CN101583354A - 用于终止烟草使用的系统 - Google Patents

Abstract

本发明一般地涉及用于治疗对尼古丁治疗有应答的状况的系统、套包和方法。更具体地，本发明涉及经肺给药包含尼古丁的制剂以实现戒烟目的。

Description

用于终止烟草使用的系统

政府权力

本发明得到政府支助并在由NIDA授予的联邦许可号1R43DA019301-01(2005年6月15日到2006年6月15日)下进行。美国政府在本发明中具有某些权力。

技术领域

本发明总地涉及用于治疗对尼古丁治疗有应答的状况的系统和套包。更具体地说，本发明涉及在经肺给药包含尼古丁的制剂中被使用以实现与使用烟草产品有关的尼古丁成瘾的系统。

背景技术

与吸烟和其它形式的烟草消费有关的疾病，诸如肺病、心脏病和癌，每年夺走400,000条生命。烟草燃烧产生毒物和致癌物质，其给吸烟者和非吸烟者都带来显著的健康危害。尼古丁是烟草的主要成分，并且具有最大的药理学活性。其导致成瘾，使得吸烟者非常难以戒烟。

吸烟将尼古丁直接地递送至肺，在肺中尼古丁被迅速地吸收经过动脉并被递送至脑。尼古丁与脑中的烟碱性胆碱能受体相互作用，从而诱导神经递质的释放并产生即刻奖赏效应(immediate reward)-吸烟者经历的“快感(rush)”-其与血液水平的急剧增长有关。还产生持久的刺激物，并且其与高的血液尼古丁水平有关。因此，多巴胺能奖赏系统(dopaminergic reward system)被激活，其最终产生尼古丁依赖性。吸烟的复杂的行为和社会方面，例如从手到嘴(hand-to-mouth)的行为等，也是成习惯性的。

帮助戒烟和终止其它形式的尼古丁成瘾的治疗手段是为患者提供来自与烟草是不同来源的尼古丁。尼古丁可经口给予。然而，在经口给予后，尼古丁从消化道被吸收进入门静脉血液并迅速地被肝脏所降解。尼古丁也可通过非肠道途径例如静脉内、经皮、经粘膜等途径被给予。尽管适于静脉内给药的尼古丁制剂已被获得一段时间，但是静脉内插管作为对于尼古丁给药而言当需要时就可进入循环的一种手段不是可被社会所广泛接受的吸烟的替代手段。还有许多的市售的尼古丁替代治疗，其借助于吸收经过粘膜或皮肤而将尼古丁递送至体循环。这些包括包含尼古丁的咀嚼胶、小袋剂(sachets)、透皮贴剂、胶囊、片剂、菱形剂(lozenges)、鼻喷雾剂和口吸入装置。

特别地，借助于吸入进行的尼古丁递送，除了解决尼古丁生理依赖性之外，还提供了解决吸香烟、吸雪茄和吸烟斗的心理依赖性的益处。当空气被吸入而经过吸入器时，尼古丁吸入系统释放蒸气形式的尼古丁(参见美国专利5,167,242；5,400,808；5,501,236；4,800,903；4,284,089；4,917,120；4,793,366)，气雾形式的尼古丁(参见美国专利5,894,841；5,834,011)或干粉形式的尼古丁(参见美国专利5,746,227)。小滴喷出装置(美国专利5,894,841)也描述了通过吸入方式递送受控剂量的尼古丁。这些系统递送低剂量的尼古丁至口和咽，在那里，尼古丁被吸收经过粘膜进入循环。一些吸入治疗以装置模拟或类似香烟的外观、感观和味道为特征。

现有的尼古丁替代疗法，诸如其中吸收缓慢进行的经皮和经颊系统，为患者提供了低的、稳态的血液尼古丁水平，而无早期尼古丁浓度尖峰(该早期尼古丁浓度尖峰为吸烟者提供尼古丁向脑的即刻动脉递送)。因此，这些尼古丁替代疗法的目的是消除与吸烟有关的即刻欣快效果，同时仍然缓解尼古丁戒断效果，直到尼古丁的完全终止对于患者而言在生理上和心理上都成为可能时为止。这些治疗的被认识到的优点是滥用尼古丁递送装置(例如透皮贴剂、尼古丁咀嚼胶、尼古丁吸入剂等)的可能性非常低。然而，一些人认为，因为完全缺少患者所经历的“快感”，这些常规治疗的成功率并不高。

因此，仍然需要戒烟疗法，其直接递送精确剂量的尼古丁至肺，并因此以摹拟由吸烟所实现的血液水平的模式直接进入动脉循环-提供了血液水平的初始激增，使得使用者有可能断掉(wean off)尼古丁并戒烟。

发明概述

本发明包括用于以实质上与吸烟所获得的相同速率迅速地升高患者的血浆尼古丁浓度以满足患者对尼古丁的渴求并然后逐渐降低血浆峰浓度以降低患者对该毒品的渴求的系统、套包(kits)和方法。本发明还适于其它成瘾性药物诸如麻醉剂等。本发明的方法通常使用一种系统来进行，该系统包括多个容器组，其中组内的每个容器封闭相同量的毒品或药物，并且因此当通过吸入进行递送时为患者提供大体上相同的最大血药浓度。随后被使用的容器组允许患者向上或向下精细调整(titrate)剂量至最佳水平，以消除他们的迫切渴求。在患者能够用吸入型尼古丁制剂来替代香烟或任何其它形式的烟草后，他们将进入被设计成逐渐地降低最大血药浓度的治疗阶段，从而使得患者断掉毒品。断掉过程可以许多不同的方式进行，每种方式导致血浆峰浓度逐渐降低。例如，在不同组内的制剂可以具有渐减量或渐减浓度的毒品诸如尼古丁或吗啡。还有可能通过增加所产生的气雾的粒子尺寸以使毒品的沉积向呼吸道的更上方移动并从而降低总吸收率、导致血浆峰浓度降低来降低血浆峰浓度。还有可能将毒品包含在提供该毒品的延迟释放或受控释放的制剂中，这又导致血浆峰浓度的降低。也有可能对制剂进行其它方面的调整，诸如降低pH，因为具有更高pH的制剂(碱性更大)与具有更低峰值的制剂相比倾向于更迅速地被吸收。所有的这些参数或其任一种可个别地被改变或者与任何其它参数一起被改变以获得所需的结果。

作为替代，使用本发明的系统有利于向患者递送更低剂量的尼古丁。这一手段可用于例如使患者习惯于使用该系统并避免患者从治疗开始时起经历施用更大剂量的尼古丁所致的可能的副作用。尼古丁剂量可随时间而增加，从而替代从香烟中获得的尼古丁。当患者断掉烟草产品例如雪茄、烟斗或香烟时，由本发明系统所提供的剂量可被降低，以减轻尼古丁成瘾自身。

通过在单次吸入时提供较大剂量的尼古丁，该系统摹拟了由患者所用的特定类型的烟草产品如香烟所提供的尼古丁递送。单次吸入可提供单一剂量的尼古丁(其与在一整根香烟中所含的量是相等的)、或可提供更复杂的制剂，该更复杂的制剂借助于第一组分提供尼古丁的快速释放或立即释放并且借助于第二组分提供尼古丁的受控释放或持续释放。通过采用两种形式(例如立即释放形式和受控释放形式)的尼古丁，使用更复杂的制剂所实现的尼古丁递送模式在药理学上更类似于由提供尼古丁的可吸产品诸如香烟所提供的尼古丁递送模式。

吸烟在短时段内为吸烟者提供较大剂量的尼古丁，这一效果不能由传统的咀嚼胶(经颊递送)或贴剂(透皮递送)尼古丁递送系统所获得。结果，患者经常恢复了吸烟以获得必要的高(立即或快速)的尼古丁峰浓度。本发明可与稳态递送系统(例如咀嚼胶或贴剂)联用，以满足患者的短期渴求和长期渴求。与恢复吸烟(吸烟提供尼古丁以及许多其它可能有害的化合物)不同，本发明的递送系统提供了在药学可接受的载体中的药物级尼古丁。该系统减少了被治疗吸烟者的以恢复吸烟而告终的数目。采用本发明来逐渐降低为满足患者的尼古丁渴求所必需的血浆尼古丁浓度，整个系统导致永久性消除尼古丁渴求，允许患者断掉他们的尼古丁成瘾。

本发明包括用于帮助患者减少吸烟或完全戒烟的系统，该系统可以包括在容器组中被提供的多个容器以及用于使容器中的制剂气雾化的装置。

封闭一种或多种尼古丁制剂的容器可被装载在药物递送装置中，该药物递送装置将内容物转化为气雾剂并允许进行该制剂的气雾化递送。该装置可经过设计以免被过量使用，诸如通过限制用药次数和/或用药间隔来实现。该装置还可通过提供定时锁定(time lock-outs)强迫患者降低给药频率并因降低使用次数而提供奖赏。该装置可与容器协作并强迫患者使用提供更低血浆峰浓度的容器。另外，医师可具有编制特权，这样使得有可能针对患者个别地进行装置的编制并在使患者断掉毒品方面获得最想要的结果。

