ES2961411T3

ES2961411T3 - Producto oral con una amina básica y un agente emparejador de iones

Info

Publication number: ES2961411T3
Application number: ES20780491T
Authority: ES
Inventors: Thomas H Poole; Christopher Keller; Brian Michael Keyser; Serban C Moldoveanu
Original assignee: Nicoventures Trading Ltd
Current assignee: Nicoventures Trading Ltd
Priority date: 2019-09-11
Filing date: 2020-09-10
Publication date: 2024-03-11
Anticipated expiration: 2040-09-10
Also published as: BR112022004514A2; EP4285743A3; EP4027813A1; WO2021048791A1; US20210068447A1; PL4027813T3; BR112022004485A2; JP2022547976A; AU2020347572A1; EP4027812A1; WO2021050741A1; CA3150120A1; CA3150372A1; EP4285743A2; EP4027813B1; AU2020347188A1; JP2022547981A; MX2022002989A; MX2022002990A

Abstract

La divulgación proporciona composiciones configuradas para uso oral, incluyendo las composiciones al menos una carga, agua, una amina básica y un ácido orgánico, una sal de metal alcalino de un ácido orgánico, o una combinación de los mismos, en donde el ácido orgánico tiene un valor logP. de aproximadamente 1,4 a aproximadamente 8,0. Al menos una porción de la amina básica está asociada con al menos una porción del ácido orgánico o su sal de metal alcalino. La asociación tiene la forma de una sal de amina básica-ácido orgánico, un par iónico entre la amina básica y una base conjugada del ácido orgánico, o una combinación de ambos. Además se proporcionan métodos para estabilizar una composición configurada para uso oral y para mejorar la absorción bucal prevista de una composición configurada para uso oral. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Producto oral con una amina básica y un agente emparejador de iones

Campo de la divulgación

La presente divulgación se refiere a composiciones destinadas al uso humano. Las composiciones están adaptadas para uso oral y liberan sustancias tales como nicotina, sabores y/o ingredientes activos durante su uso. Tales composiciones pueden incluir tabaco o un producto derivado del tabaco, o pueden ser alternativas sin tabaco.

Antecedentes

El tabaco se puede disfrutar en la denominada forma "sin humo". Productos de tabaco sin humo particularmente populares se emplean insertando alguna forma de tabaco procesado o formulación que contiene tabaco en la boca del usuario. Los formatos convencionales para tales productos de tabaco sin humo incluyen rapé húmedo, snus y tabaco de mascar, que por lo general están formados casi en su totalidad por tabaco en partículas, granulado o rallado, y que el usuario los divide en porciones o se presentan al usuario en porciones individuales, tales como en bolsas o sobres de un solo uso. Otras formas tradicionales de productos sin humo incluyen formas comprimidas o aglomeradas, tales como tapones, comprimidos o pellas. También se conocen formatos de productos alternativos, tales como gomas que contienen tabaco y mezclas de tabaco con otros materiales vegetales. Véanse, por ejemplo, los tipos de formulaciones, ingredientes y metodologías de procesamiento de tabaco sin humo establecidos en las Patentes de los Estados Unidos Nos. 1,376,586 de Schwartz; 4,513,756 de Pittman et al.; 4,528,993 de Sensabaugh, Jr. et al.; 4,624,269 de Story et al.; 4,991.599 de Tibbetts; 4,987,907 de Townsend; 5,092,352 de Sprinkle, III et al.; 5,387,416 de White et al.; 6,668,839 de Williams; 6,834,654 de Williams; 6,953,040 de Atchley et al.; 7,032,601 de Atchley et al.; y 7,694,686 de Atchley et al.; las Publicaciones de las Patentes Nos. 2004/0020503 de Williams; 2005/0115580 de Quinter et al.; 2006/0191548 de Strickland et al.; 2007/0062549 de Holton, Jr. et al.; 2007/0186941 de Holton, Jr. et al.; 2007/0186942 de Strickland et al.; 2008/0029110 de Dube et al.; 2008/0029116 de Robinson et al.; 2008/0173317 de Robinson et al.; 2008/0209586 de Neilsen et al.; 2009/0065013 de Essen et al.; y 2010/0282267 de Atchley, así como el documento WO2004/095959 de Arnarp et al.

Más recientemente se han propuesto configuraciones de productos de tabaco sin humo que combinan material de tabaco con diversos aglutinantes y rellenos, con formatos de producto de ejemplo que incluyen comprimidos para deshacer en la boca, pastillas, geles, formas extruidas y similares. Véase, por ejemplo, los tipos de productos descritos en las Publicaciones de las solicitudes de las Patentes US Nos.. 2008/0196730 de Engstrom et al.; 2008/0305216 de Crawford et al.; 2009/0293889 de Kumar et al.; 2010/0291245 de Gao et al; 2011/0139164 de Mua et al.; 2012/0037175 de Cantrell et al.; 2012/0055494 de Hunt et al.; 2012/0138073 de Cantrell et al.; 2012/0138074 de Cantrell et al.; 2013/0074855 de Holton, Jr.; 2013/0074856 de Holton, Jr.; 2013/0152953 de Mua et al.; 2013/0274296 de Jackson et al.; 2015/0068545 de Moldoveanu et al.; 2015/0101627 de Marshall et al.; y 2015/0230515 de Lampe et al.

Breve sumario

La presente divulgación proporciona generalmente composiciones configuradas para uso oral. Las composiciones comprenden uno o más rellenos, agua; un ácido orgánico o una sal del mismo, y una amina básica. El ácido orgánico tiene un valor log P desde aproximadamente 0 a aproximadamente 8, y la amina básica y al menos una porción del ácido orgánico o una sal del mismo están presentes en forma de una sal.

Los productos orales de nicotina se usan colocando una matriz que contiene nicotina entre la mejilla y la encía. Luego, la nicotina se libera del producto y se absorbe a través de la mucosa oral, ingresando así al torrente sanguíneo donde circula sistémicamente. La estabilidad del sabor y los atributos sensoriales positivos son elementos importantes para un producto de nicotina oral aceptable para el consumidor. Se ha demostrado que el impacto organoléptico de los sabores es particularmente sensible al pH del producto. Cuando el pH del producto excede aprox. 7.0, el impacto visual, aromático y gustativo de algunos sabores se degrada con el tiempo y la nicotina puede evaporarse del producto. Esta inestabilidad es particularmente notable para ciertos sabores tales como etilvainillina, lima y canela, que también causan el oscurecimiento de un producto que de otro modo sería blanco con el tiempo. Sin embargo, la reducción del pH aumenta la cantidad de nicotina presente en la forma protonada. Como alcaloide dibásico, la nicotina es capaz de aceptar dos protones (nitrógeno del anillo de piridina: log ka1= 3.41; y nitrógeno del anillo de pirrolidina: log ka2= 8.02), cambiando significativamente la polaridad. La polaridad general de la nicotina aumenta de log(P) = 1.09 (nicotina no protonada) a -2.07 (para la nicotina protonada en el nitrógeno del anillo de pirrolidina). La difusión pasiva de sustancias tales como la nicotina a través de membranas (por ejemplo, membranas mucosas) es una función de la polaridad de la molécula y las propiedades de la membrana, así como del tamaño molecular y la ionización (Kokate et al., PharmSciTech 2008, 9, 501-504).

Sin desear estar ligado a ninguna teoría, se cree que el cambio hacia abajo en log(P) como resultado del estado de protonación es la fuerza impulsora predominante detrás de la reducción en la absorción de nicotina con un pH descendente. (Nair et al., Journal of Pharmaceutical Sciences 1997, 86, 257-262; Chen et al., International Journal of Pharmaceutics 1999, 184, 63-72; Adrian et al., International Journal of Pharmaceutics 2006, 311, 196-202). Específicamente, como informaron Adrian et al., si bien todavía había cierta difusión a través del tejido bucal humano en una celda de perfusión para una solución de nicotina a pH = 6 (cuando la nicotina es predominantemente monoprotonada), la velocidad se redujo considerablemente en relación con una solución de nicotina a pH 8.1 (por un factor de ~7).

Sorprendentemente, se ha descubierto según la presente divulgación que la presencia de ciertos ácidos orgánicos no polares o lipófilos o sales de los mismos potenció la estabilidad de la composición y potenció la disponibilidad de la nicotina con respecto a la absorción oral en una composición configurada para uso oral, con respecto a una composición configurada para uso oral que incluía un ácido orgánico polar. De acuerdo con lo anterior, en un aspecto, la divulgación proporciona una composición configurada para uso oral, comprendiendo la composición: al menos un relleno; una amina básica; agua; y un ácido orgánico, una sal de metal alcalino de un ácido orgánico o una combinación de los mismos; en el que el ácido orgánico tiene un valor logP desde aproximadamente 1.4 a aproximadamente 8.0, y al menos una porción de la amina básica está asociada con al menos una porción del ácido orgánico o la sal de metal alcalino del mismo, la asociación en forma de sal de amina básica-ácido orgánico, un par iónico entre la amina básica y una base conjugada del ácido orgánico, o ambos.

En algunas realizaciones, el ácido orgánico tiene un valor logP desde aproximadamente 1.4 a aproximadamente 4.5. En algunas realizaciones, el ácido orgánico tiene un valor logP desde aproximadamente 2.5 a aproximadamente 3.5. En algunas realizaciones, el ácido orgánico tiene un valor logP desde aproximadamente 4.5 a aproximadamente 8.0, y en el que la composición comprende además un potenciador de la solubilidad. En algunas realizaciones, el potenciador de la solubilidad es glicerol o propilenglicol.

En algunas realizaciones, la composición comprende desde aproximadamente 0.05, aproximadamente 0.1, aproximadamente 1, aproximadamente 1.5, aproximadamente 2 o aproximadamente 5 a aproximadamente 10, aproximadamente 15 o aproximadamente 20 equivalentes molares del ácido orgánico, la sal de metal alcalino del mismo, o la combinación de los mismos, con respecto a la amina básica, calculada como amina base libre.

En algunas realizaciones, la composición comprende desde aproximadamente 0.05, aproximadamente 0.1, aproximadamente 1, aproximadamente 1.5, aproximadamente 2 o aproximadamente 5 a aproximadamente 10, aproximadamente 15 o aproximadamente 20 equivalentes molares del ácido orgánico, la sal de metal alcalino del mismo, o la combinación de los mismos, con respecto al componente de nicotina, calculado como nicotina de base libre. En algunas realizaciones, la composición comprende desde aproximadamente 2 a aproximadamente 10 equivalentes molares del ácido orgánico, la sal de metal alcalino del mismo o la combinación del mismo, con respecto al componente de nicotina, calculado como nicotina de base libre.

En algunas realizaciones, el ácido orgánico es un ácido alquilcarboxílico, un ácido arilcarboxílico, un ácido alquilsulfónico, un ácido arilsulfónico o una combinación de cualquiera de los mismos.

En algunas realizaciones, el ácido orgánico es ácido octanoico, ácido decanoico, ácido benzoico, ácido heptanosulfónico o una combinación de los mismos. En algunas realizaciones, el ácido orgánico es ácido octanoico. En algunas realizaciones, el metal alcalino es sodio o potasio.

En algunas realizaciones, la composición comprende el ácido orgánico y una sal sódica del ácido orgánico. En algunas realizaciones, una proporción del ácido orgánico a la sal sódica del ácido orgánico es desde aproximadamente 0.1 a aproximadamente 10.

En algunas realizaciones, la composición comprende ácido benzoico y benzoato de sodio, ácido octanoico y octanoato de sodio, ácido decanoico y decanoato de sodio, o una combinación de los mismos.

En algunas realizaciones, el pH de la composición es desde aproximadamente 4.0 a aproximadamente 9.0. En algunas realizaciones, el pH de la composición es desde aproximadamente 4.5 a aproximadamente 7. En algunas realizaciones, el pH de la composición es desde aproximadamente 5.5 a aproximadamente 7. En algunas realizaciones, el pH de la composición es desde aproximadamente 4.0 a aproximadamente 5.5. En algunas realizaciones, el pH de la composición es desde aproximadamente 7.0 a aproximadamente 9.0.

En algunas realizaciones, la amina básica es nicotina. En algunas realizaciones, la nicotina está presente en una cantidad desde aproximadamente 0.001 a aproximadamente 10 % en peso de la composición, calculada como la base libre y basada en el peso total de la composición.

En algunas realizaciones, el al menos un relleno comprende un material de celulosa. En algunas realizaciones, el material de celulosa comprende celulosa microcristalina. En algunas realizaciones, el al menos un relleno comprende además un derivado de celulosa en una cantidad en peso desde aproximadamente 1 % a aproximadamente 3 %, basado en el peso total de la composición. En algunas realizaciones, el derivado de celulosa es hidroxipropilcelulosa.

En algunas realizaciones, la composición comprende: desde aproximadamente 10 a aproximadamente 50 % de el al menos un relleno; y desde aproximadamente 5 a aproximadamente 60 % en peso de agua, basado en el peso total de la composición.

En algunas realizaciones, la composición comprende además uno o más ingredientes activos, uno o más agentes saborizantes, una o más sales, uno o más edulcorantes, uno o más agentes aglutinantes, uno o más humectantes, una o más gomas, un material de tabaco, o combinaciones de los mismos.

En algunas realizaciones, la composición comprende además uno o más ingredientes activos seleccionados del grupo que consiste en nutracéuticos, productos botánicos, estimulantes, aminoácidos, vitaminas y cannabinoides.

En algunas realizaciones, la composición comprende no más desde aproximadamente el 10 % en peso de un material de tabaco, excluyendo cualquier componente de nicotina presente, basado en el peso total de la composición. En algunas realizaciones, la composición está libre de material de tabaco.

En algunas realizaciones, la composición se incluye en una bolsa para formar un producto en bolsa, estando la composición opcionalmente en forma granular.

En otro aspecto se proporciona un método para potenciar la estabilidad de una composición configurada para uso oral, comprendiendo la composición estabilizada: al menos un relleno; una amina básica; agua; y un ácido orgánico, una sal de metal alcalino de un ácido orgánico o una combinación de los mismos; en el que el ácido orgánico tiene un valor logP desde aproximadamente 1.4 a aproximadamente 8.0, comprendiendo el método: mezclar al menos un relleno con el agua, la amina básica y el ácido orgánico, la sal de metal alcalino de un ácido orgánico, o la combinación de los mismos para formar la composición, en el que al menos una porción de la amina básica está asociada con al menos una porción del ácido orgánico o la sal de metal alcalino del mismo, la asociación en forma de una sal de amina básica-ácido orgánico, un par iones entre la amina básica y una base conjugada del ácido orgánico, o ambos, en el que la composición tiene un pH menor que aproximadamente 8.

En algunas realizaciones, el ácido orgánico tiene un valor logP desde aproximadamente 1.4 a aproximadamente 4.5.

En algunas realizaciones, el ácido orgánico tiene un valor logP desde aproximadamente 2.5 a aproximadamente 3.5. En algunas realizaciones, el ácido orgánico tiene un valor logP desde aproximadamente 4.5 a aproximadamente 8.0, comprendiendo además el método agregar un potenciador de la solubilidad a la composición.

En algunas realizaciones, el método comprende además ajustar el pH de la composición a un pH menor que aproximadamente 7.0, en el que ajustar el pH comprende agregar un ácido orgánico, un ácido mineral o ambos a la composición, proporcionando un pH menor que aproximadamente 7.0.

En algunas realizaciones, potenciar la estabilidad comprende reducir la pérdida por evaporación de la amina básica de la composición durante un período de almacenamiento, con respecto a una composición configurada para uso oral que tiene un pH mayor que aproximadamente 8.

En algunas realizaciones, el período de almacenamiento es uno o más de 1 mes, 2 meses, 3 meses, 4 meses, 5 meses, 6 meses, 9 meses o 1 año después de la preparación.

En algunas realizaciones, la pérdida de amina básica es menor que aproximadamente el 5 % después de un período de almacenamiento de 6 meses. En algunas realizaciones, la amina básica es nicotina.

En otro aspecto más, se proporciona un método para potenciar la absorción mucosa oral prevista de una amina básica a partir de una composición configurada para uso oral, comprendiendo la composición: al menos un relleno; una amina básica; agua; y un ácido orgánico, una sal de metal alcalino de un ácido orgánico o una combinación de los mismos; en el que el ácido orgánico tiene un valor logP desde aproximadamente 1.4 a aproximadamente 8.0, comprendiendo el método: mezclar al menos un relleno con el agua, la amina básica y el ácido orgánico, la sal de metal alcalino de un ácido orgánico, o la combinación de los mismos para formar la composición, en el que al menos una porción de la amina básica está asociada con al menos una porción del ácido orgánico o la sal de metal alcalino del mismo, la asociación en forma de una sal de amina básica-ácido orgánico, un ion par entre la amina básica y una base conjugada del ácido orgánico, o ambos.

En algunas realizaciones, el ácido orgánico tiene un valor logP desde aproximadamente 1.4 a aproximadamente 4.5. En algunas realizaciones, el ácido orgánico tiene un valor logP desde aproximadamente 2.5 a aproximadamente 3.5. En algunas realizaciones, el ácido orgánico tiene un valor logP desde aproximadamente 4.5 a aproximadamente 8.0, comprendiendo además el método agregar un potenciador de la solubilidad a la composición.

En algunas realizaciones, el método comprende además ajustar el pH de la composición a un pH desde aproximadamente 4.0 a aproximadamente 7.0. En algunas realizaciones, ajustar el pH comprende agregar un ácido mineral a la composición.

En algunas realizaciones, la amina básica es nicotina. En algunas realizaciones, potenciar la absorción de la mucosa oral prevista comprende aumentar el % de nicotina total permeada con respecto a una composición que comprende un ácido orgánico, una sal de metal alcalino de un ácido orgánico, o una combinación de los mismos, en el que el ácido orgánico tiene un valor logP de menos que alrededor de 1.4.

Breve descripción de los dibujos

Habiendo descrito de este modo aspectos de la divulgación en los términos generales anteriores, ahora se hará referencia a los dibujos adjuntos, que no están necesariamente dibujados a escala. Los dibujos son únicamente de ejemplo y no deben interpretarse como limitativos de la divulgación.

La figura 1 es una vista en perspectiva de una realización de producto en bolsa según una realización de ejemplo de la presente divulgación que incluye una bolsa o vellón relleno al menos parcialmente con una composición configurada para uso oral;

La figura 2 es un gráfico de barras que muestra la partición octanol-agua de la nicotina para realizaciones de la divulgación;

La figura 3 es un gráfico de barras que muestra la partición octanol-agua de la nicotina para realizaciones de la divulgación;

La figura 4 es un gráfico de barras que muestra la partición octanol-agua de la nicotina para una realización de la divulgación;

La figura 5 es un gráfico de barras que muestra la partición octanol-agua de nicotina para una composición de control y de referencia;

La figura 6 es un gráfico de barras que muestra la partición octanol-agua de nicotina para realizaciones de la divulgación con diferentes concentraciones y sales de ácidos orgánicos;

La figura 7 es un gráfico de barras del % total de permeación de la membrana de nicotina para una realización de la divulgación;

La figura 8 es un gráfico de barras de la permeación de la membrana de nicotina para una realización de la divulgación; y

La figura 9 es un gráfico de barras que muestra el porcentaje de recuperación de nicotina para una realización de la divulgación.

Descripción detallada

La presente divulgación se describirá ahora más completamente en lo que sigue con referencia a realizaciones de ejemplo de la misma. Estas realizaciones de ejemplo se describen de modo que esta divulgación sea minuciosa y completa, y transmita completamente el alcance de la divulgación a los expertos en la técnica. De hecho, la divulgación puede realizarse de muchas formas diferentes y no debe interpretarse como limitada a las realizaciones establecidas en este documento; más bien, estas realizaciones se proporcionan para que esta divulgación satisfaga los requisitos legales aplicables. Como se usan en esta memoria descriptiva y en las reivindicaciones, las formas singulares "un", "una" y "el" incluyen referentes en plural a menos que el contexto indique claramente lo contrario. La referencia a "porcentaje en peso seco" o "base en peso seco" se refiere al peso en base a los ingredientes secos (es decir, todos los ingredientes excepto el agua). La referencia a "peso húmedo" se refiere al peso de la mezcla incluyendo agua. A menos que se indique lo contrario, la referencia al "porcentaje en peso" de una mezcla refleja el peso húmedo total de la mezcla (es decir, incluyendo el agua).

Para la satisfacción del cliente, es deseable proporcionar una composición que contenga amina básica configurada para uso oral que conserve el contenido inicial de amina básica durante el almacenamiento y que suministre sustancialmente la cantidad total de amina básica inicialmente presente en la composición. La presente divulgación proporciona composiciones que combinan una amina básica y una sal de ácido orgánico lipófilo o no polar en una matriz ácida que exhibe una retención potenciada del contenido de amina básica inicial durante el almacenamiento, y se prevé que proporcionen más amina básica al usuario tras el uso de la composición, con respecto a una composición que contiene una sal de ácido orgánico polar en una matriz ácida (por ejemplo, ácido cítrico o citrato de sodio).

En algunas realizaciones, la amina básica es nicotina. Sorprendentemente, según la presente divulgación, se ha descubierto que en ciertas realizaciones, la presencia de una sal de ácido orgánico lipófilo o no polar potenció la estabilidad de la composición y potenció la permeabilidad de la membrana de la nicotina en un sistema modelo de absorción oral a un pH ácido, con respecto a una composición configurada para uso oral que incluía una sal de ácido orgánico polar. La potenciación de la permeabilidad de la nicotina es particularmente sorprendente en vista de la disminución prevista en la permeabilidad asociada con la protonación de la nicotina en condiciones ácidas.

Composición

La composición divulga en este documento comprende al menos un relleno; una amina básica, tal como nicotina o un componente de nicotina; agua; y un ácido orgánico, una sal de metal alcalino de un ácido orgánico, o una combinación de los mismos, en el que el ácido orgánico tiene un valor logP desde aproximadamente 1.4 a aproximadamente 8.0. Al menos una porción de la amina básica está asociada con al menos una porción del ácido orgánico o su sal de metal alcalino. La asociación tiene la forma de una sal de amina básica-ácido orgánico, un par iónico entre la amina básica y una base conjugada del ácido orgánico, o ambos. Las cantidades relativas de los diversos componentes dentro de la composición pueden variar y por lo general se seleccionan para proporcionar las características sensoriales y de rendimiento deseadas a la composición. Los componentes individuales de ejemplo de la composición se describen con más detalle en este documento a continuación.

Emparejamiento de iones

Como se divulga en este documento, al menos una porción de la amina básica está asociada con al menos una porción del ácido orgánico o la sal de metal alcalino del mismo. Dependiendo de múltiples variables (concentración, pH, naturaleza del ácido orgánico y similares), la amina básica presente en la composición puede existir en múltiples formas, incluyendo pares iónicos, en solución (es decir, completamente solvatada), como base libre, como catión, como sal o cualquier combinación de los mismos. En algunas realizaciones, la asociación entre la amina básica y al menos una porción del ácido orgánico o su sal de metal alcalino es en forma de un par iónico entre la amina básica y una base conjugada del ácido orgánico.

