CN103796643A - 含有脱氢表雄酮(dhea)的片剂 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种具有30-200mg重量的片剂，所述片剂含有：60-100重量%的颗粒，该颗粒的组成为：50-90%的脱氢表雄酮(DHEA)，以所述颗粒的重量计；6-35%的微晶纤维素，以所述颗粒的重量计；0-20%的一种或多种药学上可接受的其它颗粒成分，以所述颗粒的重量计；以及0-40重量%的一种或多种药学上可接受的其它片剂组分。这些片剂可以适用于以约50mg剂量的DHEA口服给药，且该片剂足够小以便纳入，例如普通口服避孕药的泡罩包装中。

Description

含有脱氢表雄酮(DHEA)的片剂

技术领域

本发明涉及一种含有人类雄激素脱氢表雄酮(DHEA)的片剂。更具体地，本发明提供了一种具有30-200mg重量的小片剂，所述片剂含有至少60重量%的含50-90%（以所述颗粒的重量计）的DHEA的颗粒。

本发明还提供一种制备前述片剂的方法。

背景技术

脱氢表雄酮(DHEA)，也称为3β-羟基雄甾-5-烯-17-酮、脱氢异雄酮、反式-脱氢雄甾酮、Δ⁵-雄甾烯-3β-醇-17-酮以及普拉睾酮，是一种在从胆固醇合成多种类固醇的过程中形成的天然存在的中间体。DHEA是人体内最丰富的类固醇激素，且作为非活性硫酸酯（DHEA-S）主要由肾上腺皮质合成。DHEA的合成也存在于睾丸、卵巢和脑中。

DHEA与人类和其它哺乳动物中的广泛的生物学效应密切相关。它直接并通过其代谢产物（包括雄甾烷和雄甾烯二酮）作用于雄激素受体，从而可以通过进一步的转化以产生雄激素睾酮以及雌激素雌酮、雌二醇和雌三醇。

DHEA已经被提出用于治疗多种病症，例如系统性红斑狼疮、原发性肾上腺机能不全、阿狄森氏病、性欲减低、肥胖症、骨质疏松症、纤维肌痛和良性妇科疾病如子宫内膜异位。DHEA还被建议应用于女性的激素类口服避孕药中，旨在阻止睾酮损失并维持生理雄激素水平(WO2003/041719)。雄激素的损失，尤其是睾酮的损失的问题，是一个所有使用激素类口服避孕药的女性经历的潜在问题。

DHEA可以通过不同的途径给药。不同于各种其他已知的雄激素，DHEA是口服活性的。申请人已经发现针对激素类口服避孕药的女性用户以约50mg的DHEA的口服剂量进行每天给药，使得总睾酮彻底正常化，且游离睾酮至少50%正常化，而不引起过高的睾酮水平或雄激素过多（hyperandrogenicity）的临床症状，且不增加雌二醇水平。DHEA除了具有恢复和正常化雄激素水平的能力，还发现其在性功能（唤起能力、响应、生殖器的感觉、润滑）、情绪和月经窘迫症状几个方面具有重要的显著临床益处。

因此，在例如口服避孕片剂中包含入DHEA将是可取的。然而，口服避孕片剂是相对小的，通常具有约80mg的质量。将向约80mg的片剂中掺入约50mg的DHEA带来了真正的挑战，因为在这样的片剂中DHEA必然成为主要成分，只留下非常少的空间用于其它组分，即通常用于片剂中的以可以压片、促进溶解、防止降解等的组分。

含有DHEA的口服剂量单元是本领域内已知的。US2005/137178描述了一种治疗或降低患高胆固醇血症的风险方法，该方法包括以脱氢表雄酮的治疗有效量进行给药。在这个US专利申请中的实例中描述了口服剂量单元中含有高达15重量%的DHEA。

Corvi Mora等（与α-环糊精和甘氨酸作为三元复合物的DHEA的缓释基质片剂制剂的发展（Development of a sustained-release matrix tabletformulation of DHEA as ternary complex withα-cyclodextrin and glycine），JIncl Phenom Macrocycl Chem(2007)57,699-704）描述了一种具有550mg重量且含有25mg的DHEA的缓释片剂。

WO2004/105694涉及含有活性剂、维生素E物质和表面活性剂的药物组合物。在其实例中描述了具有675mg的总重量且含有100mg的DHEA的药物组合物。

WO2010/145010是关于通过以(i)性类固醇前体如DHEA和（ii）选择性雌激素受体调节剂或抗雌激素药的组合进行给药来降低或消除热潮红、血管舒缩症状和盗汗的发病率。该国际申请的实例中描述了含有25重量％的DHEA的明胶胶囊。