本发明的气雾剂药物递送装置还可经过编制以记录关于一系列不同参数的信息。例如，该装置可以电子记录药物递送的日期与时间，并且通过将该递送与插入到该装置内的药袋上的电子适应症进行电子匹配，可以明确地开出给药剂量的处方。还可记录其它参数，诸如在对患者剂量给药之间的平均时间。通过使用这些信息，有可能确定患者是否正朝着该装置使用频率降低的积极方向进展。当系统计算出(平均起来)使用频率正在降低和/或为满足患者渴求所需的剂量降低时，这一信息可以与奖赏系统(凭借该奖赏系统，患者被提供以奖赏)相联系。该装置还可被设计成允许患者输入信息，诸如患者所在地点和渴求增加的环境。这些信息可与咨询联用，目的是确定如何最好地对患者进行治疗。

本文公开了用于帮助患者戒烟的包含尼古丁的制剂以及系统。使用该系统的装置、制剂或被装载在该装置内的制剂容器，可以几种不同的方式改变被气雾化的或被有效递送至患者的尼古丁的量。

本发明的优选系统通过对液体尼古丁制剂的容器施加力并导致该尼古丁制剂穿过多孔膜、产生被患者吸入的尼古丁制剂的粒子而将液体尼古丁制剂气雾化。该系统在本文中是指单位剂量溶液气雾器。实例描述于美国专利5,544,646中。该系统通过提供多个不同的容器或容器组(其中不同的容器或容器组包含不同浓度的尼古丁)对气雾化的尼古丁的量进行调节。使用该系统的患者最初可采用包含高浓度的尼古丁制剂的袋，然后逐渐转向越来越低的浓度，以便患者接受大体上相同量的气雾化制剂，但是由于制剂中尼古丁的浓度降低而接受渐减量的尼古丁。

如上所述的相同过程还可使用干粉吸入器(DPI)来进行。使用干粉吸入器技术，被装载在该装置内的干粉尼古丁制剂袋最初可包含比较高浓度的尼古丁。之后，被装载在该装置内的干粉制剂中的尼古丁的浓度逐渐发生改变。因此，使用该系统，相同量的干粉被气雾化，但是通过增加/降低被装载在该装置内的干粉袋中的尼古丁的浓度(或只是总量)使得尼古丁的量渐增或渐减。不论在哪一种情况下，患者可受益于使用抗抑郁药或抗焦虑药进行的伴随治疗，从而减少尼古丁戒断的心理效应。

另外，相同的过程可以采用常规的计量式剂量吸入器(MDI)装置来进行。与MDI一起被常规使用的小型加压罐可包含与发射剂在一起的不同浓度的尼古丁。此外，患者可受益于使用抗抑郁药或抗焦虑药进行的伴随治疗，从而减少尼古丁戒断的心理效应。

又一个实现尼古丁的血浆峰浓度逐渐降低的手段通过降低肺内沉积、特别是降低“深部”肺内沉积来进行。这可以通过改变由MDI产生的粒子或小滴的尺寸来实现。这可以通过增加MDI内的阀孔来实现，或者通过改变制剂如通过增加非挥发性组分的浓度来实现。

当使用干粉吸入器、MDI、或通过使液体制剂穿过多孔膜而将该液体制剂气雾化的系统时，通过在装置方面进行改变，或者更具体地说通过在装置操作方面进行改变，有可能逐渐降低尼古丁的量。例如，干粉吸入器经常采用空气突释流(a burst of air)来使干粉雾化。空气突释流可以被减少，从而使得并不是所有的粉末都完全被气雾化、或者使得粉末不以完全有效率的方式被气雾化。或者，人们通过采用可实现这一目的的许多赋形剂来增加粉末的粒子尺寸或降低其分散效率。

当使用MDI时，阀孔大小和/或阀被打开以释放气雾剂的时间可以与装置内的制剂可被改变的方式那样被改变。

在更优选的方案中，使液体制剂气雾化的系统在不同时间点进行调节，从而使得不同量的尼古丁被气雾化并且患者可逐渐断掉尼古丁。因为“渴求”被认为与尼古丁的血浆峰浓度有关，因此通过设计小滴尺寸来降低负载有尼古丁的小滴的沉积量和/或使负载有尼古丁的小滴的沉积部位发生移动，从而减少从呼吸道被吸收的程度和速率，是逐渐断掉吸烟者习性的方法。

本发明的一个实施方案涉及采用使被包含在单独袋内的尼古丁液体制剂气雾化的系统，所述袋包括多孔膜。如上所指出的，尼古丁可被吸收的速率和量可以通过改变袋内尼古丁的量、浓度和/或pH而被改变。然而，还可能通过改变膜中孔的尺寸来降低实际被递送至患者循环系统的尼古丁的量。当孔的尺寸处于优选范围内时，则比较高量的气雾化制剂将到达患者的深部肺并迅速地从肺移动进入患者的循环系统。然而，通过使孔的尺寸更大，则产生的气雾化粒子也变得更大。更大的粒子不如较小粒子那样有效地移动进入深部肺。例如，在高速到中速的吸气流速下用口吸入时，大量的具有大于5微米的空气动力学粒径的粒子将沉积在口咽内，这些粒子不会迅速地从该部位被吸收进入患者的循环系统。

制剂的pH可以被设定在任何不损害肺表面的水平下。尽管具有低pH的制剂(酸性)是理想的，从而避免与某些类型的塑料容器相互作用，但是具有高pH的制剂(碱性)通常是更理想的，从而增加尼古丁从肺向循环系统内的吸收。患者最初可被给予高pH制剂，其比低pH制剂提供了尼古丁向循环系统内发生更快速的和完全的输入。患者然后可断掉高pH制剂，转向中性pH制剂，并最终转向低pH制剂。因此，例如，患者最初可被给予pH为9的制剂，该pH然后被降低到8，之后被降低到7、6和5。在当制剂沉积在呼吸道内时其不引起会损害肺表面的局部pH的改变的告诫下，pH的其它变化和递增改变也是有可能的。

pH调整可单独进行、或与制剂中尼古丁浓度的调整组合进行。这两个参数中的任一个或两个都可与所产生的气雾剂的粒子尺寸的改变相组合地进行改变。如果相同量的制剂被气雾化，则具有更高尼古丁浓度的制剂当然会提供更多的尼古丁至患者。通过增加粒子的粒子尺寸，通常会在患者呼吸道的更上方发生沉积，其减慢尼古丁的吸收程度和速率并导致患者的血浆尼古丁浓度的峰浓度降低。另外，还有可能与提供尼古丁受控释放的制剂相组合地改变所有参数或这些参数中的任一种。因此，例如，尼古丁可以某种方式被包封在或被包含在赋形剂内，这与立即释放制剂相比提供了更加受控的释放。

在本发明的一个实施方案中，制造了多个不同的容器组。容器组由于它们包含不同量的尼古丁、浓度和/或具有不同pH的制剂而彼此是不同的。作为替代，容器组由于以下原因而彼此是不同的：在所述容器上具有不同的多孔膜，这使得有可能使得制剂以随着时间的过去效率稍微更低的方式发生气雾化，或者采用所导致的在体内的沉积模式使得随后产生更慢吸收和更低的尼古丁血浆峰浓度的粒子尺寸。有可能将所有这些特征或者这些特征中的任一种组合在一起。更具体地说，有可能制造容器组，其包含(1)不同浓度的尼古丁；(2)不同量的尼古丁；(3)不同pH的制剂；或(4)具有不同的孔尺寸或孔量的多孔膜，从而在不同的有效程度下使容器中存在的制剂发生气雾化或者产生以以下方式沉积的小滴或粒子，在该沉积方式中，尼古丁以更低的有效程度被吸收和以更低或更高的速率被吸收。

希望将这些特征进行最佳组合，从而尼古丁吸入系统最初产生模拟吸烟后所产生的血浆尼古丁浓度，从而满足最初的渴求，但是该系统逐渐采用容器组来降低血浆尼古丁浓度，从而使受试者断掉尼古丁成瘾。

本发明公开了通过给予本文公开的尼古丁用于帮助戒烟和治疗对尼古丁治疗有应答的状况的方法。包含尼古丁的制剂发生气雾化。气雾剂被吸入到患者的肺内。当被吸入时，尼古丁粒子沉积到肺组织上，并且从该部位进入患者的循环系统。因为递送是到达肺，而不是到达口腔粘膜或穿过皮肤，因此尼古丁被立即递送，与新鲜的含氧血液一起，借助于肺动脉到达心脏，然后尼古丁在心脏处借助于主动脉被泵送至动脉循环系统，该动脉循环系统负责递送含氧血液至患者的整个身体。特别地，颈动脉直接递送包含尼古丁的含氧血液至脑，在该部位，包含尼古丁的含氧血液然后通过神经血管系统在整个脑中被灌注。因此，患者脑中的尼古丁血清水平被升高到所需水平，与使用者吸烟所实现的效果一样快，提供了“快感”。吸烟者未立即被剥夺吸烟的心理愉悦感，因此，很可能成功地完成戒烟治疗。因为本发明的方法实质上绕过了有力地代谢(例如通过肝)或稀释(例如借助于静脉循环系统进行的系统分布)尼古丁剂量的体过程，因此使得尼古丁剂量在被递送至脑之前的效应最小化，本发明的方法能够产生与吸烟时所经历的相似的尼古丁动脉血浆浓度。

