KR102033187B1

KR102033187B1 - 디하이드로에피안드로스테론(ｄｈｅａ)을 함유하는 정제

Info

Publication number: KR102033187B1
Application number: KR1020147003410A
Authority: KR
Inventors: 헤르만 얀 티즈멘 코엘링 베닝크; 요하네스 얀 플래트티유
Original assignee: 판타레이 바이오사이언스 비.브이.
Priority date: 2011-07-19
Filing date: 2012-07-17
Publication date: 2019-10-16
Also published as: KR20140090593A; CA2842175C; US10179107B2; ES2545337T3; EP2734193A1; CA2842175A1; WO2013012326A1; CN103796643A; EP2734193B1; HUE025350T2; CN103796643B; RU2627111C2; RU2014106066A; US20140235598A1

Abstract

본 발명은, 하기로 이루어진, 30 내지 200 mg의 중량을 갖는 정제에 관한 것이다: 상기 정제는 a) 60 내지 100 중량%의 하기로 이루어진 과립; - 과립의 50 내지 90 중량%의 디하이드로에피안드로스테론(DHEA); - 과립의 6 내지 35 중량%의 미결정질 셀룰로오스; - 과립의 0 내지 20 중량%의 약제학적으로 허용가능한 하나 이상의 기타 과립 성분; 및 b) 0 내지 40 중량%의 하나 이상의 다른 약제학적으로 허용가능한 정제 구성요소;로 이루어진다. 이러한 정제는 약 50 mg의 투여량으로 DHEA를 경구적으로 투여하는데 적절하게 사용될 수 있고, 예를 들어, 보통의 경구의 피임약 블리스터 팩(ordinary oral contraceptive blister packs)에 포함될 수 있게 충분하게 작다.

Description

디하이드로에피안드로스테론(ＤＨＥＡ)을 함유하는 정제{TABLET CONTAINING DEHYDROEPIANDROSTERONE (DHEA)}

본 발명은, 인간 안드로겐 디하이드로에피안드로스테론(DHEA)을 함유하는 정제에 관한 것이다. 보다 특히, 본 발명은, 30 내지 200 mg의 중량을 갖는 작은 정제를 제공하고, 상기 정제는 과립의 50 내지 90 중량%의 DHEA를 포함하는 과립을 적어도 60 중량%를 포함한다.

본 발명은 상기 정제를 제조하는 방법을 또한 제공한다.

3-베타-히드록시안드로스트-5-엔-17-온(3-beta-hydroxyandrost-5-en-17-one), 디하이드로이소안드로스테론(dehydroisoandrosterone), 트랜스-디하이드로안드로스테론, △⁵-안드로스텐-3-β-올-17-온(△⁵-androsten-3-β-ol-17-one), 및 프라스테론(prasterone)으로서 또한 알려진, 디하이드로에피안드로스테론(DHEA)은, 콜레스테롤로부터 다양한 스테로이드의 합성의 과정에서 형성된 자연적으로 발생하는 중간물질이다. DHEA는 인간에서 가장 풍부한 스테로이드 호르몬이고, 불활성 술페이트 에스테르(inactive sulfate ester)(DHEA-S)로서 부신 피질에 의해 주로 생산된다. DHEA 생산은 고환, 난소 및 뇌에서 또한 발생한다.

DHEA 는, 인간 및 그 밖의 포유동물에서 폭넓은 범위의 생물학적 효과에 영향을 주고 있다. 상기 안드로겐 테스토스테론 및 에스트로겐 에스트론, 에스트라디올, 및 에스트리올을 생산하도록, 추가적인 변형을 받을 수 있는, 안드로스텐디올(androstanediol) 및 안드로스텐디온(androstenedione)을 포함하는, 이의 대상물질을 통해 및 직접적으로 둘 다 상기 안드로겐 수용체에 작용한다.

DHEA 는, 전신성 홍반성 루푸스(systemic lupus erythematosus), 1차 부신기능부전(primary adrenal insufficiency), 애디슨병(Addison's disease), 감소된 리비도(reduced libido), 비만, 골다공증, 섬유근육통 및 자궁내막증과 같은 양성의 부인과의 증상(benign gynaecological conditions)과 같은, 많은 의학적 증상을 치료하는데 있어서의 용도를 위해 제안되고 있다. 이는 테스토스테론 손실을 예방하고, 생리학상의 안드로겐 레벨을 유지하기 위한 목적으로 여성 호르몬의 경구 피임약(female hormonal oral contraceptives)에서 DHEA를 사용하도록 또한 제안되고 있다(WO 2003/041719). 안드로겐, 특히 테스토스테론의 손실의 문제는, 호르몬의 경구 피임약을 사용하는 모든 여성에 의해 경험하는 잠재적인 문제이다.