发明内容

发明人发现一种生产片剂的方法，该片剂能够适用于以约50mg剂量的DHEA口服给药，且该片剂足够小以便纳入，例如普通口服避孕药的泡罩包装中。

已经发现通过将DHEA和微晶纤维素的预混合物进行湿法造粒能够制备附有格外高的DHEA净载荷的颗粒。此外，还发现可以适当地将90重量％或以上的很高浓度的该颗粒掺入到片剂中，由此使得能够制备具有70重量％或以上的DHEA含量的片剂。

因此，本发明提供一种含有60-90重量%的颗粒的片剂，该颗粒由50-90重量%的DHEA、6-35重量%的微晶纤维素和选择性地高达20重量％的一种或多种药学上可接受的其它颗粒成分组成。除了所述颗粒外，所述片剂可以含有0-40重量%的一种或多种药学上可接受的其它片剂组分。

本发明的片剂可以适用于口服避孕药中，以阻止睾酮损失和维持生理的雄激素水平。本发明的片剂的其它临床的益处包括改善性功能、情绪和健康状况。

本发明还提供了一种制备前述片剂的方法，所述方法包括以下步骤：

·提供DHEA、微晶纤维素和任选的一种或多种药学上可接受的其它颗粒成分的干燥的预混合物；

·通过采用粘结剂的水溶液润湿所述预混合物来将该干燥的预混合物进行造粒；

·干燥所得的湿颗粒；

·选择性地将该干燥的颗粒与一种或多种药学上可接受的其它片剂组分混合；以及

·将该干燥的颗粒或该干燥的颗粒与其他片剂组分的混合物压作片剂。

具体实施方式

本发明的一个方面涉及一种具有30-200mg，优选60-120mg重量的片剂，所述片剂含有：

·60-100重量%的颗粒，该颗粒的组成为：

—50-90%的脱氢表雄酮（DHEA），以所述颗粒的重量计；

—6-35%的微晶纤维素，以所述颗粒的重量计；

—0-20%的一种或多种药学上可接受的其它颗粒成分，以所述颗粒的重量计；以及

·0-40重量%的一种或多种药学上可接受的其它片剂组分。

除非另有说明，本文使用的术语“DHEA”，指的是脱氢表雄酮和其药学上可接受的酯，包括DHEA-硫酸酯。

本文使用的术语“片剂”是指一种以压缩或其它方式形成为的确定的形状和含量的固体组合物。

本文使用的术语“颗粒”是指微粒的离散的团聚体，其中的微粒组分结合在一起。

本文使用的术语“微晶纤维素”是指纤维素的非纤维形式，其中纤维的细胞壁被破碎成片段，通常长度在从几百微米到十分之几微米的尺寸范围内。

本发明的片剂中含有的颗粒通常具有25-500μm范围内的粒度。更优选地，该颗粒具有30-350μm范围内的粒度，最优选50-200μm范围内。

本发明提供了一种能够制备含有至少40%，甚至更优选为至少50%和最优选至少55重量%的DHEA（以所述片剂的重量计）的片剂的优势。一般地，片剂的DHEA的含量将不会超过85重量%，最优选不会超过80重量%。

本发明的片剂有利地含有20-120mg，更优选35-80mg且最优选40-70mg的DHEA。

本发明的片剂中含有的颗粒中的DHEA的含量优选在60-85%的范围内，更优选在65-80%的范围内，以所述颗粒的重量计。最优选地该颗粒含有75-80%的DHEA，以所述颗粒的重量计。

所述颗粒中含有的微晶纤维素的量优选在10-25重量%范围内。

同时，DHEA和微晶纤维素优选构成至少85重量%，最优选至少95重量%的所述颗粒。

本发明的片剂中含有的颗粒为DHEA微粒和微晶纤维素微粒的团聚体。

出人意料的是，据发现所述颗粒中含有的DHEA在对这些颗粒的可加工性上具有有利的影响。如果，例如，该颗粒中的DHEA被微晶纤维素代替，所得到的颗粒变得非常硬，且不适合于压片。