随后，患者的尼古丁依赖性通过逐渐改变一个或多个参数以使患者远离对任何形式的尼古丁的需要而被降低。例如，被递送至深部肺(从该部位尼古丁被最迅速地吸收)的尼古丁的剂量通过逐渐增加被递送至患者的气雾化尼古丁粒子的粒度分布而被降低。这降低了被递送至患者的肺的尼古丁的量，导致尼古丁吸收变慢以及尼古丁血浆峰浓度变低。

本发明公开了一种治疗方法，其包括：

(a)将包含尼古丁的制剂气雾化，产生足够小以便进入肺泡管(alveolar ducts)的气雾化粒子；

(b)允许患者吸入(a)的气雾化粒子，从而引起尼古丁在空气/血液扩散膜处进入患者的血液；

(c)重复(a)和(b)多次；

(d)将包含尼古丁的制剂气雾化，产生气雾化粒子，其太大以至于不能主要进入肺泡管但是足够小以便进入一级和二级细支气管(bronchioles)；

(e)允许患者吸入(d)的气雾化粒子主要进入一级和二级细支气管；和

(f)重复(d)和(e)多次。

该方法优选另外包括：

(g)将包含尼古丁的制剂气雾化，产生气雾化粒子，其太大以至于不能主要进入一级和二级细支气管但是足够小以便进入小支气管(small bronchi)；

(h)允许患者吸入主要沉积在小支气管内的气雾化粒子；和

(i)重复(g)和(h)多次。

尽管本发明的装置和方法可进行配制从而靶向于呼吸道的某些区域，但是本领域技术人员可理解的是，不可能提供一种系统或产生一种方法，其专门只给予粒子到呼吸道的特定区域。通常，尺寸更小的粒子比尺寸更大的粒子在肺内的沉积部位更深。另外，通常不希望制造小于0.5微米的粒子，因为非常小的粒子可被吸入并被呼出而根本不发生沉积，除非受试者屏息达足够长的时间(通常是几秒)用于这些粒子的沉积。另外，通常不希望制造大于12微米的粒子，因为大于这一尺寸的粒子通常在呼吸道的很高部位沉积，因此不能迅速到达血液。当涉及靶向于呼吸道的区域时，本领域技术人员可理解沉积概率问题并且可基于粒子的尺寸改变这些概率。本领域技术人员还可理解的是，气雾剂粒子通常不具有稳定的尺寸。例如，小滴可在呼吸道中从空气中吸收水分并发生尺寸增加；可溶性粒子也可吸收水分，发生部分的或完全的溶解，并且尺寸增加。小滴的挥发性组分可蒸发并使得小滴尺寸更小。这些变化还可导致影响粒子的空气动力学粒径的粒子密度发生改变。本文的重要方面是在治疗期间不断保持沉积模式以尼古丁的血浆峰浓度逐渐降低的方式被改变。

本文公开了另一种治疗方法，其包括以下步骤：

(a)将包含尼古丁的药物制剂气雾化，产生具有约0.5至12微米的粒子尺寸的气雾化粒子；和

(b)允许患者吸入(a)的气雾化粒子，从而导致尼古丁从患者的肺直接进入患者的动脉系统。

该方法可另外包括以下步骤：

(c)重复步骤(a)和(b)多次。

在某些实施方案中，该方法可另外包括以下步骤：

(d)在其中尼古丁以第一量和/或浓度存在的第一时段内进行步骤(c)；和

(e)在其中尼古丁以不同于第一量和/或浓度的第二量和/或浓度存在的第二时段内进行步骤(c)。

在其它实施方案中，该方法可另外包括以下步骤：

d)在其中气雾化粒子具有第一尺寸的第一时段内进行步骤(c)；和

e)在其中气雾化粒子具有不同于第一尺寸的第二尺寸的第二时段内进行步骤(c)。

本发明的一方面是治疗方法，凭借该方法，尼古丁或尼古丁替代物发生气雾化、被吸入到包括肺在内的呼吸道区域内，并在足够模拟吸烟的水平下被提供至患者的动脉循环系统。

本发明的一方面是尼古丁水平在给予时几乎立即被升高。

本发明的另一方面是患者通过分别增加粒子尺寸、降低剂量大小、浓度或用药次数可以逐渐断掉由吸烟获得的尼古丁即刻效果并逐渐断掉对尼古丁的需要。

本发明的又一方面是具有约0.5至8微米(μ)空气动力学直径的尼古丁的气雾化粒子被产生并被吸入到肺深部，从而增强给药的速度和效率。

本发明的一方面描述了通过吸入递送尼古丁作为治疗对尼古丁治疗有应答的病况的手段的应用，特别是用于戒烟治疗的应用。

本发明的一方面描述了改变被吸入的尼古丁的气雾化粒子的分布作为治疗希望戒烟的吸烟者的手段的应用。

本发明的另一方面描述了适合于肺递送的尼古丁及其衍生物的液体制剂(其包含悬浮剂和其它半液体形式)。

本发明的另一方面描述了借助于肺被递送的尼古丁怎样可以迅速地增加尼古丁的动脉血浆浓度。

本发明的一方面是一种方法，凭借该方法，随着时间的过去，尺寸越来越大的气雾化尼古丁粒子被给予至患者，从而首先使吸烟患者断掉对尼古丁即刻效果的成瘾，随后，降低尼古丁的量，从而使患者完全断掉对尼古丁的成瘾，从而允许患者终止其尼古丁成瘾。

本发明的一方面是其允许形成被设计用于递送至患者肺的不同区域的不同尺寸的尼古丁粒子。

本发明的一方面是其允许患者：

(1)断掉对吸烟时所获得的尼古丁即刻递送的需要，和(2)根本断掉对尼古丁的需要。

本发明的这些和其它方面、目的、优点和特征对于阅读了本公开的本领域技术人员而言是显而易见的。

附图说明

图1比较了由香烟和各种尼古丁替代治疗产生的动脉尼古丁曲线。数据改编自Rigotta，N.A.，NEJM vol.346，No.7，(Feb.2002)。

图2描述了得自16名人患者的尼古丁平均动脉血浆浓度。

图3描述了16名人患者的平均渴求得分。

图4总结了用于评价尼古丁生理依赖性的强度的改进的

试验。在许可下改编自Heatherton TF，Kozlowski LT，FreckerRC，

KO.The Fagerstrom test for nicotine dependence：arevision of the Fagerstrom Tolerance Questionnaire.Br J Addict1991；86：1119-27。

定义

除非另有说明，否则本文使用的全部的专业术语和科技术语具有本发明所属领域内的普通技术人员通常已知的含义。以下参考文献为本领域技术人员提供了在本发明中所用的许多术语的一般定义；Singleton等人，Dictionary of Microbiology and Molecular Biology(第二版，1994)；The Cambridge Dictionary of Science and Technology(Walker编，1988)；The Glossary of Genetics，第五版，R.Rieger等人(编)，Springer Verlag(1991)；和Hale & Marham，The Harper Collins Dictionaryof Biology(1991)。本文使用的以下术语具有归属于它们的含义，除非另有所指。

“抗抑郁药”是指用于治疗以各种躁狂或抑郁效果为特征的情绪障碍的物质。

术语“抗焦虑药”是指具有安神效果的任何化合物。

“生物粘附性组分”是帮助包含其的化合物与生物组织相结合的物质。

术语“尼古丁”是指天然存在的被称作尼古丁的生物碱，化学名为S-3-(1-甲基-2-吡咯烷基)吡啶，其可以从天然来源分离和纯化得到或以任何方式合成得到。该术语还意在包括含有药理学可接受的阴离子的常用盐，诸如盐酸盐，氢溴酸盐，氢碘酸盐，硝酸盐或硫酸氢盐，磷酸盐或酸式磷酸盐，乙酸盐，乳酸盐，柠檬酸盐或酸式柠檬酸盐，酒石酸盐或重洒石酸盐，琥珀酸盐，马来酸盐，富马酸盐，葡糖酸盐，糖酸盐，苯甲酸盐，甲磺酸盐，乙磺酸盐，苯磺酸盐，对甲苯磺酸盐，樟脑酸盐和双羟萘酸盐。尼古丁是无色至浅黄色的、强碱性的、油性的、挥发性的、吸湿性液体，分子量为162.23，分子式为：

