JPH11507933A - 圧縮乾式粒状化デソゲストレルタブレット - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、ローラー圧密化によりまたは強打により得ることができる、デソゲストレルを含んでなる圧縮乾式粒状化タブレットまたは顆粒に関するものであり、しかしてそれらは、第１工程においてデソゲストレルを随意に他の活性化合物および／または賦形剤と一緒に高圧をかけることにより圧縮し、そしてその後第２工程において粉砕して粒子にし、その後第３工程において該粒子を当該技術分野において知られた方法を用いてタブレットに加工するかまたはカプセル中に充填してもよい製造方法により製造され得る。

Description

【発明の詳細な説明】 圧縮乾式粒状化デソゲストレルタブレット 本発明は、デソゲストレル（desogestrel）を含んでなる圧縮乾式粒状化タブ レット並びにそれらの製造方法に関する。 デソゲストレルは、種々の商品名（それらの中には、デソゲン（Ｄｅｓｏｇｅ ｎ）（登録商標）、マーベロン（Ｍａｒｖｅｌｏｎ）（登録商標）、メルシロン （Ｍｅｌｃｉｌｏｎ）（登録商標）およびグラシャル（Ｇｒａｃｉａｌ）（登録 商標）がある。）下での製剤において広く用いられている避妊剤ステロイドであ る。 デソゲストレルが移動してタブレットおよび顆粒の外に出る傾向を示す、とい うことが観察された。このことは、タブレットコアまたは顆粒が非常に低い用量 のデソゲストレルを含むとき、特に関心事である。活性成分としてデソゲストレ ルを有するタブレットは、通常２５〜１５０μｇ、典型的には２５、５０、７５ 、１００または１５０μｇのデソゲストレルを含む。避妊またはＨＲＴ（ホルモ ン置換療法）用の薬において活性成分として用いられてきたデソゲストレルにつ いて、上記のことは、その安全性および信頼性にかんがみて許容され得ない。例 えば、 貯蔵寿命内で活性物質の１０％の損失はタブレット中の活性成分の量に劇的な影 響を及ぼし、そして完全な活性を奏するべき活性成分の閾量より少ない量を有す るタブレットに通じ得る。 タブレットまたは顆粒から環境中へのデソゲストレルの移動を防ぐために、デ ソゲストレルを含む乾燥配合物の圧縮が用いられ得る、ということが今般見出さ れた。デソゲストレルの他に、該タブレットまたは該顆粒は、更にエストロゲン を含み得る。 エストロゲンの例は、エチニルエストラジオール、β−エストラジオール、メ ストラノール（１７α−エチニルエストラジオール３−メチルエーテル）、エス トロン、エストラジオール、エストラジオールバレレート、およびエストロゲン 活性を有する他の化合物を含む。エチニルエストラジオールおよびβ−エストラ ジオールが、好ましいエストロゲンである。 ここにおいて用いられる“移動”は、デソゲストレルが投薬ユニットを時期尚 早的に去るいずれの過程も含む。 用語“投薬ユニット”は、一般に、ヒトまたは動物についての単位投薬量とし て適した物理的に分離しているユニットを指し、しかして各ユニットは、所望の 効果をもたらすように算出 された活性物質（デソゲストレルおよび／またはエストロゲン）の所定量を含有 する。かかる投薬ユニットの例は、タブレット、粒状物、粉末および丸剤である 。 種々の投薬ユニットを作るための方法および組成物が、当業者に知られている 。例えば、タブレットおよび丸剤を作るための方法および組成物は、「レミング トンズ(Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ′ｓ)(第１８版,編者エイ・アール・ゲンナロ(A.R.G ennaro)，ペンシルバニア州イーストンのマック・パブリッシィング・カンパニ ー，１９９０)」の第１６３３〜１６６５頁に記載されている。 タブレット化用混合物および究極的に投薬ユニット中に含まれるステロイドの 濃度は、無論、その使用目的および投薬ユニットの究極的な量に依存する。投薬 ユニット中に用いられるデソゲストレルの量は、当業者に十分知られている。 本発明によるタブレットコアまたは顆粒は、典型的には、希釈剤および随意に 結合剤を含む。好ましくは、タブレットコアまたは粒状物はまた、崩壊剤も含む 。 希釈剤または“充填賦形剤”は、顆粒の嵩および得られる投薬ユニットの嵩を 増大するために並びに乾式結合の特性を改善 するために、投薬ユニットに添加される物質である。これに関して用いるのに好 ましい希釈剤はラクトースである。他の希釈剤は、マンニトール、ソルビトール 、（噴霧乾燥された）ラクトース、（微晶質）セルロース、エチルセルロース、 キシリトール、アミロース、デンプン、デンプン誘導体、デキストロース、フラ クトース、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、ＮａＣａＰＯ₄、スクロースお よびそれらの混合物を含む。