El emparejamiento iónico describe la asociación parcial de iones con carga opuestas en soluciones relativamente concentradas para formar especies químicas distintas llamadas pares iónicos. La fuerza de la asociación (es decir, el emparejamiento iónico) depende de la fuerza de atracción electrostática entre los iones positivos y negativos (es decir, una amina básica protonada tal como la nicotina y la base conjugada del ácido orgánico). Por "base conjugada" se entiende la base resultante de la desprotonación del ácido correspondiente (por ejemplo, benzoato es la base conjugada del ácido benzoico). En promedio, existe una determinada población de estos pares de iones en un momento dado, aunque la formación y disociación de los pares de iones es continua. En la composición divulgada en este documento, y/o tras el uso oral de dicha composición (por ejemplo, tras el contacto con la saliva), la amina básica, por ejemplo nicotina, y la base conjugada del ácido orgánico existen al menos parcialmente en forma de un par de iones. Sin desear quedar ligado a ninguna teoría, se cree que tal emparejamiento iónico puede minimizar la degradación química de la amina básica y/o potenciar la disponibilidad oral de la amina básica (por ejemplo, nicotina). A valores de pH alcalinos (por ejemplo, tales como desde aproximadamente 7.5 a aproximadamente 9), ciertas aminas básicas, por ejemplo nicotina, están presentes en gran medida en la forma de base libre, que tiene una solubilidad en agua relativamente baja y una baja estabilidad con respecto a la evaporación y la descomposición oxidativa, pero alta disponibilidad mucosa. Por el contrario, a valores de pH ácidos (tales como desde aproximadamente 6.5 a aproximadamente 4), ciertas aminas básicas, por ejemplo la nicotina, están presentes en gran medida en una forma protonada, que tiene una solubilidad en agua relativamente alta y una mayor estabilidad con respecto a la evaporación y la descomposición oxidativa., pero baja disponibilidad mucosa. Sorprendentemente, según la presente divulgación, se ha descubierto que las propiedades de estabilidad, solubilidad y disponibilidad de la nicotina en una composición configurada para uso oral se pueden potenciar mutuamente mediante el emparejamiento iónico o la formación de sales de nicotina con ácidos orgánicos adecuados y/o o sus bases conjugadas. Específicamente, los pares iónicos del ácido orgánico de nicotina de lipofilicidad moderada dan como resultado propiedades de estabilidad y absorción favorables. La lipofilicidad se mide convenientemente en términos de logP, el coeficiente de partición de una molécula entre una fase lipófila y una fase acuosa, por lo general octanol y agua, respectivamente. Una partición octanol-agua que favorezca la distribución de un par iónico de amina básica-ácido orgánico en octanol predice una buena absorción de la amina básica presente en la composición a través de la mucosa oral.

Como se señaló anteriormente, a valores de pH alcalinos (por ejemplo, tales como desde aproximadamente 7.5 a aproximadamente 9), la nicotina está presente en gran medida en forma de base libre (y de acuerdo con lo anterior, una alta partición en octanol), mientras que a valores de pH ácidos (tales como desde aproximadamente 6.5 a aproximadamente 4), la nicotina está presente en gran medida en forma protonada (y de acuerdo con lo anterior, con una baja partición en octanol). Sorprendentemente, según la presente divulgación, se ha descubierto que un par iónico entre ciertos ácidos orgánicos (por ejemplo, que tiene un valor logP desde aproximadamente 1.4 a aproximadamente 8.0, tal como desde aproximadamente 1.4 a aproximadamente 4.5, permite la partición de nicotina en octanol consistente). con lo previsto para la partición de nicotina en octanol a un pH de 8.4.

Un experto en la técnica reconocerá que el grado de apareamiento iónico en la composición divulgada, tanto antes como durante su uso por parte del consumidor, puede variar basándose, por ejemplo, en el pH, la naturaleza del ácido orgánico, la concentración de amina básica, la concentración del ácido orgánico o base conjugada del ácido orgánico presente en la composición, el contenido de humedad de la composición, la fuerza iónica de la composición y similares. Un experto en la técnica también reconocerá que el apareamiento iónico es un procedimiento de equilibrio influenciado por las variables anteriores. De acuerdo con lo anterior, la cuantificación del grado de apareamiento iónico es difícil o imposible mediante cálculo u observación directa. Sin embargo, como se divulga en este documento, la presencia de apareamiento iónico se puede demostrar mediante medidas sustitutas tales como la partición de la amina básica entre octanol y agua o la permeación de membrana de soluciones acuosas de la amina básica más ácidos orgánicos y/o sus bases conjugadas.

Ácido orgánico

Como se usa en este documento, el término "ácido orgánico" se refiere a un compuesto orgánico (es decir, a base de carbono) que se caracteriza por propiedades ácidas. Por lo general, los ácidos orgánicos son ácidos relativamente débiles (es decir, no se disocian completamente en presencia de agua), como los ácidos carboxílicos (-CO2H) o ácidos sulfónicos (-SO2OH). Como se usa en este documento, la referencia a ácido orgánico significa un ácido orgánico que se agrega intencionalmente. A este respecto, se puede agregar intencionalmente un ácido orgánico como un ingrediente de una composición específica en lugar de simplemente estar inherentemente presente como un componente de otro ingrediente de la composición (por ejemplo, la pequeña cantidad de ácido orgánico que puede estar inherentemente presente en un ingrediente de la composición, tal como material de tabaco).

Los ácidos orgánicos apropiados tendrán por lo general una gama de lipofilicidades (es decir, una polaridad que proporcione un equilibrio apropiado de solubilidad en agua y materia orgánica). Por lo general, las lipofilicidades de ácidos orgánicos apropiados, como se indica mediante logP, variarán entre aproximadamente 1.4 y aproximadamente 4.5 (más soluble en octanol que en agua). En algunas realizaciones, el ácido orgánico tiene un valor logP desde aproximadamente 1.5 a aproximadamente 4.0, por ejemplo, desde aproximadamente 1.5, aproximadamente 2,0, aproximadamente 2.5 o aproximadamente 3.0 a aproximadamente 3.5, aproximadamente 4.0, aproximadamente 4.5 o aproximadamente 5.0. Los ácidos orgánicos particularmente apropiados tienen un valor logP desde aproximadamente 1,7 a aproximadamente 4, tal como desde aproximadamente 2,0, aproximadamente 2.5 o aproximadamente 3.0 a aproximadamente 3.5 o aproximadamente 4.0. En realizaciones específicas, el ácido orgánico tiene un valor logP de aproximadamente 2.5 a aproximadamente 3.5. En algunas realizaciones, también se pueden usar ácidos orgánicos fuera de este intervalo para diversos fines y en diversas cantidades, como se describe más adelante en este documento. Por ejemplo, en algunas realizaciones, el ácido orgánico puede tener un valor logP superior a aproximadamente 4.5, tal como desde aproximadamente 4.5 a aproximadamente 8.0. En particular, la presencia de ciertos disolventes o agentes solubilizantes (por ejemplo, inclusión en la composición de glicerina o propilenglicol) puede ampliar el intervalo de lipofilicidad (es decir, valores de logP superiores a 4.5, tales como desde aproximadamente 4.5 a aproximadamente 8.0).

Sin desear limitarse a ninguna teoría, se cree que los ácidos orgánicos moderadamente lipófilos (por ejemplo, logP desde aproximadamente 1.4 a aproximadamente 4.5) producen pares iónicos con nicotina que son de una polaridad que proporciona una buena partición octanol-agua del par iónico, y de ahí la división de la nicotina en octanol frente a agua. Como se analizó anteriormente, dicha división en octanol predice una disponibilidad oral favorable. En algunas realizaciones, el ácido orgánico tiene un valor log P desde aproximadamente 1.4 a aproximadamente 4.5, tal como aproximadamente 1.5, aproximadamente 2, aproximadamente 2.5, aproximadamente 3, aproximadamente 3.5, aproximadamente 4 o aproximadamente 4.5. En algunas realizaciones, el ácido orgánico tiene un valor log P desde aproximadamente 2.5 a aproximadamente 3.5.

En algunas realizaciones, el ácido orgánico es un ácido carboxílico o un ácido sulfónico. El grupo funcional ácido carboxílico o ácido sulfónico puede estar unido a cualquier grupo alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo que tenga, por ejemplo, desde uno a veinte átomos de carbono (C1-C20). En algunas realizaciones, el ácido orgánico es un ácido alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilcarboxílico o sulfónico.

Como se usa en este documento, "alquilo" se refiere a cualquier hidrocarburo de cadena lineal o ramificada. El grupo alquilo puede estar saturado (es decir, tener todossp3átomos de carbono), o puede ser insaturado (es decir, tener al menos un sitio de insaturación). Como se usa en este documento, el término "insaturado" se refiere a la presencia de un carbono-carbono,sp2doble enlace en una o más posiciones dentro del grupo alquilo. Los grupos alquilo insaturados pueden ser mono o poliinsaturados. Los grupos alquilo de cadena lineal representativos incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, n-pentilo y n-hexilo. Los grupos alquilo de cadena ramificada incluyen, pero no se limitan a, isopropilo, sec-butilo, isobutilo, tert-butilo, isopentilo y 2-metilbutilo. Los grupos alquilo insaturados representativos incluyen, pero no se limitan a, etileno o vinilo, alilo, 1-butenilo, 2-butenilo, isobutilenilo, 1-pentenilo, 2-pentenilo, 3-metil-1-butenilo, 2-metil-2- butenilo, 2,3-dimetil-2-butenilo y similares. Un grupo alquilo puede estar sustituido o no sustituido.

"Cicloalquilo", como se usa en este documento, se refiere a un grupo carbocíclico, que puede ser mono o bicíclico. Los grupos cicloalquilo incluyen anillos que tienen de 3 a 7 átomos de carbono como monociclo o de 7 a 12 átomos de carbono como biciclo. Ejemplos de grupos cicloalquilo monocíclicos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo. Un grupo cicloalquilo puede estar sustituido o no sustituido y puede incluir uno o más sitios de insaturación (por ejemplo, ciclopentenilo o ciclohexenilo).

El término "arilo", como se usa en este documento, se refiere a un grupo aromático carbocíclico. Los ejemplos de grupos arilo incluyen, pero no se limitan a, fenilo y naftilo. Un grupo arilo puede estar sustituido o no sustituido.

"Heteroarilo" y "heterocicloalquilo", como se usan en este documento, se refieren a un sistema de anillos aromático o no aromático, respectivamente, en el que uno o más átomos del anillo es un heteroátomo, por ejemplo, nitrógeno, oxígeno y azufre. El grupo heteroarilo o heterocicloalquilo comprende hasta 20 átomos de carbono y desde 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre N, O y S. Un heteroarilo o heterocicloalquilo puede ser un monociclo que tiene de 3 a 7 miembros en el anillo (por ejemplo, de 2 a 6 átomos de carbono y de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre N, O y S) o un biciclo que tiene de 7 a 10 miembros en el anillo (por ejemplo, de 4 a 9 átomos de carbono y de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre N, O y S), por ejemplo: sistema biciclo[4,5], [5,5], [5,6] o [6,6]. Ejemplos de grupos heteroarilo incluyen, a modo de ejemplo y sin limitación, piridilo, tiazolilo, tetrahidrotiofenilo, pirimidinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, tetrazolilo, benzofuranilo, tianaftalenilo, indolilo, indolenilo, quinolinilo, isoquinolinilo, bencimidazolilo, isoxazolilo, pirazinilo., piridazinilo, indolizinilo, isoindolilo, 3H-indolilo, 1H-indazolilo, purinilo, 4H-quinolizinilo, ftalazinilo, naftiridinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, cinnolinilo, pteridinilo, 4aH-carbazolilo, carbazolilo, fenantridinMo, acridinilo, pirimidina ilo, fenantrolinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, furazanilo, fenoxazinilo, isocromanilo, cromanilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, benzotriazolilo, benzoisoxazolilo e isatinoilo. Ejemplos de heterocicloalquilos incluyen a modo de ejemplo y sin limitación, dihidroipiridilo, tetrahidropiridilo (piperidilo), tetrahidrotiofenilo, piperidinilo, 4-piperidonilo, pirrolidinilo, 2-pirrolidonilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, bis-tetrahidropiranilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, decahidroquinolinilo, octahidroisoquinolinilo, piperazinilo, quinuclidinilo y morfolinilo. Los grupos heteroarilo y heterocicloalquilo pueden estar sustituidos o no sustituidos.

"Sustituido" como se usa en este documento y como se aplica a cualquiera de los alquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterociclilo anteriores, significa que uno o más átomos de hidrógeno están cada uno reemplazado independientemente con un sustituyente. Los sustituyentes típicos incluyen, pero no se limitan a, -Cl, Br, F, alquilo, -OH, -OCH3, NH2, -NHCH3, -N(CHa)2, -CN, -NC(=O)CH3, -C(=O)-, -C(=O)NH2, y -C(=O)N(CHa)2. Siempre que un grupo se describe como "opcionalmente sustituido", ese grupo puede sustituirse con uno o más de los sustituyentes anteriores, seleccionados independientemente para cada ocasión. En algunas realizaciones, el sustituyente puede ser uno o más grupos metilo o uno o más grupos hidroxilo.

En algunas realizaciones, el ácido orgánico es un ácido alquilcarboxílico. Los ejemplos no limitantes de ácidos alquilcarboxílicos incluyen ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido butírico, ácido valérico, ácido caproico, ácido heptanoico, ácido octanoico, ácido nonanoico, ácido decanoico, ácido undecanoico, ácido dodecanoico, ácido esteárico, ácido oleico., ácido linoleico, ácido linolénico y similares.

En algunas realizaciones, el ácido orgánico es un ácido alquilsulfónico. Los ejemplos no limitantes de ácidos alquilsulfónicos incluyen ácido propanosulfónico, ácido heptanosulfónico y ácido octanosulfónico.

En algunas realizaciones, el ácido alquilcarboxílico o sulfónico está sustituido con uno o más grupos hidroxilo. Los ejemplos no limitantes incluyen ácido glicólico, ácido 4-hidroxibutírico y ácido láctico.

En algunas realizaciones, un ácido orgánico puede incluir más de un grupo de ácido carboxílico o más de un grupo de ácido sulfónico (por ejemplo, dos, tres o más grupos de ácido carboxílico). Los ejemplos no limitantes incluyen ácido oxálico, ácido fumárico, ácido maleico y ácido glutárico. En ácidos orgánicos que contienen múltiples ácidos carboxílicos (por ejemplo, desde dos a cuatro grupos de ácido carboxílico), uno o más de los grupos de ácido carboxílico pueden estar esterificados. Los ejemplos no limitantes incluyen éster monoetílico del ácido succínico, fumarato de monometilo, citrato de monometilo o dimetilo y similares.

En algunas realizaciones, el ácido orgánico puede incluir más de un grupo ácido carboxílico y uno o más grupos hidroxilo. Ejemplos no limitantes de tales ácidos incluyen ácido tartárico, ácido cítrico y similares.

En algunas realizaciones, el ácido orgánico es un ácido arilcarboxílico o un ácido arilsulfónico. Los ejemplos no limitantes de ácidos arilcarboxílicos y sulfónicos incluyen ácido benzoico, ácidos toluicos, ácido salicílico, ácido bencenosulfónico y ácido p-toluenosulfónico.

Ejemplos adicionales no limitantes de ácidos orgánicos que pueden ser útiles en determinadas realizaciones incluyen ácido 2,2-dicloroacético, ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácido 2-oxoglutárico, ácido 4-acetamidobenzoico, ácido 4-aminosalicílico, ácido adípico, ácido ascórbico (L), ácido aspártico (L), ácido alfa-metilbutírico, ácido alcanfórico (+), ácido alcanfor-10-sulfónico (+), ácido cinámico, ácido ciclámico, ácido dodecilsulfúrico, ácido etano-1,2-disulfónico, ácido etanosulfónico, ácido furoico, ácido galactárico, ácido gentísico, ácido glucoheptónico, ácido glucónico, ácido glucurónico, ácido glutámico, ácido glicerofosfórico, ácido glicólico, ácido hipúrico, ácido isobutírico, ácido isovalérico, ácido lactobiónico, ácido láurico, ácido levulínico, ácido málico, ácido malónico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido naftaleno-1.5-disulfónico, ácido naftaleno-2-sulfónico, ácido oleico, ácido palmítico, ácido pamoico, ácido fenilacético, ácido piroglutámico, ácido pirúvico, ácido sebácico, ácido esteárico y ácido undecilénico.

Ejemplos de ácidos apropiados incluyen, pero no se limitan a, la lista de ácidos orgánicos de la tabla 1.

Tabla 1. Ejemplos no limitantes de ácidos orgánicos apropiados

En algunas realizaciones, el ácido orgánico es un monoéster de un di o poliácido, tal como succinato de monooctilo, fumarato de monooctilo o similares.

La selección del ácido orgánico puede depender además de propiedades adicionales además o sin consideración del valor logP Por ejemplo, un ácido orgánico debe ser uno reconocido como seguro para el consumo humano y que tenga sabor, olor, volatilidad, estabilidad y similares aceptables. La determinación de ácidos orgánicos apropiados está dentro del alcance de un experto en la técnica.

En algunas realizaciones, el ácido orgánico es ácido benzoico, ácido toluico, ácido bencenosulfónico, ácido toluenosulfónico, ácido hexanoico, ácido heptanoico, ácido decanoico o ácido octanoico. En algunas realizaciones, el ácido orgánico es ácido benzoico, ácido octanoico o ácido decanoico. En algunas realizaciones, el ácido orgánico es ácido octanoico.

En algunas realizaciones, puede estar presente más de un ácido orgánico. Por ejemplo, la composición puede comprender dos o tres o cuatro o más ácidos orgánicos. De acuerdo con lo anterior, la referencia en este documento a "un ácido orgánico" contempla mezclas de dos o más ácidos orgánicos. Las cantidades relativas de los múltiples ácidos orgánicos pueden variar. Por ejemplo, una composición puede comprender cantidades iguales de dos o tres o más ácidos orgánicos, o puede comprender diferentes cantidades relativas. De esta manera, es posible incluir ciertos ácidos orgánicos (por ejemplo, ácido cítrico o ácido mirístico) que tienen un valor logP fuera del intervalo deseado, cuando se combinan con otros ácidos orgánicos para proporcionar el intervalo logP promedio deseado para la combinación. En algunas realizaciones, puede ser deseable incluir ácidos orgánicos en la composición que tengan valores de logP fuera del intervalo deseado para fines tales como, pero no se limitan a, proporcionar propiedades organolépticas deseables, estabilidad, como componentes de sabor y similares. Además, ciertos ácidos orgánicos lipófilos tienen características de sabor y/o aroma indeseables que impedirían su presencia como único ácido orgánico (por ejemplo, en cantidades equimolares o mayores en relación con la nicotina). Sin desear limitarse a ninguna teoría, se cree que una combinación de diferentes ácidos orgánicos puede proporcionar el apareamiento iónico deseado mientras la concentración de cualquier ácido orgánico individual en la composición permanece por debajo del umbral que se consideraría objetable desde una perspectiva sensorial.

Por ejemplo, en algunas realizaciones, el ácido orgánico puede comprender desde aproximadamente 1 a aproximadamente 5 o más equivalentes molares de ácido benzoico con respecto a nicotina, combinado con, por ejemplo, aproximadamente 0.2 equivalentes molares de ácido octanoico o una sal del mismo, y 0.2 equivalentes molares de ácido octanoico o una sal del mismo.

En algunas realizaciones, el ácido orgánico es una combinación de dos ácidos orgánicos cualesquiera seleccionados del grupo que consiste en ácido benzoico, ácido toluico, ácido bencenosulfónico, ácido toluenosulfónico, ácido hexanoico, ácido heptanoico, ácido decanoico y ácido octanoico. En algunas realizaciones, el ácido orgánico es una combinación de ácido benzoico, ácido octanoico y ácido decanoico, o ácido benzoico y octanoico. En algunas realizaciones, la composición comprende ácido cítrico además de uno o más de ácido benzoico, ácido toluico, ácido bencenosulfónico, ácido toluenosulfónico, ácido hexanoico, ácido heptanoico, ácido decanoico y ácido octanoico.

En algunas realizaciones, la composición comprende una sal de metal alcalino de un ácido orgánico. Por ejemplo, al menos una porción del ácido orgánico puede estar presente en la composición en forma de una sal de metal alcalino. Las sales de metales alcalinos apropiadas incluyen litio, sodio y potasio. En algunas realizaciones, el metal alcalino es sodio o potasio. En algunas realizaciones, el metal alcalino es sodio. En algunas realizaciones, la composición comprende un ácido orgánico y una sal sódica del ácido orgánico.

En algunas realizaciones, la proporción del ácido orgánico a la sal sódica del ácido orgánico es desde aproximadamente 0.1 a aproximadamente 10, tal como desde aproximadamente 0.1, aproximadamente 0.25, aproximadamente 0.3, aproximadamente 0.5, aproximadamente 0.75 o aproximadamente 1 a aproximadamente 2, aproximadamente 5 o aproximadamente 10. Por ejemplo, en algunas realizaciones, tanto un ácido orgánico como su sal sódica del mismo se agregan a los otros componentes de la composición, en la que el ácido orgánico se agrega en exceso de la sal sódica, en cantidades equimolares con la sal sódica, o como una fracción de la sal de sodio. Un experto en la técnica reconocerá que las cantidades relativas estarán determinadas por el pH deseado de la composición, así como por la fuerza iónica deseada. Por ejemplo, el ácido orgánico se puede agregar en una cantidad para proporcionar un nivel de pH deseado de la composición, mientras que la sal de metal alcalino (por ejemplo, sodio) se agrega en una cantidad para proporcionar el grado deseado de apareamiento iónico. Como entenderá un experto en la técnica, la cantidad de ácido orgánico (es decir, la forma protonada) presente en la composición, con respecto a la sal de metal alcalino o la forma de base conjugada presente en la composición, variará según el pH de la composición y el pKa del ácido orgánico, así como según las cantidades relativas reales agregadas inicialmente a la composición.

La cantidad de ácido orgánico o una sal de metal alcalino del mismo presente en la composición, con respecto a la nicotina, puede variar. Generalmente, a medida que aumenta la concentración del ácido orgánico (o la base conjugada del mismo), aumenta el porcentaje de nicotina que está emparejada con el ácido orgánico. Por lo general, esto aumenta la partición de la nicotina, en forma de un par iónico, en octanol versus agua, según lo medido por el logP (el log-10 del coeficiente de reparto). En algunas realizaciones, la composición comprende desde aproximadamente 0.05, aproximadamente 0.1, aproximadamente 1, aproximadamente 1.5, aproximadamente 2 o aproximadamente 5 a aproximadamente 10, aproximadamente 15 o aproximadamente 20 equivalentes molares del ácido orgánico, la sal de metal alcalino del mismo, o la combinación de los mismos, con respecto al componente de nicotina, calculado como nicotina de base libre.

En algunas realizaciones, la composición comprende desde aproximadamente 2 a aproximadamente 10, o desde aproximadamente 2 a aproximadamente 5 equivalentes molares del ácido orgánico, la sal de metal alcalino del mismo, o la combinación de los mismos, a nicotina, en una base de nicotina de base libre. En algunas realizaciones, el ácido orgánico, la sal de metal alcalino el mismo o su combinación de los mismos, está presente en una relación molar con la nicotina desde aproximadamente 2, aproximadamente 3, aproximadamente 4 o aproximadamente 5, a aproximadamente 6, aproximadamente 7, aproximadamente 8, aproximadamente 9 o aproximadamente 10. En realizaciones en las que están presentes más de un ácido orgánico, una sal de metal alcalino del mismo o ambos, debe entenderse que tales relaciones molares reflejan la totalidad de los ácidos orgánicos presentes.