尼古丁的结构和离子化。

尼古丁占香烟烟雾中粒子重量的约10％。商标不同，这一百分数也不同。其在大部分生理学pH值下是单质子化的。双质子化的离子可在胃中pH值条件下存在。代谢主要由氧化引起。可替宁(cotinine)是主要代谢物；然而，存在至少4种尼古丁的初级代谢产物，并且所有这些都被本文所用的该术语所涵盖。

术语“尼古丁的形式”另外包括尼古丁的任何药理学可接受的衍生物、代谢物或类似物，其表现出与尼古丁类似的药理治疗性质。这些衍生物和代谢物是本领域已知的，并且包括可替宁、去甲基可替宁、去甲基尼古丁、尼古丁N-氧化物、可替宁N-氧化物、3-羟基可替宁和5-羟基可替宁或其药学可接受的盐。许多可用的尼古丁衍生物公开在Physician′s Desk Reference(医师桌上手册，最新版本)中以及Harrison′sPrinciples of Internal Medicine(哈里逊内科学)中。另外，申请人还提及了美国专利5,776,957；4,965,074；5,278,176；5,276,043；5,227,391；5,214,060；.5,242,934；5,223,497；5,278,045；5,232,933；5,138,062；4,966,916；4,442,292；4,321,387；5,069,094；5,721,257；其全部作为公开和描述尼古丁衍生物和制剂的参考文献被并入本文。

“游离碱尼古丁”是指在高pH水平下占据主导的尼古丁形式。游离碱尼古丁比对烟碱样受体显示更低亲合性的尼古丁盐具有特别强的效力和更高的成瘾性。

“药学活性尼古丁制剂”是具有至少一种尼古丁形式作为组分并可包含另外的添加剂和药物剂量的制剂。

尼古丁的生理学活性形式是S-(-)-异构体。本发明的某些化合物可以特定的几何异构形式或立体异构形式存在。本发明在其范围内涵盖了所有这些化合物，包括顺式和反式异构体、R和S对映体、非对映体、其外消旋混合物，以及它们的其它混合物。另外的不对称碳原子可存在于取代基诸如烷基中。所有这些异构体及其混合物都被认为由本发明所涵盖。

本文使用的术语“双相-释放”是指包括两个组分的制剂，其中一个组分以立即释放模式释放尼古丁或尼古丁衍生物或尼古丁替代物，另一个组分在延长时段内释放尼古丁或尼古丁衍生物或尼古丁替代物。

本文使用的术语“直径”是指以粒子的“空气动力学”尺寸表示的粒子尺寸。空气动力学直径是在与所研究粒子所处相同的普通大气条件下与所研究粒子具有相同终端沉降速度的单位密度的粒子的直径。关于本发明，重要的是，粒子平均起来具有所需直径，以便该粒子可被吸入并靶向于肺的特定区域。例如，对于以中至高吸气流速经口吸入而言，为了靶向于肺泡管和肺泡，粒子将具有在约0.5微米至约2微米范围内的直径。

术语“多孔膜”被解释为是具有任何被给出的外周边形状的片状材料膜，但是优选覆盖了形状为细长矩形的包装开口，其中该片在其中具有多个孔，该孔可以规则图形或不规则图形被布置，并且该孔具有在0.25微米至4微米范围内的直径和在1×10⁴至约1×10个孔/平方厘米范围内的孔密度。膜的作用是当制剂被迫经过该膜时该制剂形成气雾化的气雾。本领域技术人员可考虑使用其它可实现这一功能的材料，因此这些材料被认为由本发明所涵盖。

可交替使用的术语“治疗”、“处理”通常是指获得所需的药理学效果和/或生理学效果。该术语的使用方式与该术语被典型使用的方式的稍微不同之处在于，本发明的治疗方法意在使得患者能够克服尼古丁成瘾、并从而使得患者能够戒烟。本发明的治疗效果提供了心理效应，因为本发明最初以模拟从香烟获得的尼古丁递送的方式递送高剂量的尼古丁。患者然后习惯于依赖本发明的方法以提供尼古丁的即刻“快感”。最终，本发明的治疗降低尼古丁的量以便使得患者能够完全“断掉”尼古丁并戒烟。

本文提及的全部公开作为参考被并入本文用于描述和公开与引用该参考文献有关的信息。本文论述的出版物仅用于提供它们在本申请的提交日之前的公开。本文中不认为其是对本发明可根据在本发明之前的这些出版物而被预料的承认。另外，实际的公开日期可能与公开物上所述的日期不同，因此可要求独立验证实际的公开日期。

本发明的示例性实施方案的详细说明

I.引言

本发明提供了用于为患者提供尼古丁治疗的系统和方法。在本发明系统中使用的某些制剂包含联用的至少两种形式的尼古丁，其模拟由吸香烟所产生的尼古丁的药理学递送。在单次喷出中，本发明提供的尼古丁剂量迅速达峰、真实模拟由吸烟所产生的动脉峰浓度(图1)。因此，本发明提供了一种其中患者以与当吸烟时尼古丁进入循环系统的速率大体上匹配的速率获得尼古丁向循环系统中流入的方法。这一效果的获得至少最初是因为本发明提供了足够小的粒子，以致于该粒子被吸入到肺深部，即，50％以上的粒子被吸入到肺深部并从而迅速地进入患者的循环系统。

本发明的优点还在于：被递送的尼古丁进入循环系统的速率可以通过逐渐增加被递送至患者的气雾化粒子的尺寸而被逐渐降低。这可以在任何所需的时段内并以任何所需的阶段数来进行。气雾化粒子的尺寸的改变可以通过对所提供的粉状尼古丁制剂进行研磨来进行，或者通过改变本发明的一个或多个递送装置来进行。例如，通过使液体尼古丁制剂迅速地穿过具有更小直径的孔的多孔膜，可从本发明的液体尼古丁制剂形成粒子尺寸更细的气雾剂。

最后，本发明提供了一种手段，凭借该手段，被递送至患者肺的尼古丁的量可以以许多不同的方式被逐渐改变。首先，可通过增加/降低气雾化制剂中尼古丁的浓度来增加或降低被递送至患者肺的尼古丁的量。第二，可通过仅仅改变气雾化剂量的用药次数来改变被递送至患者肺的尼古丁的量。第三，可通过改变被气雾化并被患者吸入的剂量的大小来改变被递送至患者肺的尼古丁的量。被递送至肺的量可影响吸收速率，并因此影响尼古丁达峰的时间和幅度。吸收速率也可通过改变制剂的pH得以被改变。最后，所有的这些参数或者这些参数中的任何参数可以在一组包装与另一组包装之间是不同的，因此，被设计为使得实现尼古丁的血浆峰浓度逐渐降低。

如图1所示的，当前的尼古丁治疗的特征在于尼古丁吸收缓慢以及尼古丁血液水平低，限制了所述当前治疗的应用。本发明通过当吸烟者需要时立即为其提供生物可利用的尼古丁的迅速脉冲而替代了吸烟者从吸烟中所获得的尼古丁，然后当还使用了第二种释放更缓慢形式的尼古丁时任选地提供尼古丁的缓慢释放(其提供尼古丁的延长的循环浓度)。更具体地说，本发明提供了一种治疗方法，其中患者在选定时间内的最初的尼古丁动脉血浆浓度，即，尼古丁动脉血浆浓度-速率曲线，与患者当吸香烟时所获得的曲线大体上相关联。

本发明的一个治疗方法产生了尼古丁粒子的气雾剂。该尼古丁粒子可从任何包含尼古丁的液体(包括尼古丁的溶液或悬浮液)或干粉制剂形成，并且以任何已知的方式发生气雾化，所述方式包括(1)使所述制剂移动经过多孔膜，从而产生粒子，或者(2)使用外部能源诸如压缩空气或患者的自呼吸将其中粉末粒子已被设计为具有所需直径的干粉和干粉制剂进行分散。将粒子尺寸从约1-2微米向大尺寸方向增加，导致粒子沉积在呼吸道的更上方区域。呼吸道的更上方区域比更下方区域具有更小的组织表面积。因为总吸收率与粒子沉积于其上的组织的表面积成正比，因此尼古丁更缓慢地被吸收通过呼吸道更上方区域的粘膜。因此，增加粒子尺寸的效果的为了使得被吸入的粒子沉积在呼吸道的更上方区域，伴随发生随着时间的过去从肺发生的吸收降低，以及药物的更持续的释放。因此，实践本发明的一个方式是提供包括两种尼古丁形式的制剂，一种形式产生直径较小的细粒，另一种形式产生直径较大的粒子。更大粒子沉积在呼吸道的更上方区域中，提供了药物的低水平持续释放，而更小粒子渗透到肺深部，提供了与由香烟所提供的相类似的可利用的尼古丁迅速脉冲。