DHEA 는 상이한 경로에 의해 투여될 수 있다. 다양한 그 밖의 알려진 안드로겐과 달리, DHEA는 경구적으로 유효하다. 출원인은, 호르몬의 경구 피임약의 여성 사용자에게 약 50 mg의 경구 투여량으로 DHEA의 일일 투여가, 과도하게 높은 테스토스테론 레벨 또는 하이퍼안드로게니시티(hyperandrogenicity)의 임상적인 증상을 일으키지 않고, 에스트라디올 레벨의 증가 없이, 적어도 50 %에 대해 프리 테스토스테론 및 완전하게 전체의 테스토스테론을 정상화함이 발견하였고(Applicant has found that daily administration of DHEA in an oral dosage of around 50 mg to female users of hormonal oral contraceptives normalizes total testosterone completely and free testosterone for at least 50 %, without causing excessively high testosterone levels or clinical symptoms of hyperandrogenicity and without increasing estradiol levels). 안드로겐 레벨을 회복하고 정상화하기 위한 DHEA의 능력 외에, 중요하고 현저한 임상적인 이익이 성 기능[아로우스어빌리티(arousability), 반응도(responsivity), 생식기의 느낌(genital sensation), 윤활(lubrication)], 기분(mood) 및 월경통 증후군(menstrual distress symptoms)의 다양한 측면에서 관찰되고 있다.

따라서, 예를 들어, 경구 피임약 정제에서 DHEA를 함유하는 것이 바람직할 수 있다. 그러나, 경구 피임약 정제는 일반적으로 약 80 mg의 중량(mass)를 가지고, 상대적으로 작다. 그러한 정제에서, 성형(tabletting)을 가능하게 하고, 용출을 촉진하고, 후퇴(retrogradation) 등을 예방하기 위해, 정제에서 일반적으로 사용되는 그 밖의 구성요소를 위한 매우 작은 공간을 남기고, DHEA가 상기 주요한 구성 요소로 필연적으로 되는 것과 같이, 약 80 mg의 정제에서 약 50 mg DHEA의 포함은 진정한 도전으로 제기된다(Incorporation of about 50 mg DHEA in a tablet of about 80 mg poses a real challenge as in such a tablet DHEA inevitably becomes the main component, leaving very little room for other constituents that are normally used in tablets to enable tabletting, to promote dissolution, to prevent retrogradation etc).

DHEA를 함유하는 경구 투여 유닛(oral dosage units)은 본 분야에서 알려져 있다. US 2005/137178에서, 디하이드로에피안드로스테론의 치료학적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 고콜레스테롤혈증(hypercholesterolemia)을 얻게 되는 위험을 감소시키거나 또는 치료하는 방법이 기재되어 있다. 15 중량%까지의 DHEA를 함유하는 경구 투여 유닛은, 이러한 US 특허 출원의 예에 기재되어 있다.

Corvi Mora et al. (Development of a sustained - release matrix tablet formulation of DHEA as ternary complex with α- cyclodextrin and glycine, J Incl Phenom Macrocycl Chem (2007) 57, 699-704)에는, 25 mg DHEA를 함유하고, 550 mg의 중량을 갖는 서방성 정제(sustained release tablet)가 기재되어 있다.

WO 2004/105694는, 활성제(active agent); 비타민 E 물질; 계면활성제를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 예에서, 100 mg DHEA를 함유하고, 675 mg의 전체 중량을 갖는 약제학적 조성물이 기재되어 있다.

WO 2010/145010는, (i) DHEA와 같은, 성 스테로이드 전구체(sex steroid precursor), 및 (ⅱ) 항여포호르몬(antiestrogen) 또는 선택적인 에스트로겐 수용체 조절제의 조합을 투여하여, 열감(hot flushes), 혈관 운동 증후군(vasomotor symptoms) 및 식은땀(night sweats)의 발생의 감소 또는 제거에 관한 것이다. 상기 국제 출원의 예는 25 중량% DHEA를 함유하는 겔라틴 캡슐에 대해 기재되어 있다.

발명의 요약

본 발명자는, 약 50 mg의 투여량으로 DHEA를 경구적으로 투여하는데 적절하게 사용될 수 있고, 예를 들어, 보통의 경구의 피임약 블리스터 팩(ordinary oral contraceptive blister packs)에 포함될 수 있게 충분하게 작은 정제를 생산하기 위한 방법을 발견하였다.

DHEA의 유난히 높은 페이로드(payload)를 갖는 과립(granulate)이 DHEA 및 미결정질 셀룰로오스의 프리믹스(premix)의 습식 과립화(wet granulation)에 의해 제조될 수 있음이 발견되었다. 게다가, 이러한 과립은 90 중량% 또는 그 이상의 보다 높은 농도에서 정제에 적절하게 포함될 수 있음이 발견되었고, 이로 인하여 70 중량% 또는 그 이상의 DHEA 함량을 갖는 정제의 제조를 가능하게 한다.