En ciertas realizaciones, la inclusión de ácido orgánico es suficiente para proporcionar un pH de la composición desde aproximadamente 4.0 a aproximadamente 9.0, tal como desde aproximadamente 4.5 a aproximadamente 7.0, o desde aproximadamente 5.5 a aproximadamente 7.0, desde aproximadamente 4.0 a aproximadamente 5.5, o desde aproximadamente 7.0. a aproximadamente 9.0. En algunas realizaciones, la inclusión de ácido orgánico es suficiente para proporcionar un pH de la composición desde aproximadamente 4.5 a aproximadamente 6.5, por ejemplo, desde aproximadamente 4.5, aproximadamente 5.0 o aproximadamente 5.5 a aproximadamente 6.0 o aproximadamente 6.5. En algunas realizaciones, el ácido orgánico se proporciona en una cantidad suficiente para proporcionar un pH de la composición desde aproximadamente 5.5 a aproximadamente 6.5, por ejemplo, desde aproximadamente 5.5, aproximadamente 5.6, aproximadamente 5.7, aproximadamente 5.8, aproximadamente 5.9 o aproximadamente 6.0, a aproximadamente 6.1, aproximadamente 6.2, aproximadamente 6.3, aproximadamente 6.4 o aproximadamente 6.5. En otras realizaciones, se agrega un ácido mineral (por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico o similar) para ajustar el pH de la composición al valor deseado.

En algunas realizaciones, el ácido orgánico se agrega como ácido libre, ya sea puro (es decir, en forma sólida o líquida nativa) o como una solución, por ejemplo, en agua, a los otros componentes de la composición. En algunas realizaciones, la sal de metal alcalino del ácido orgánico se agrega, ya sea pura o como una solución, por ejemplo, en agua, a los otros componentes de la composición. En algunas realizaciones, el ácido orgánico y la amina básica (por ejemplo, nicotina) se combinan para formar una sal, ya sea antes de la adición a la composición, o la sal se forma dentro de la composición y está presente en ella como tal. En otras realizaciones, el ácido orgánico y la amina básica (por ejemplo, nicotina) están presentes como componentes individuales en la composición y forman un par iónico al entrar en contacto con la humedad (por ejemplo, saliva en la boca del consumidor).

Amina básica

La composición descrita en este documento comprende una amina básica. Por "amina básica" se entiende una molécula que incluye al menos un grupo funcional amina básica. Ejemplos de aminas básicas incluyen, pero no se limitan a, alcaloides. Por "grupo funcional amina básica" se entiende un grupo que contiene un átomo de nitrógeno que tiene un solitario par de electrones. El grupo funcional amina básica está unido o incorporado dentro de la molécula a través de uno o más enlaces covalentes a dicho átomo de nitrógeno. La amina básica puede ser una amina primaria, secundaria o terciaria, lo que significa que el nitrógeno tiene uno, dos o tres enlaces covalentes con los átomos de carbono. En virtud del par de electrones solitario del átomo de nitrógeno, estas aminas se denominan "básicas", lo que significa que el par de electrones solitario está disponible para formar enlaces de hidrógeno. La basicidad (es decir, la densidad electrónica en el átomo de nitrógeno y, en consecuencia, la disponibilidad y fuerza del enlace de hidrógeno con el átomo de nitrógeno) de la amina básica puede verse influenciada por la naturaleza de los átomos vecinos, el volumen estérico de la molécula y similares.

Generalmente, la amina básica se libera de la composición y se absorbe a través de la mucosa oral, entrando así en el torrente sanguíneo, donde circula sistémicamente. Generalmente, la amina básica está presente en o como un ingrediente activo en la composición, como se describe a continuación en este documento. En algunas realizaciones, la amina básica es nicotina o un componente de nicotina. Por "componente de nicotina" se entiende cualquier forma adecuada de nicotina (por ejemplo, base libre, sal o par iónico) para proporcionar absorción oral de al menos una porción de la nicotina presente. La nicotina se libera de la composición y se absorbe a través de la mucosa oral, ingresando así al torrente sanguíneo, donde circula sistémicamente.

Por lo general, el componente de nicotina se selecciona del grupo que consiste en base libre de nicotina, nicotina como par iónico y una sal de nicotina. En algunas realizaciones, al menos una parte de la nicotina está en su forma de base libre. En algunas realizaciones, al menos una porción de la nicotina está presente como una sal de nicotina, o al menos una porción de la nicotina está presente como un par iónico con al menos una porción del ácido orgánico o la base conjugada del mismo, como se divulga en este documento anteriormente.

Por lo general, el componente de nicotina (calculado como base libre) está presente en una concentración de al menos aproximadamente 0.001 % en peso de la composición, tal como en un intervalo desde aproximadamente 0.001 % a aproximadamente 10 %. En algunas realizaciones, el componente de nicotina está presente en una concentración desde aproximadamente 0.1 % p/p a aproximadamente 10 % en peso, tal como, por ejemplo, desde aproximadamente 0.1 % p/p, aproximadamente 0.2 %, aproximadamente 0.3 %, aproximadamente 0.4 %, aproximadamente 0.5 %, aproximadamente 0.6 %, aproximadamente 0.7 %, aproximadamente 0.8 %, o aproximadamente 0.9 %, hasta aproximadamente 1 %, aproximadamente 2 %, aproximadamente 3 %, aproximadamente 4 %, aproximadamente 5 %, aproximadamente 6 %, aproximadamente 7 %, aproximadamente 8 %, aproximadamente 9 % o aproximadamente 10 % en peso, calculado como la base libre y basado en el peso total de la composición. En algunas realizaciones, el componente de nicotina está presente en una concentración desde aproximadamente 0.1 % p/p a aproximadamente 3 % en peso, tal como, por ejemplo, desde aproximadamente 0.1 % p/p a aproximadamente 2.5 %, desde aproximadamente 0.1 % a aproximadamente 2,0 %, desde aproximadamente 0.1 % a aproximadamente 1.5 %, o desde aproximadamente 0.1% aaproximadamente 1%en peso, calculado como la base libre y basado en el peso total de la composición.

Relleno

Las composiciones como se describen en este documento comprenden uno o más rellenos. Los rellenos pueden cumplir múltiples funciones, tales como potenciar ciertas propiedades organolépticas tales como la textura y la sensación en boca, potenciar la cohesividad o compresibilidad del producto, y similares.

Generalmente, los rellenos son materiales particulados porosos y están basados en celulosa. Por ejemplo, rellenos apropiados son cualquier material vegetal distinto del tabaco o derivados de los mismos, incluidos materiales de celulosa derivados de tales fuentes. Ejemplos de material vegetal celulósico distinto del tabaco incluyen granos de cereales (por ejemplo, maíz, avena, cebada, centeno, trigo sarraceno y similares), remolacha azucarera (por ejemplo, FIBREX® relleno de marca disponible en International Fiber Corporation), fibra de salvado y mezclas de los mismos. Los ejemplos no limitantes de derivados de material vegetal distinto del tabaco incluyen almidones (por ejemplo, de patata, trigo, arroz, maíz), celulosa natural y materiales celulósicos modificados.

"Almidón", como se usa en este documento, puede referirse a almidón puro de cualquier fuente, almidón modificado o derivados del almidón. El almidón está presente, por lo general en forma granular, en casi todas las plantas verdes y en diversos tipos de tejidos y órganos vegetales (por ejemplo, semillas, hojas, rizomas, raíces, tubérculos, brotes, frutos, granos y tallos). El almidón puede variar en composición, así como en forma y tamaño granular. A menudo, el almidón de diferentes fuentes tiene diferentes características químicas y físicas. Se puede seleccionar un almidón específico para su inclusión en la mezcla basándose en la capacidad del material de almidón para impartir una propiedad organoléptica específica a la composición. Se pueden usar almidones derivados de diversas fuentes. Por ejemplo, las principales fuentes de almidón incluyen los cereales (por ejemplo, arroz, trigo y maíz) y los tubérculos (por ejemplo, patatas y yuca). Otros ejemplos de fuentes de almidón incluyen bellotas, arrurruz, arracacha, plátanos, cebada, frijoles (por ejemplo, habas, lentejas, frijoles mungo, guisantes, garbanzos), fruta del pan, trigo sarraceno, canna, castañas, colacasia, katakuri, kudzu, malanga, mijo., avena, oca, arrurruz polinesio, sagú, sorgo, batata, quinua, centeno, tapioca, malanga, tabaco, castañas de agua y ñame. Determinados almidones son almidones modificados. Un almidón modificado ha sufrido una o más modificaciones estructurales, a menudo diseñadas para alterar sus propiedades térmicas elevadas. Algunos almidones se han desarrollado mediante modificaciones genéticas y se consideran almidones "modificados". Se obtienen otros almidones que posteriormente se modifican. Por ejemplo, los almidones modificados pueden ser almidones que han sido sometidos a reacciones químicas, tales como esterificación, eterificación, oxidación, despolimerización (dilución) por catálisis ácida u oxidación en presencia de una base, decoloración, transglicosilación y despolimerización (por ejemplo, dextrinización en el presencia de un catalizador), reticulación, tratamiento enzimático, acetilación, hidroxipropilación y/o hidrólisis parcial. Otros almidones se modifican mediante tratamientos térmicos, tales como procedimientos de pregelatinización, dextrinización y/o hinchamiento en agua fría. Determinados almidones modificados incluyen fosfato de monoalmidón, glicerol dialmidón, fosfato de dialmidón esterificado con trimetafosfato de sodio, fosfato de dialmidón fosfato, fosfato de dialmidón acetilado, acetato de almidón esterificado con anhídrido acético, acetato de almidón esterificado con acetato de vinilo, adipato de dialmidón acetilado, glicerol de dialmidón acetilado, almidón de hidroxipropilo, hidroxipropil dialmidón glicerol, almidón octenil succinato de sodio.

Ejemplos adicionales de rellenos potenciales incluyen maltodextrina, dextrosa, carbonato de calcio, fosfato de calcio, lactosa y alcoholes de azúcar. También se pueden usar combinaciones de rellenos. En algunas realizaciones, el relleno comprende o es una mezcla de glucosa y polisacáridos derivados de almidón. Una de tales mezclas apropiadas de glucosa y polisacáridos derivados de almidón es EMDEX®, disponible en JRS PHARMA LP, USA, 2981 Route 22, Patterson, NY 12563-2359.

En algunas realizaciones, el relleno en partículas es un material de celulosa o un derivado de celulosa. Un relleno en partículas particularmente apropiado para su uso en las composiciones descritas en este documento es la celulosa microcristalina (“mcc”). La mcc puede ser sintético o semisintético, o puede obtenerse enteramente a partir de celulosas naturales. La mcc podrá ser seleccionada del grupo formado por AVICEL® grados PH-100, PH-102, PH-103, PH-105, PH-112, PH-113, PH-200, PH-300, PH-302, VIVACEL® grados 101, 102, 12, 20 y EMOCEL® grados 50M y 90M, y similares, y mezclas de los mismos. En una realización, la composición comprende mcc como relleno en partículas. La cantidad de mcc presente puede variar según las propiedades deseadas.

La cantidad de relleno puede variar, pero por lo general es hasta aproximadamente el 75 por ciento de la composición en peso, basado en el peso total de la composición. Un intervalo típico de relleno (por ejemplo, mcc) dentro de la composición puede ser desde aproximadamente 10 a aproximadamente 75 por ciento en peso total de la composición, por ejemplo, desde aproximadamente 10, aproximadamente 15, aproximadamente 20, aproximadamente 25 o aproximadamente 30, a aproximadamente 35, aproximadamente 40, aproximadamente 45 o aproximadamente 50 por ciento en peso (por ejemplo, aproximadamente 20 a aproximadamente 50 por ciento en peso o aproximadamente 25 a aproximadamente 45 por ciento en peso). En ciertas realizaciones, la cantidad de relleno es al menos aproximadamente 10 por ciento en peso, tal como al menos aproximadamente 20 por ciento, o al menos aproximadamente 25 por ciento, o al menos aproximadamente 30 por ciento, o al menos aproximadamente 35 por ciento, o al menos aproximadamente 40 por ciento, basado en el peso total de la composición.

En una realización, el relleno comprende además un derivado de celulosa o una combinación de tales derivados. En algunas realizaciones, la composición comprende desde aproximadamente 1 a aproximadamente 10 % del derivado de celulosa en peso, basado en el peso total de la composición, con ciertas realizaciones que comprenden desde aproximadamente 1 a aproximadamente 5 % en peso de derivado de celulosa. En determinadas realizaciones, el derivado de celulosa es un éter de celulosa (incluidos éteres carboxialquilo), es decir, un polímero de celulosa con el hidrógeno de uno o más grupos hidroxilo en la estructura de celulosa reemplazado por un grupo alquilo, hidroxialquilo o arilo. Los ejemplos no limitantes de tales derivados de celulosa incluyen metilcelulosa, hidroxipropilcelulosa ("HPC"), hidroxipropilmetilcelulosa ("HPMC"), hidroxietilcelulosa y carboximetilcelulosa ("CMC"). En una realización, el derivado de celulosa es uno o más de metilcelulosa, HPC, HPMC, hidroxietilcelulosa y CMC. En una realización, el derivado de celulosa es HPC. En algunas realizaciones, la composición comprende desde aproximadamente 1 a aproximadamente 3 % de HPC en peso, basado en el peso total de la composición.

Agua

El contenido de agua de la composición, antes de su uso por parte de un consumidor de la composición, puede variar según las propiedades deseadas. Por lo general, la composición es menor que aproximadamente 60 por ciento en peso de agua, y generalmente es desde aproximadamente 1 a aproximadamente 60 % en peso de agua, por ejemplo, desde aproximadamente 5 a aproximadamente 55, aproximadamente 10 a aproximadamente 50, aproximadamente 20 a aproximadamente 45, o aproximadamente 25 a aproximadamente 40 por ciento de agua en peso, incluyendo cantidades de agua de al menos aproximadamente 5 % en peso, al menos aproximadamente 10 % en peso, al menos aproximadamente 15 % en peso y al menos aproximadamente 20 % en peso.

Ingrediente activo

La composición descrita en este documento, en determinadas realizaciones, comprende un ingrediente activo. Como se usa en este documento, un "ingrediente activo" se refiere a una o más sustancias que pertenecen a cualquiera de las siguientes categorías: API (sustancias farmacéuticas activas), aditivos alimentarios, medicamentos naturales y sustancias naturales que pueden tener efectos en los seres humanos. Los ingredientes activos de ejemplo incluyen cualquier ingrediente que se sabe que afecta una o más funciones biológicas dentro del cuerpo, tales como ingredientes que proporcionan actividad farmacológica u otro efecto directo en el diagnóstico, cura, mitigación, tratamiento o prevención de enfermedades, o que afectan la estructura o cualquier función del cuerpo humano (por ejemplo, proporcionar una acción estimulante sobre el sistema nervioso central, tener un efecto energizante, una acción antipirética o analgésica, o un efecto útil de otro modo en el cuerpo). En algunas realizaciones, el ingrediente activo puede ser del tipo denominado generalmente suplementos dietéticos, nutracéuticos, "fitoquímicos" o "alimentos funcionales". Estos tipos de aditivos a veces se definen en la técnica como sustancias que abarcan por lo general disponibles de fuentes naturales (por ejemplo, materiales botánicos) que proporcionan uno o más efectos biológicos ventajosos (por ejemplo, promoción de la salud, prevención de enfermedades u otras propiedades medicinales), pero no están clasificados ni regulados como fármacos.

Los ejemplos no limitantes de ingredientes activos incluyen aquellos que caen en las categorías de ingredientes botánicos, estimulantes, aminoácidos y/o ingredientes farmacéuticos, nutracéuticos y medicinales (por ejemplo, vitaminas, tales como B6, B12 y C, y/o cannabinoides, tales como el tetrahidrocannabinol (THC) y el cannabidiol (CBD)). Cada una de estas categorías se describe con más detalle a continuación. La elección particular de ingredientes activos variará dependiendo del sabor, la textura y las características deseadas del producto particular.

Los porcentajes particulares de ingredientes activos presentes variarán dependiendo de las características deseadas del producto particular. Por lo general, un ingrediente activo o una combinación de los mismos está presente en una concentración total de al menos aproximadamente 0.001 % en peso de la composición, tal como en un intervalo desde aproximadamente 0.001 % a aproximadamente 20 %. En algunas realizaciones, el ingrediente activo o combinación de ingredientes activos está presente en una concentración desde aproximadamente 0.1 % p/p a aproximadamente 10 % en peso, tal como, por ejemplo, desde aproximadamente 0.5 % p/p a aproximadamente 10 %. desde aproximadamente 1 % a aproximadamente 10 %, desde aproximadamente 1 % a aproximadamente 5 % en peso, basado en el peso total de la composición. En algunas realizaciones, el ingrediente activo o combinación de ingredientes activos está presente en una concentración desde aproximadamente 0.001 %, aproximadamente 0.01 %, aproximadamente 0.1 % o aproximadamente 1 %, hasta aproximadamente 20 % en peso, tal como, por ejemplo, desde aproximadamente desde aproximadamente 0.001 %, aproximadamente 0.002 %, aproximadamente 0.003 %, aproximadamente 0.004 %, aproximadamente 0.005 %, aproximadamente 0.006 %, aproximadamente 0.007 %, aproximadamente 0.008 %, aproximadamente 0.009 %, aproximadamente 0.01 %, aproximadamente 0.02 %, aproximadamente 0.03 %, aproximadamente 0.04 %, aproximadamente 0.05 %, aproximadamente 0.06 %, aproximadamente 0.07 %, aproximadamente 0.08 %, aproximadamente 0.09 %, aproximadamente 0.1 %, aproximadamente 0.2 %, aproximadamente 0.3 %, aproximadamente 0.4 %, aproximadamente 0.5 % aproximadamente 0.6 %, aproximadamente 0.7 %, aproximadamente 0.8 %, o aproximadamente 0.9 %, a aproximadamente 1 %, aproximadamente 2 %, aproximadamente 3 %, aproximadamente 4 %, aproximadamente 5 %, aproximadamente 6 %, aproximadamente 7 %, aproximadamente 8 %, aproximadamente 9 %, aproximadamente 10 %, aproximadamente 11 %, aproximadamente 12 %, aproximadamente 13 %, aproximadamente 14 %, aproximadamente 15 %, aproximadamente 16 %, aproximadamente 17 %, aproximadamente 18 %, aproximadamente 19 %, o aproximadamente 20%en peso, basado en el peso total de la composición. A continuación se proporcionan en este documento otros intervalos apropiados para ingredientes activos específicos.

Botánico

En algunas realizaciones, el ingrediente activo comprende un ingrediente botánico. Como se usa en este documento, el término "ingrediente botánico" o "botánico" se refiere a cualquier material vegetal o material derivado de hongos, incluyendo material vegetal en su forma natural y material vegetal derivado de materiales vegetales naturales, tales como extractos o aislados de materiales vegetales o materiales vegetales tratados (por ejemplo, materiales vegetales sometidos a tratamiento térmico, fermentación, decoloración u otros procedimientos de tratamiento capaces de alterar la naturaleza física y/o química del material). Para los fines de la presente divulgación, un "botánico" incluye, pero no se limitan a, "materiales herbarios", que se refieren a plantas productoras de semillas que no desarrollan tejido leñoso persistente y que a menudo son valoradas por sus características medicinales o sensoriales (por ejemplo, tés o tisanas). La referencia al material botánico como "no tabaco" pretende excluir los materiales de tabaco (es decir, no incluye ninguna especie deNicotiana).

Cuando está presente, un producto botánico está por lo general en una concentración desde aproximadamente 0.01 % p/p a aproximadamente 10 % en peso, tal como, por ejemplo, desde aproximadamente desde aproximadamente 0.01 % p/p, aproximadamente 0.05 %, aproximadamente 0.1 % o aproximadamente 0.5 %, a aproximadamente 1 %, aproximadamente 2 %, aproximadamente 3 %, aproximadamente 4 %, aproximadamente 5 %, aproximadamente 6 %, aproximadamente 7 %, aproximadamente 8 %, aproximadamente 9 %, o aproximadamente 10 %, aproximadamente 11 %, aproximadamente 12 %, aproximadamente 13 %, aproximadamente 14 % o aproximadamente 15 % en peso, basado en el peso total de la composición efervescente.

Los materiales botánicos útiles en la presente divulgación pueden comprender, sin limitación, cualquiera de los compuestos y fuentes establecidos en este documento, incluidas mezclas de los mismos. Determinados materiales botánicos de este tipo a veces se denominan suplementos dietéticos, nutracéuticos, "fitoquímicos" o "alimentos funcionales". Determinados productos botánicos, como el material vegetal o un extracto del mismo, han encontrado uso en la medicina herbaria tradicional y se describen con más detalle en este documento. Ejemplos no limitantes de materiales botánicos o materiales derivados de botánicos incluyen ashwagandha,Bacopa monniera,baobab, albahaca,Centella asiatica,Chai-hu, manzanilla, flor de cerezo, clorofila, canela, cítricos, clavo, cacao, cordyceps, curcumina, damiana,Dorstenia arifolia, Dorstenia odorata,aceites esenciales, eucalipto, hinojo,Galphimia glauca,jengibre,Ginkgo biloba,ginseng (por ejemplo,Panax ginseng),té verde,Griffonia simplicifolia,guaraná, cáñamo, lúpulo, jazmín,Kaempferia parviflora(ginseng tailandés), kava, lavanda, melisa, hierba de limón, regaliz, luteína, maca, matcha, Nardostachys chinensis, extracto a base de aceite deviola odorata,menta, quercetina, resveratrol,Rhizoma gastrodiae, Rhodiola, rooibos,aceite esencial de rosa, romero,Sceletium tortuosum,Schisandra, Escutelaria, extracto de menta verde, Nardo, terpenos, tisanas, cúrcuma,Turnera afrodisíaca,valeriana, morera blanca yLa yerba mate.

Estimulantes

En algunas realizaciones, el ingrediente activo comprende uno o más estimulantes. Como se usa en este documento, el término "estimulante" se refiere a un material que aumenta la actividad del sistema nervioso central y/o del cuerpo, por ejemplo, potenciando la concentración, la cognición, el vigor, el estado de ánimo, el estado de alerta y similares. Ejemplos no limitantes de estimulantes incluyen cafeína, teacrina, teobromina y teofilina. La teacrina (ácido 1,3,7,9-tetrametilúrico) es un alcaloide purínico estructuralmente relacionado con la cafeína y posee efectos estimulantes, analgésicos y antiinflamatorios. Los estimulantes actuales pueden ser naturales, de origen natural o totalmente sintéticos. Por ejemplo, ciertos materiales botánicos (guaraná, té, café, cacao y similares) pueden poseer un efecto estimulante en virtud de la presencia de, por ejemplo, cafeína o alcaloides relacionados y, de acuerdo con lo anterior, son estimulantes "naturales". Por "derivado naturalmente" se entiende que el estimulante (por ejemplo, cafeína, teacrina) está en una forma purificada, fuera de su matriz natural (por ejemplo, botánica). Por ejemplo, la cafeína se puede obtener mediante extracción y purificación de fuentes botánicas (por ejemplo, té). Por "totalmente sintético" se entiende que el estimulante se ha obtenido mediante síntesis química. En algunas realizaciones, el ingrediente activo comprende cafeína. En algunas realizaciones, el ingrediente activo es cafeína. En algunas realizaciones, la cafeína está presente en forma encapsulada. Un ejemplo de cafeína encapsulada es Vitashure®, disponible en Balchem Corp., 52 Sunrise Park Road, New Hampton, NY, 10958.