所述颗粒中含有的DHEA通常具有在1-200μm范围内的质量加权平均粒度，更优选在10-100μm范围内。

所述颗粒中含有的微晶纤维素优选具有在25-200μm范围内的质量加权平均粒度，最优选30-100μm。

本发明能够制备迅速在水中溶解的片剂，即使该片剂中存在大量的难溶于水的DHEA。因此，根据一个特别有利的实施方式，当该片剂进行溶解测试（USP仪器II（桨法），900ml的1%的十二烷基硫酸钠水溶液的溶解介质，75rpm，T=37.5℃）时，至少50%的该片剂中含有的DHEA在30分钟内释放。

为了促进溶解，优选的是，本发明的片剂中含有的含DHEA的颗粒含有0.5-20重量%，优选1-10重量%的崩解剂。可以适于使用的崩解剂的例子包括羧甲基淀粉盐、羧甲基纤维素盐、淀粉羟乙酸盐以及它们的组合。最优选地，本发明的片剂中采用的崩解剂是交联羧甲基纤维素钠。

本发明的片剂中含有的含DHEA的颗粒适于通过使用含有粘合剂的含水液体的湿法造粒来制备。因此，该颗粒优选含有1-12重量%，最优选2-8重量%的粘结剂。适于使用的粘结剂的例子包括羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚维酮、淀粉以及它们的组合。最优选地，所述粘结剂是羟丙基甲基纤维素。

除了含DHEA的颗粒，本发明的片剂有利地含有10-40重量%，最优选12-25重量%的填料。

所述填料优选选自乳糖、微晶纤维素、麦芽糖糊精以及它们的组合。根据一种特别优选的实施方式，乳糖代表至少50重量%，最优选至少70重量%的填料。所述片剂中采用的填料优选具有25-200μm的粒度。

所述片剂中选择性地存在的所述一种或多种药学上可接受的片剂组分优选含有0.2-3.0%，更优选0.5-1.0%的润滑剂，以所述片剂的重量计。优选地，所述润滑剂为硬脂酸镁。

如本文之前所解释的，本发明的片剂可以适用于口服激素类避孕药，这种避孕药通常含有孕激素的和/或雌激素的组分。因此，本发明的片剂有利地含有雌激素和/或孕激素。所述雌激素和/或孕激素有利地以其它颗粒（即，除了含DHEA的颗粒以外的颗粒）的形式掺入所述片剂中。

按照本发明的一种优选的实施方式所述片剂含有另一种含雌激素的颗粒，该雌激素选自乙炔雌二醇、17β-雌二醇、雌四醇以及它们的组合，该片剂中含有的所述雌激素的量相当于10-40μg的乙炔雌二醇（p.o.）。

按照本发明的另一种优选的实施方式，所述片剂含有另一种含孕激素的颗粒，该片剂中含有的所述孕激素的量相当于0.05-2.0mg的左炔诺孕酮（p.o.）。

本发明的另一方面涉及一种制备如本文前面所定义的片剂的方法，所述方法包括以下步骤：

·提供DHEA、微晶纤维素和任选的一种或多种药学上可接受的其它颗粒成分的干燥的预混合物；

·通过采用粘结剂的水溶液润湿所述预混合物来将该干燥的预混合物进行造粒；

·干燥所得的湿颗粒；

·选择性地将该干燥的颗粒与一种或多种药学上可接受的其它片剂组分混合；以及

·将该干燥的颗粒或该干燥的颗粒与其它片剂组分的混合物压作片剂。

在本发明的优选的实施方式的方法中的所述干燥的预混合物含有：

·55-92重量%的DHEA；

·7-40重量%的微晶纤维素；以及

·0-40重量%的一种或多种药学上可接受的其它颗粒成分

在本发明的方法中所述预混合物优选用足够的水溶液润湿以提供至少120%的水，更优选120-300%的水，以微晶纤维素的重量计。

所述干燥的预混合物的润湿可以适宜于通过例如将所述干燥的预混合物喷上粘结剂的水溶液喷来实现。湿法造粒技术为药学领域的技术人员所公知。

该水溶液优选含有粘结剂，因为这有助于稳定的团聚体的形成。优选地，该水溶液含有1-20重量%，最优选3-10重量%的粘结剂。

本发明将通过以下非限制性的实施例进一步说明。

实施例

实施例1

将12.5克粒度在1-50μm的原料DHEA(Diosynth)转移至高剪切混合器（MiPro250，Procept）的碗中。接着，加入7克微晶纤维素（Avicel PH101，FMC生物聚合物，D₅₀±50μm）和0.5克交联羧甲基纤维素钠（Ac-di-sol，FMC生物聚合物）。