이에 따라, 본 발명은, DHEA 50 내지 90 중량%; 미결정질 셀룰로오스 6 내지 35 중량%; 및 임의적으로 약제학적으로 허용가능한 하나 이상의 기타 과립 성분 20 중량%까지;로 이루어진, 과립 60 내지 90 중량%를 포함하는 정제를 제공한다. 상기 과립 외에, 상기 정제는 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 정제 구성요소 0 내지 40 중량%를 포함할 수도 있다.

본 발명의 상기 정제는, 테스토스테론 손실의 예방 및 생리학적 안드로겐 레벨을 유지하기 위한 경구 피임약에 적절하게 사용될 수도 있다. 본 정제에 대한 그 밖의 임상적인 이익은 성 기능, 기분 및 건강(wellness)을 개선시키는 것을 포함한다.

본 발명은, 하기의 단계를 포함하는, 상기 정제를 제조하는 방법을 추가적으로 제공한다:

ㆍDHEA, 미결정질 셀룰로오스 및 임의적으로 약제학적으로 허용가능한 하나 이상의 기타 과립 성분의 건조 프리믹스(dry premix)를 제공하는 단계;

ㆍ결합제의 수용액으로 상기 프리믹스를 습윤시켜 상기 건조 프리믹스를 과립화하는 단계(granulating the dry premix by wetting said premix with an aqueous solution of a binding agent);

ㆍ수득된 습식 과립을 건조시키는 단계;

ㆍ하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 정제 구성요소와 건조된 과립을 혼합하거나 혼합하지 않는 단계; 및

ㆍ상기 건조된 과립 또는 건조된 과립과 그 밖의 정제 구성요소의 혼합물을 정제로 압축하는 단계.

본 발명의 상세한 설명

본 발명의 하나의 측면은, 하기로 이루어진, 30 내지 200 mg, 바람직하게 60 내지 120 mg의 중량을 갖는 정제에 관한 것이다:
상기 정제는,
a) 60 내지 100 중량%의 하기로 이루어진 과립;
- 과립의 50 내지 90 중량%의 디하이드로에피안드로스테론(DHEA);
- 과립의 6 내지 35 중량%의 미결정질 셀룰로오스;
- 과립의 0 내지 20 중량%의 약제학적으로 허용가능한 하나 이상의 기타 과립 성분; 및
b) 0 내지 40 중량%의 하나 이상의 다른 약제학적으로 허용가능한 정제 구성요소;로 이루어진다.

삭제

다른 방식으로 나타내지 않는 한, 본원에 사용된 바와 같은 용어 "DHEA"는, DHEA-황산염(DHEA-sulphate)을 포함하는, 디하이드로에피안드로스테론 및 이의 약제학적으로 허용가능한 에스테르를 나타낸다.

본원에 사용된 바와 같은, 용어 "정제(tablet)"는, 정해진 모양(defined shape) 및 양(quantity)으로 압축되거나 또는 그렇지 않으면 형성된 고체 조성물을 나타낸다.

본원에 사용된 바와 같은, 용어 "과립"은, 구성 입자(constituent particle)가 함께 결합하는 입자의 별개의 덩어리(discrete agglomerate of particles)를 나타낸다.

본원에 사용된 바와 같은, 용어 "미결정질 셀룰로오스"는, 일반적으로 길이에서 몇 백의 미크론 내지 몇 십의 미크론(a few tenths of a micron)의 사이즈의 범위로, 상기 섬유의 세포벽이 단편으로 부서진, 셀룰로오스의 비-섬유상 형태(non-fibrous form)를 나타낸다.

본 발명의 정제에 포함된 상기 과립은 25 내지 500 μm 범위의 입자 크기를 일반적으로 가진다. 보다 바람직하게, 상기 과립은, 30 내지 350 μm 범위, 가장 바람직하게 50 내지 200 μm 범위의 입자 크기를 가진다.

본 발명은, 상기 정제의 DHEA 적어도 40 중량%, 보다 바람직하게 적어도 50 중량% 및 가장 바람직하게 적어도 55 중량%를 함유하는 정제의 제조를 가능하게 하는 장점을 제공한다. 일반적으로, 상기 정제의 상기 DHEA 함량은 85 중량%를 초과하지 않을 것이고, 가장 바람직하게 이는 80 중량%를 초과하지 않을 것이다.

본 발명의 상기 정제는, DHEA 20 내지 120 mg, 보다 바람직하게 35 내지 80 mg 및 가장 바람직하게 40 내지 70 mg을 유리하게 포함한다.