本发明的另一个治疗方法是产生包含两种不同形式的尼古丁或尼古丁衍生物的液体或液体悬浮液，一种形式用于快速释放，另一种形式用于缓慢释放或延迟释放。本发明的这一实施方案的一些供选方案包括以向使用者血流提供生物可利用的尼古丁的迅速脉冲的方式给予第一尼古丁形式。这可以通过吸入第一形式来实现。然后以供选方式诸如在片剂、胶囊、锭剂、菱形剂、糖锭、胶帽、速溶条中以经颊的方式；经皮方式诸如借助于贴剂或霜剂的方式；或者鼻内方式，给予第二尼古丁形式。

本发明的方法适用于希望戒烟或试图戒烟的吸烟者，其经历所有的或任何的与戒烟有关的尼古丁戒断症状，诸如对尼古丁的渴求，烦躁不安、受挫感或愤怒、焦虑、嗜卧、睡眠扰乱、注意力不集中、神经紧张、不安定、心率下降、食欲增加和体重增加。

尽管特别适用于戒烟，但是尼古丁的经肺、经口或非肠道给药对于治疗其它疾病，诸如罹患神经变性疾病、精神性障碍和其它对烟碱样受体调节有应答的中枢神经系统病症也是有价值的(参见美国专利5,187,169；5,227,391；5,272,155；5,276,043；5,278,176；5,691,365；5,885,998；5,889,029；5,914,328)。这些疾病包括但不限于：阿尔茨海默型老年性痴呆，帕金森病，精神分裂症，强迫症，图雷特综合征，抑郁症，注意力缺陷症，重症肌无力和毒瘾。这些实施方案及其它实施方案在下文中更详细进行讨论。

II.无烟草制剂

本发明的无烟草制剂优选适于形成气雾剂。本发明的某些制剂包含至少两种形式的尼古丁。优选的实施方案是粉末、半固体、液体、半液体和悬浮液(如脂质体的悬浮液)。该制剂可任选地包含其它的药物、赋形剂、渗透增强剂、防腐剂、吸收增强剂、粘合剂、缓冲剂等等，其增强所要求保护的本发明的效力或方便其使用。本发明的典型的尼古丁形式包括溶解在水中的尼古丁或具有用于调节pH至所需范围的载体的尼古丁干粉。配制液体的方法和液体吸入器公开于美国专利5,364,838；5,709,202；5,497,763；5,544,646；5,718,222；5,660,166；5,823,178和5,910,301中；所有的这些参考文献作为参考并入本文用于描述和公开在下文中更详细讨论的要求保护的本文的这些被考虑的组分。

A.适当的尼古丁形式

本发明的制剂被定制以提供尼古丁动脉浓度的快速增加。这一尼古丁动脉浓度的快速增加优选模拟当吸香烟时所产生的效果。为此目的，本发明的某些尼古丁制剂包括联用的两种形式的尼古丁，其更接近地摹拟由香烟所产生的尼古丁递送药理学模式。本发明的尼古丁形式可以是粉末，乳液，半固体，半液体，悬浮液、液体或被包封的形式。尼古丁形式优选适合于形成可服从于吸入的气雾剂。本发明的一些实施方案包括两种形式的尼古丁。当包含两种形式的尼古丁的制剂被吸入时，第一形式的尼古丁比第二形式的尼古丁具有更小的粒径。这使得第一形式的尼古丁沉积在肺深部，在该部位该尼古丁形式迅速转移进入使用者的血流并在5分钟、优选在不到4、3、2或1分钟内到达使用者的中枢神经系统。第二形式的尼古丁的更大的粒子尺寸导致该尼古丁形式沉积在呼吸道的更上方区域。结果，第二形式的尼古丁更缓慢地释放进入使用者的循环系统，具有更持续的效果。本发明的尼古丁形式在下文中更详细进行讨论。

1.第一形式的尼古丁

第一形式的尼古丁优先被吸入，因为这一给药方法提供了最快速的递送而无需诉诸于侵入性技术诸如注射。吸入使得能够在递送5分钟内在患者体内达到适当的第一形式的尼古丁的动脉浓度。通常，该动脉浓度为至少10、12、14或15ng/ml，并且该浓度从吸入所要求保护的制剂起在约5分钟内实现，优选在4、3、2或1分钟内实现。

为了促进药物当被吸入时向使用者中枢神经系统的快速递送，第一形式的尼古丁的粒子或小滴的尺寸经过控制并且被保持在小尺寸下，从而允许该粒子到达肺深部。通常，这一尺寸为直径约1到约4微米，更优选直径约2微米或3微米。

第一形式的尼古丁可具有呈碱性pH的流体组分，优选的的pH高于7.5、8.0或8.5。碱性pH帮助形成效力更强的游离碱形式的尼古丁，其是一种比尼古丁盐具有更强效力的形式。如下文所讨论的，所要求保护的制剂的尼古丁形式可被包封，例如被包封在微球中。包封使得本发明制剂的尼古丁形式能够被分开，从而它们可与不同的添加剂(包括调节pH的缓冲剂在内)一起根据其各自的小环境被递送。

2.第二形式的尼古丁

在本发明制剂中的第二形式的尼古丁以第二形式的尼古丁动脉浓度在递送后在患者体内维持至少60分钟的量存在。该第二形式的尼古丁动脉浓度通常低于第一形式的尼古丁动脉浓度，通常为至少约8ng/ml，优选约6ng/ml，更优选为至少约5ng/ml，或至少为约4、3、2ng/ml。

第二形式的尼古丁的递送可采用任何合适的方法进行，优选的递送方法是经颊给予(例如作为胶剂、速溶条剂，或菱形剂组合物)，透皮贴剂，吸入或其它的使得第二形式的尼古丁能够在几分钟到几小时内、优选在至少30、40或60分钟内、更优选在90或120分钟内持续释放的递送方法。第二形式的尼古丁可在任何pH下被递送，但是更优选作为中性盐或在酸性pH下被递送，例如，在pH 7至3的范围内被递送。酸性pH值是特别优选的，例如优选pH 5、4或3。

本发明制剂的优选的给予方法是吸入给予。当被吸入时，第二形式的尼古丁通常比第一形式的尼古丁具有更大的粒子尺寸。如本说明书别处所讨论的，更大的粒子尺寸导致第二形式的尼古丁优先沉积在呼吸道更上方区域内而非沉积在肺深部。在呼吸气道更上方区域内的沉积导致第二形式的尼古丁比在肺深部沉积的第一形式的尼古丁更缓慢地到达血液系统和患者中枢神经系统的受体。这在根据需要以模拟由香烟获得的尼古丁药理学给药方式向血液持续释放更低水平的第二形式的尼古丁方面提供了帮助。因此，包含第二形式的尼古丁的制剂的粒子或小滴优选介于约4μm至约12μm的范围，更优选介于约5μm至约10μm的范围，优先考虑直径为约6μm至约8μm的范围，因为这些尺寸帮助粒子或小滴沉积在肺的更上方气道内。

为了帮助第二形式的尼古丁的持续释放，本发明制剂的这一组分可任选地包括缓慢释放组分诸如环糊精。第二形式的尼古丁也可使用本领域技术人员公知的任何方法被包封，包括被包装在微球内。被包封在微球内具有的附加优点是帮助在不同pH值条件下进行第一形式的尼古丁和第二形式的尼古丁的递送。例如，第一形式的尼古丁以具有碱性pH的游离碱形式被递送，而第二形式的尼古丁以具有酸性pH的盐形式被递送。正如所已知的那样，游离碱形式与烟碱样受体相互作用，比酸性更强形式的药物引发更大的应答。

用于本发明的优选的微球包括聚乙交酯微球。微球还可任选地包含生物粘附性组分诸如透明质酸。

本发明的微球和脂质体可采用本领域技术人员公知的技术被构造。例如，通过将经过纯化的磷脂薄层悬浮在包含第二形式的尼古丁的溶液中、然后以常规方式诸如超声对该悬浮液进行处理可制备本发明的包含第二形式的尼古丁的脂质体。“脂质体”是在其中包封有水性区室的脂质双分子层的闭合小泡。众所周知，脂质双分子层膜结构与生物膜极其类似。

3.增补的药物

除了上述讨论到的尼古丁形式之外，本发明的无烟草组合物还可任选地包括增补的药学活性组分。这些增补组分可帮助制剂的所述尼古丁形式的递送、治病、或使得本发明的制剂更容易被患者-使用者所接受。

特别优选的增补药物包括抗抑郁药和抗焦虑药，诸如选择性5-羟色胺再摄取抑制剂，例如西酞普兰、依地普仑、氟西汀、帕罗西汀、舍曲林等等。5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂也是优选的，诸如度洛西汀、文拉法辛等等。也可使用去甲肾上腺素和多巴胺再摄取抑制剂诸如安非他酮。四环抗忧郁药诸如米氮平；组合的再摄取抑制剂和受体阻断剂诸如曲唑酮、奈法唑酮、马普替林；三环抗忧郁药诸如阿米替林、阿莫沙平、地昔帕明、多塞平、丙米嗪、去甲替林、普罗替林和曲米帕明；单胺氧化酶抑制剂诸如苯乙肼、反苯环丙胺、异卡波肼、司来吉兰；苯二氮卓类诸如劳拉西泮、氯硝西泮、阿普唑仑和地西泮；5-羟色胺IA受体激动剂诸如丁螺环酮、阿立哌唑、喹硫平、坦度螺酮和自非诺(bifeprunox)；以及β-肾上腺素能受体阻断剂诸如普萘洛尔，也可被加入，以加强本发明要求保护的无烟草制剂。