制备含有10%的HPMC（Pharmacoat603，HARKE组）的粘结剂溶液，并将其以0.3mL/min的速率加入到所述高剪切混合器中。

在加入10mL的粘结剂溶液后，停止造粒。将具有雪样外观的颗粒在50℃烘箱中干燥约1小时。将干燥的颗粒手动地通过0.5mm筛子。所得的颗粒自由流出。

向颗粒中加入0.2mg硬脂酸镁，以形成预压缩混合物。使用配备6mm的圆形冲头的单冲程压片机，制备得到80mg的片剂。

实施例2

重复实施例1，不同的是DHEA的量减至3.5克，以及加入9.3mL粘结剂溶液后停止造粒。这样得到的颗粒具有雪样外观。可以毫不困难地制备80mg的片剂。

对比例A

重复实施例1，不同的是用乳糖（Pharmatose200，DMV-Fonterra）代替微晶纤维素，以及在加入9.4mL粘结剂溶液后停止造粒。

如此得到的干燥的颗粒非常硬，且在研磨通过500微米的筛子期间不能碎裂。由此，该物料不用于进一步加工。

对比例B

将20克DHEA转移至高剪切混合器（MiPro250，Procept）。制备含有10%的HPMC（3cP）的粘结剂溶液，并将其以1mL/min的速率加入到该高剪切混合器中.

该造粒行为显得很不稳定，且在加入约5mL的粘结剂溶液后混合物变得明显过于湿润。

该颗粒形成了非常大的球，且很多物料粘附在碗壁上。没有对该颗粒进行进一步的处理。

对比例C

将18克DHEA转移至高剪切混合器（MiPro250，Procept）的碗中。加入2克预胶化淀粉，并将这两个组分简单地共混。加入纯水以诱导造粒。在混合物出现造粒前加入了7.5mL的水。很多物料粘附在碗上。将颗粒在60℃的烘箱中干燥。

所得颗粒非常硬，且不能研磨通过500微米的筛子，因此该产品不作进一步处理。

对比例D

将12.5克DHEA转移至高剪切混合器（MiPro250，Procept）的碗中。加入7克乳糖（200目）和0.5克的淀粉1500。以1mL/min的速度的剂量加入纯水来诱导造粒。

在向混合物中加入7.5mL的水后没有颗粒形成。加入8.34mL的水后形成硬的小球，且很多物料粘附在碗壁上。没有对该物料进行进一步的处理。

对比例E

将12.5克DHEA转移至高剪切混合器（MiPro250，Procept）的碗中。加入7克乳糖（200目）和0.5克交联羧甲基纤维素钠。制备含有10%的HPMC（3cP）的粘结剂溶液，并将其以1mL/min的速率加入到该高剪切混合器中。在加入7.5mL的溶液后，造粒已完成。

相对于对比例D形成较少的小球，但是仍然有很多物料粘附在碗壁上。

将该颗粒在60℃的烘箱中干燥。所得颗粒非常硬，且不能研磨通过500微米的筛子，因此没有对该产品作进一步处理。

对比例F

将15克微晶纤维素转移至高剪切混合器（MiPro250，Procept）的碗中。制备含有10%的HPMC（3cP）的粘结剂溶液，并将其以1mL/min的速率加入到该高剪切混合器中。在加入9mL的粘结剂溶液后，观察到具有雪样外观的颗粒和一些粘附物。

在加入14mL的水（少于100重量%）之后形成漂亮的圆形小球。

将该小球在60℃的烘箱中干燥，且在干燥后它们变得非常硬并且变为浅黄色。

实施例3

将96克DHEA转移至高剪切混合器（MiPro900，Procept）的碗中。接着，加入21克微晶纤维素和3克交联羧甲基纤维素钠，并在高剪切混合器中混合1分钟。

制备含有10%的HPMC（3cP）的粘结剂溶液，并将其以6mL/min的速率加入到该高剪切混合器中。造粒进行得很平稳，没有物料粘附在碗壁上，并且在加入63.4mL的造粒液体后，停止造粒。

将颗粒在40℃烘箱中干燥约12小时。将该干燥的颗粒手动地通过0.5mm筛子。颗粒的产量为104克。

为了压缩，加入20克乳糖，并在该高剪切混合器中混合2分钟。向该混合物中加入1克硬脂酸镁，并在该高剪切混合器中混合30秒。使用配备6mm的圆形冲头的单冲程压片机，制备得到80mg的片剂。