Cuando está presente, un estimulante o combinación de estimulantes (por ejemplo, cafeína, teacrina y combinaciones de los mismos) está por lo general en una concentración desde aproximadamente 0.1 % p/p a aproximadamente 15 % en peso, tal como, por ejemplo, desde aproximadamente desde aproximadamente 0.1 % p/p, aproximadamente 0.2 %, aproximadamente 0.3 %, aproximadamente 0.4 %, aproximadamente 0.5 %, aproximadamente 0.6 %, aproximadamente 0.7 %, aproximadamente 0.8 %, o aproximadamente 0.9 %, hasta aproximadamente 1 %, aproximadamente 2 %, aproximadamente 3 %, aproximadamente 4 %, aproximadamente 5 %, aproximadamente 6 %, aproximadamente 7 %, aproximadamente 8 %, aproximadamente 9 %, aproximadamente 10 %, aproximadamente 11 %, aproximadamente 12 %, aproximadamente 13 %, aproximadamente 14 % o aproximadamente 15 % en peso, basado en el peso total de la composición efervescente.

Aminoácidos

En algunas realizaciones, el ingrediente activo comprende un aminoácido. Como se usa en este documento, el término "aminoácido" se refiere a un compuesto orgánico que contiene amina (-NH2) y carboxilo (-COOH) o ácido sulfónico (SO3H) grupos funcionales, junto con una cadena lateral (grupo R), que es específica de cada aminoácido. Los aminoácidos pueden ser proteinogénicos o no proteinogénicos. Por "proteinogénico" se entiende que el aminoácido es uno de los veinte aminoácidos naturales que se encuentran en las proteínas. Los aminoácidos proteinogénicos incluyen alanina, arginina, asparagina, ácido aspártico, cisteína, glutamina, ácido glutámico, glicina, histidina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, fenilalanina, prolina, serina, treonina, triptófano, tirosina y valina. Por "no proteinogénico" se entiende que el aminoácido no se encuentra de forma natural en la proteína o no es producido directamente por la maquinaria celular (por ejemplo, es el producto de una modificación postraduccional). Ejemplos no limitantes de aminoácidos no proteinogénicos incluyen ácido gammaaminobutírico (GABA), taurina (ácido 2-aminoetanosulfónico), teanina (L-Y-glutamiletilamida), hidroxiprolina y beta-alanina.

Cuando está presente, un aminoácido o una combinación de aminoácidos (por ejemplo, taurina, teanina y combinaciones de los mismos) está por lo general en una concentración desde aproximadamente 0.1 % p/p a aproximadamente 15 % en peso, tal como, por ejemplo, desde aproximadamente desde aproximadamente 0.1 % p/p, aproximadamente 0.2 %, aproximadamente 0.3 %, aproximadamente 0.4 %, aproximadamente 0.5 % aproximadamente 0.6 %, aproximadamente 0.7 %, aproximadamente 0.8 % o aproximadamente 0.9 %, hasta aproximadamente 1 %, aproximadamente 2 %, aproximadamente 3 %, aproximadamente 4 %, aproximadamente 5 %, aproximadamente 6 %, aproximadamente 7 %, aproximadamente 8 %, aproximadamente 9 %, aproximadamente 10 %, aproximadamente l1 %, aproximadamente 12 %, aproximadamente 13 %, aproximadamente 14 % o aproximadamente 15 % en peso, basado en el peso total de la composición efervescente.

Vitaminas

En algunas realizaciones, el ingrediente activo comprende una vitamina o combinación de vitaminas. Como se usa en este documento, el término "vitamina" se refiere a una molécula orgánica (o un conjunto relacionado de moléculas) que es un micronutriente esencial necesario para el funcionamiento apropiado del metabolismo en un mamífero. Hay trece vitaminas requeridas por el metabolismo humano, que son: vitamina A (como todo trans-retinol, todos-transretinilo-ésteres, así como todo-trans-betacaroteno y otros carotenoides provitamina A), vitamina B1 (tiamina), vitamina B2 (riboflavina), vitamina B3 (niacina), vitamina B5 (ácido pantoténico), vitamina B6 (piridoxina), vitamina B7 (biotina), vitamina B9 (ácido fólico o folato), vitamina B12 (cobalaminas), vitamina C (ácido ascórbico), vitamina D (calciferoles), vitamina E (tocoferoles y tocotrienoles) y vitamina K (quinonas).

Cuando está presente, una vitamina o combinación de vitaminas (por ejemplo, vitamina B6, vitamina B12, vitamina E, vitamina C o una combinación de las mismas) está por lo general en una concentración desde aproximadamente 0.01 % p/p a aproximadamente 1 % en peso, tal como, por ejemplo, desde aproximadamente desde aproximadamente 0.01 %, aproximadamente 0.02 %, aproximadamente 0.03 %, aproximadamente 0.04 %, aproximadamente 0.05 %, aproximadamente 0.06 %, aproximadamente 0.07 %, aproximadamente 0.08 %, aproximadamente 0.09 % o aproximadamente 0.1 % p/p., hasta aproximadamente 0.2 %, aproximadamente 0.3 %, aproximadamente 0.4 %, aproximadamente 0.5 %, aproximadamente 0.6 %, aproximadamente 0.7 %, aproximadamente 0.8 %, aproximadamente 0.9 % o aproximadamente 1 % en peso, basado en el peso total de la composición efervescente.

Cannabinoides

En algunas realizaciones, el ingrediente activo comprende uno o más cannabinoides. Como se usa en este documento, el término "cannabinoide" se refiere a una clase de compuestos químicos diversos que actúan sobre los receptores de cannabinoides, también conocidos como sistema endocannabinoide, en las células que alteran la liberación de neurotransmisores en el cerebro. Los ligandos de estas proteínas receptoras incluyen los endocannabinoides producidos naturalmente en el cuerpo por los animales; fitocannabinoides, que se encuentran en el cannabis; y cannabinoides sintéticos, fabricados artificialmente. Ejemplos no limitantes de cannabinoides incluyen el tetrahidrocannabinol (THC), el principal compuesto psicoactivo del cannabis, y el cannabidiol (CBD), otro componente importante de la planta, pero que carece de psicoactividad. En algunas realizaciones, el ingrediente activo comprende CBD.

Cuando está presente, un cannabinoide (por ejemplo, CBD) está por lo general en una concentración de al menos aproximadamente 0.1 % en peso de la composición, tal como en un intervalo desde aproximadamente 0.1 % a aproximadamente 30 %, tal como, por ejemplo, desde aproximadamente desde aproximadamente 0.1 %, aproximadamente 0.2 %, aproximadamente 0.3 %, aproximadamente 0.4 %, aproximadamente 0.5 %, aproximadamente 0.6 %, aproximadamente 0.7 %, aproximadamente 0.8 % o aproximadamente 0.9 %, hasta aproximadamente 1 %, aproximadamente 2 %, aproximadamente 3 %, aproximadamente 4 %, aproximadamente 5 %, aproximadamente 6 %, aproximadamente 7 %, aproximadamente 8 %, aproximadamente 9 %, aproximadamente 10 %, aproximadamente 15 %, aproximadamente 20 % o aproximadamente 30 % en peso, basado en el peso total de la composición.

Antioxidantes

En algunas realizaciones, el ingrediente activo comprende uno o más antioxidantes. Como se usa en este documento, el término "antioxidante" se refiere a una sustancia que previene o suprime la oxidación al terminar reacciones de radicales libres y puede retrasar o prevenir algunos tipos de daño celular. Los antioxidantes pueden ser naturales o sintéticos. Los antioxidantes naturales incluyen los que se encuentran en los alimentos y materiales botánicos. Ejemplos no limitantes de antioxidantes incluyen ciertos materiales botánicos, vitaminas, polifenoles y derivados de fenol.

Ejemplos de materiales botánicos que están asociados con características antioxidantes incluyen, sin limitación, baya de acai, alfalfa, pimienta de Jamaica, semillas de achiote, aceite de albaricoque, albahaca, bálsamo de abeja, bergamota silvestre, pimienta negra, arándanos, aceite de semilla de borraja, hierba de lobo, cacao, raíz de cálamo, hierba gatera, catuaba, pimienta de cayena, hongo chaga, perifollo, canela, chocolate amargo, cáscara de papa, semilla de uva, ginseng, gingko biloba, hierba de San Juan, palma enana americana, té verde, té negro, cohosh negro, cayena, manzanilla, clavo, polvo de cacao, arándano, diente de león, pomelo, miel, equinácea, ajo, onagra, matricaria, jengibre, sello de oro, espino, flor de hibisco, jiaogulan, kava, lavanda, regaliz, mejorana, cardo mariano, menta (menta), té oolong, raíz de remolacha, naranja, orégano, papaya, poleo, menta, trébol rojo, rooibos (rojo o verde), rosa mosqueta, romero, salvia, salvia, ajedrea, menta verde, espirulina, corteza de olmo resbaladizo, salvado de sorgo con taninos altos, grano de sorgo alto tanino, salvado de zumaque, hoja y raíz de consuelda, bayas de goji, gutu kola, tomillo, cúrcuma, uva ursi, valeriana, raíz de ñame silvestre, gaulteria, raíz de yacón, lengua de vaca, yerba mate, yerba santa, bacopa monniera, withania somnifera, melena de león y silybum marianum. Dichos materiales botánicos pueden proporcionarse en forma fresca o seca, aceites esenciales o pueden estar en forma de extractos. Los materiales botánicos (así como sus extractos) a menudo incluyen compuestos de diversas clases que se sabe que proporcionan efectos antioxidantes, tales como minerales, vitaminas, isoflavonas, fitoesteroles, sulfuros de alilo, ditioltiones, isotiocianatos, indoles, lignanos, flavonoides, polifenoles y carotenoides. Ejemplos de compuestos encontrados en extractos o aceites botánicos incluyen ácido ascórbico, endocarb de maní, resveratrol, sulforafano, betacaroteno, licopeno, luteína, coenzima Q, carnitina, quercetina, kaempferol y similares. Véase, por ejemplo, Santhosh et al., Fitomedicina, 12(2005) 216-220.

Los ejemplos no limitantes de otros antioxidantes apropiados incluyen ácido cítrico, vitamina E o un derivado de la misma, un tocoferol, epicatecol, epigalocatecol, galato de epigalocatecol, ácido eritórbico, eritorbato de sodio, 4-hexilresorcinol, teaflavina, monogalato de teaflavina A o B, digalato de teaflavina, ácidos fenólicos, glucósidos, quercitrina, isoquercitrina, hiperósido, polifenoles, catecoles, resveratroles, oleuropeína, hidroxianisol butilado (BHA), hidroxitolueno butilado (BHT), butilhidroquinona terciaria (TBHQ) y combinaciones de los mismos.

Cuando está presente, un antioxidante está por lo general en una concentración desde aproximadamente 0.001 % p/p a aproximadamente 10 % en peso, tal como, por ejemplo, desde aproximadamente desde aproximadamente 0.001 %, aproximadamente 0.005 %, aproximadamente 0.01 % p/p, aproximadamente 0.05 % %, aproximadamente 0.1 %, o aproximadamente 0.5 %, a aproximadamente 1 %, aproximadamente 2 %, aproximadamente 3 %, aproximadamente 4 %, aproximadamente 5 %, aproximadamente 6 %, aproximadamente 7 %, aproximadamente 8 %, aproximadamente 9 %, o aproximadamente 10 %, basado en el peso total de la composición.

Ingredientes farmacéuticos

En algunas realizaciones, el ingrediente activo comprende un ingrediente farmacéutico activo (API). El API puede ser cualquier agente conocido adaptado para uso terapéutico, profiláctico o de diagnóstico. Estos pueden incluir, por ejemplo, compuestos orgánicos sintéticos, proteínas y péptidos, polisacáridos y otros azúcares, lípidos, fosfolípidos, compuestos inorgánicos (por ejemplo, magnesio, selenio, zinc, nitrato), neurotransmisores o precursores de los mismos (por ejemplo, serotonina, 5-hidroxitriptófano, oxitriptán, acetilcolina, dopamina, melatonina) y secuencias de ácidos nucleicos, que tienen actividad terapéutica, profiláctica o diagnóstica. Los ejemplos no limitantes de API incluyen analgésicos y antipiréticos (por ejemplo, ácido acetilsalicílico, paracetamol, ácido 3-(4-isobutilfenil)propanoico), fosfatidilserina, mioinositol, ácido docosahexaenoico (DHA, Omega-3), ácido araquidónico (AA, Omega-6), S-adenosilmetionina (SAM), beta-hidroxi-beta-metilbutirato (HMB), citicolina (citidina-5'-difosfatocolina) y cotinina.

Cuando esté presente, la cantidad de API puede variar. Por ejemplo, cuando está presente, un API está por lo general en una concentración desde aproximadamente 0.001 % p/p a aproximadamente 10 % en peso, tal como, por ejemplo, desde aproximadamente desde aproximadamente 0.01 %, aproximadamente 0.02 %, aproximadamente 0.03 %, aproximadamente 0.04 %, aproximadamente 0.05 %, aproximadamente 0.06 %, aproximadamente 0.07 %, aproximadamente 0.08 %, aproximadamente 0.09 %, aproximadamente 0.1 % p/p, aproximadamente 0.2 %, aproximadamente 0.3 %, aproximadamente 0.4 %, aproximadamente 0.5 % aproximadamente 0.6 %, aproximadamente 0.7 %, aproximadamente 0.8 %, aproximadamente 0.9 % o aproximadamente 1 %, a aproximadamente 2 %, aproximadamente 3 %, aproximadamente 4 %, aproximadamente 5 %, aproximadamente 6 %, aproximadamente 7 %, aproximadamente 8 %, aproximadamente 9 % o aproximadamente 10 % en peso, basado en el peso total de la composición.

Como se describió anteriormente en este documento, la amina básica presente en la composición puede ser nicotina o un componente de nicotina, o puede ser un ingrediente activo o un componente de un ingrediente activo. Un experto en la técnica reconocerá que muchos ingredientes activos como se definen en este documento están compuestos de moléculas que pueden clasificarse como aminas básicas. De acuerdo con lo anterior, se contempla el emparejamiento iónico de dichos ingredientes activos que contienen amina básica con los ácidos orgánicos lipófilos como se describe en este documento. En tales realizaciones, el par iónico del ingrediente activo y el ácido orgánico, la sal de metal alcalino del ácido orgánico, o una combinación de los mismos, puede potenciar la estabilidad de la composición que comprende el par iónico, o potenciar una absorción mucosa oral prevista del ingrediente activo por en virtud de la presencia de la forma iónica apareada del ingrediente activo.

Agente saborizante

En algunas realizaciones, la composición efervescente como se describe en este documento comprende un agente saborizante. Como se usa en este documento, un "agente saborizante" o "saborizante" es cualquier sustancia aromática o saborizante capaz de alterar las características sensoriales asociadas con el producto oral. Ejemplos de características sensoriales que pueden ser modificadas por el agente saborizante incluyen sabor, sensación en la boca, humedad, frescura/calor y/o fragancia/aroma. Los agentes aromatizantes pueden ser naturales o sintéticos, y el carácter de los sabores impartidos por ellos puede describirse, sin limitación, como fresco, dulce, herbáceo, de confitería, floral, afrutado o especiado. Los tipos específicos de sabores incluyen, pero no se limitan a, vainilla, café, chocolate/cacao, crema, menta, menta verde, mentol, menta piperita, gaulteria, eucalipto, lavanda, cardamomo, nuez moscada, canela, clavo, cascarilla, sándalo, miel, jazmín, jengibre, anís, salvia, regaliz, limón, naranja, manzana, melocotón, lima, cereza, fresa, piña y cualquier combinación de los mismos. Véase también, Leffingwell et al., Tobacco Flavoring for Smoking Products, R. J. Reynolds Tobacco Company (1972). Los aromatizantes también pueden incluir componentes que se consideran agentes humectantes, refrescantes o suavizantes, tales como el eucalipto. Estos sabores se pueden proporcionar puros (es decir, solos) o en un compuesto, y se pueden emplear como concentrados o paquetes de sabor (por ejemplo, menta verde y mentol, naranja y canela; lima, piña y similares). Los tipos representativos de componentes también se establecen en la Patente de los Estados Unidos No. 5,387,416 de White et al.; la Publicación de la Solicitud de la Patente de los Estados Unidos No. 2005/0244521 de Strickland et al.; y la Publicación de la Solicitud de la PCT No. WO 05/041699 de Quinter et al.

En algunos casos, el agente saborizante se puede proporcionar en forma secada por aspersión o en forma líquida.

El agente saborizante generalmente comprende al menos un componente saborizante volátil. Como se usa en este documento, "volátil" se refiere a una sustancia química que forma vapor fácilmente a temperatura ambiente (es decir, una sustancia química que tiene una alta presión de vapor a una temperatura determinada con respecto a una sustancia no volátil). Por lo general, un componente de sabor volátil tiene un peso molecular menor que aproximadamente 400 Da y, a menudo, incluye al menos un doble enlace carbono-carbono, un doble enlace carbonooxígeno o ambos. En una realización, el al menos un componente de sabor volátil comprende uno o más alcoholes, aldehídos, hidrocarburos aromáticos, cetonas, ésteres, terpenos, terpenoides o una combinación de los mismos. Ejemplos no limitantes de aldehídos incluyen vainillina, etil vainillina, p-anisaldehído, hexanal, furfural, isovaleraldehído, cuminaldehído, benzaldehído y citronelal. Los ejemplos no limitantes de cetonas incluyen 1 -hidroxi-2-propanona y 2-hidroxi-3-metil-2-ciclopentenona-1-ona. Los ejemplos no limitantes de ésteres incluyen hexanoato de alilo, heptanoato de etilo, hexanoato de etilo, acetato de isoamilo y acetato de 3-metilbutilo. Los ejemplos no limitantes de terpenos incluyen sabineno, limoneno, gamma-terpineno, beta-farneseno, nerolidol, tujona, mirceno, geraniol, nerol, citronelol, linalol y eucaliptol. En una realización, el al menos un componente de sabor volátil comprende uno o más de etil vainillina, cinamaldehído, sabineno, limoneno, gamma-terpineno, beta-farneseno o citral.

La cantidad de agente saborizante usado en la composición puede variar, pero por lo general es de hasta aproximadamente un 10 por ciento en peso, y ciertas realizaciones se caracterizan por un contenido de agente saborizante de al menos aproximadamente un 0.1 por ciento en peso, tal como desde aproximadamente un 0.5 a aproximadamente un 10 por ciento en peso. aproximadamente 1 a aproximadamente 6 por ciento en peso, o aproximadamente 2 a aproximadamente 5 por ciento en peso, basado en el peso total de la composición. La cantidad de agente saborizante presente dentro de la composición puede variar durante un período de tiempo (por ejemplo, durante un período de almacenamiento después de la preparación de la composición). Por ejemplo, ciertos componentes volátiles presentes en la composición pueden evaporarse o sufrir transformaciones químicas, lo que lleva a una reducción en la concentración de uno o más componentes de sabor volátiles.

Modificadores de sabor

Para potenciar las propiedades organolépticas de una composición como se divulga en este documento, la composición puede incluir uno o más agentes modificadores del sabor ("modificadores del sabor") que pueden servir para enmascarar, alterar, bloquear o potenciar, por ejemplo, el sabor de una composición como se describe en este documento. Los ejemplos no limitantes de tales modificadores del sabor incluyen hierbas, especias y sabores analgésicos o anestésicos que producen una sensación percibida de enfriamiento (por ejemplo, mentol, eucalipto, menta), calentamiento (por ejemplo, canela) o dolorosa (por ejemplo, capsaicina). Determinados modificadores del sabor caen en más de una categoría superpuesta.

En algunas realizaciones, el modificador del sabor modifica uno o más sabores amargos, dulces, salados o ácidos. En algunas realizaciones, el modificador del sabor se dirige a los receptores del dolor. En algunas realizaciones, la composición comprende un ingrediente activo que tiene un sabor amargo y un modificador del sabor que enmascara o bloquea la percepción del sabor amargo. En algunas realizaciones, el modificador del sabor es una sustancia que se dirige a los receptores del dolor (por ejemplo, receptores vanilloides) en la boca del usuario para enmascarar, por ejemplo, un sabor amargo de otro componente (por ejemplo, un ingrediente activo). Los modificadores del sabor apropiados incluyen, pero no se limitan a, capsaicina, ácido gamma-aminobutírico (GABA), monofosfato de adenosina (AMP), lactisol o una combinación de los mismos.

Cuando está presente, una cantidad representativa de modificador del sabor es aproximadamente 0.01 % en peso o más, aproximadamente 0.1 % en peso o más, o aproximadamente 1,0 % en peso o más, pero por lo general constituirá menos de aproximadamente 10 % en peso del total de la composición (por ejemplo, desde aproximadamente 0.01 %, aproximadamente 0.05 %, aproximadamente 0.1 % o aproximadamente 0.5 % a aproximadamente 1 %, aproximadamente 5 % o aproximadamente 10 % en peso del peso total de la composición).

Sales

En algunas realizaciones, la composición puede comprender además una sal (por ejemplo, sales de metales alcalinos), empleada por lo general en una cantidad suficiente para proporcionar los atributos sensoriales deseados a la composición. Ejemplos no limitantes de sales apropiadas incluyen cloruro de sodio, cloruro de potasio, cloruro de amonio, sal de harina y similares.

Cuando está presente, una cantidad representativa de sal es aproximadamente 0.5 por ciento en peso o más, aproximadamente 1,0 por ciento en peso o más, o aproximadamente 1.5 por ciento en peso o más, pero por lo general constituirá aproximadamente 10 por ciento o menos del peso total de la composición, o aproximadamente 7.5 por ciento o menos o aproximadamente 5 por ciento o menos (por ejemplo, aproximadamente 0.5 a aproximadamente 5 por ciento en peso).

Edulcorantes

Para mejorar las propiedades sensoriales de la composición según la divulgación, se pueden agregar uno o más edulcorantes. Los edulcorantes pueden ser cualquier edulcorante o combinación de edulcorantes, en forma natural o artificial, o como una combinación de edulcorantes naturales y artificiales. Ejemplos de edulcorantes naturales incluyen fructosa, sacarosa, glucosa, maltosa, manosa, galactosa, lactosa, stevia, miel y similares. Ejemplos de edulcorantes artificiales incluyen sucralosa, isomaltulosa, maltodextrina, sacarina, aspartamo, acesulfamo K, neotamo y similares. En algunas realizaciones, el edulcorante comprende uno o más alcoholes de azúcar. Los alcoholes de azúcar son polioles derivados de monosacáridos o disacáridos que tienen una forma parcial o totalmente hidrogenada. Los alcoholes de azúcar tienen, por ejemplo, aproximadamente 4 a aproximadamente 20 átomos de carbono e incluyen eritritol, arabitol, ribitol, isomalt, maltitol, dulcitol, iditol, manitol, xilitol, lactitol, sorbitol y combinaciones de los mismos (por ejemplo, hidrolizados de almidón hidrogenados). En algunas realizaciones, el edulcorante es sucralosa, acesulfamo K o una combinación de los mismos.

Cuando está presente, un edulcorante o combinación de edulcorantes puede constituir desde aproximadamente 0.01 a aproximadamente 20 % o más de la composición en peso, por ejemplo, desde aproximadamente 0.01 a aproximadamente 0.1, desde aproximadamente 0.1 a aproximadamente 1 %, desde aproximadamente 1 a aproximadamente 5 %, desde aproximadamente 5 a aproximadamente 10 %, o desde aproximadamente 10 a aproximadamente 20 % en peso, basado en el peso total de la composición. En algunas realizaciones, una combinación de edulcorantes está presente en una concentración desde aproximadamente 0.01 % a aproximadamente 0.1 % en peso de la composición, tal como aproximadamente 0.01, aproximadamente 0.02, aproximadamente 0.03, aproximadamente 0.04, aproximadamente 0.05, aproximadamente 0.06, aproximadamente 0.07, aproximadamente 0.08, aproximadamente 0.09 o aproximadamente 0.1 % en peso de la composición. En algunas realizaciones, una combinación de edulcorantes está presente en una concentración desde aproximadamente 0.1 % a aproximadamente 0.5 % en peso de la composición, tal como aproximadamente 0.1, aproximadamente 0.2, aproximadamente 0.3, aproximadamente 0.4 o aproximadamente 0.5 % en peso de la composición. En algunas realizaciones, una combinación de edulcorantes está presente en una concentración desde aproximadamente 1 % a aproximadamente 3 % en peso de la composición.