增补药物可与本发明的制剂相伴随地被递送，或者可独立被给予。增补药物递送可借助于本领域已知的任何合适的方法(包括经口、吸入、注射等等)进行。

B.药学可接受的赋形剂

本发明的制剂被给予至人并且可包含一种或多种药学可接受的赋形剂或载体。合适的赋形剂及其配制描述在由Oslo等人编辑的Remington′s Pharmaceutical Sciences中，第16版，1980，Mack PublishingCo.。通常，在制剂中使用的适当量的药学可接受的盐使得该制剂是等渗的。药学可接受的赋形剂的实例包括液体诸如盐水、林格氏液和葡萄糖溶液。尽管根据药物组合的不同可进行pH的改变，但是溶液的pH优选为约3至8，更优选为约3至约7。该制剂还可包括冻干粉末或适于本发明的其它任选的赋形剂，包括诸如固体疏水性聚合物的半渗透性基质的持续释放制剂，该基质为成型制品的形式，例如为薄膜、如上讨论的脂质体或微粒的形式。本领域技术人员显而易见的是，某些赋形剂可能是更优选的，这根据例如被给予的尼古丁制剂的给药途径和浓度的不同而异。

任选的添加剂

本发明的药物可任选地包含其它的用于治疗上述病况的药理学试剂，诸如UTP、阿米洛利、抗生素、支气管扩张药、抗炎药和溶粘液药(例如N-乙酰基半胱氨酸)。除了在药物自身中包含其它治疗剂之外，本发明的药物还可与一种或多种其它的药理学试剂连续地或同时地被给予。药物和药理学试剂的量根据例如所用的一种或多种药理学试剂的类型、给药方案和给药途径的不同而异。

C.发射剂

本发明的无烟草制剂还可包括适于使药学活性尼古丁制剂发生气雾化的发射剂。合适的发射剂是本领域公知的并且包括压缩空气、氮气、氢氟烷烃(HFA)等等。本发明中使用的任何发射剂的重要方面是其与本发明要求保护的无烟草制剂中的尼古丁或其它药学活性组分不发生反应。

III.方法

气雾化的尼古丁粒子向呼吸道内的渗透主要由所形成的粒子的粒度分布以及患者在临到通过吸入给予该药物之前、吸入给予药物期间和刚刚结束吸入给予药物时的呼吸方式来决定。更大粒子，即，具有大于或等于5微米直径的粒子，主要沉积在肺的更上方气道上(见图1)。在正常呼吸速率下，具有大于约2微米至小于约5微米的直径的粒子主要沉积在中部气道内。具有小于2微米直径的更小粒子渗透到肺的周围区域，即使它们以低的吸入速率和目标通过呼吸被较早递送的话。与香烟的烟雾观察到的一样，屏息增强了非常小的粒子在呼吸道内的沉积。

在本发明的一方面，该治疗方法从具有给定尺寸的粒子开始，进行治疗达给定时段，之后，增加粒子的尺寸。最初被给予至患者的粒子深入地渗透进肺内，即，最小粒子(例如0.5至2微米)靶向于肺泡管和肺泡。当肺的最深部被最小粒子所靶向时，患者从该被递送的尼古丁感受即刻“快感”，其非常类似于当吸香烟时所获得的感受。这些小粒子可以通过将粉末研磨成所需尺寸并吸入该粉末来获得，或者通过制造溶液或悬浮液以及例如通过喷雾或通过使该溶液或悬浮液移动穿过膜的孔而将制剂气雾化来获得。不论在哪种情况下，所需的结果是获得具有直径在0.5微米至约2微米范围内的粒子。本领域技术人员可理解的是，一些粒子将高于和低于所需范围。然而，如果大多数粒子(50％以上)落在所需范围内，则所需的肺区域将成为主要的靶标。

在实践本发明时，当希望吸香烟时，患者被允许进行本发明的无烟草制剂的单次吸入。例如，当患者自然地需要吸香烟时，其被指导吸入本发明的无烟草制剂。以这种方式，患者将习以为常地发现该装置以类似于香烟的方式将尼古丁给予至患者体内。在本发明的一实施方案中，在无烟草制剂中的尼古丁的浓度可以随着时间的过去逐渐被降低。这可以在足够长的时段内进行，以便允许患者逐渐断掉尼古丁。然而，在本发明的另一实施方案中，尼古丁的量大体上保持恒定，但是所产生的气雾化粒子的尺寸有所增加。

在另一个治疗方法中，患者的治疗以使用低剂量的本发明的无烟草制剂开始，并且该剂量随着患者对该制剂变得越来越耐受而逐渐被升高。当将该无烟草制剂的剂量增加到用于该特定患者的最大有效剂量时，患者将逐渐停止吸烟，直到用该无烟草制剂完全替代香烟为止。当香烟习惯被破坏时，患者将逐渐降低无烟草制剂的剂量直到尼古丁成瘾被破坏。

另一个治疗方法是逐渐增加第一形式的尼古丁的粒子的尺寸。粒子尺寸增加的粒子主要靶向于肺泡管上方和小支气管下方的呼吸道区域。这通常通过产生粒子尺寸为约2微米至约4微米的尼古丁的气雾化粒子来实现。给药以如上所述的相同方式进行。具体而言，患者当经历尼古丁渴求时被给予气雾化的尼古丁。因为患者变得适合于从具有较小尺寸的粒子接受尼古丁的“快感”，因此当给予稍微大一点的粒子时患者将期待并因此可能经历相同的“快感”。然而，根据峰幅度和达峰时间的不同而异，该效果的立即程度较低，或者强度较低，这是由于主要沉积在呼吸道更上方区域的粒子所致。这一过程在例如数天或数周内进行。在本发明的一实施方案中，在第二阶段期间有可能减少被递送至患者的气雾化尼古丁的剂量。然而，该剂量可能保持恒定。

该治疗可以在任何阶段之后，例如在第二阶段之后完成。然而，根据本发明的更优选的方案，进行第三阶段的治疗。在第三阶段中，再次增加第一形式的尼古丁的粒子尺寸。将该粒子的尺寸增加到约4微米至约8微米的范围，或者，可能增加到12微米的尺寸。这些更大的粒子将主要靶向于更上方气道。更大的粒子将给出非常小的即刻“快感”，但是仍然被吸收穿过患者呼吸道粘膜。因此，患者给用了与治疗开始时被给予的那些剂量是相同的尼古丁剂量。此时，该治疗可采取许多不同的方针。患者可以通过立即和完全终止尼古丁递送来试图停止给药。作为替代，患者通过在给定时段内递送更低的剂量、或者通过降低每次使用的剂量可以设法断掉尼古丁，正如下文所述的。

在另一个供选方案中，给予和递送相同剂量(体积的气雾剂)，产生相同量的气雾剂，但是其中气雾化粒子包含逐渐减少的尼古丁(即，更稀浓度)。尼古丁的量可降低到直到患者接受很少的尼古丁或不接受尼古丁为止。阅读了本公开的本领域技术人员会考虑到所有的用于停止治疗的一种或多种方法存在有差异。

在又一个供选实施方案中，尼古丁的量、尼古丁的浓度和由该制剂产生的粒子尺寸从一组袋到下一组袋之间保持相同。然而，袋内制剂的pH在一组与另一组之间是不同的并且通常从高pH或碱性pH变化到低pH或酸性pH。因此，例如，第一组内袋的pH可为9.0以及第二组袋内制剂的pH可以为8.0，然后，第三组袋内的制剂pH为7.0，然后，第四组袋内的制剂pH为6.0，然后第五组袋内的制剂pH为5.0。阅读了本公开的本领域技术人员可理解的是，一组与另一组之间的pH差异可以是任何量，并且pH可以在任何点开始和结束，条件是所得制剂不以不可接受的程度损害患者的肺。在优选方案中，第一形式的尼古丁的pH从酸性向碱性变化，从而逐渐降低制剂中游离碱尼古丁的量。第二形式的尼古丁的pH也可进行调整，但是优选保持恒定，典型的保持在中性pH或酸性pH水平下。

在本发明的又一个实施方案中，本发明的尼古丁形式可包括所有不同参数的改变或这些不同参数中的任何参数的改变，所述参数包括：尼古丁的量、尼古丁的浓度、产生的气雾剂的粒子尺寸以及制剂的pH。这些参数中的任何一个、两个、三个或四个从一次给药到下次给药时可以是有差异的。