如此获得的片剂的溶解行为是通过6个单独的单元的溶解测试来进行评估的（使用USP仪器II（桨法），900ml的1%的十二烷基硫酸钠水溶液的溶解介质，75rpm，T=37.5℃）。结果发现，10分钟后约73%的该片剂中含有的DHEA释放，且20分钟后约90％的DHEA释放。

对比例G

将75克DHEA转移至高剪切混合器（MiPro900，Procept）的碗中。接着，加入42克200目乳糖和3克淀粉1500，并在该高剪切混合器中混合1分钟。以6mL/min的速率加入水。在加入28.9mL后造粒行为变得不稳定从而不得不停止造粒以将物料从壁上刮下来。重新开始造粒，但是在加入另外4mL的水后，必须再一次停止造粒以从碗壁上除去静态层。而此时，颗粒仍然显得太干，因此又额外加入2.5mL的水。颗粒开始形成大结块，因此停止造粒并将松散物转移至铝盘中，并移至60℃的烘箱中干燥2小时。得到85克非常硬的颗粒。

将该颗粒手动地通过0.5mm筛子，并与0.9克硬脂酸镁混合。通过单冲程压片机制备得到直径为6mm且重80mg的片剂。

如此获得的片剂的溶解行为是通过与实施例3相同的方法进行评估的。结果发现，甚至在60分钟后，不超过4%的该片剂中含有的DHEA释放。

Claims (15)

1.一种具有30-200mg，优选60-120mg重量的片剂，所述片剂含有：

·60-100重量%的颗粒，该颗粒的组成为：

—50-90%的脱氢表雄酮（DHEA），以所述颗粒的重量计；

—6-35%的微晶纤维素，以所述颗粒的重量计；

—0-20%的一种或多种药学上可接受的其它颗粒成分，以所述颗粒的重量计；以及

·0-40重量%的一种或多种药学上可接受的其它片剂组分。

2.根据权利要求1所述的片剂，其中，所述颗粒具有25-500μm范围内的粒度。

3.根据权利要求1或2所述的片剂，其中，以所述片剂的重量计，该片剂含有至少40%，优选至少50%的DHEA。

4.根据前述权利要求中任意一项所述的片剂，其中，以所述颗粒的重量计，该颗粒含有60-85%的DHEA。

5.根据前述权利要求中任意一项所述的片剂，其中，所述颗粒中含有的DHEA具有在1-200μm范围内的质量加权平均粒度。

6.根据前述权利要求中任意一项所述的片剂，其中，所述颗粒中含有10-25重量的微晶纤维素。

7.根据前述权利要求中任意一项所述的片剂，其中，所述微晶纤维素具有在25-200μm范围内的质量加权平均粒度。

8.根据前述权利要求中任意一项所述的片剂，其中，所述颗粒含有0.5-20重量%，优选1-10重量%的崩解剂。

9.根据权利要求8所述的片剂，其中，所述崩解剂选自羧甲基淀粉盐、羧甲基纤维素盐、淀粉羟乙酸盐以及它们的组合。

10.根据前述权利要求中任意一项所述的片剂，其中，所述颗粒含有1-12重量%，优选2-8重量%的粘结剂。

11.根据权利要求10所述的片剂，其中，所述粘结剂选自羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚维酮、淀粉以及它们的组合。

12.根据前述权利要求中任意一项所述的片剂，其中，以所述片剂的重量计，一种或多种药学上可接受的其它片剂组分含有10-40%，优选12-25%的填料。

13.根据权利要求12所述的片剂，其中，所述填料选自乳糖、微晶纤维素、麦芽糖糊精以及它们的组合。

14.根据前述权利要求中任意一项所述的片剂，其中，该片剂含有另一种颗粒，该颗粒含有孕激素，所述片剂中含有的所述孕激素的量相当于0.05-2.0mg的左炔诺孕酮（p.o.）。

15.一种制备前述权利要求中任意一项所述的片剂的方法，所述方法包括以下步骤：

·提供DHEA、微晶纤维素和任选的一种或多种药学上可接受的其它颗粒成分的干燥的预混合物；

·通过采用粘结剂的水溶液润湿所述预混合物来将该干燥的预混合物进行造粒；

·干燥所得的湿颗粒；

·选择性地将该干燥的颗粒与一种或多种药学上可接受的其它片剂组分混合；以及

·将该干燥的颗粒或该干燥的颗粒与其它片剂组分的混合物压作片剂。