본 정제 내에 포함된 상기 과립의 DHEA 함량은 바람직하게, 과립의 60 내지 85 중량%, 보다 바람직하게 65 내지 80 중량%의 범위 내에 있다. 가장 바람직하게, 상기 과립은 상기 과립의 DHEA 75 내지 80 중량%를 함유한다.

상기 과립에 함유된 미결정질 셀룰로오스의 양은 바람직하게 10 내지 25 wt의 범위 내에 있다.

동시에, DHEA 및 미결정질 셀룰로오스는 바람직하게 상기 과립의 적어도 85 중량%, 가장 바람직하게 적어도 95 중량%로 이루어져 있다.

상기 본 정제에 함유된 상기 과립은, DHEA 입자 및 입자 미결정질 셀룰로오스의 덩어리이다.

놀랍게도, 상기 과립에 함유된 상기 DHEA가 이러한 과립의 가공성에 호의적인 영향(favourable impact)을 가짐이 발견되었다. 만약, 예를 들어, 상기 과립에서 상기 DHEA가 미결정질 셀룰로오스로 교체된다면, 상기 결과적으로 생성된 과립은 매우 딱딱하고, 성형(tabletting)에 적합하지 않게 된다.

상기 과립에 함유된 상기 DHEA 는, 일반적으로 1 내지 200 μm의 범위, 보다 바람직하게 10 내지 100 μm의 범위에서 중량 평균 입자 사이즈 크기(mass weighted average particle size)를 갖는다.

상기 과립에 함유된 상기 미결정질 셀룰로오스는 바람직하게, 25 내지 200 μm, 가장 바람직하게 30 내지 100 μm 범위의 중량 평균 입자 사이즈 크기를 갖는다.

본 발명은, 물에 난용성인 DHEA가 상기 정제의 대부분을 나타내는 경우에도, 물에 신속하게 용출되는 정제의 제조를 가능하게 한다. 이에 따라, 특히 유리한 실시형태에 따라, 상기 정제가 용출 테스트를 받은 경우에, 상기 정제에 함유된 적어도 50 %의 상기 DHEA가 30 분 내에 방출된다[USP 기구 Ⅱ(paddle), 물에서 1 %의 소듐 도데실술페이트 용액의 900 ml 용출 매질(dissolution medium), 75 rpm, T = 37.5 ℃].

용출을 가능하게 하기 위해, 상기 정제에 포함된 상기 DHEA-함유하는 과립이 0.5 내지 20 중량%, 바람직하게 1 내지 10 중량%의 붕해제를 함유하는 것이 바람직하다. 적절하게 사용될 수도 있는 붕해제의 예는, 카르복시메틸 녹말 염, 카르복시메틸 셀룰로오스 염, 녹말 글리콜레이트 염(starch glycolate salts) 및 이의 조합을 포함한다. 가장 바람직하게, 본 정제에 사용된 상기 붕해제는 교차 결합된 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스이다.

본 정제에 포함된 상기 DHEA-함유하는 과립은, 결합제를 함유하는 수성 액체(aqueous liquid)를 사용하여 습식 과립에 의해 적절하게 생산된다. 이에 따라, 상기 과립은 바람직하게 1 내지 12 중량%, 가장 바람직하게 2 내지 8 중량%의 결합제를 포함한다. 적절하게 사용될 결합제의 예는, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 포비돈, 녹말 및 이의 조합을 포함한다. 가장 바람직하게, 상기 결합제는 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스이다.

상기 DHEA-함유하는 과립 외에, 본 발명의 상기 정제는 유리하게, 10 내지 40 중량%, 가장 바람직하게 12 내지 25 중량%의 충전제(filler)를 포함한다.

상기 충전제는, 락토오스, 미결정질 셀룰로오스, 말토덱스트린 및 이의 조합으로부터 바람직하게 선택된 것이다. 특히 바람직한 실시형태에 따라, 락토오스는 적어도 50 중량%, 가장 바람직하게 적어도 70 중량%의 충전제를 나타낸다. 상기 정제에 사용된 상기 충전제는 바람직하게 25 내지 200 μm의 입자 사이즈를 갖는다.

상기 정제에 임의적으로 존재하는 상기 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 정제 구성요소는 바람직하게, 상기 정제의 0.2 내지 3.0 중량%, 보다 바람직하게 0.5 내지 1.0 중량% 윤활유(lubricant)를 함유한다. 바람직하게, 상기 윤활유는 마그네슘 스테아레이트이다.