Agentes aglutinantes

En determinadas realizaciones se puede emplear un aglutinante (o una combinación de aglutinantes). Los aglutinantes típicos pueden ser orgánicos o inorgánicos, o una combinación de los mismos. Los aglutinantes representativos incluyen povidona, alginato de sodio, aglutinantes a base de almidón, pectina, carragenano, pululano, zeína y similares, y combinaciones de los mismos. Se puede emplear un aglutinante en cantidades suficientes para proporcionar los atributos físicos y la integridad física deseados a la composición. La cantidad de aglutinante usada en la composición puede variar, pero por lo general es de hasta aproximadamente un 30 por ciento en peso, y ciertas realizaciones se caracterizan por un contenido de aglutinante de al menos aproximadamente un 0.1 % en peso, tal como desde aproximadamente 1 a aproximadamente un 30 % en peso o aproximadamente 5 a aproximadamente 10 % en peso, basado en el peso total de la composición.

Otros aglutinantes apropiados incluyen una goma, por ejemplo una goma natural. Como se usa en este documento, una goma natural se refiere a materiales polisacáridos de origen natural que tienen propiedades aglutinantes y que también son útiles como agentes espesantes o gelificantes. Las gomas naturales representativas derivadas de plantas, que por lo general son solubles en agua hasta cierto grado, incluyen goma xantana, goma guar, goma arábiga, goma ghatti, goma tragacanto, goma karaya, goma algarroba, goma gellan y combinaciones de las mismas. Cuando están presentes, los materiales aglutinantes de goma natural están por lo general presentes en una cantidad de hasta aproximadamente 5 % en peso, por ejemplo, desde aproximadamente 0.1, aproximadamente 0.2, aproximadamente 0.3, aproximadamente 0.4, aproximadamente 0.5, aproximadamente 0.6, aproximadamente 0.7, aproximadamente 0.8. aproximadamente 0.9 o aproximadamente 1 % a aproximadamente 2, aproximadamente 3, aproximadamente 4 o aproximadamente 5 % en peso, basado en el peso total de la composición.

Humectantes

En determinadas realizaciones, se pueden emplear uno o más humectantes en la composición. Los ejemplos de humectantes incluyen, pero no se limitan a, glicerina, propilenglicol y similares. Cuando se incluye, el humectante por lo general se proporciona en una cantidad suficiente para proporcionar los atributos de humedad deseados a la composición. Además, en algunos casos, el humectante puede impartir características de flujo deseables a la composición para depositarla en un molde.

Cuando está presente, un humectante por lo general constituirá aproximadamente el 5 % o menos del peso de la composición (por ejemplo, desde aproximadamente el 0.5 a aproximadamente el 5 % en peso). Cuando está presente, una cantidad representativa de humectante es de aproximadamente 0.1 % a aproximadamente 1 % en peso, o de aproximadamente 1 % a aproximadamente 5 % en peso, basado en el peso total de la composición.

Agentes reguladores

En determinadas realizaciones, la composición de la presente divulgación puede comprender ajustadores de pH o agentes reguladores. Ejemplos de ajustadores de pH y agentes reguladores que se pueden usar incluyen, pero no se limitan a, hidróxidos metálicos (por ejemplo, hidróxidos de metales alcalinos tales como hidróxido de sodio e hidróxido de potasio) y otros agentes reguladores de metales alcalinos tales como carbonatos metálicos (por ejemplo, carbonato de potasio). o carbonato de sodio), o bicarbonatos metálicos tales como bicarbonato de sodio y similares. Ejemplos no limitantes de agentes reguladores apropiados incluyen acetatos, glicinatos, fosfatos, glicerofosfatos, citratos, carbonatos, hidrogenocarbonatos, boratos o mezclas de los mismos.

Cuando está presente, el agente regulador por lo general está presente en una cantidad menor que aproximadamente el 5 por ciento basado en el peso de la composición, por ejemplo, desde aproximadamente 0.5 % a aproximadamente 5 %, tal como, por ejemplo, desde aproximadamente 0.75 % a aproximadamente 4 %, desde aproximadamente 0.75 % a aproximadamente 3 %, o desde aproximadamente 1 % a aproximadamente 2 % en peso, basado en el peso total de la composición.

Colorantes

Se puede emplear un colorante en cantidades suficientes para proporcionar los atributos físicos deseados a la composición. Ejemplos de colorantes incluyen diversos tintes y pigmentos, tales como colorante caramelo y dióxido de titanio. Colorantes naturales tales como curcumina, extracto de jugo de remolacha, espirulina; también se puede usar una variedad de pigmentos sintéticos. La cantidad de colorante usada en la composición puede variar, pero cuando está presente es por lo general hasta aproximadamente un 3 % en peso, tal como desde aproximadamente un 0.1 %, aproximadamente un 0.5 % o aproximadamente un 1 % hasta aproximadamente un 3 % en peso, basado en el peso total de la composición.

Material de tabaco

En algunas realizaciones, la composición puede incluir un material de tabaco. El material del tabaco puede variar en especie, tipo y forma. Generalmente, el material de tabaco se obtiene de una planta cosechada de las especies deNicotiana.Por ejemplo, las especies deNicotianaincluyen N. tabacum, N. rustica, N. alata, N. arentsii, N. excelsior, N. forgetiana, N. glauca, N. glutinosa, N. gossei, N. kawakamii, N. knightiana, N. langsdorffi, N. otophora, N. setchelli, N. sylvestris, N. tomentosa, N. tomentosiformis, N. undulata, N. x sanderae, N. africana, N. amplexicaulis, N. benavidesii, N. bonariensis, N. debneyi, N. longiflora, N. maritina, N. megalosiphon, N. occidentalis, N. paniculata, N. plumbaginifolia, N. raimondii, N. rosulata, N. simulans, N. stocktonii, N. suaveolens, N. umbratica, N. velutina, N. wigandioides, N. acaulis, N. acuminata, N. attenuata, N. benthamiana, N. cavicola, N. clevelandii, N. cordifolia, N. corymbosa, N. fragrans, N. goodspeedii, N. linearis, N. miersii, N. nudicaulis, N. obtusifolia, N. occidentalis subsp. Hersperis, N. pauciflora, N. petunioides, N. quadrivalvis, N. repanda, N. rotundifolia, N. solanifolia, y N. spegazzinii. Diversos otros tipos representativos de plantas de las especies deNicotianase exponen en Goodspeed, The Genus Nicotiana, (Chonica Botanica) (1954); las Patentes de los Estados Unidos Nos. 4,660,577 de Sensabaugh, Jr. et al.; 5,387,416 de White et al., 7,025,066 de Lawson et al.; 7,798,153 de Lawrence, Jr. and 8,186,360 de Marshall et al. Las descripciones de diversos tipos de tabacos, prácticas de cultivo y prácticas de cosecha se establecen en Tobacco Production, Chemistry and Technology, Davis et al. (Eds.) (1999).

Las especies deNicotianaa partir de las cuales se pueden obtener materiales de tabaco apropiados pueden derivarse usando técnicas de modificación genética o cruzamiento (por ejemplo, las plantas de tabaco pueden modificarse genéticamente o cruzarse para aumentar o disminuir la producción de componentes, características o atributos). Véanse, por ejemplo, los tipos de modificaciones genéticas de plantas establecidos en las Patentes de los Estados Unidos Nos.. 5,539,093 de Fitzmaurice et al.; 5,668,295 de Wahab et al.; 5,705,624 de Fitzmaurice et al.; 5,844,119 de Weigl; 6,730,832 de Dominguez et al.; 7,173,170 de Liu et al.; 7,208,659 de Colliver et al. y 7,230,160 de Benning et al.; la Publicación de la Solicitud de la Patente de los Estados Unidos No. 2006/0236434 de Conkling et al.; y PCT WO2008/103935 de Nielsen et al.. Véanse, también, los tipos de tabacos que se establecen en las Patentes de los Estados Unidos Nos. 4,660,577 de Sensabaugh, Jr. et al.; 5,387,416 de White et al.; y 6,730,832 de Domínguez et al.

Las especies deNicotianapueden, en algunas realizaciones, seleccionarse por el contenido de diversos compuestos que están presentes en las mismas. Por ejemplo, las plantas se pueden seleccionar basándose en que esas plantas producen cantidades relativamente altas de uno o más de los compuestos que se desea aislar de las mismas. En ciertas realizaciones, plantas de las especiesNicotiana(por ejemplo, Galpao commun tobacco) se cultivan específicamente por su abundancia de compuestos en la superficie de las hojas. Las plantas de tabaco se pueden cultivar en invernaderos, cámaras de crecimiento o al aire libre en los campos, o se pueden cultivar hidropónicamente.

Diversas partes o porciones de la planta de las especiesNicotianase pueden incluir dentro de una composición como se divulga en este documento. Por ejemplo, prácticamente toda la planta (por ejemplo, toda la planta) se puede cosechar y usar como tal. Alternativamente, se pueden cosechar o separar diversas partes o trozos de la planta para su uso posterior después de la cosecha. Por ejemplo, la flor, las hojas, el tallo, las raíces, las semillas y diversas combinaciones de los mismos pueden aislarse para uso o tratamiento posterior. En algunas realizaciones, el material de tabaco comprende hoja de tabaco (lámina). La composición divulgada en este documento puede incluir partes o trozos de tabaco procesado, tabaco curado y añejado en forma de lámina y/o tallo esencialmente natural, un extracto de tabaco, pulpa de tabaco extraída (por ejemplo, usando agua como disolvente) o una mezcla de los anteriores (por ejemplo, una mezcla que combina pulpa de tabaco extraída con lámina de tabaco natural granulado curado y envejecido). En ciertas realizaciones, el material de tabaco comprende material de tabaco sólido seleccionado del grupo que consiste en láminas y tallos. El tabaco que se usa para la mezcla incluye más preferentemente lámina de tabaco, o una mezcla de lámina y tallo de tabaco (de la cual al menos una porción está tratada con humo). Porciones de los tabacos dentro de la mezcla pueden tener formas procesadas, tales como tallos de tabaco procesados (por ejemplo, tallos cortados enrollados, tallos cortados enrollados-expandidos o tallos cortados inflados), o tabaco expandido en volumen (por ejemplo, tabaco inflado, tal como tabaco expandido con hielo seco (DIET)). Véanse, por ejemplo, los procedimientos de expansión del tabaco expuestos en las Patentes de los Estados Unidos Nos..

4,340,073 de de la Burde et al.; 5,259,403 de Guy et al.; y 5,908,032 de Poindexter, et al.; y 7,556,047 de Poindexter, et al..

Además, la mezcla d opcionalmente puede incorporar tabaco que haya sido fermentado. Véanse, también, los tipos de técnicas de procesamiento del tabaco establecidos en el documento PCT WO2005/063060 de Atchley et al.

El material de tabaco se usa por lo general en una forma que puede describirse como en partículas (es decir, forma rallada, molida, granulada o en polvo). La manera en que se proporciona el material de tabaco en forma de polvo o finamente dividido puede variar. Preferiblemente, las partes o trozos de plantas se trituran, muelen o pulverizan en forma de partículas usando equipos y técnicas para moler, cortar o similares. Lo más preferiblemente, el material vegetal tiene una forma relativamente seca durante la molienda o corte, usando equipos tales como molinos de martillos, cabezales cortadores, molinos de control de aire o similares. Por ejemplo, las partes o trozos de tabaco se pueden moler o moler cuando el contenido de humedad de las mismas es menor que aproximadamente el 15 por ciento en peso o menor que aproximadamente el 5 por ciento en peso. Lo más preferiblemente, el material de tabaco se emplea en forma de partes o trozos que tienen un tamaño de partícula promedio entre 1.4 milímetros y 250 micrómetros. En algunos casos, las partículas de tabaco pueden dimensionarse para pasar a través de una malla de tamiz para obtener el intervalo de tamaño de partícula requerido. Si se desea, se puede usar un equipo de clasificación de aire para garantizar que se puedan recolectar partículas de tabaco de tamaño pequeño de los tamaños o intervalo de tamaños deseados. Si se desea, se pueden mezclar trozos de tabaco granulado de diferentes tamaños.

La manera en que se proporciona el tabaco en forma finamente dividida o en polvo puede variar. Preferiblemente, las partes o trozos de tabaco se trituran, muelen o pulverizan en forma de polvo usando equipos y técnicas para moler, cortar o similares. Lo más preferiblemente, el tabaco tiene una forma relativamente seca durante la molienda o corte, usando equipos tales como molinos de martillos, cabezales cortadores, molinos de control de aire o similares. Por ejemplo, las partes o trozos de tabaco se pueden moler o cortar cuando el contenido de humedad de las mismas es menor que aproximadamente 15 por ciento en peso a menor que desde aproximadamente 5 por ciento en peso. Por ejemplo, la planta de tabaco o una porción de la misma se puede separar en partes o trozos individuales (por ejemplo, las hojas se pueden quitar de los tallos y/o los tallos y las hojas se pueden quitar del tallo). La planta cosechada o las partes o trozos individuales se pueden subdividir además en partes o trozos (por ejemplo, las hojas se pueden rallar, cortar, triturar, pulverizar, moler o moler en trozos o partes que se pueden caracterizar como trozos de tipo relleno, gránulos, partículas o polvos finos). La planta, o partes de la misma, pueden someterse a fuerzas o presiones externas (por ejemplo, al ser presionadas o sometidas a un tratamiento con rodillos). Al llevar a cabo tales condiciones de procesamiento, la planta o porción de la misma puede tener un contenido de humedad que se aproxima a su contenido de humedad natural (por ejemplo, su contenido de humedad inmediatamente después de la cosecha), un contenido de humedad logrado agregando humedad a la planta o porción de la misma, o un Contenido de humedad que resulta del secado de la planta o porción de la misma. Por ejemplo, trozos de plantas en polvo, pulverizados, molidos o cortados o porciones de las mismas pueden tener contenidos de humedad de menos de aproximadamente 25 por ciento en peso, a menudo menos de aproximadamente 20 por ciento en peso y frecuentemente menos de aproximadamente 15 por ciento en peso.

Para la preparación de composiciones orales, es típico que una planta cosechada de las especies deNicotianaque va a ser sometida a un procedimiento de curación. Los materiales de tabaco incorporados dentro de la composición como se divulga en este documento son aquellos que han sido curados y/o envejecidos apropiadamente. Las descripciones de diversos tipos de procedimientos de curado para diversos tipos de tabacos se establecen en Tobacco Production, Chemistry y Technology, Davis et al. (Eds.) (1999). Se establecen ejemplos de técnicas y condiciones para curar tabaco curado al humo en Nestor et al., Beitrage Tabakforsch. Int., 20, 467-475 (2003) y la Patente de los Estados Unidos No. 6,895,974 de Peele. Las técnicas y condiciones representativas para curar tabaco al aire se establecen en la Patente de los Estados Unidos No. 7,650,892 de Groves et al.; Roton et al., Beitrage Tabakforsch. Int., 21, 305-320 (2005) y Staaf et al., Beitrage Tabakforsch. Int., 21, 321-330 (2005). Determinados tipos de tabacos pueden someterse a tipos alternativos de procedimientos de curado, tales como el curado al fuego o al sol.

En determinadas realizaciones, los materiales de tabaco que se pueden emplear incluyen tabaco curado al humo o Virginia (por ejemplo, K326), burley, curado al sol (por ejemplo, tabacos Indian Kurnool y Oriental, incluidos tabacos Katerini, Prelip, Komotini, Xanthi y Yambol), Maryland., oscuro, de cocción oscura, curado al aire oscuro (por ejemplo, tabacos Madole, Passanda, Cubano, Jatin y Bezuki), curado al aire claro (por ejemplo, tabacos North Wisconsin y Galpao), curado al aire indio, Red Russian yRustica,así como diversos otros tabacos raros o especiales y diversas mezclas de cualquiera de los tabacos anteriores.

El material de tabaco también puede tener la denominada forma "mezclada". Por ejemplo, el material de tabaco puede incluir una mezcla de partes o trozos de tabacos curados al humo, burley (por ejemplo, tabaco burley de Malawi) y orientales (por ejemplo, como tabaco compuesto de, o derivado de, lámina de tabaco, o una mezcla de tabaco lámina y tallo de tabaco). Por ejemplo, una mezcla representativa puede incorporar de aproximadamente 30 a aproximadamente 70 partes de tabaco burley (por ejemplo, lámina o lámina y tallo) y de aproximadamente 30 a aproximadamente 70 partes de tabaco curado al humo (por ejemplo, tallo, lámina o lámina y tallo) en una base al peso seco. Otros ejemplos de mezclas de tabaco incorporan aproximadamente 75 partes de tabaco curado al humo, aproximadamente 15 partes de tabaco burley y aproximadamente 10 partes de tabaco oriental; o aproximadamente 65 partes de tabaco curado al humo, aproximadamente 25 partes de tabaco burley y aproximadamente 10 partes de tabaco oriental; o aproximadamente 65 partes de tabaco curado al humo, aproximadamente 10 partes de tabaco burley y aproximadamente 25 partes de tabaco oriental; en base al peso seco. Otros ejemplos de mezclas de tabaco incorporan desde aproximadamente 20 a aproximadamente 30 partes de tabaco oriental y desde aproximadamente 70 a aproximadamente 80 partes de tabaco curado al humo en base al peso seco.

Los materiales de tabaco usados en la presente divulgación pueden someterse, por ejemplo, a fermentación, decoloración y similares. Si se desea, los materiales de tabaco pueden, por ejemplo, irradiarse, pasteurizarse o someterse de otro modo a un tratamiento térmico controlado. Tales procedimientos de tratamiento se detallan, por ejemplo, la Patente de los Estados Unidos No. 8,061,362 de Mua et al., que se incorpora en este documento como referencia. En ciertas realizaciones, los materiales de tabaco se pueden tratar con agua y un aditivo capaz de inhibir la reacción de la asparagina para formar acrilamida al calentar el material de tabaco (por ejemplo, un aditivo seleccionado del grupo que consiste en lisina, glicina, histidina, alanina, metionina, cisteína, ácido glutámico, ácido aspártico, prolina, fenilalanina, valina, arginina, composiciones que incorporan cationes di y trivalentes, asparaginasa, ciertos sacáridos no reductores, ciertos agentes reductores, compuestos fenólicos, ciertos compuestos que tienen al menos un grupo tiol libre o una funcionalidad., agentes oxidantes, catalizadores de oxidación, extractos de plantas naturales (por ejemplo, extracto de romero) y combinaciones de los mismos. Véanse, por ejemplo, los tipos de procedimientos de tratamiento descritos en las Publicaciones de las Patentes US Nos. 8,434,496, 8,944,072, y 8,991,403 de Chen et al. En determinadas realizaciones, este tipo de tratamiento es útil cuando el material de tabaco original se somete a calor en los procedimientos descritos anteriormente.

En algunas realizaciones, el tipo de material de tabaco se selecciona de manera que inicialmente tenga un color visualmente más claro que otros materiales de tabaco hasta cierto punto (por ejemplo, blanqueado o aclarado). La pulpa de tabaco se puede blanquear en determinadas realizaciones según cualquier medio conocido en la técnica. Por ejemplo, se puede usar material de tabaco aclarado producido mediante diversos métodos de blanqueamiento usando diversos agentes de decoloración u oxidantes y catalizadores de oxidación. Los agentes oxidantes de ejemplo incluyen peróxidos (por ejemplo, peróxido de hidrógeno), sales de clorito, sales de clorato, sales de perclorato, sales de hipoclorito, ozono, amoníaco, permanganato de potasio y combinaciones de los mismos. Ejemplos de catalizadores de oxidación son dióxido de titanio, dióxido de manganeso y combinaciones de los mismos. Los procedimientos para tratar el tabaco con agentes de decoloración se analizan, por ejemplo, en las Patentes de los Estados Unidos Nos.

787,611 de Daniels, Jr.; 1,086,306 de Oelenheinz; 1,437,095 de Delling; 1,757,477 de Rosenhoch; 2,122,421 de Hawkinson; 2,148,147 de Baier; 2,170,107 de Baier; 2,274,649 de Baier; 2,770,239 de Prats et al.; 3,612,065 de Rosen; 3,851,653 de Rosen; 3,889,689 de Rosen; 3,943,940 de Minami; 3,943,945 de Rosen; 4,143,666 de Rainer; 4,194,514 de Campbell; 4,366,823, 4,366,824, and 4,388,933 de Rainer et al.; 4,641,667 de Schmekel et al.; 5,713,376 de Berger; 9,339,058 de Byrd Jr. et al.; 9,420,825 de Beeson et al.; and 9,950,858 de Byrd Jr. et al.; así como en las Publicaciones de la Solicitud de Patentes de los Estados Unidos Nos. 2012/0067361 de Bjorkholm et al.; 2016/0073686 de Crooks; 2017/0020183 de Bjorkholm; y 2017/0112183 de Bjorkholm, y en las Solicitudes de Publicación de PCT Nos. WO1996/031255 de Giolvas y WO2018/083114 de Bjorkholm.

En algunas realizaciones, el material de tabaco blanqueado puede tener un brillo ISO de al menos aproximadamente 50 %, al menos aproximadamente 60 %, al menos aproximadamente 65 %, al menos aproximadamente 70 %, al menos aproximadamente 75 % o al menos aproximadamente 80 %. En algunas realizaciones, el material de tabaco blanqueado puede tener un brillo ISO en el intervalo desde aproximadamente 50 % a aproximadamente 90 %, aproximadamente 55 % a aproximadamente 75 %, o aproximadamente 60 % a aproximadamente 70 %. El brillo ISO se puede medir según ISO 3688:1999 o ISO 2470-1:2016.

En algunas realizaciones, el material de tabaco blanqueado se puede caracterizar como de color más claro (por ejemplo, "blanqueado") en comparación con un material de tabaco no tratado. Los colores blancos a menudo se definen con referencia al diagrama de cromaticidad de la International Commission on Illumination (CIE). El material de tabaco blanqueado puede, en ciertas realizaciones, caracterizarse como más cercano en el diagrama de cromaticidad al blanco puro que un material de tabaco sin tratar.

En diversas realizaciones, el material de tabaco se puede tratar para extraer del mismo un componente soluble del material de tabaco. "Extracto de tabaco", como se usa en este documento, se refiere a los componentes aislados de un material de tabaco que se extraen de la pulpa de tabaco sólida mediante un disolvente que se pone en contacto con el material de tabaco en un procedimiento de extracción. Pueden usarse diversas técnicas de extracción de materiales de tabaco para proporcionar un extracto de tabaco y un material sólido de tabaco. Véanse, por ejemplo, los procedimientos de extracción descritos en La Publicación de la Solicitud de Patente de los Estados Unidos No.