希釈剤は、典型的には、得られるステロイド含有顆 粒の７０〜９５重量％を構成する。 結合剤は、顆粒およびタブレットに凝集性を付与して一層物理的に安定な投薬 ユニットをもたらすために用いられる薬剤であり、そしてヒドロキシプロピルセ ルロース、アミロペクチン、デンプン、ポビドン（ポリビニルピロリドン）、ヒ ドロキシプロピルメチルセルロース、ゼラチン、ポリエチレングリコール、エチ ルセルロース、アラビアガム、ゼラチン、グリセロールおよびデンプンベース結 合剤を含む。本発明でもって用いるのに好ましい結合剤はポリビニルピロリドン である。結合剤は、典型的には、得られるステロイド含有タブレットコアまたは 顆粒の０．５〜２０重量％、好ましくは０．５〜５重量％を構成す る。 崩壊剤は、タブレットに添加して投与後その分解または崩壊を促進させるため の物質または物質の混合物である。典型的には、かかる物質は、変性もしくは未 変性デンプン、粘土、架橋ＰＶＰ、変性もしくは未変性セルロース、ガムまたは アルギンである。現在最も好ましい該物質は、トウモロコシデンプン、ジャガイ モデンプン、コムギデンプンおよび変性デンプンである。崩壊剤は、典型的には 、得られるタブレット化用混合物の５〜５０重量％、好ましくは５〜１５重量％ を構成する。 有機溶媒または水でもっての湿式粒状化を必要としない、且つ追加的乾燥工程 を必要としない簡単な製造方法のニーズがある。本発明はかかる方法に関するも のであり、そしてデソゲストレルを含んでなる圧縮タブレットまたは顆粒を提供 する。一層特に本発明は、デソゲストレルを随意に他の活性化合物および／また は賦形剤と一緒に含んでなる顆粒、カプセルまたはタブレットの製造方法であっ て、第１工程においてデソゲストレルを随意に他の活性化合物および／または賦 形剤と一緒に混合し、そして引き続いて高圧をかけることにより圧縮し、そして その後第２工程において粉砕して粒子にし、その後第３工程に おいて該粒子を滑剤との混合後当該技術において知られた方法を用いてタブレッ トに加工またはカプセル中に充填してもよい上記方法を関する。 本発明は、別個の粒状化工程、有機溶媒もしくは水または一層高価な賦形剤お よび乾燥工程を含む先行技術の方法より費用がかからない。本発明の方法は更に 、容易にスケールアップされ得る。更に、有機溶媒を使用しない（このことは、 プロセスに伴う環境問題を最小にする。）けれども、粒子は改善された安定性を 有する。 たいていの場合、滑剤を用いることは必要ないが、しかしローラー圧縮中デソ ゲストレルおよび／またはエストロゲンの粉末がローラーに粘着するを防止する ために、２％ｗ／ｗと０．０１％ｗ／ｗの間、好ましくは約０．２５％ｗ／ｗの 量の少量の滑剤、好ましくはステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、水素化 ヒマシ油、タルクまたはそれらの混合物を該粉末に添加し得る。 粉末および随意に滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウムまたはステアリン 酸）は、好ましくは強打（slugging）またはローラー圧密化（roller compactio n）を用いて圧縮される。 本発明の方法のこの第１工程は乾式粒状化工程であって、溶媒を用いずにデソゲ ストレルを含んでなる粉末を粒状化して粒子にする。本方法において、圧縮後デ ソゲストレル、エストロゲンおよび賦形剤の板または円盤が得られ、そしてこれ は随意に粉砕されて不規則な粒子（顆粒）にされる。追加的工程として、該顆粒 は、所望の粒子および微粉に篩分けされ得る。該微粉は、次いでローラー圧密化 装置（compactor）またはタブレット成形機のホッパー中に再循環され得る。 圧縮中の適用圧は、重要なパラメーターである。圧力をかけることにより、ロ ーラー間の温度は上昇する。ローラー圧密化圧の増大は圧密化された板の一層高 い強度をもたらし、しかしてこのことは低破砕性をもたらす。更に、製造収率は 、圧力とともに増大する。低い破砕性および崩壊性並びに高い製造収率をもたら すための適当な圧密化圧は、約０．５ＭＰａ（メガパスカル）と５００ＭＰａの 間にある。好ましい圧力は約２００〜４００ＭＰａであり、しかしてそれにより 最小活性損失および最大収率がもたらされる。 圧密化装置はいずれの圧密化装置でもよく、例えば凹形もしくは凸形であり、 直線もしくは異形（profilated）ローラーま たは別の設計の粉末輸送スクリューを有する。アレキサンダー（Ａｌｅｘａｎｄ ｅｒ）ＷＰ１２０ローラー圧密化装置が、好都合な圧密化装置であるように思え る。 通常、圧密化された粉末は、一層小さい粒子に粉砕されねばならない。