상기에 본원에 설명한 바와 같이, 본 정제는 경구 호르몬의 피임약에 적절하게 사용될 수도 있다. 이러한 피임약은 황체 호르몬 및/또는 에스트로겐의 구성요소(progestogenic and/or estrogenic components)를 일반적으로 함유한다. 이에 따라, 상기 본 정제는 에스트로겐 및/또는 프로게스토겐을 유리하게 함유한다. 상기 에스트로겐 및/또는 프로게스토겐은, 또 다른 과립화, 즉 상기 DHEA-함유하는 과립 외의 과립화의 형태로 상기 정제에 유리하게 포함된다.

본 발명의 하나의 바람직한 실시형태에 따라, 상기 정제는, 에티닐 에스트라디올(ethinyl estradiol), 17β-에스트라디올, 에스테트롤(estetrol) 및 이의 조합으로부터 선택된 에스트로겐을 포함하는 또 다른 과립화를 함유하고, 상기 에스트로겐은 10 내지 40 ㎍의 에티닐 에스트라디올(p.o.)과 동일한 양으로 상기 정제에 함유된다.

또 다른 바람직한 실시형태에 따라, 상기 정제는 프로게스토겐을 포함하는 또 다른 과립화를 함유하고, 상기 프로게스토겐은 0.05 내지 2.0 mg 레보노게스트렐(levonorgestrel)(p.o.)과 동일한 양으로 상기 정제에 함유된다.

본 발명의 또 다른 측면은, 하기의 단계를 포함하는, 상기 본원에 정의된 바와 같은 정제를 제조하는 방법에 관한 것이다:

ㆍDHEA, 미결정질 셀룰로오스 및 임의적으로 약제학적으로 허용가능한 하나 이상의 기타 과립 성분의 건조 프리믹스를 제공하는 단계;

ㆍ결합제의 수용액으로 상기 프리믹스를 습윤시켜 상기 건조 프리믹스를 과립화하는 단계;

ㆍ수득된 습식 과립을 건조시키는 단계;

ㆍ하나 이상의 다른 약제학적으로 허용가능한 정제 구성요소와 건조된 과립을 혼합하거나 혼합하지 않는 단계; 및

본 방법의 바람직한 실시형태에서, 상기 건조 프리믹스는 하기를 포함한다:

ㆍ 55 내지 92 중량% DHEA;

ㆍ 7 내지 40 중량% 미결정질 셀룰로오스; 및

ㆍ 0 내지 40 중량%의 약제학적으로 허용가능한 하나 이상의 기타 과립 성분.

상기 본 방법에서, 상기 프리믹스는, 미결정질 셀룰로오스의 적어도 120 중량% 물(at least 120% water), 보다 바람직하게 120 내지 300 중량% 물을 제공하도록, 충분한 수용액으로 바람직하게 습윤화되었다(wetted).

상기 건조 프리믹스의 습윤화는, 예를 들어, 결합제의 수용액으로 상기 건조 프리믹스를 분사(spraying)하여 적절하게 성취될 수도 있다. 습식 과립 기술(Wet granulation techniques)은 약학의 분야에서의 숙련자에게 널리 알려져 있다.

상기 수용액은 바람직하게 안정된 덩어리의 형성을 돕는 결합제를 함유한다. 바람직하게, 상기 수용액은 1 내지 20 중량%, 가장 바람직하게 3 내지 10 중량%의 결합제를 함유한다.

본 발명은 하기의 이로 제한되지 않는 실시예에 의해 추가적으로 설명된다.

실시예

실시예 1

(1 내지 50 μm의 입자를 갖는) 12.5 그램의 가공되지 않은 DHEA(Diosynth)는 고전단 혼합기(high shear mixer)(MiPro 250, Procept)의 그릇(bowl) 내로 이동되었다. 그 다음에, 7 그램의 미결정질 셀룰로오스[Avicel PH 101, FMC 생체고분자(biopolymer), D₅₀ ± 50 μm] 및 0.5 그램의 크로스카멜로스 소듐(croscarmellose sodium)(Ac-di-sol, FMC 생체고분자)가 첨가되었다.

10 %의 HPMC를 함유하는 결합제 용액(Pharmacoat 603, Harke group)이 제조되었고, 0.3 ml/min의 비율로 상기 고전단 혼합기에 첨가되었다.

10 ml의 결합제 용액의 첨가 후에, 과립(granulation)은 중단되었다. 눈-유사 외형을 갖는 상기 과립은 약 1 시간 동안 50 ℃에서 오븐에서 건조되었다. 상기 건조된 과립은 0.5 mm 체(sieve)를 통해 수동으로(manually) 통과되었다. 상기 결과적으로 생성된 과립은 프리 유동성이다(The resulting granules were free flowing).