2011/0247640 de Beeson et al..Otras técnicas de ejemplo para extraer componentes del tabaco se describen en las Patentes de los Estados Unidos Nos. 4,144,895 de Fiore; 4,150,677 de Osborne, Jr. et al.; 4,267,847 de Reid; 4,289,147 de Wildman et al.; 4,351,346 de Brummer et al.; 4,359,059 de Brummer et al.; 4,506,682 de Muller; 4,589,428 de Keritsis; 4,605,016 de Soga et al.; 4,716,911 de Poulose et al.; 4,727,889 de Niven, Jr. et al.; 4,887,618 de Bernasek et al.; 4,941,484 de Clapp et al.; 4,967,771 de Fagg et al.; 4,986,286 de Roberts et al.; 5,005,593 de Fagg et al.; 5,018,540 de Grubbs et al.; 5,060,669 de White et al.; 5,065,775 de Fagg; 5,074,319 de White et al.; 5,099,862 de White et al.; 5,121,757 de White et al.; 5,131,414 de Fagg; 5,131,415 de Munoz et al.; 5,148,819 de Fagg; 5,197,494 de Kramer; 5,230,354 de Smith et al.; 5,234,008 de Fagg; 5,243,999 de Smith; 5,301,694 de Raymond et al.; 5,318,050 de Gonzalez-Parra et al.; 5,343,879 de Teague; 5,360,022 de Newton; 5,435,325 de Clapp et al.; 5,445,169 de Brinkley et al.; 6,131,584 de Lauterbach; 6,298,859 de Kierulff et al.; 6,772,767 de Mua et al.; y 7,337,782 de Thompson.

Los intervalos de inclusión típicos para materiales de tabaco pueden variar dependiendo de la naturaleza y el tipo del material de tabaco, y del efecto deseado sobre la mezcla final, con un intervalo de ejemplo de hasta aproximadamente 30 % en peso (o hasta aproximadamente 20 % en peso o hasta aproximadamente 10 % en peso o hasta aproximadamente 5 % en peso), basado en el peso total de la composición (por ejemplo, aproximadamente 0.1 a aproximadamente 15 % en peso). En algunas realizaciones, las composiciones de la divulgación se pueden caracterizar como completamente libres o sustancialmente libres de material de tabaco (aparte de nicotina purificada como ingrediente activo). Por ejemplo, ciertas realizaciones pueden caracterizarse por tener menos del 1 % en peso, o menos del 0.5 % en peso, o menos del 0.1 % en peso de material de tabaco, o el 0 % en peso de material de tabaco.

Aditivos para el cuidado bucal

En algunas realizaciones, la composición comprende un ingrediente para el cuidado bucal (o una mezcla de dichos ingredientes). Los ingredientes para el cuidado bucal proporcionan la capacidad de inhibir la caries o la pérdida de dientes, inhibir la enfermedad de las encías, aliviar el dolor bucal, blanquear los dientes o inhibir de otro modo las manchas en los dientes, provocar estimulación salival, inhibir el mal aliento, refrescar el aliento o similares. Por ejemplo, cantidades eficaces de ingredientes tales como aceite de tomillo, aceite de eucalipto y zinc (por ejemplo, tales como los ingredientes de formulaciones disponibles comercialmente como ZYTEX® de Discus Dental) pueden incorporarse a la composición. Otros ejemplos de ingredientes que se pueden incorporar en cantidades eficaces deseadas dentro de la presente composición pueden incluir aquellos que se incorporan dentro de los tipos de composiciones para el cuidado bucal establecidos en Takahashi et al., Oral Microbiology and Immunology, 19(1), 61 64 (2004); la Patente de los Estados Unidos No. 6,083,527 de Thistle; and US Pat. Appl. Pub. Nos. 2006/0210488 de Jakubowski y 2006/02228308 de Cummins et al.. Otros ingredientes de ejemplo de formulación que contiene tabaco incluyen los contenidos en formulaciones comercializadas como MALTIS<o>R<b>.® por Roquette y DENTIZYME® por NatraRx. Cuando está presente, una cantidad representativa de aditivo para el cuidado bucal es al menos aproximadamente el 1 %, a menudo al menos aproximadamente el 3 % y frecuentemente al menos aproximadamente el 5 % del peso seco total de la composición efervescente. La cantidad de aditivo para el cuidado bucal dentro de la composición efervescente por lo general no excederá aproximadamente el 30 %, a menudo no excederá aproximadamente el 25 % y frecuentemente no excederá aproximadamente el 20 % del peso seco total de la composición efervescente.

Auxiliares de procesamiento

51 es necesario para el procesamiento aguas abajo de la composición, tal como granulación, mezcla o moldeo, también se puede agregar a la composición un coadyuvante de flujo para potenciar la fluidez de la composición. En algunas realizaciones, la composición (por ejemplo, formas fundidas y masticables) puede tratarse en superficie con agentes antiadherentes, tales como aceites, siliconas y similares. Los coadyuvantes de flujo de ejemplo incluyen celulosa microcristalina, sílice, polietilenglicol, ácido esteárico, estearato de calcio, estearato de magnesio, estearato de zinc, estearilfumarato de sodio, cera de canauba y combinaciones de los mismos. En algunas realizaciones, el auxiliar de flujo es estearilfumarato de sodio.

Cuando está presente, una cantidad representativa de coadyuvante de flujo puede constituir al menos aproximadamente el 0.5 por ciento o al menos aproximadamente el 1 por ciento del peso seco total de la composición. Preferiblemente, la cantidad de coadyuvante de fluidez dentro de la composición no excederá aproximadamente el 5 por ciento, y frecuentemente no excederá aproximadamente el 3 por ciento, del peso seco total de la composición.

Otros aditivos

Se pueden incluir otros aditivos en la composición divulgada. Por ejemplo, la composición se puede procesar, combinar, formular, combinar y/o mezclar con otros materiales o ingredientes. Los aditivos pueden ser artificiales o pueden obtenerse o derivarse de fuentes herbarias o biológicas. Ejemplos de otros tipos de aditivos incluyen agentes espesantes o gelificantes (por ejemplo, gelatina de pescado), emulsionantes, conservantes (por ejemplo, sorbato de potasio y similares), coadyuvantes de desintegración o combinaciones de los mismos. Véase, por ejemplo, esos componentes representativos, combinación de componentes, cantidades relativas de esos componentes y maneras y métodos para emplear esos componentes, establecidos en la Patente de los Estados Unidos No. 9,237,769 de Mua et al., la Patente de los Estados Unidos No. 7,861,728 de Holton, Jr. et al., la Publicación de la Solicitud de la Patente de los Estados Unidos No. 2010/0291245 de Gao et al., y la Publicación de la Solicitud de la Patente de los Estados Unidos No. 2007/0062549 de Holton, Jr. et al..

Los intervalos de inclusión típicos para tales aditivos adicionales pueden variar dependiendo de la naturaleza y función del aditivo y del efecto deseado sobre la composición final, con un intervalo de ejemplo de hasta aproximadamente el 10 % en peso, basado en el peso total de la composición (por ejemplo, aproximadamente 0.1 a aproximadamente 5 % en peso).

Los aditivos mencionados anteriormente se pueden emplear juntos (por ejemplo, como formulaciones de aditivos) o por separado (por ejemplo, se pueden agregar componentes aditivos individuales en diferentes fases involucradas en la preparación de la mezcla final). Adicionalmente, los tipos de aditivos mencionados anteriormente pueden encapsularse según lo previsto en el producto o composición final. Los aditivos encapsulados de ejemplo se describen, por ejemplo, en el documento WO2010/132444 de Atchley.

Partículas

En algunas realizaciones, uno cualquiera o más del relleno, el material de tabaco, otros componentes de la composición y la composición general descrita en este documento se pueden describir como un material en partículas. Como se usa en este documento, el término "partículas" se refiere a un material en forma de una pluralidad de partículas individuales, algunas de las cuales pueden estar en forma de un aglomerado de múltiples partículas, en el que las partículas tienen una proporción promedio de longitud a ancho menor que 2:1, tal como menos de 1.5:1, tal como aproximadamente 1:1. En diversas realizaciones, las partículas de un material en partículas pueden describirse como sustancialmente esféricas o granulares.

El tamaño de partícula de un material en partículas se puede medir mediante análisis de tamiz. Como apreciará fácilmente el experto en la materia, el análisis de tamiz (también conocido como prueba de gradación) es un método usado para medir la distribución del tamaño de partículas de un material en partículas. Por lo general, el análisis de tamices implica una columna anidada de tamices que comprenden tamices, preferiblemente en forma de telas de malla de alambre. Se puede introducir una muestra previamente pesada en el tamiz superior o superior de la columna, que tiene las aberturas de tamiz o el tamaño de malla más grandes (es decir, el diámetro de poro más grande del tamiz). Cada tamiz inferior de la columna tiene aberturas de tamiz o tamaños de malla progresivamente más pequeños que el tamiz de arriba. Por lo general, en la base de la columna de tamices hay una porción receptora para recoger cualquier partícula que tenga un tamaño de partícula menor que el tamaño de la abertura del tamiz o el tamaño de malla del tamiz menor que o más bajo de la columna (que tiene la abertura del tamiz o tamaño de malla más pequeño).

En algunas realizaciones, la columna de tamices se puede colocar sobre o dentro de un agitador mecánico. El agitador provoca la vibración de cada uno de los tamices de la columna. El agitador mecánico se puede activar durante un período de tiempo predeterminado para garantizar que todas las partículas se recojan en el tamiz correcto. En algunas realizaciones, la columna de tamices se agita durante un período de tiempo de 0.5 minutos a 10 minutos, tales como desde 1 minuto a 10 minutos, tal como desde 1 minuto a 5 minutos, tal como durante aproximadamente 3 minutos. Una vez finalizada la agitación de los tamices en la columna, se pesa el material recogido en cada tamiz. Luego se puede dividir el peso de cada muestra en cada tamiz por el peso total para obtener un porcentaje de la masa retenida en cada tamiz. Como apreciará fácilmente el experto en la materia, los tamaños de las aberturas del tamiz o los tamaños de malla para cada tamiz en la columna usada para el análisis de tamices se pueden seleccionar basándose en la granularidad o los tamaños de partículas máximos/mínimos conocidos de la muestra que se va a analizar. En algunas realizaciones, se puede usar una columna de tamices para el análisis de tamices, en el que la columna comprende desde 2 a 20 tamices, tal como desde 5 a 15 tamices. En algunas realizaciones, se puede usar una columna de tamices para el análisis de tamices, en el que la columna comprende 10 tamices. En algunas realizaciones, la abertura de tamiz o los tamaños de malla más grandes de los tamices usados para el análisis de tamiz pueden ser 1000 |jm, tal como 500 jm , tal como 400 jm , tal como 300 jm .

En algunas realizaciones, cualquier material en partículas al que se hace referencia en este documento (por ejemplo, relleno, material de tabaco y la composición general) se puede caracterizar por tener al menos 50 % en peso de partículas con un tamaño de partícula medido mediante análisis de tamiz no mayor que aproximadamente 1000 mm, tal como no mayor que aproximadamente 500 mm, tal como no mayor que aproximadamente 400 mm, tal como no mayor que aproximadamente 350 mm, tal como no mayor que aproximadamente 300 mm. En algunas realizaciones, al menos el 60 % en peso de las partículas de cualquier material en partículas al que se hace referencia en este documento tienen un tamaño de partícula medido mediante análisis de tamiz no mayor que aproximadamente 1000 mm, tal como no mayor que aproximadamente 500 mm, tal como no mayor que aproximadamente 400 mm, tal como no mayor que aproximadamente 350 mm, tal como no mayor que aproximadamente 300 mm. En algunas realizaciones, al menos el 70 % en peso de las partículas de cualquier material en partículas al que se hace referencia en este documento tiene un tamaño de partícula medido mediante análisis de tamiz no mayor que aproximadamente 1000 mm, tal como no mayor que aproximadamente 500 mm, tal como no mayor que aproximadamente 400 mm, tal como no mayor que aproximadamente 350 mm, tal como no mayor que aproximadamente 300 mm. En algunas realizaciones, al menos 80 % en peso de las partículas de cualquier material en partículas al que se hace referencia en este documento tiene un tamaño de partícula medido mediante análisis de tamiz no mayor que aproximadamente 1000 mm, tal como no mayor que aproximadamente 500 mm, tal como no mayor que aproximadamente 400 mm, tal como no mayor que aproximadamente 350 mm, tal como no mayor que aproximadamente 300 mm. En algunas realizaciones, al menos 90 % en peso de las partículas de cualquier material en partículas al que se hace referencia en este documento tiene un tamaño de partícula medido mediante análisis de tamiz no mayor que aproximadamente 1000 mm, tal como no mayor que aproximadamente 500 mm, tal como no mayor que aproximadamente 400 mm, tal como no mayor que aproximadamente 350 mm, tal como no mayor que aproximadamente 300 mm. En algunas realizaciones, al menos 95 % en peso de las partículas de cualquier material en partículas al que se hace referencia en este documento tiene un tamaño de partícula medido mediante análisis de tamiz no mayor que aproximadamente 1000 mm, tal como no mayor que aproximadamente 500 mm, tal como no mayor que aproximadamente 400 mm, tal como no mayor que aproximadamente 350 mm, tal como no mayor que aproximadamente 300 mm. En algunas realizaciones, al menos 99 % en peso de las partículas de cualquier material en partículas al que se hace referencia en este documento tiene un tamaño de partícula medido mediante análisis de tamiz no mayor que aproximadamente 1000 mm, tal como no mayor que aproximadamente 500 mm, tal como no mayor que aproximadamente 400 mm, tal como no mayor que aproximadamente 350 mm, tal como no mayor que aproximadamente 300 mm. En algunas realizaciones, aproximadamente 100 % en peso de las partículas de cualquier material en partículas al que se hace referencia en este documento tiene un tamaño de partícula medido mediante análisis de tamiz no mayor que aproximadamente 1000 mm, tal como no mayor que aproximadamente 500 mm, tal como no mayor que aproximadamente 400 mm, tal como no mayor que aproximadamente 350 mm, tal como no mayor que aproximadamente 300 mm.

En algunas realizaciones, al menos un 50 % en peso, tal como al menos un 60 % en peso, tal como al menos un 70 % en peso, tal como al menos un 80 % en peso, tal como al menos un 90 % en peso, tal como al menos un 95 % en peso, tal como al menos un 99 % en peso de las partículas de cualquier material en partículas al que se hace referencia en este documento tiene un tamaño de partícula medido mediante análisis de tamiz desde aproximadamente 0.01 mm a aproximadamente 1000 mm, tal como desde aproximadamente 0.05 mm a aproximadamente 750 mm, tal como desde aproximadamente 0.1 mm a aproximadamente 500 mm, tal como desde aproximadamente 0.25 mm a aproximadamente 500 mm. En algunas realizaciones, al menos un 50 % en peso, tal como al menos un 60 % en peso, tal como al menos un 70 % en peso, tal como al menos un 80 % en peso, tal como al menos un 90 % en peso, tal como al menos un 95 % en peso, tal como al menos el 99 % en peso de las partículas de cualquier material en partículas al que se hace referencia en este documento tiene un tamaño de partícula medido mediante análisis de tamiz desde aproximadamente 10 mm a aproximadamente 400 mm, tal como desde aproximadamente 50 mm a aproximadamente 350 mm, tal como desde aproximadamente 100 mm a aproximadamente 350 mm, tal como desde aproximadamente 200 mm a aproximadamente 300 mm.

Preparación de la composición

La manera en que se combinan los diversos componentes de la mezcla puede variar. Como tal, la mezcla global de diversos componentes con, por ejemplo, componentes de la mezcla en polvo puede ser de naturaleza relativamente uniforme. Los componentes mencionados anteriormente, que pueden estar en forma líquida o sólida seca, se pueden mezclar en una etapa de pretratamiento antes de mezclarlos con cualquier componente restante de la mezcla, o simplemente mezclarlos junto con todos los demás ingredientes líquidos o secos. Los diversos componentes de la mezcla pueden ponerse en contacto, combinarse o mezclarse entre sí usando cualquier técnica o equipo de mezclado conocido en la técnica. Se puede usar cualquier método de mezcla que ponga los ingredientes de la mezcla en contacto íntimo, tal como un aparato de mezcla que tenga un impulsor u otra estructura capaz de agitación. Ejemplos de equipos de mezcla incluyen tambores de revestimiento, cilindros o tambores de acondicionamiento, aparatos de pulverización de líquidos, mezcladores de tipo cónico, mezcladores de cinta, mezcladores disponibles como FKM130, FKM600, FKM1200, FKM2000 y FKM3000 de Littleford Day, Inc., tipos de cilindros mezcladores de arado., batidoras Hobart y similares. Véanse también, por ejemplo, los tipos de metodologías establecidas en las Patentes de los Estados Unidos Nos. 4,148,325 de Solomon et al.; 6,510,855 de Korte et al.; y 6,834,654 de Williams.

En algunas realizaciones, los componentes que forman la mezcla se preparan de manera que la mezcla pueda usarse en un procedimiento de moldeo de almidón para formar la mezcla. Las maneras y métodos para formular mezclas resultarán evidentes para los expertos en la técnica. Véanse, por ejemplo, los tipos de metodologías establecidas en la Patente de los Estados Unidos No. 4,148,325 de Solomon et al.; la Patente de los Estados Unidos No. 6,510,855 de Korte et al.; y la Patente de los Estados Unidos No. 6,834,654 de Williams, las Patentes de los Estados Unidos Nos.. 4,725,440 de Ridgway et al., y 6,077,524 de Bolder et al.

Configurado para uso oral

En este documento se proporciona una composición configurada para uso oral. El término "configurado para uso oral" como se usa en este documento significa que la composición se proporciona en una forma tal que durante el uso, la saliva en la boca del usuario provoca que uno o más de los componentes de la composición (por ejemplo, amina básica, agentes saborizantes y/o ingredientes activos) pasen a la boca del usuario. En ciertas realizaciones, la composición está adaptada para administrar componentes a un usuario a través de membranas mucosas en la boca del usuario, el sistema digestivo del usuario o ambos y, en algunos casos, dicho componente es un componente de nicotina o un ingrediente activo (que incluye, pero no se limita a, por ejemplo, nicotina, un estimulante, vitamina, aminoácido, botánico o una combinación de los mismos) que puede absorberse a través de las membranas mucosas de la boca o absorberse a través del tracto digestivo cuando se usa el producto.

Las composiciones configuradas para uso oral como se divulga en este documento pueden adoptar diversas formas, incluidos geles, pastillas, gomas, masticables, derretidos, comprimidos, comprimidos para deshacer en la boca, polvos y bolsas. Los geles pueden ser blandos o duros. Ciertas composiciones configuradas para uso oral se encuentran en forma de pastillas. Como se usa en este documento, el término "pastilla" se refiere a una composición oral soluble preparada solidificando una composición líquida o en gel de modo que la composición final sea un gel sólido algo endurecido. La rigidez del gel es muy variable. Ciertas composiciones de la divulgación están en forma de sólidos. Ciertas composiciones pueden exhibir, por ejemplo, una o más de las siguientes características: crujientes, granulares, masticables, almibaradas, pastosas, esponjosas, suaves y/o cremosas. En ciertas realizaciones, la propiedad textural deseada se puede seleccionar del grupo que consiste en adhesividad, cohesividad, densidad, sequedad, fracturabilidad, granulosidad, gomosidad, dureza, pesadez, absorción de humedad, liberación de humedad, recubrimiento bucal, rugosidad, resbaladiza, suavidad, viscosidad, humedad y combinaciones de los mismos.

Las composiciones como se divulgan en este documento se pueden formar en una variedad de formas, que incluyen píldoras, comprimidos, esferas, tiras, películas, hojas, monedas, cubos, cuentas, ovoides, obloides, cilindros, en forma de frijol, palos o varillas. Las formas de la sección transversal de la composición pueden variar, y los ejemplos de formas de la sección transversal incluyen círculos, cuadrados, óvalos, rectángulos y similares. Tales formas pueden formarse de diversas maneras usando equipos tales como cintas móviles, pinzas, extrusoras, dispositivos de granulación, dispositivos de compactación y similares.

Las composiciones de la presente divulgación pueden ser solubles. Como se usan en este documento, los términos "disolver", "que disuelve" y "soluble" se refieren a composiciones que tienen componentes solubles en agua que interactúan con la humedad en la cavidad bucal y entran en solución, provocando así el consumo gradual de la composición. Según un aspecto, la composición soluble es capaz de permanecer en la boca del usuario durante un período de tiempo determinado hasta su completa disolución. Las velocidades de disolución pueden variar en un amplio intervalo, desde aproximadamente 1 minuto o menos hasta aproximadamente 60 minutos. Por ejemplo, las composiciones de liberación rápida por lo general disuelven y/o liberan los componentes deseados (por ejemplo, ingrediente activo, sabor y similares) en aproximadamente 2 minutos o menos, a menudo aproximadamente 1 minuto o menos (por ejemplo, aproximadamente 50 segundos o menos, aproximadamente 40 segundos o menos, aproximadamente 30 segundos o menos, o aproximadamente 20 segundos o menos). La disolución puede ocurrir por cualquier medio, tal como fusión, alteración mecánica (por ejemplo, masticación), degradación enzimática u otra degradación química, o por alteración de la interacción entre los componentes de la composición. En otras realizaciones, los productos no se disuelven durante la residencia del producto en la boca del usuario.

En algunas realizaciones, la composición puede ser masticable, lo que significa que la composición tiene una resiliencia o "rebote" suave al masticar y posee un grado deseable de maleabilidad. Una composición en forma masticable puede disolverse completamente o puede estar en forma de una goma no disuelta en la que únicamente ciertos componentes (por ejemplo, ingredientes activos, saborizantes, edulcorantes) se disuelven, dejando una matriz que no se disuelve. Las realizaciones masticables generalmente incluyen un aglutinante, tal como goma natural o pectina. En algunas realizaciones, la composición en forma masticable comprende pectina y un ácido orgánico, junto con uno o más alcoholes de azúcar en una cantidad en peso de al menos 50 %, basado en el peso total de la composición. Generalmente, la pectina está presente en una cantidad desde aproximadamente 1 a aproximadamente 3 % en peso, basado en el peso total de la composición.

En algunas realizaciones, la composición puede ser fundible como se analiza, por ejemplo, en la Publicación de la solicitud de la Patente de los Estados Unidos No. 2012/0037175 de Cantrell et al.. Como se usa en este documento, "fundir", "fundido" y "fundible" se refieren a la capacidad de la composición para cambiar de un estado sólido a un estado líquido. Es decir, la fusión se produce cuando una sustancia (por ejemplo, una composición como se divulga en este documento) cambia de sólido a líquido, normalmente mediante la aplicación de calor. La aplicación de calor con respecto a una composición como se divulga en este documento se proporciona mediante la temperatura interna de la boca del usuario. De este modo, el término "fundible" se refiere a una composición que es capaz de licuarse en la boca del usuario a medida que la composición cambia de fase de sólido a líquido, y pretende distinguir composiciones que simplemente se desintegran en la cavidad bucal a través de la pérdida de cohesividad dentro de la composición que simplemente se disuelve en la cavidad bucal cuando los componentes solubles en agua de la composición interactúan con la humedad. Generalmente, las composiciones fundibles comprenden un lípido como se describe en este documento anteriormente. En algunas realizaciones, la composición en forma fundible comprende un lípido en una cantidad desde aproximadamente 35 a aproximadamente 50 % en peso, basado en el peso total de la composición, y un alcohol de azúcar en una cantidad desde aproximadamente 35 a aproximadamente 55 % en peso, basado en el peso total de la composición. En algunas realizaciones, el alcohol de azúcar es isomalta, eritritol, sorbitol, arabitol, ribitol, maltitol, dulcitol, iditol, manitol, xilitol, lactitol o una combinación de los mismos. En algunas realizaciones, el alcohol de azúcar es isomalta.

