롤러 압밀화에 의해 압축시킨다. 본 발명의 방법의 상기 제1 단계는 어떠한 용매도 사용하지 않고 데소게스트렐을 포함하는 분말을 입자로 과립화하는 건식 과립화 단계이다. 본 발명의 방법에서는, 압축 후 데소게스트렐, 에스트로겐 및 부형제로 된 플레이트 또는 디스크가 얻어지는데, 이것을 임의로 분쇄하여 불규칙한 입자(과립)로 만든다. 추가 단계로서, 상기 과립을 체질하여 소정의 입자 및 미세 분말을 얻을 수 있다. 그 후 이 미세 분말은 롤러 압밀화 장치 또는 정제 성형기의 호퍼 내로 재순환시킬 수 있다.
압축하는 동안의 적용 압력은 중요한 파라미터이다. 압력을 적용하면 롤러 사이의 온도가 상승한다. 롤러 압밀화 압력을 증가시키면 압밀화된 플레이트의 강도가 높아지므로 낮은 파쇄성을 갖게 된다. 또한, 압력에 따라 제조 수율이 증가한다. 낮은 파쇄성 및 붕괴성과 높은 제조 수율을 제공하는 적당한 압밀화 압력은 약 0.5 내지 500 MPa(메가파스칼)이다. 바람직한 압력은 약 200 내지 400 MPa로서, 이는 최소 활성 손실 및 최대 수율을 제공한다.
압밀화 장치는, 예컨대 오목형 또는 볼록형이건, 직선형 또는 단면화된(profilated) 롤러이건 또는 상이한 디자인의 분말 수송 나사를 구비하건 간에 어떠한 압밀화 장치도 가능하다. 알렉산더(Alexander) WP120 롤러 압밀화 장치가 간편한 압밀화 장치인 것으로 보인다.
통상, 압밀화된 분말은 더 작은 입자로 분쇄하여야 한다. 이러한 분쇄 단계는 입자 크기 분포에 있어서 중요한데, 이는 사용되는 분쇄 방법에 좌우된다. 원칙적으로, 어떠한 분쇄기도 사용할 수 있으며, 예컨대 파라미드형 또는 롤러 분쇄기가 있으나, 바람직하게는 알렉산더 롤러 압밀화기의 분쇄용 체, 코밀(Comil) 원추형 제립기 또는 프레비트(Frewitt) 분쇄용 체와 함께 사용한다. 이러한 유형의 체를 사용하면, 일반적으로 약 50%의 제조 수율을 쉽게 얻을 수 있다. 사용할 수 없는 분말은 체질로 제거하여 압축 단계로 재순환시킬 수 있다.
바람직한 실시태양은 슬러깅으로서, 슬러그 또는 큰 정제를 강력한 정제 압밀화 장치를 사용하여 압축시킨 다음 분쇄하여 소정의 과립화 특성을 얻는다.
과립은 정제화하거나 또는, 예컨대 젤라틴 캡슐과 같은 경질 겔 캡슐 내로 캡슐화할 수 있다.
전술한 방법에 따라 하기 함유물을 갖는 데소게스트렐 함유 정제를 제조하였다.
데소게스트렐 및 EE를 터뷸라 믹서(Turbula Mixer)내에서 약 10%의 만니톨과 함께 예비 혼합하고 그 혼합물을 250 ㎛ 체를 사용하여 체질함으로써 본 발명에 따른 정제 A를 제조하였다. 그 체질한 괴체는 뢰디게 혼합기(Lodige)에서 상기 만니톨의 나머지 및 나트륨 전분 글리콜레이트와 혼합하고, 이어서 1.5%의 스테아르산( < 250㎛)과 혼합하였다. 압밀체를, 340 MPa로 슬러깅하였다. 그 슬러그를 분쇄한 후, 710 ㎛ 미만의 과립을 모아 터뷸라 믹서에서 0.5%의 스테아르 산과 혼합하였다. 이 혼합물을 코르쉬(Korsch) PH-106 정제 성형기에서 65 mg의 중량을 갖는 정제로 압축하였다.
정제 B(선행 기술의 정제)는, 터뷸라 믹서에서 데소게스트렐 및 EE를 약 10%의 만니톨과 예비 혼합하고 그 혼합물을 250 ㎛의 체를 사용하여 체질하여 얻었다. 체질한 괴체는, 뢰디게 혼합기에서 상기 만니톨의 나머지 및 나트륨 전분 글리콜레이트와 혼합하고, 이어서 1.5%의 스테아르산( < 250 ㎛)과 혼합하였다. 터뷸라 혼합기에서 0.5%의 스테아르산과의 혼합을 속행하였다.
정제 C(선행 기술의 정제)는, 그랄(Gral) 고 전단 믹서에서, 데소게스트렐 및 EE를 분무 건조시킨 락토오스(Pharmatose DCL-11)와 혼합함으로써 제조하였다. 그 후, 이 혼합물에서 기타 부형제도 혼합한 후, 60 mg의 중량을 갖는 정제로 직접 압축하였다.
(본 발명에 따른) 정제 A의 승화 특성을, 선행 기술의 정제 B 및 C의 승화 특성과 비교하였다. 시료는, 70℃에서 15 kPa의 압력에서 72 시간 동안 저장하였다. 승화 증기를 4℃의 지형 냉각기(cold finger)상에 모아서 승화된 데소게스트렐의 양을 정량적으로 분석하였다.
본 발명에 따른 정제(A)는 선행 기술의 정제 B 및 C에 비해 승화에 대해 개선된 특성을 보이므로, 개선된 저장 수명을 갖는 것으로 예측된다.
Claims (5)
- 롤러 압밀화 또는 슬러깅에 의해 얻을 수 있는, 데소게스트렐을 함유하는 압축 건식 과립화 정제 또는 과립.
- 1) 데소게스트렐을 임의의 기타 활성 화합물 및/또는 부형제와 함께 고압을 적용하여 압축시키는 단계:2) 입자로 분쇄하는 단계: 및3) 상기 입자를 당해 기술 분야에 공지된 방법을 사용하여 정제로 가공하거나 또는 캡슐 내로 충전시키는 단계를 포함하는, 압축 건식 과립화 정제, 캡슐 또는 과립의 제조 방법.
- 제2항에 있어서, 데소게스트렐 및 임의의 기타 활성 화합물 및/또는 부형제는 롤러 압밀화 또는 슬러깅에 의해 압축시키는 것인 제조 방법.
- 제2항 또는 제3항에 있어서, 적용 압력이 0.5 MPa 내지 500 MPa인 것인 제조 방법.
- 제2항 또는 제3항에 있어서, 적용 압력이 200 MPa 내지 400 MPa인 것인 제조 방법.
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