0.2 mg의 마그네슘 스테아레이트는 사전압축 혼합물(precompression mixture)을 형성하기 위해 상기 과립에 첨가되었다. 6 mm의 둥근 펀치가 갖춰진 단일 스트로크 정제 압축기(single stroke tablet press)를 사용하여 80 mg의 정제가 제조되었다.

실시예 2

DHEA의 양이 3.5 그램으로 감소되고, 과립이 9.3 ml 결합 용액의 첨가 후에 중단되는 것을 제외하고, 실시예 1이 반복되었다. 수득된 상기 과립화는 눈-유사 외형을 가진다. 80 mg의 정제가 어려움 없이 제조될 수 있었다.

비교 실시예 A

미결정질 셀룰로오스가 락토오스(Pharmatose 200, DMV-Fonterra)로 대체되고, 과립이 9.4 ml의 결합 용액의 첨가 후에 중단되는 것을 제외하고, 실시예 1이 반복되었다.

수득된 상기 건조된 과립은 매우 딱딱하고, 500 미크론 체 상에 분쇄(milling) 동안에 분쇄될 수 없었다(could not be broken up during milling over a 500 micron sieve). 이러한 이유 때문에, 상기 물질은 추가적인 공정을 위해 사용되지 않았다(Due to this, the material was not used for further processing).

비교 실시예 B

20 그램의 DHEA는 고전단 혼합기(MiPro 250, Procept) 내로 이동되었다. 10 %의 HPMC(3 cP)를 함유하는 결합제 용액이 제조되었고, 1 ml/min의 비율로 상기 고전단 혼합기에 첨가되었다.

상기 과립 작용은 매우 불규칙적인 것으로 보이고, 상기 혼합물은 약 5 ml의 결합제 용액의 첨가 후에 분명하게 너무 습윤된다(the mixture became clearly overwetted after addition of about 5 ml of binder solution).

상기 과립화는 매우 큰 볼(very large balls)로 이루어져 있고, 많은 물질은 상기 그릇의 벽에 들러붙었다. 이러한 과립화를 추가적으로 처리하기 위한 어떠한 노력도 이루어지지 않았다(No effort was made to further process this granulate).

비교 실시예 C

18 그램의 DHEA는 고전단 혼합기(MiPro 250, Procept)의 그릇 내로 이동되었다. 2 그램의 전호화분 녹말(pregelatinized starch)이 첨가되었고, 상기 두 개의 구성요소가 잠시 혼합되었다. 담수(Plain water)가 과립을 유도하기 위해 첨가되었다. 상기 혼합물이 과립화되기 전에 7.5 ml의 물이 첨가되었다(7.5 ml of water was added before the mixture appeared to be granulated). 많은 물질이 상기 그릇에 들러붙었다. 상기 과립은 60 ℃로 오븐에서 건조되었다.

수득된 상기 과립은 매우 딱딱하고, 500 미크론 체 상에서 분쇄될 수 없고, 따라서 이러한 생산물은 추가적인 공정을 위해 사용되지 않았다.

비교 실시예 D

12.5 그램의 DHEA는 고전단 혼합기(MiPro 250, Procept)의 그릇 내로 이동되었다. 7 그램의 락토오스(200 mesh) 및 0,5 그램의 녹말 1500 이 첨가되었다. 담수가 과립을 유도하기 위해 1 ml/min의 비율로 투여되었다.

7.5 ml의 물의 첨가 후에, 상기 혼합물은 어떠한 과립도 형성되지 않았다. 8.34 ml의 물의 첨가 후에, 딱딱한 알갱이(hard pellet)가 형성되었고, 많은 물질이 상기 그릇의 벽에 들러붙었다. 이러한 물질을 추가적으로 처리하기 위해 어떠한 노력도 이루어지지 않았다.

비교 실시예 E

12.5 그램의 DHEA가 고전단 혼합기(MiPro 250, Procept)의 그릇 내로 이동되었다. 7 그램의 락토오스(200 mesh) 및 0,5 그램의 크로스카멜로스 소듐이 첨가되었다. 10 %의 HPMC(3 cP)를 함유하는 결합제 용액이 제조되었고, 1 ml/min의 비율로 상기 고전단 혼합기에 첨가되었다. 7.5 ml의 용액의 첨가 후에, 과립은 완성된 것으로 나타났다.

알갱이 형성은 비교 실시예 D와 비교하여 보다 적었지만, 많은 물질이 여전히 상기 그릇의 벽에 들러붙었다.

상기 과립은 60 ℃로 오븐에서 건조되었다. 수득된 상기 과립은 매우 딱딱하고, 500 미크론 체 상에서 분쇄될 수 없고, 따라서 이러한 생산물은 추가적인 공정을 위해 사용되지 않았다.