En determinadas realizaciones, la composición está en forma de una pastilla comprimida o moldeada. Los pesos de las pellas de ejemplo varían desde aproximadamente 250 mg a aproximadamente 1500 mg, tal como desde aproximadamente 250 mg a aproximadamente 700 mg, o desde aproximadamente 700 mg a aproximadamente 1500 mg. El gránulo puede tener una variedad de formas, incluidas las formas tradicionales de píldora o comprimido. Generalmente, la composición en forma de comprimido comprende una mezcla de glucosa-polisacárido y un alcohol de azúcar. En algunas realizaciones, la mezcla de glucosa y polisacárido está presente en una cantidad desde aproximadamente 35 a aproximadamente 50 % en peso, basado en el peso total de la composición; y el alcohol de azúcar está presente en una cantidad desde aproximadamente 30 a aproximadamente 45 % en peso, basado en el peso total de la composición. En algunas realizaciones, el alcohol de azúcar es isomalta, eritritol, sorbitol, arabitol, ribitol, maltitol, dulcitol, iditol, manitol, xilitol, lactitol o una combinación de los mismos. En algunas realizaciones, el alcohol de azúcar es isomalta.

En una realización, la composición de la presente divulgación se dispone dentro de un recipiente permeable a la humedad (por ejemplo, una bolsa permeable al agua). Tales composiciones en formato de bolsa permeable al agua se usan por lo general colocando una bolsa que contiene la mezcla en la boca de un sujeto/usuario humano. Generalmente, la bolsa se coloca en algún lugar de la cavidad bucal del usuario, por ejemplo debajo de los labios, del mismo modo que se usan generalmente los productos de rapé húmedos. Preferiblemente, la bolsa no se mastica ni se traga. Luego, la exposición a la saliva hace que algunos de los componentes de la composición contenida en la misma (por ejemplo, agentes aromatizantes y/o nicotina) pasen, por ejemplo, a través de la bolsa permeable al agua y proporcionen al usuario sabor y satisfacción, y no se requiere que el usuario escupa. cualquier porción de la mezcla. Después desde aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 60 minutos, por lo general desde aproximadamente 15 minutos a aproximadamente 45 minutos, de uso/disfrute, el sujeto humano ha ingerido cantidades sustanciales de la mezcla, y la bolsa puede retirarse de la boca del sujeto humano para desecharla.

De acuerdo con lo anterior, en ciertas realizaciones, la composición como se divulga en este documento y cualquier otro componente mencionado anteriormente se combinan dentro de un paquete o bolsa permeable a la humedad que actúa como un recipiente para el uso de la composición para proporcionar un producto en bolsa configurado para uso oral. Ciertas realizaciones de la divulgación se describirán con referencia a la figura 1 de los dibujos adjuntos, y estas realizaciones descritas implican productos tipo snus que tienen una bolsa exterior y que contienen una mezcla como se describe en este documento. Como se explica con mayor detalle a continuación, dichas realizaciones se proporcionan únicamente a modo de ejemplo, y los productos en bolsa de la presente divulgación pueden incluir la composición en otras formas. Se puede variar la mezcla/construcción de tales paquetes o bolsas, tales como la bolsa 102 contenedora en la realización ilustrada en la figura 1. Con referencia a la figura 1, se muestra una primera realización de un producto 100 en bolsa. El producto 1000 en bolsa incluye un recipiente permeable a la humedad en forma de bolsa 102, que contiene un material 104 que comprende una composición como se describe en este documento.

Los paquetes, bolsas o recipientes apropiados del tipo usado para la fabricación de productos de tabaco sin humo están disponibles con los nombres comerciales CatchDry, Ettan, General, Granit, Goteborgs Rape, Grovsnus White, Metropol Kaktus, Mocca Anis, Mocca Mint, Mocca Wintergreen, Kicks, Probe, Prince, Skruf y TreAnkrare. La mezcla puede estar contenida en bolsas y envasada, de la manera y usando los tipos de componentes usados para la fabricación de tipos de productos de snus convencionales. La bolsa proporciona un recipiente permeable a los líquidos de un tipo que puede considerarse de carácter similar al tipo de material similar a una malla que se usa para la construcción de una bolsita de té. Los componentes de la mezcla se difunden fácilmente a través de la bolsa y dentro de la boca del usuario.

Ejemplos no limitantes de tipos apropiados de bolsas se exponen, por ejemplo, las Patentes de los Estados Unidos Nos.. 5,167,244 de Kjerstad y 8,931,493 de Sebastian et al.; así como las Publicaciones de las solicitudes de las Patentes Nos.. 2016/0000140 de Sebastian et al.; 2016/0073689 de Sebastian et al.; 2016/0157515 de Chapman et al.; y 2016/0192703 de Sebastian et al.. Las bolsas se pueden proporcionar como bolsas individuales, o se pueden conectar o unir entre sí una pluralidad de bolsas (por ejemplo, 2, 4, 5, 10, 12, 15, 20, 25 o 30 bolsas) (por ejemplo, de un extremo a otro). manera final) de manera que una única bolsa o porción individual pueda retirarse fácilmente para su uso a partir de una hebra o matriz de bolsas de una sola pieza.

Una bolsa de ejemplo puede fabricarse a partir de materiales y de tal manera que, durante el uso por parte del usuario, la bolsa experimente una dispersión o disolución controlada. Dichos materiales de bolsa pueden tener la forma de una malla, una pantalla, un papel perforado, una tela permeable o similares. Por ejemplo, el material de bolsa fabricado a partir de una forma de malla de papel de arroz, o papel de arroz perforado, puede disolverse en la boca del usuario. Como resultado, la bolsa y la mezcla pueden sufrir una dispersión completa dentro de la boca del usuario durante condiciones normales de uso y, por tanto, el usuario puede ingerir tanto la bolsa como la mezcla. Se pueden fabricar otros ejemplos de materiales de bolsa usando materiales formadores de película dispersables en agua (por ejemplo, agentes aglutinantes tales como alginatos, carboximetilcelulosa, goma xantana, pululano y similares), así como aquellos materiales en combinación con materiales tales como celulósicos molidos (por ejemplo, pulpa de madera de tamaño de partículas finas). Los materiales de bolsa preferidos, aunque dispersables o solubles en agua, pueden diseñarse y fabricarse de modo que, en condiciones de uso normal, una cantidad significativa del contenido de la mezcla penetre a través del material de la bolsa antes del momento en que la bolsa sufra la pérdida de su integridad física. Si se desea, se pueden incorporar o aplicar ingredientes aromatizantes, coadyuvantes de desintegración y otros componentes deseados dentro del material de la bolsa.

La cantidad de material contenido dentro de cada unidad de producto, por ejemplo, una bolsa, puede variar. En algunas realizaciones, el peso de la mezcla dentro de cada bolsa es al menos aproximadamente 50 mg, por ejemplo, desde aproximadamente 50 mg a aproximadamente 1 gramo, desde aproximadamente 100 a 800 aproximadamente mg, o desde aproximadamente 200 a aproximadamente 700 mg. En algunas realizaciones más pequeñas, el peso de la mezcla dentro de cada bolsa puede ser desde aproximadamente 100 a aproximadamente 300 mg. Para una realización más grande, el peso del material dentro de cada bolsa puede ser desde aproximadamente 300 mg a aproximadamente 700 mg. Si se desea, se pueden contener otros componentes dentro de cada bolsa. Por ejemplo, al menos una tira, pieza o lámina aromatizada de material aromatizado dispersable en agua o soluble en agua (por ejemplo, un tipo de material de película comestible refrescante para el aliento) puede disponerse dentro de cada bolsa junto con o sin al menos una cápsula. Tales tiras u hojas pueden doblarse o arrugarse para incorporarlas fácilmente dentro de la bolsa. Véanse, por ejemplo, los tipos de materiales y tecnologías establecidos en las Patentes de los Estados Unidos Nos.. 6,887,307 de Scott et al. y 6,923,981 de Leung et al.; y The EFSA Journal (2004) 85, 1-32.

Un producto en bolsa como se describe en este documento se puede envasar dentro de cualquier material de embalaje interior y/o recipiente exterior apropiado. Véanse también, por ejemplo, los distintos tipos de recipientes para productos sin humo que se establecen en las Patentes de los Estados Unidos Nos.. 7,014,039 de Henson et al.; 7,537,110 de Kutsch et al.; 7,584,843 de Kutsch et al.; 8,397,945 de Gelardi et al., D592,956 de Thiellier; D594,154 de Patel et al.; y D625,178 de Bailey et al.; las Publicaciones de las Patentes Nos. 2008/0173317 de Robinson et al.; 2009/0014343 de Clark et al.; 2009/0014450 de Bjorkholm; 2009/0250360 de Bellamah et al.; 2009/0266837 de Gelardi et al.; 2009/0223989 de Gelardi; 2009/0230003 de Thiellier; 2010/0084424 de Gelardi; y 2010/0133140 de Bailey et al; 2010/0264157 de Bailey et al.; y 2011/0168712 de Bailey et al.

Almacenamiento y período de almacenamiento

Las composiciones de la presente divulgación configuradas para uso oral (por ejemplo, en forma de bolsa) se pueden envasar y almacenar en cualquier envase apropiado de forma muy similar a como se envasan y almacenan los tipos convencionales de productos de tabaco sin humo. Por ejemplo, un recipiente cilíndrico puede contener una pluralidad de paquetes o bolsas. El período de almacenamiento del producto después de su preparación puede variar. Como se usa en este documento, "período de almacenamiento" se refiere al período de tiempo posterior a la preparación del producto divulgado. En algunas realizaciones, una o más de las características de los productos divulgados en este documento (por ejemplo, falta de cambio de color, retención de componentes de sabor volátiles, retención de nicotina) se exhiben durante parte o todo el período de almacenamiento. En algunas realizaciones, el período de almacenamiento (es decir, el período de tiempo después de la preparación) es al menos un día. En algunas realizaciones, el período de almacenamiento es desde aproximadamente 1 día, aproximadamente 2 días, o aproximadamente 3 días, a aproximadamente 1 semana, o desde aproximadamente 1 semana a aproximadamente 2 semanas, desde aproximadamente 2 semanas a aproximadamente 1 mes, o desde aproximadamente 1 mes a aproximadamente 2 meses, aproximadamente 3 meses, aproximadamente 4 meses, aproximadamente 5 meses o aproximadamente 6 meses. En algunas realizaciones, el período de almacenamiento es cualquier número de días entre aproximadamente 1 y aproximadamente 180. En determinadas realizaciones, el período de almacenamiento puede ser superior a 6 meses, por ejemplo, aproximadamente 7 meses, aproximadamente 8 meses, aproximadamente 9 meses, aproximadamente 10 meses, aproximadamente 11 meses, aproximadamente 12 meses, aproximadamente 18 meses o aproximadamente 24 meses.

Método para potenciar la estabilidad

En otro aspecto, se proporciona un método para potenciar la estabilidad de una composición configurada para uso oral como se divulga en este documento. En algunas realizaciones, el método comprende mezclar el al menos un relleno con el agua, la amina básica y el ácido orgánico, la sal de metal alcalino de un ácido orgánico, o la combinación de los mismos para formar la composición, en el que al menos una porción de la amina básica está asociada con al menos una porción del ácido orgánico o la sal de metal alcalino del mismo, la asociación en forma de una sal de amina básica-ácido orgánico, un par iónico entre la amina básica y una base conjugada del ácido orgánico, o ambos, en el que la composición tiene un pH menor que aproximadamente 8. En algunas realizaciones, la amina básica es nicotina.

En algunas realizaciones, el método comprende además agregar un potenciador de la solubilidad a la composición.

En algunas realizaciones, el método comprende además ajustar el pH de la composición a un pH menor que aproximadamente 7.0. En algunas realizaciones, ajustar el pH comprende agregar un ácido orgánico a la composición, proporcionando un pH menor que aproximadamente 7.0. En algunas realizaciones, ajustar el pH comprende agregar un ácido mineral a la composición, proporcionando un pH menor que aproximadamente 7.0. En algunas realizaciones, ajustar el pH comprende agregar tanto un ácido orgánico como un ácido mineral a la composición, proporcionando un pH menor que aproximadamente 7.0.

En algunas realizaciones, potenciar la estabilidad comprende reducir la pérdida por evaporación de amina básica (por ejemplo, nicotina) de la composición durante un período de almacenamiento, en relación con una composición configurada para uso oral que tiene un pH mayor que aproximadamente 8.

En algunas realizaciones, el período de almacenamiento es uno o más de 1 mes, 2 meses, 3 meses, 4 meses, 5 meses o 6 meses después de la preparación. En algunas realizaciones, la pérdida de amina básica (por ejemplo, nicotina) es menor que aproximadamente el 5 % después de un período de almacenamiento de 6 meses. En algunas realizaciones, el período de almacenamiento es mayor que 6, mayor que 12, mayor que 18 o incluso mayor que 24 meses.

Método para potenciar una absorción oral prevista

En un aspecto adicional, se proporciona un método para potenciar la absorción oral (por ejemplo, bucal) prevista de una amina básica (por ejemplo, nicotina) a partir de una composición configurada para uso oral como se divulga en este documento. Si bien la obtención de datos de absorción reales requiere experimentos invasivos, se pueden obtener fácilmente datos predictivos mediante el uso de la permeabilidad de la membrana bucal in vitro. Por ejemplo, se puede evaluar y comparar el porcentaje de permeación de nicotina a través de dicha membrana, o la permeación versus el tiempo, para diversas realizaciones de composiciones orales que contienen nicotina. Por ejemplo, las composiciones orales según la divulgación se pueden comparar con composiciones de control (por ejemplo, nicotina en ausencia de un ácido orgánico, nicotina en presencia de un ácido orgánico que tiene un logP menor que a 1.4, etc.), proporcionando datos sustitutos predictivos de la absorción bucal real.

En algunas realizaciones, el método para potenciar la absorción oral prevista comprende mezclar el al menos un relleno con el agua, la amina básica y el ácido orgánico, la sal de metal alcalino de un ácido orgánico o la combinación de los mismos para formar la composición. en el que al menos una porción de la amina básica está asociada con al menos una porción del ácido orgánico o la sal de metal alcalino del mismo, la asociación en forma de una sal de amina básica-ácido orgánico, un par iónico entre la amina básica y una base conjugada del ácido orgánico, o ambas.

En algunas realizaciones, el método comprende además ajustar el pH de la composición a un pH desde aproximadamente 4.0 a aproximadamente 7.0. En algunas realizaciones, ajustar el pH comprende agregar un ácido orgánico a la composición, proporcionando un pH desde aproximadamente 4.0 a aproximadamente 7.0. En algunas realizaciones, ajustar el pH comprende agregar un ácido mineral a la composición, proporcionando un pH desde aproximadamente 4.0 a aproximadamente 7.0. En algunas realizaciones, ajustar el pH comprende agregar un ácido orgánico y un ácido mineral a la composición, proporcionando un pH desde aproximadamente 4.0 a aproximadamente 7.0.

En algunas realizaciones, potenciar la absorción oral prevista comprende aumentar el % de amina básica total permeada con respecto a una composición que comprende un ácido orgánico, una sal de metal alcalino de un ácido orgánico o una combinación de los mismos, en el que el ácido orgánico tiene un valor logP menor que aproximadamente 1.4.

En algunas realizaciones, la amina básica es nicotina. En algunas realizaciones, potenciar la absorción oral prevista comprende aumentar el % de nicotina total permeada con respecto a una composición que comprende un ácido orgánico, una sal de metal alcalino de un ácido orgánico o una combinación de los mismos, en el que el ácido orgánico tiene un valor logP menor que aproximadamente 1.4.

A un experto en la técnica a la que pertenece esta invención se le ocurrirán muchas modificaciones y otras realizaciones de la invención que tengan el beneficio de las enseñanzas presentadas en la descripción anterior. Por lo tanto, debe entenderse que la invención no debe limitarse a las realizaciones específicas divulgadas y que se pretende incluir modificaciones y otras realizaciones dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas. Aunque en este documento se emplean términos específicos, se usan únicamente en un sentido genérico y descriptivo y no con fines limitativos.

Ejemplos

Los aspectos de la presente invención se ilustran más completamente mediante los siguientes ejemplos, que se exponen para ilustrar ciertos aspectos de la presente invención y no deben interpretarse como limitantes de la misma. Ejemplo 1. Cálculo de nicotina libre en función del pH

La ecuación de Henderson-Hasselbalch (pH = p^a+log1ü(A-/HA)) se usó para calcular el porcentaje de nicotina libre presente en la solución a diferentes valores de pH. Los datos proporcionados en la tabla 2 demuestran que la proporción de nicotina libre cambia drásticamente a medida que el pH cambia alrededor delpkade nicotina.

Tabla 2. Nicotina libre en función del pH calculado a partir de la ecuación de Henderson-Hasselbalch usando una pka de 8.02.

Ejemplo 2. Partición de nicotina calculada a pH 8.4

La partición teórica de octanol-agua de una solución de nicotina con pH 8.4 se calculó basándose en los coeficientes de partición obtenidos del software Molinspiration (https://www.molinspiration.com/services/logp.html). Los valores usados fueron log(P) = 1.09 para nicotina libre y log(P) = -2.07 para nicotina protonada. El porcentaje de protonación se calculó mediante la ecuación de Henderson-Hasselbalch (Tabla 3). El cálculo indica que a un pH de 8.4, se espera que aproximadamente el 65 % de la nicotina total disponible esté presente en la capa de octanol.

Tabla 3. Porcentaje calculado de nicotina en octanol y agua a pH 8.4

Ejemplo 3. Partición de nicotina en octanol-agua a 100 ppm y pH 5

Se preparó una solución de nicotina (1000 ppm; 6.17 mM) agregando nicotina de base libre (0.2 gramos) a un matraz volumétrico (200 ml) y llenándolo hasta el volumen con agua purificada por ósmosis inversa (RO). Se prepararon soluciones individuales 6.17 mM de citrato trisódico, benzoato sódico, heptanosulfonato sódico, tartrato monosódico y levulinato sódico. Se agregaron alícuotas de la solución de nicotina (10 mL), agua RO (60 mL) y las respectivas soluciones de citrato, benzoato, heptanosulfonato, tartrato y levulinato (10 mL) a matraces Erlenmeyer tarados (125 mL), junto con un control que no contenía ningún contraión. Se sumergió una sonda de pH en el líquido resultante y se agregó HCl (0.05 M) con agitación para llevar la solución a pH 5. Luego se llevó el peso del matraz a 100 gramos con agua RO. Las soluciones resultantes contenían 1000 ppm de nicotina con 1 equivalente molar de la sal de sodio respectiva a un pH de 5. La partición se realizó retirando alícuotas (10 mL) de cada solución y colocándolas en viales de centelleo de 20 mL separados. Se agregó octanol (10 mL) a cada vial. Luego, los viales se colocaron en un agitador de movimiento de muñeca durante 20 minutos. Después de la agitación, se dejó que los viales se separaran durante 30 min y se eliminó una alícuota (100 jl) de cada capa de octanol y se diluyó con 900 j l de octanol en viales de GC/MS de 2 mL. La concentración de nicotina de cada muestra se analizó mediante GC/MS. Los niveles de nicotina se muestran en la figura 2, que demostró un aumento en la partición octanol-agua al pasar del control y del cítrico polar (logP = -1. 7), tartárico (, y levulínico (), hasta ácidos más lipófilos tales como el ácido heptanosulfónico (log(P) = 0.88) y benzoico (log(P) = 1,9). Sin desear quedar ligado a ninguna teoría, se cree que esta partición fue el resultado de la formación de pares iónicos, exhibiendo el par iónico suficiente lipofilicidad para dividirse eficazmente en octanol para las muestras de ácido benzoico y heptanosulfónico. En particular, a este pH ácido y baja concentración de nicotina y contraión, la partición general de todas las muestras fue muy baja (es decir, (1.2-8.5 %). De nuevo, sin desear quedar ligado a ninguna teoría, se cree que el grado de apareamiento iónico en el valor de pH y en las bajas concentraciones de nicotina/contraión redujo el grado de apareamiento iónico potencial al desplazar el equilibrio hacia iones libres.

Ejemplo 4. Partición de nicotina en octanol-agua a 1000 ppm y pH 6.5

Se preparó una solución de nicotina (10,000 ppm; 61.7 mM) agregando nicotina de base libre (2 gramos) a un matraz volumétrico (200 mL) y llenándolo hasta el volumen con agua purificada por ósmosis inversa (RO). Se prepararon soluciones individuales 123.2 mM de citrato trisódico, benzoato sódico y octanoato sódico. Se agregaron alícuotas de la solución de nicotina (10 mL), agua RO (60 mL) y las respectivas soluciones de citrato, benzoato u octanoato de sodio (10 mL) a matraces Erlenmeyer tarados (125 mL). Se sumergió una sonda de pH en el líquido resultante y se agregó HCl (0.05 M) con agitación para llevar la solución a pH 6.5. Luego se llevó el peso del matraz a 100 gramos con agua RO. Las soluciones resultantes contenían 1.000 ppm de nicotina con 2 equivalentes molares de la respectiva sal de sodio a un pH de 6.5. La partición se realizó retirando alícuotas (10 mL) de cada solución y colocándolas en viales de centelleo de 20 mL separados. Se agregó octanol (10 mL) a cada vial. Luego, los viales se colocaron en un agitador de movimiento de muñeca durante 20 minutos. Después de la agitación, se dejó que los viales se separaran durante 30 min y se eliminó una alícuota (100 j l) de cada capa de octanol y se diluyó con 900 j l de octanol en viales de GC/MS de 2 mL. La concentración de nicotina de cada muestra se analizó mediante GC/MS. Los niveles de nicotina se proporcionan en la figura 3, que demostró un aumento en la partición octanol-agua a pH 6.5, pasando del ácido cítrico polar (log(P) = -1.7) a ácidos más lipófilos tales como el benzoico (log(P) = 1.9) y ácido octanoico (log(P) = 3.0). En particular, con 2 equivalentes de ácido octanoico presentes, una gran porción (~67 %) de la nicotina se dividió en octanol. Sin desear quedar ligado a ninguna teoría, se cree que esta partición fue el resultado de la formación de pares iónicos, exhibiendo el par iónico suficiente lipofilicidad para dividirse eficazmente en octanol.

Ejemplo 5. Partición de nicotina en octanol-agua y ácido benzoico en agua no regulada

Se preparó una solución de 1000 ppm de nicotina en agua no regulada que contenía 1 equivalente molar de benzoato de sodio. Esta concentración de nicotina se seleccionó como equivalente a una composición en bolsa que contenía 6 mg de nicotina que se disolvía en 6 ml de saliva. La muestra se sometió a partición de octanol-agua y se analizó para detectar nicotina usando el método del ejemplo 2. La muestra también se analizó para determinar la concentración de ácido benzoico en octanol (alícuota de 100 j l diluida en 900 j l de octanol). La concentración de ácido benzoico se midió usando un procedimiento HPLC-UV adaptado de la literatura (Phenomenex, Application I.D. 14720). La separación se realizó en una columna Luna 5m C18 (150 x 3 mm; Phenomenex; Torrance,<C a ,>EE. UU.), usando una fase móvil con la siguiente composición: H2O al 75 %, CH3CN al 25 % que contiene KH2PO40.2 mM. La fase móvil se llevó a pH 2.5 con H3PO4. El caudal de la fase móvil fue de 1 mL/min y el volumen de inyección fue de 10 jl. El eluido se controló a 254 nm. Para la cuantificación de las muestras se preparó inicialmente una solución madre que contenía 260 ppm de ácido benzoico en H2O. Esta solución se diluyó para preparar soluciones estándar a 260, 130, 65, 32.5 y 16.25 jg/m l respectivamente. El área del pico obtenida de estas muestras versus la concentración dio la siguiente línea de calibración: y = 0.2573x 0.0372, R2 = 0.9999.