给药方法

本文所述的无烟草制剂意在通过吸入被给药。用于液体制剂的市售的喷雾器，包括喷射喷雾器和超声喷雾器可用于给药。液体制剂可直接被雾化，并且冻干粉末可在重构后被雾化。作为替代，无烟草制剂可使用计量式剂量吸入器被气雾化，或者作为粉末被吸入，例如，作为冻干粉末、喷雾干燥粉末、冷冻干燥粉末或研磨粉末被吸入。另外，液体药物可直接被滴注到插管患者的鼻管内或气管内导管内。

用于给药的有效剂量和给药方案可以凭经验来确定，并且这些经验性确定处于本领域技术人员的能力范围内。本领域技术人员可理解的是，本发明的无烟草制剂的剂量的给予必需根据例如接受该制剂的人、给药途径、所用制剂的特定类型以及被给予至患者的其它药物的不同而异。如前所述的，本发明的制剂可以单一剂量被给予，或者作为随着时间的过去的多剂量被给予。

增补的治疗方法

希望戒烟的吸烟者可仅仅使用如上所述的可吸入的尼古丁进行治疗，即，通过肺内递送进行治疗。然而，有可能联用经肺给药和其它给药手段诸如透皮给药来治疗该患者。透皮尼古丁优选被给予以维持尼古丁在循环系统内的稳态水平。经鼻或经颊制剂可用于经鼻或经颊递送，其可以作为气雾化递送的补充手段。

基于以上所述，本领域技术人员可理解的是，可使用许多的不同的疗法和给药手段来治疗单个患者。例如，患者可同时使用透皮给药尼古丁、根据本发明的经肺给药尼古丁以及被给予至粘膜的尼古丁进行治疗。

IV.尼古丁递送装置

如上所述的本发明的各方面，诸如改变制剂的量、浓度或pH，或改变由该制剂产生的气雾剂的粒子尺寸，可独立于递送装置来进行。然而，可被引入到该系统内的许多特征对于递送该制剂的装置而言是特有的。例如，该装置可经过设计以便避免过量使用。这可通过机械监控或电子监控患者已递送的剂量数并关停再次使用达给定时间间隔来进行。因此，该系统可用作安全装置。除了用作安全装置之外，该装置还可进行编制以强制给药频率。这样做的目的是，当患者不再需要尼古丁时帮助患者递送降低次数的剂量，从而使患者转向下一时间点。

适用于本发明的任何装置可被设计成强制患者仅仅使用某一剂型的无烟草制剂达给定时段，然后要求患者使用另外的剂型。以这种方式，该装置可进行编制，从而使得患者从使用例如可迅速被给予的比较高的剂量开始，然后允许该装置仅仅当在该装置中使用具有更低量、更低浓度等的第二组时被激活。

适用于本发明的装置还可被编制为对患者和医师是特定的。因此，该装置可以包括防止该装置被使用的关停组件，除非存在另一个例如可以是被患者佩戴的腕套的组件。该装置还可仅仅由配备有发射以使该装置被编制的信号的器件的特定医师来进行编制。

适用于本发明的装置还可被编制以释放更多量或更少量的制剂并且以不同速度发射气雾剂。这两个参数中的任一个或二者都可单独变化、一起变化或者与其它的与制剂和粒子尺寸有关的参数组合发生变化。

借助于肺精确递送小分子药物用于全身效应是有可能的。能够递送被保存在单位剂量包装中的液体的电子吸入器已经描述和公开于标题为“Disposable Package for Use in Aerosolized Delivery of Drugs”的美国专利5,718,222中，其作为参考并入本文。尼古丁制剂可被制备用于使用该系统进行递送。当需要时就可实现尼古丁的定量递送提供了一种不可能与由生理戒断症状促成的多次失败有关的尼古丁替代治疗的机制。

在一个实施方案中，本发明的无烟草尼古丁制剂被强迫经过多孔膜的开口或孔以产生气雾剂。在具体实施方案中，开口全部具有均一尺寸并且彼此以均匀距离被布置。然而，开口可以具有不等的尺寸并且随机地布置在膜上。如果开口的尺寸是不等的，则所形成的粒子的尺寸也是不等的。通常，优选具有尺寸范围为约0.25微米至约6微米的开口，其将产生对于吸入应用而言是优选的尺寸为约0.5微米至12微米的粒子。当开口的孔尺寸为0.25微米至1微米时，它们将产生具有尺寸为0.5微米至2微米的粒子的气雾剂，其对于递送尼古丁至肺泡管和肺泡特别有用。直径为约1微米至2微米的孔尺寸将产生直径为约2微米至4微米的粒子，其对于递送尼古丁至肺泡管上方和小支气管下方的区域特别有用。2微米至4微米的孔尺寸将产生直径为4微米到8微米的粒子，其将主要靶向于从小支气管开始向上的呼吸道区域。本领域普通技术人员公知，在粒子尺寸和沉积部位之间的关系是复杂的并且在其它条件都相同时根据许多另外的因素的不同而异，高于1微米的粒子的实际尺寸被向更大尺寸方向增加，将导致在呼吸道内的沉积从肺深部向口咽腔方向移动。

增加多孔膜的开口的尺寸产生具有增加尺寸的尼古丁制剂粒子。其中血液尼古丁水平、特别是尼古丁峰浓度被逐渐降低的策略在治疗戒断症状中是最有效的，从而增加了成功戒烟的机会。在本发明的一个实施方案中，气雾化尼古丁粒子的尺寸通过采用产生“单分散”气雾剂的多孔膜以逐步的方式被增加，其中产生的气雾剂内的所有粒子具有大体上相同的粒子尺寸。具有增加的尺寸的尼古丁粒子通过使用具有增加的孔尺寸的膜被产生。

在另一个实施方案中，气雾化的无烟草尼古丁制剂粒子的尺寸通过采用产生“多分散”气雾剂的多孔膜以梯度方式被增加，其中产生的气雾剂内的粒子具有不同的粒子尺寸。具有较宽的孔尺寸范围的膜用于产生具有不等尺寸的尼古丁粒子。

因为肺内给药不是100％有效的，因此发生气雾化的药物的量大于实际到达患者的循环的量。例如，如果吸入系统的使用效力仅仅是50％，则患者将使为提高患者的尼古丁水平至所需程度以获得所需结果的所需剂量的两倍剂量发生气雾化。更具体地说，当试图使用已知效率为50％的递送系统给予1毫克的尼古丁时，患者将使包含约2毫克的量的尼古丁的制剂发生气雾化。

包括容器(该容器包括被多孔膜所覆盖的开口)的装置，诸如在美国专利5,906,202中公开的装置，可用于递送尼古丁。该装置可被设计为具有一束香烟的形状和/或带有一束香烟的标志，并且可包含烟草气味。解决了吸烟的行为元素的这些特征和其它特征可增强本文所述方法的有效性。

V.剂量给药

香烟包含6到11毫克尼古丁，其中吸烟者典型地吸收1-3毫克；参见Henningfield N Engl J Med 333：1196-1203(1995)。影响尼古丁吸收的因素包括因受试者的不同而异的因素诸如吸烟行为、肺清除率等，形态学因素，和生理因素诸如潮气量、吸气和呼气的流速、粒子尺寸和密度。参见Darby等人，Clin Pharmacokinet 9：435-439(1984)。每次喷出时尼古丁的全身剂量是非常迥异的，然而，相信通过吸烟在5至7分钟内达到25至40ng/mL的尼古丁的血浆峰浓度是典型的。根据本发明，0.05毫克至10毫克、优选0.5毫克至3毫克、更优选约1毫克的尼古丁在单一剂量下被递送至患者的肺，以实现10至50ng/mL的血浆峰浓度。本领域可理解必需递送约两倍气雾化剂量至患者以实现被递送至肺的给定剂量(肺剂量)。但是不限于这些特定的量。作为替代，根据需要应当测量、调整、再测量和再调整该量以获得适当的剂量给药。本发明的一方面是最初以满足对受试者体内的高血浆尼古丁浓度的渴求的方式开始递送尼古丁制剂，然后逐渐改变被吸入的尼古丁制剂在尼古丁的量、其浓度以及沉积部位方面的性质，从而逐渐降低尼古丁的血浆峰浓度，以使受试者断掉烟草。所需量将根据包括患者吸多少烟雾、以及患者的年龄、性别、体重和状况在内的许多因素的不同而异。

被给予的尼古丁的量将根据诸如以下的因素的不同而异：吸烟者的年龄、体重、吸烟频率或尼古丁耐受性。其它因素，诸如日常压力模式和人口因素也可用于帮助确定足以满足吸烟者对毒品的渴求的尼古丁的量。使用本发明的方法给予尼古丁可以牵涉每日给予从0.05毫克至200毫克间的任何量的尼古丁，但是更优选牵涉每天给予约10到100毫克，但是不限于这些量的范围。所述量将如上所述进行确定。