비교 실시예 F

15 그램의 미결정질 셀룰로오스는 고전단 혼합기(MiPro 250, Procept)의 그릇 내로 이동되었다. 10 %의 HPMC (3 cP)을 함유하는 결합제 용액이 제조되었고, 1 ml/min의 비율로 상기 고전단 혼합기에 첨가되었다. 9 ml의 결합제 용액의 첨가 후에, 상기 과립화는 눈-유사 외형을 가지고, 약간의 끈적거림이 관찰되었다.

14 ml의 물[100 중량% 미만(less than 100 % by weight))]의 첨가 후에, 적절한 둥근 알갱이(nice round pellets)가 형성되었다.

상기 알갱이는 60 ℃로 오븐에서 건조되었고, 건조 후에 이들은 매우 딱딱하고, 약간의 황색을 띄었다.

실시예 3

96 그램의 DHEA가 고전단 혼합기(MiPro 900, Procept)의 그릇 내로 이동되었다. 그 다음에, 21 그램의 미결정질 셀룰로오스 및 3 그램의 크로스카멜로 소듐이 첨가되었고, 상기 고전단 혼합기에서 1 분 동안 혼합되었다.

10 %의 HPMC(3 cP)를 함유하는 결합제 용액이 제조되었고, 6 ml/min의 비율로 상기 고전단 혼합기에 첨가되었다. 과립은 매우 매끄럽게 되고(Granulation went very smooth), 어떠한 물질도 상기 그릇의 벽에 들러붙지 않았고, 63.4 ml의 과립 액체의 첨가 후에, 과립은 중단되었다.

상기 과립은 약 12 시간 동안 40 ℃로 오븐에서 건조되었다. 상기 건조된 과립은 0.5 mm 체를 통해 수동으로 통과되었다. 상기 과립에서의 수득량은 104 그램이었다.

압축을 위해, 20 그램의 락토오스가 첨가되었고, 상기 고전단 혼합기에서 2 분 동안 혼합되었다. 1 그램의 마그네슘 스테아레이트가 이러한 혼합물에 첨가되었고, 상기 고전단 혼합기에서 30 sec 동안 혼합되었다. 6 mm의 둥근 펀치가 갖춰진 단일 스트로크 정제 압축기(single stroke tablet press)를 사용하여 80 mg의 정제가 제조되었다.

수득된 상기 정제의 상기 용출 작용은, USP 기구 Ⅱ(paddle), (물에서 1 %의 소듐 도데실술페이트 용액의 900 ml 용출 매질(dissolution medium), 75 rpm, T = 37.5 ℃)를 사용한, 6 개의 개별적인 유닛의 용출 테스트에 의해 측정되었다. 상기 정제에 함유된 DHEA는 10 분 후에 약 73 % 및 20 분 후에 약 90 %가 방출되었음이 발견되었다.

비교 실시예 G

75 그램의 DHEA는 고전단 혼합기(MiPro 900, Procept)의 그릇 내로 이동되었다. 그 다음에, 42 그램의 락토오스 200 mesh 및 3 그램의 녹말 1500이 첨가되었고, 상기 고전단 혼합기에서 1 분 동안 혼합되었다. 물은 6 ml/min의 비율로 첨가되었다. 28.9 ml의 첨가 후에, 상기 과립화는 불규칙적으로 반응하기 시작하였고,과립화는 상기 벽으로부터 물질을 긁어내기 위해 중단되어야 했다(After addition of 28.9 ml the granulate starting behaving erratically and granulation had to be stopped to scrape material from the walls). 과립화는 다시 시작되었지만, 또 다른 4 ml의 물이 첨가된 후에, 과립화는 상기 그릇 벽으로부터 고정된 층(static layer)을 제거하기 위해 한 번 더 중단되어야 했다. 이러한 시점에서, 상기 과립이 여전히 너무 건조되는 것 같고, 따라서 추가적인 2.5 ml의 물이 첨가되었다. 큰 덩어리(large lumps)를 형성하기 위해 상기 과립화가 시작되었고, 그래서 과립화는 중단되었고, 풀린 내용물(loose content)은 알루미늄 판 상으로 이동되었고, 2 시간 동안 60 ℃로 오븐에 건조되기 위해 맡겨졌다. 85 그램의 매우 딱딱한 과립이 수득되었다.

상기 과립화는 0.5 mm 체를 통해 수동으로 통과되었고, 0,9 그램의 마그네슘 스테아레이트와 혼합되었다. 6 mm의 직경을 갖는 정제 및 80 mg의 정제 중량은 단일 스트로크 정제 압축기로 제조되었다.

수득된 상기 정제의 용출 작용은 실시예 3에서의 동일한 방식으로 측정되었다. 60 분 후에도 상기 정제에 존재하는 DHEA가 많아야 4 % 방출됨이 발견되었다.