Se encontró que las concentraciones en octanol eran 28.3 ppm de nicotina y 19.2 ppm de ácido benzoico. La molaridad del ácido benzoico en términos de masa de nicotina se calculó en 25.5 ppm de nicotina. De acuerdo con lo anterior, el 90 % (25.5/28.3) de la nicotina se sometió a partición en octanol debido al ácido benzoico y el 2.8 % (28.3-25.5) de la nicotina total se sometió a partición en octanol debido a la propensión de la nicotina libre a dividirse en octanol (Figura 4). En teoría, la partición de la nicotina y el ácido benzoico en octanol como un par iónico daría como resultado la presencia de nicotina y ácido benzoico en el octanol en una proporción molar de 1:1, lo que refleja la estequiometría propuesta del par iónico. Sin embargo, en este experimento se encontró que la concentración de nicotina en octanol en relación con el ácido benzoico era ligeramente mayor que la teórica (28.3 frente a 25.5 ppm). Sin desear quedar ligado a ninguna teoría, se cree que la mayor concentración de nicotina en octanol se debió a la partición natural de la nicotina en octanol a un pH de 6.5 (es decir, a un pH de 6.5, parte de la nicotina está disponible como base libre), y particiones sin depender del emparejamiento iónico). Estos datos respaldan aún más la teoría de que los cambios en la partición octanol-agua se deben a la presencia de un par iónico, y no simplemente debido a cambios en las propiedades del sistema (tales como la polaridad modificada de la solución o la formación de micelas).

Ejemplo 6, Composición de referencia (control)

Se preparó una muestra de referencia de una composición que comprende 6 mg de nicotina, celulosa microcristalina (mcc), agua y componentes adicionales como se divulga en este documento (sal, aglutinante, edulcorante, humectante, saborizante) sin ácido orgánico (pH aprox. 9).

Ejemplo 7. Composición de referencia (ácido cítrico)

Se preparó una muestra de referencia de una composición que comprende 6 mg de nicotina, celulosa microcristalina (mcc), agua y componentes adicionales como se divulga en este documento (sal, aglutinante, edulcorante, humectante, saborizante) que contenía ácido cítrico al 0.34 % (pH aprox. 6.5). Aparte de la presencia de ácido cítrico, los componentes y las cantidades relativas de cada componente fueron esencialmente los mismos para el ejemplo 6.

Ejemplo 8. Partición en octanol-agua de los ejemplos 6 y 7.

Se pesaron con precisión muestras de cada uno de los rellenos de bolsas de los ejemplos 6 y 7 (697.6 mg en total, 10 mg de nicotina) en viales de centelleo de 20 mL separados. El reparto se realizó agregando a las muestras agua (10 mL; purificada por ósmosis inversa), seguida de octanol (10 mL). Luego se colocaron los viales en un agitador de movimiento de muñeca durante 2 horas. Después de la agitación, se dejó que los viales se separaran durante 30 min. y se eliminó una alícuota (100 j l) de cada capa de octanol y se diluyó con octanol (900 j l) en viales de GC/MS de 2 ml. A cada vial de GC/MS se le añadieron 50 j l de un estándar de quinolina (1000 ppm en MeOH). Las muestras se analizaron por triplicado, junto con los estándares de nicotina. Los estándares de nicotina se prepararon en octanol a 100, 50, 25, 12.5, 6.25 y 3,125 ppm. El análisis GC-MS se realizó según métodos estándar. Los resultados se proporcionan en la figura 5, que demostró que aproximadamente el 80 % de la nicotina se sometió a partición en el octanol, mientras que solo aproximadamente el 10 % de la nicotina se sometió a partición en el octanol para el ejemplo que contiene ácido cítrico.

Ejemplo 9. Comparación de la partición de nicotina con diversos agentes de emparejamiento de iones y cantidades: benzoato, octanoato y decanoato

Se preparó una solución de nicotina (10,000 ppm; 61.7 mM) agregando nicotina de base libre (2 gramos) a un matraz volumétrico (200 mL) y llenándolo hasta el volumen con agua purificada por ósmosis inversa (RO). Se prepararon soluciones individuales de benzoato de sodio, octanoato de sodio y decanoato de sodio (0.62, 1.23, 3.08, 6.16 y 12.33 mmol). Se agregaron alícuotas de la solución de nicotina (10 ml), agua RO (60 ml) y las respectivas soluciones de benzoato, octanoato o decanoato (10 mL) a matraces Erlenmeyer tarados (125 mL). Se sumergió una sonda de pH en el líquido resultante y se agregó HCl (0.05 M) con agitación para llevar la solución a pH 6.5. Luego se llevó el peso del matraz a 100 gramos con agua RO. Las soluciones resultantes contenían 1.000 ppm de nicotina (equivalente a una composición en bolsa que contenía 6 mg de nicotina que se disolvía en 6 mL de saliva) con 1, 2, 5, 10 o 20 equivalentes molares de la sal de sodio respectiva a un pH de 6.5. La partición se realizó retirando alícuotas (10 mL) de cada solución y colocándolas en viales de centelleo de 20 ml separados. Se agregó octanol (10 ml) a cada vial. Luego, los viales se colocaron en un agitador de movimiento de muñeca durante 20 minutos. Después de la agitación, se dejó que los viales se separaran durante 30 min. y se eliminó una alícuota (100 j l) de cada capa de octanol y se diluyó con 900 j l de octanol en viales de GC/MS de 2 mL. La concentración de nicotina de cada muestra se analizó mediante GC/MS. Los niveles de nicotina se proporcionan en la figura 6, que demostró que el tipo de ácido usado influyó significativamente en la partición octanol-agua del par iónico respectivo. Específicamente, para cada concentración, el ácido octanoico más lipófilo proporcionó una mayor partición de nicotina en octanol en relación con el ácido benzoico más polar. Las muestras que contenían ácido decanoico eran propensas a volverse jabonosas durante la mezcla vigorosa necesaria para realizar los experimentos de partición. Esto probablemente se debió a la formación de micelas y dio como resultado la partición de datos que eran menos confiables. Además, la naturaleza jabonosa de las soluciones acuosas impedía un ajuste preciso del pH; en consecuencia, los puntos de datos en 2, 10 y 20 eq se excluyeron de la figura 6.

Los datos de la figura 6 demostraron además que el grado del emparejamiento iónico y, por tanto, la partición octanolagua, dependía de la concentración. Para cada ácido benzoico y ácido octanoico, la partición aumentó con la concentración de ácido, alcanzando una meseta aparente para el ácido benzoico desde aproximadamente 20 equivalentes (lo que sugiere que se logró el grado máximo de apareamiento iónico), de acuerdo con la teoría. Según la teoría, a medida que aumenta el número de equivalentes de ácido, el equilibrio de la nicotina con pares iónicos y sin pares iónicos más el ácido orgánico cambia a predominantemente pares iónicos. Los datos demostraron además que puede haber un límite superior para la lipofilicidad de los ácidos útiles en un sistema acuoso. Por ejemplo, se demostró que el ácido decanoico (log(P) = 4.09) logró una partición en octanol en un grado menor de lo esperado por la teoría. Esto puede deberse a la solubilidad limitada del ácido decanoico en agua, o a la formación de micelas, consistente con la naturaleza "jabonosa" de las soluciones que contienen ácido decanoico.

Sorprendentemente, al mismo pH, cada una de las composiciones de ácido benzoico y octanoico mostró un comportamiento de partición diferente. El porcentaje de nicotina en la partición de octanol fue mayor para el ácido no polar (ácido octanoico; logP -3, -75 % de nicotina en octanol con 10 eq. de ácido octanoico). La partición del ejemplo del ácido benzoico (ácido benzoico logP ~1,85) a la misma concentración fue algo menor (-52 % de nicotina en octanol). Cada uno de los ejemplos a pH 6.5 tuvo una menor partición de nicotina en octanol que el ejemplo 6 (79 %; pH -9), pero mucho mayor que el ejemplo 7 (10 %; ácido cítrico polar; log(P) = -1.7; pH 6.5). Sin embargo, la partición de nicotina del ejemplo de ácido octanoico en 2 equivalentes fue aproximadamente la misma que la prevista para la nicotina a pH 8.4 (65 %; cálculo teórico a partir de la ecuación de Henderson-Haselbach y LogP). Este resultado indica que, sorprendentemente, la composición con ácido octanoico fue capaz de lograr una partición de nicotina a un pH de 6.5 equivalente a la de la nicotina sola a un pH de 8.4. Sin desear quedar ligado a ninguna teoría, se cree que el emparejamiento iónico entre la nicotina y el ácido octanoico relativamente apolar promovió el comportamiento de partición. Esto demuestra que es posible obtener una composición ácida que, por lo tanto, esté estabilizada con respecto a la evaporación y descomposición de la nicotina, y que también tenga una partición octanol-agua consistente con la de la nicotina a un pH más alto. Tales datos predicen una absorción oral favorable de nicotina para realizaciones que incluyen un ácido orgánico relativamente no polar.

Ejemplo 10. Producto en bolsa de referencia (Control)

Se preparó una composición de referencia (control) que comprendía 10 mg de nicotina, celulosa microcristalina (mcc), agua y componentes adicionales como se divulga en este documento (sal, bicarbonato de sodio, aglutinante, edulcorante, humectante, saborizante) sin ácido orgánico (pH aprox. 8.4).) fue preparado y colocado en una bolsa. El producto envasado se envasó en un recipiente estándar con tapa flexible con cierre lateral y se almacenó a temperatura ambiente (20-25 °C).

Ejemplo 11. Producto en bolsa (Referencia)

Se preparó una composición de referencia que comprendía 10 mg de nicotina, celulosa microcristalina (mcc), agua y componentes adicionales como se divulga en este documento (sal, aglutinante, edulcorante, humectante, saborizante) con ácido cítrico (aproximadamente 0.6 % en peso; pH aprox. 6.7). y colocado en una bolsa. El producto envasado se envasó en un recipiente estándar con tapa flexible con cierre lateral y se almacenó a temperatura ambiente (20-25°C).

Ejemplo 12. Producto en bolsa (Inventivo)

Se preparó una composición inventiva que comprende 10 mg de nicotina, celulosa microcristalina (mcc), agua y componentes adicionales como se divulga en este documento (sal, aglutinante, edulcorante, humectante, saborizante) usando una combinación de 2.4 % de benzoico, 0.11 % de octanoico y 0.13 % de nicotina. Se preparó ácido decanoico en peso, junto con aproximadamente 2.4 % de benzoato de sodio (pH aproximadamente 6.4) y se colocó en una bolsa. El producto envasado se envasó en un recipiente estándar con tapa flexible con cierre lateral y se almacenó a temperatura ambiente (20-25°C). Aparte de la presencia de los componentes ácidos, los componentes y las cantidades relativas de cada componente fueron esencialmente los mismos para los ejemplos 10-12.

Ejemplo 13. Estudio de estabilidad y volatilización de la nicotina

Los productos de los ejemplos 10, 11 y 12 se analizaron en cuanto a nicotina, contenido de humedad y pH inmediatamente después de la preparación, a los 3 meses y a los 6 meses de la preparación (T0, T3 meses y T6, respectivamente). Para evaluar la volatilidad en función del pH en estas muestras, los datos de nicotina se calcularon en base al peso seco para tener en cuenta la volatilización de la humedad y se compararon con la concentración de nicotina original. Los resultados proporcionados en la tabla 4 demostraron que hasta el 13 % de la nicotina se perdió durante el almacenamiento para el control (Ejemplo 10), mientras que el nivel original de nicotina se retuvo sustancialmente en ambas composiciones ácidas (Ejemplo 12 y Ejemplo de referencia 11).

Tabla 4. % de reducción de nicotina con el tiempo

Ejemplo 14. Permeación bucal

Para evaluar el verdadero impacto del apareamiento iónico en la absorción bucal en un sujeto humano, se prepararon y evaluaron varias realizaciones en bolsa en un modelo de absorción bucal usando un ensayo de permeación basado en tejido (EpiOral™; Laboratorios MatTek).

Se preparó una composición de relleno de bolsa a base de microcelulosa (MCC) que contenía 6 mg de agua con nicotina y componentes adicionales como se divulga en este documento (sal, aglutinante, edulcorante, humectante, saborizante).

Se preparó una composición de control (Ejemplo 14A) agregando bicarbonato de sodio a la composición para proporcionar un pH inicial de -9.25. Se llenó una bolsa con la composición y se pulverizó hasta un peso de bolsa estándar de 700 mg.

Se preparó una composición de referencia (Ejemplo 14B) agregando 0.34 % de ácido cítrico a la composición para proporcionar un pH inicial de -6.5. Se llenó una bolsa con la composición y se pulverizó hasta un peso de bolsa estándar de 700 mg.

Se preparó una composición inventiva (Ejemplo 14C) agregando 0.63 % de ácido benzoico y 1.08 % de benzoato de sodio (2.26 eq de benzoato total, 0.925 eq de ácido benzoico) a la composición para proporcionar un pH inicial de -6.5. Se llenó una bolsa con la composición y se roció hasta un peso de bolsa estándar de 700 mg.

Las respectivas bolsas se extrajeron individualmente con saliva artificial completa (CAS) a una concentración de 300 mg/mL. Luego se evaluó la absorción de los extractos CAS usando el sistema EpiOral.™ ensayo de permeación (bucal). El análisis consistió en un control negativo (EpiOral™ no expuestos), un control de vehículo (CAS) y controles positivos (cafeína, Triton X100). Tejidos (0.6 cm2) se expusieron apicalmente con soluciones de donante y se recogió una solución receptora que consistía en una solución de PBS que contenía calcio, magnesio y glucosa en cuatro puntos de tiempo (15, 30, 45 y 60 minutos) para cada muestra. Todos los análisis se realizaron por hexlicado (artículos de prueba) o por triplicado (controles). Se midió la resistencia eléctrica transepitelial para verificar la integridad del tejido a los 0 minutos y en el momento final. Las soluciones receptoras y donadoras se analizaron en busca de analitos (nicotina y controles) y los datos resultantes se procesaron para dar permeación acumulada, tasa aparente de permeación (Papp) y porcentaje de recuperación. El porcentaje de permeación acumulada se determinó cuantificando la masa total permeada y dividiéndola por el área del tejido. La tasa aparente de permeación (Papp) se determinó usando la ecuación 2.

P,w - (dQJdt) * (<L/JCí ) (Ecuación 2}>

dónde(dQ/dt)es el flujo en estado estacionario, A es el área de las células (0.6 cm2), y C0 es la concentración inicial aplicada al lado apical del tejido. El porcentaje de recuperación se determinó dividiendo la concentración final de la solución donante, las concentraciones de la solución receptora y las concentraciones de la solución de enjuague (los tejidos se enjuagaron con CAS después de retirar la solución receptora) por las concentraciones iniciales de la solución donante.

Los resultados del ensayo se proporcionan en Las figuras 7-9. La figura 7 proporciona el % total de nicotina permeada para los ejemplos 14A, 14B y 14C. El ejemplo 14A (control) demostró la mayor permeación de nicotina al 25 %, mientras que el ejemplo de referencia 14B mostró solo aproximadamente un 5 % de permeación. El ejemplo 14C de la invención mostró permeación entre los ejemplos de referencia y de control, y se correlacionó con el experimento de partición de octanol-agua. En consonancia con el porcentaje de permeación, los datos de Papp siguieron la misma tendencia (Figura 8). En conjunto, estos datos demostraron que la polaridad del ácido usado para ajustar el pH de las composiciones que contienen nicotina impactó significativamente en la velocidad y la transferencia total a través del tejido bucal. Los datos de la figura 9 confirmaron que toda la nicotina presente se recuperó en el experimento.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Una composición configurada para uso oral, comprendiendo la composición:

al menos un relleno;

una amina básica;

agua; y

un ácido orgánico, una sal de metal alcalino de un ácido orgánico o una combinación de los mismos; en la que el ácido orgánico tiene un valor logP desde aproximadamente 1.4 a aproximadamente 8.0, y

al menos una porción de la amina básica está asociada con al menos una porción del ácido orgánico o la sal de metal alcalino del mismo, la asociación en forma de una sal de amina básica-ácido orgánico, un par iónico entre la amina básica y un conjugado base del ácido orgánico, o ambos, opcionalmente, en la que la composición está encerrada en una bolsa para formar un producto en bolsa, estando la composición opcionalmente en forma granular.

2. La composición de la reivindicación 1, en la que el ácido orgánico tiene un valor logP desde aproximadamente 1.4 a aproximadamente 4.5, o desde aproximadamente 2.5 a aproximadamente 3.5.

3. La composición de la reivindicación 1, en la que el ácido orgánico tiene un valor logP desde aproximadamente 4.5 a aproximadamente 8.0, y en la que la composición comprende además un potenciador de la solubilidad, opcionalmente, en la que el potenciador de la solubilidad es glicerol o propilenglicol.

4. La composición de la reivindicación 1, que comprende desde aproximadamente 0.05, aproximadamente 0.1, aproximadamente 1, aproximadamente 1.5, aproximadamente 2, o aproximadamente 5, a aproximadamente 10, aproximadamente 15, o aproximadamente 20 equivalentes molares del ácido orgánico, la sal de metal alcalino del mismo, o la combinación de los mismos, o desde aproximadamente 2 a aproximadamente 10 equivalentes molares del ácido orgánico, la sal de metal alcalino del mismo, o la combinación de los mismos, con respecto a la amina básica, calculada como la base libre de amina.

5. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en la que:

el ácido orgánico es un ácido alquilcarboxílico, un ácido arilcarboxílico, un ácido alquilsulfónico, un ácido arilsulfónico o una combinación de cualquiera de los mismos;

el ácido orgánico es ácido octanoico, ácido decanoico, ácido benzoico, ácido heptanosulfónico o una combinación de los mismos; o

el ácido orgánico es ácido octanoico.

6. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en la que el metal alcalino es sodio o potasio.

7. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, que comprende el ácido orgánico y una sal sódica del ácido orgánico, opcionalmente, en la que una proporción del ácido orgánico a la sal sódica del ácido orgánico es desde aproximadamente 0.1 a aproximadamente 10.

8. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, que comprende ácido benzoico y benzoato de sodio, ácido octanoico y octanoato de sodio, ácido decanoico y decanoato de sodio, o una combinación de los mismos.

9. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en la que el pH de la composición es desde aproximadamente 4.0 a aproximadamente 9.0, desde aproximadamente 4.5 a aproximadamente 7, desde aproximadamente 5.5 a aproximadamente 7, desde aproximadamente 4.0 a aproximadamente 5.5, o desde aproximadamente 7.0 a aproximadamente 9.0.

10. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en la que la amina básica es nicotina, opcionalmente en la que la nicotina está presente en una cantidad desde aproximadamente 0.001 a aproximadamente 10 % en peso de la composición, calculada como la base libre y basada en el peso total de la composición.

11. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en la que el al menos un relleno comprende un material de celulosa, opcionalmente, en la que el material de celulosa comprende celulosa microcristalina.

12. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en la que el al menos un relleno comprende además un derivado de celulosa en una cantidad en peso desde aproximadamente 1 % a aproximadamente 3 %, basado en el peso total de la composición, opcionalmente, en la que el derivado de celulosa es la hidroxipropilcelulosa.

13. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, que comprende:

desde aproximadamente 10 a aproximadamente 50 % de el al menos un relleno; y

desde aproximadamente 5 a aproximadamente 60%en peso de agua, basado en el peso total de la composición.

14. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en la que se aplica uno o más de los siguientes: la composición comprende además uno o más ingredientes activos, uno o más agentes saborizantes, una o más sales, uno o más edulcorantes, uno o más agentes aglutinantes, uno o más humectantes, una o más gomas, un material de tabaco o combinaciones de los mismos;

la composición comprende además uno o más ingredientes activos seleccionados del grupo que consiste en nutracéuticos, botánicos, estimulantes, aminoácidos, vitaminas y cannabinoides;

la composición comprende además no más de aproximadamente 10 % en peso de un material de tabaco, excluyendo cualquier componente de nicotina presente, basado en el peso total de la composición;

la composición está libre de material de tabaco.

15. Un método para potenciar la estabilidad de una composición configurada para uso oral, comprendiendo la composición estabilizada:

al menos un relleno;

una amina básica;

agua; y

un ácido orgánico, una sal de metal alcalino de un ácido orgánico o una combinación de los mismos; en el que el ácido orgánico tiene un valor logP desde aproximadamente 1.4 a aproximadamente 8.0,

el método que comprende: mezclar el al menos un relleno con el agua, la amina básica y el ácido orgánico, la sal de metal alcalino de un ácido orgánico, o la combinación de los mismos para formar la composición, en el que al menos una porción de la amina básica está asociada con al menos una porción del ácido orgánico o la sal de metal alcalino del mismo, la asociación en forma de una sal de amina básica-ácido orgánico, un par iónico entre la amina básica y una base conjugada del ácido orgánico, o ambos, en el que la composición tiene un pH menor que aproximadamente 8, opcionalmente, en el que la amina básica es nicotina.

16. El método de la reivindicación 15, en el que el ácido orgánico tiene un valor logP desde aproximadamente 1.4 a aproximadamente 4.5, o desde aproximadamente 2.5 a aproximadamente 3.5.

17. El método de la reivindicación 15, en el que el ácido orgánico tiene un valor logP desde aproximadamente 4.5 a aproximadamente 8.0, y en el que el método comprende además agregar un potenciador de la solubilidad a la composición.

18. El método de la reivindicación 15, que comprende además ajustar el pH de la composición a un pH menor que aproximadamente 7.0, en el que ajustar el pH comprende agregar un ácido orgánico, un ácido mineral o ambos a la composición, proporcionando un pH menor que aproximadamente 7.0.

19. El método de una cualquiera de las reivindicaciones 15-18, en el que se aplica uno o más de los siguientes: potenciar la estabilidad comprende reducir la pérdida por evaporación de amina básica de la composición durante un período de almacenamiento, con respecto a una composición configurada para uso oral que tiene un pH mayor que aproximadamente 8;

el período de almacenamiento es uno o más de 1 mes, 2 meses, 3 meses, 4 meses, 5 meses, 6 meses, 9 meses o 1 año después de la preparación;

la pérdida de amina básica es menor que aproximadamente el 5 % después de un período de almacenamiento de 6 meses.

20. Un método para potenciar la absorción mucosa oral prevista de una amina básica a partir de una composición configurada para uso oral, comprendiendo la composición:

al menos un relleno;

una amina básica;

agua; y

el método que comprende: mezclar al menos un relleno con el agua, la amina básica y el ácido orgánico, la sal de metal alcalino de un ácido orgánico, o la combinación de los mismos para formar la composición, en el que al menos una porción de la amina básica está asociado con al menos una porción del ácido orgánico o la sal de metal alcalino del mismo, la asociación en forma de una sal de amina básica-ácido orgánico, un par iónico entre la amina básica y una base conjugada del ácido orgánico, o ambos, opcionalmente, en el que la amina básica es nicotina.

21. El método de la reivindicación 20, en el que el ácido orgánico tiene un valor logP desde aproximadamente 1.4 a aproximadamente 4.5, o desde aproximadamente 2.5 a aproximadamente 3.5.

22. El método de la reivindicación 20, en el que se aplica uno o más de los siguientes:

el ácido orgánico tiene un valor logP desde aproximadamente 4.5 a aproximadamente 8.0, y en el que el método comprende además agregar un potenciador de la solubilidad a la composición;

el método comprende además ajustar el pH de la composición a un pH desde aproximadamente 4.0 a aproximadamente 7.0, opcionalmente, en el que ajustar el pH comprende agregar un ácido mineral a la composición.

23. El método de la reivindicación 20, en el que potenciar la absorción de la mucosa oral prevista comprende aumentar el % de nicotina total permeada con respecto a una composición que comprende un ácido orgánico, una sal de metal alcalino de un ácido orgánico, o una combinación de los mismos, en el que el ácido orgánico tiene un valor logP menor que aproximadamente 1.4.