この粉 砕工程は粒度分布にとって重要であり、しかして粒度分布は用いられる粉砕方法 に依存する。原則的に、いずれの粉砕機も用いることができ、例えば錐形粉砕機 またはローラー粉砕機であり、しかして好ましくはアレキサンダー・ローラー・ コンパクター（Ａｌｅｘａｎｄｅｒ Ｒｏｌｌｅｒ Ｃｏｍｐａｃｔｏｒ）の粉 砕篩、コミル（Ｃｏｍｉｌ）円錐形粒状化装置またはフレウィット（Ｆｒｅｗｉ ｔｔ）粉砕篩と一緒に用いる。このタイプの篩を用いて、一般に約５０％の製造 収率を容易に得ることができる。使用できない微粉は篩除去され、そして圧縮工 程に再循環され得る。 好ましい具体的態様は強打（slugging）であり、スラグ（slug）または大きい タブレットが頑丈なタブレット圧密化装置を用いて圧縮されそして引き続いて所 望の粒状化特性まで粉砕される。 顆粒は、タブレット化するか、または例えばゼラチンカプセルのような硬質ゲ ルカプセル中にカプセル封入し得る。 上記の方法に従って、次の含有物を有するデソゲストレルを含むタブレットを 作った。 本発明によるタブレットＡは、ターブラ・ミキサー（Ｔｕｒｂｕｌａ Ｍｉｘ ｅｒ）中のデソゲストレルおよびＥＥをおおよそ１０％のマンニトールと予備混 合しそしてこの混合物を２５０μｍの篩を用いて篩分けすることにより製造され た。篩 ニトールの残りおよびナトリウムデンプングリコレートとそして引き続いて１． ５％のステアリン酸（＜２５０μｍ）と混合された。圧密体は、３４０ＭＰａに て強打された。これらのス ラグを粉砕した後、７１０μｍより小さい乾燥顆粒が集められそしてターブラ（ Ｔｕｒｂｕｌａ）混合機中で０．５％のステアリン酸と混合された。この混合物 は、６５ｍｇの重量を有するタブレットに、コーシュ（Ｋｏｒｓｃｈ）ＰＨ−１ ０６タブレット成形機で圧縮された。 タブレットＢ（先行技術のタブレット）は、ターブラ・ミキサー（Ｔｕｒｂｕ ｌａ Ｍｉｘｅｒ）中のデソゲストレルおよびＥＥをおおよそ１０％のマンニト ールと予備混合しそしてこの混合物を２５０μｍの篩を用いて篩分けすることに より得ら で該マンニトールの残りおよびナトリウムデンプングリコレートとそして引き続 いて１．５％のステアリン酸（＜２５０μｍ）と混合された。混合は、ターブラ （Ｔｕｒｂｕｌａ）混合機中で０．５％のステアリン酸で続行された。この混合 物は、６５ｍｇの重量を有するタブレットに、コーシュ（Ｋｏｒｓｃｈ）ＰＨ− １０６タブレット成形機で圧縮された。 タブレットＣ（先行技術のタブレット）は、グラル・ハイ・シェアー・ミキサ ー（Ｇｒａｌ Ｈｉｇｈ Ｓｈｅａｒ Ｍｉｘｅｒ）中でデソゲストレルおよび ＥＥを噴霧乾燥されたラク トース（ＰｈａｒｍａｔｏｓｅＤＣＬ−１１）と混合することにより得られた。 その後この混合物中で他の賦形剤も混合され、そしてその後６０ｍｇの重量を有 するタブレットに直接圧縮された。 タブレットＡ（本発明による）の昇華特性を、先行技術のタブレットＢおよび Ｃの昇華特性と比較した。試料は、７０℃にて１５ｋＰａの圧力において７２時 間貯蔵された。昇華蒸気を４℃における指形冷却器（cold finger）上に集め、 そして昇華したデソゲストレルの量を定量的に分析した。 本発明によるタブレット（Ａ）は、先行技術のタブレットＢおよびＣと比較し て昇華に対する改善された性質を示し、それ故改善された貯蔵寿命を有すると予 期される。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ， ＪＰ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，Ｌ Ｖ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＲ， ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． ローラー圧密化によりまたは強打により得ることができる、デソゲストレ ルを含んでなる圧縮乾式粒状化タブレットまたは顆粒。 ２． デソゲストレルを含んでなる圧縮乾式粒状化タブレット、カプセルまたは 顆粒の製造方法において、第１工程においてデソゲストレルを随意に他の活性化 合物および／または賦形剤と一緒に高圧をかけることにより圧縮し、そしてその 後第２工程において粉砕して粒子にし、その後第３工程において該粒子を当該技 術分野において知られた方法を用いてタブレットに加工するかまたはカプセル中 に充填してもよいことを特徴とする上記方法。 ３． デソゲストレル並びに随意に他の活性化合物および／または賦形剤がロー ラー圧密化または強打により圧縮される、請求の範囲第２項に記載の方法。 ４． 適用圧が約０．５ＭＰａ〜約５００ＭＰａ、好ましくは約２００〜４００ ＭＰａである、請求の範囲第２項または第３項に記載の方法。