Claims

30 내지 200 mg의 중량을 갖는 정제로서:
상기 정제는,
a) 60 내지 100 중량%의 하기로 이루어진 과립;
- 과립의 50 내지 90 중량%의 디하이드로에피안드로스테론(DHEA);
- 과립의 6 내지 35 중량%의 미결정질 셀룰로오스;
- 과립의 0 내지 20 중량%의 약제학적으로 허용가능한 하나 이상의 기타 과립 성분; 및
b) 0 내지 40 중량%의 하나 이상의 다른 약제학적으로 허용가능한 정제 구성요소;로 이루어진 것인, 정제.
제1항에 있어서,
상기 정제는 60 내지 120 mg의 중량을 갖는 것인, 정제.
제1항에 있어서,
상기 과립은 25 내지 500 ㎛ 범위의 입자 크기를 갖는 것인, 정제.
제1항에 있어서,
상기 정제는, 상기 정제의 적어도 40 중량%의 DHEA를 포함하는 것인, 정제.
제4항에 있어서,
상기 정제는, 상기 정제의 적어도 50 중량%의 DHEA를 포함하는 것인, 정제.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 과립은, 상기 과립의 60 내지 85 중량%의 DHEA를 포함하는 것인, 정제.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 과립에 함유된 상기 DHEA는, 1 내지 200 ㎛ 범위의 중량 평균 입자 사이즈 크기(mass weighted average particle size)를 갖는 것인, 정제.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 과립은,
- 과립의 55 내지 90 중량%의 디하이드로에피안드로스테론(DHEA);
- 과립의 10 내지 25 중량%의 미결정질 셀룰로오스; 및
- 과립의 0 내지 20 중량%의 약제학적으로 허용가능한 하나 이상의 기타 과립 성분;
으로 이루어진 것인, 정제.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 미결정질 셀룰로오스는 25 내지 200 ㎛의 범위의 중량 평균 입자 사이즈 크기를 갖는 것인, 정제.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 과립은, 붕해제 0.5 내지 20 중량%를 포함하는 것인, 정제.
제10항에 있어서,
상기 과립은, 붕해제 1 내지 10 중량%를 포함하는 것인, 정제.
제11항에 있어서,
상기 붕해제는, 카르복시메틸 녹말 염, 카르복시메틸 셀룰로오스 염, 녹말 글리콜레이트 염 및 이의 조합으로부터 선택된 것인, 정제.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 과립은, 결합제 1 내지 12 중량%를 포함하는 것인, 정제.
제13항에 있어서,
상기 과립은, 결합제 2 내지 8 중량%를 포함하는 것인, 정제.
제14항에 있어서,
상기 결합제는, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 포비돈, 녹말 및 이의 조합으로부터 선택된 것인, 정제.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 정제는,
a) 60 내지 90 중량%의 과립; 및
b) 정제의 10 내지 40 중량%의 충전제를 포함하는, 10 내지 40 중량%의 하나 이상의 다른 약제학적으로 허용가능한 정제 구성요소;로 이루어진 것인, 정제.
제16항에 있어서,
상기 정제는,
a) 60 내지 88 중량%의 과립; 및
b) 정제의 12 내지 25 중량%의 충전제를 포함하는, 12 내지 40 중량%의 하나 이상의 다른 약제학적으로 허용가능한 정제 구성요소;로 이루어진 것인, 정제.
제17항에 있어서,
상기 충전제는, 락토오스, 미결정질 셀룰로오스, 말토덱스트린 및 이의 조합으로부터 선택된 것인, 정제.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 정제는 프로게스토겐을 포함하는 또 다른 과립(granulate)을 포함하고, 상기 프로게스토겐은 0.05 내지 2.0 mg의 레보노게스트렐(levonorgestrel)(p.o.)과 동일한 양으로 상기 정제에 함유하는 것인, 정제.
하기의 단계를 포함하는, 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 정제를 제조하는 방법:
ㆍDHEA, 미결정질 셀룰로오스 및 임의적으로 약제학적으로 허용가능한 하나 이상의 기타 과립 성분의 건조 프리믹스(dry premix)를 제공하는 단계;
ㆍ결합제의 수용액으로 상기 프리믹스를 습윤시켜(by wetting) 상기 건조 프리믹스를 과립화하는(granulating) 단계;
ㆍ수득된 습식 과립을 건조시키는 단계;
ㆍ하나 이상의 다른 약제학적으로 허용가능한 정제 구성요소와 건조된 과립을 혼합하거나 혼합하지 않는 단계; 및
ㆍ상기 건조된 과립 또는 건조된 과립과 그 밖의 정제 구성요소의 혼합물을 정제로 압축하는 단계.