由于存在与尼古丁有关的毒性的顾虑，避免递送较大或较高剂量的尼古丁。本发明包括用于在单次吸入中递送大剂量的尼古丁而无剂量相关的急性严重的副作用并且急迫的尼古丁渴求有所降低的系统。被安全递送的尼古丁剂量近似等于一整根香烟中的同等量(约1至3mg的尼古丁)。根据对于单独患者而言被预期既可被耐受又具有治疗性的剂量的先导期后，基于患者的吸烟史、年龄、体重、总体健康状况等，可以预期患者会向上或向下精细调整所述剂量至为足够处置他们的迫切渴求所需的最佳量。患者将维持在该剂量下，直到他们能够打破他们的烟草产品成瘾。根据该步骤，可以预期患者将减少其对被吸入的尼古丁制剂的使用，直到他们不再需要任何形式的尼古丁为止。

可以预期一些患者将受益于伴随进行的抗抑郁药或抗焦虑药的使用以打破他们的尼古丁成瘾。这些类型的药物在当患者自己完全断掉尼古丁的最后阶段中是特别有利的。然而，已知这些治疗为实现最大效力需要相当长的时间，可以预期这些药物可在整个疗程中进行处方。

VI.用于尼古丁治疗的系统

本发明还包括用于递送如上所述的尼古丁制剂的系统。这些系统典型地包括吸入器，其能够在单次喷出或两次喷出或更多次喷出中递送完全剂量的尼古丁至患者。尼古丁剂量可以与由吸一整根或更多根香烟所提供的剂量一样高，并且可根据所提供的治疗进行如上所述的调整。本发明的系统的特征还在于被期待打破吸烟习惯的吸烟者所优先使用。本发明的典型的使用者是具有得分在4-10之间的Fagerstrom得分的那些。Fagerstrom试验是本领域公知的并且被概括在图4中。简而言之，对患者提问一系列的六个问题，基于回答进行打分。

在本发明的最简单的实施方案中，本发明是递送无烟草尼古丁制剂的系统。这些制剂借助于肺被直接递送至患者的循环系统中。以这种方式，所述系统的尼古丁制剂在被患者吸入5分钟内提供了尼古丁的动脉峰浓度。

在另一个实施方案中，本发明包括具有多个容器组的系统。组内的每个容器包含与在该组中的所有其它容器中所含是大体上相同的药学活性尼古丁制剂，在各组的容器中的制剂是不同的，正如下文中更详细描述的。在一些形式中，由第一组容器封闭的尼古丁制剂的量比由第二组容器封闭的尼古丁制剂的量大。这可能是必需的，因为第一组容器意在以在较短时段(通常低于5分钟)内提供尼古丁动脉浓度的快速增加的方式向患者提供高浓度的药物。

第一组容器中的尼古丁制剂的作用特征在于在递送5分钟内在患者体内产生尼古丁的动脉峰浓度。为了提供这一尼古丁浓度的快速发生，该制剂借助于吸入被直接递送至循环系统。为了帮助递送，该制剂的物理特征在于优选是粉末或液体，并且优选作为具有pH大于7、优选为pH 7.5、8或9的碱性组合物被保存和进行递送。当为粉末形式时，该制剂被精细研磨，使得包含尼古丁的粒子具有的直径典型地为1μm到5μm。这帮助了通过吸入(典型地在单一剂量下)递送药物到气道和肺泡内。

在其它容器组的每组容器中的尼古丁制剂也大体上是相同的，但是由相互的容器组所封闭的尼古丁制剂在物理、化学或数量方面是不同的。在发挥作用方面，第二尼古丁制剂不同于第一尼古丁制剂，因为第二尼古丁制剂是维持患者中的第二形式的尼古丁的血浆浓度在递送后维持至少60分钟的缓慢释放形式。为了维持尼古丁浓度达延长时段，第二尼古丁制剂通常以缓慢释放形式和/或以胶剂、霜剂、速溶条剂、透皮贴剂或其它的经时释放药物或以比由上述讨论的第一尼古丁制剂所提供方式是更缓慢的方式释放药物的媒介物形式进行递送。包含在每组容器中的尼古丁制剂与所有其它组容器在被递送至肺并从肺进入体循环的尼古丁的有效量和吸收速率方面是独特的。这些差别可以是对尼古丁制剂诸如浓度、粉末的粒子尺寸、pH或任何其它的本领域技术人员公知的参数进行改变的结果所致。另外，这些差异可以是对制剂向肺深部的递送效率诸如膜的孔尺寸或孔数、患者流速的控制或任何其它本领域技术人员公知的参数进行改变的结果所致。

本发明请求保护的另一个方面是具有两组容器的系统，其中每组中的每个容器具有至少一个排放孔并且封闭了大体上相同的药学活性尼古丁制剂，其中第一组中每个容器的排放孔是相同的，第二组中每个容器的排放孔是相同的，并且第一组容器的排放孔与第二组容器的排放孔是不同的。

在使用如上所述的系统时，患者典型地采用一种剂量的尼古丁。作为替代，患者可以剂量逐渐增长的方式递送药物。可提供多次剂量给药从而解决习惯性的香烟喷烟。在这种情况下，逐渐增长的剂量的累积效果是递送如同通常由于使用本发明而在一次剂量给药事件中所提供的相同剂量的尼古丁。上文中更详细地讨论了剂量给药。

VII.评价成瘾

可采用许多方法来评价对尼古丁的渴求，包括但不限于在以下文献中所具体说明的尼古丁渴求试验：Diagnostic and Statistical Manual ofMental Disorders，修订第3版(DSM-III-R)(参见(1991)J.Am.Med.Assoc.266：3133)；the Shiffman-Jarvik Craving Subscale(参见O′Connell和Martin(1987)J.Consult.Clin.Psychol.55：367-371，以及Steur和Wewers(1989)ONF 16：193-198，还描述了平行目视模拟试验)；West等人(1984)Br.J.Addiction  79：215-219；和Hughes等人.(1984)Psychopharmacology 83：82-87，各自作为参考并入本文。

优选的尼古丁渴求得分是在以上的DSM-HI-R中被具体说明的那些。根据该得分，受试者经过询问以评价他对尼古丁渴求的严重程度，得分为0-4分，其中0分是无渴求；1分是轻微渴求；2分是中度渴求；4分是严重渴求。使用本文所述的组合物和方法，根据DSM-III-R中所述的规程进行测量，受试者在经口给予尼古丁制剂后约2到30分钟，将获得其对尼古丁的渴求降低至少一个单位，优选降低至少两个单位。更优选地，对尼古丁的渴求的最大降低将发生在经口给予尼古丁制剂之后的约2至20分钟内，更优选发生在经口给予尼古丁制剂之后的约2到10分钟内。

Shiffman-Jarvik渴求得分是测量香烟渴求的六项、强制选项、自我报告型工具。每一项具有对应于从1分(无渴求)至7分(高度渴求)得分的7种可能的应答。获得平均得分以确定应答者的渴求程度。在开始戒烟方案之后的48小时测量的典型的渴求得分为约4到5分；而在继续进行的两周的渴求得分通常为约3到4分。使用本文所述的组合物和方法，根据Shiffman-Jarvik渴求得分中所述的规程进行测量，受试者在经口给予尼古丁制剂后约2到30分钟，将获得其对尼古丁的渴求降低至少一个单位，优选降低至少两个单位。更优选地，对尼古丁的渴求的最大降低将发生在经口给予尼古丁制剂之后的约2至20分钟内，更优选发生在经口给予尼古丁制剂之后的约2到10分钟内。

“渴求调查表(craving questionnaire)”渴求得分采用五项调查表，其对受试者进行问询以评价他们对香烟的想念程度、无香烟时的难以忍受的程度、对未吸烟的意识程度、被对香烟的思念所占据的程度、和对香烟的渴求程度。受试者回答每个问题，分数为1-3分，1分最低，3分最高。将评定分数合并以给出单个的渴求记分。根据这一渴求得分，典型的组合得分为约9-12。使用本文所述的组合物和方法，根据该渴求调查表所阐述的规程进行测量，在给予经口尼古丁制剂后约2至30分钟，受试者将获得他对尼古丁的渴求降低至少三个单位，优选降低至少四个单位。更优选地，对尼古丁的渴求的最大降低将发生在经口给予尼古丁制剂之后的约2至20分钟内，更优选发生在经口给予尼古丁制剂之后的约2到10分钟内。

受试者的吸烟频率可以采用被称作Fagerstrom尼古丁耐受性得分(Fagerstrom Nicotine Tolerance  Scale)的八问题级别(参见Fagerstrom(1978)Addict.Behav.3：235-241和Sachs(1986)Clinics inGeriatric Medicine 2：337-362)来定量表示，其提供了患者对尼古丁的生理依赖性程度的相对指标。该试验如图4所示。

类似的戒烟方案可被开发用于中度吸烟者，即，根据Fagerstrom试验得分为6以下的吸烟者。例如，在最初阶段，将具有适度的尼古丁负载(典型地为约10-40毫克，优选为约25-30毫克)的透皮贴剂连同尼古丁的经粘膜给药被给予。该戒烟方案的第二阶段包括给予更低用量的透皮贴剂，典型地包含约10毫克-30毫克的尼古丁，更优选包含约20-25毫克的尼古丁，以及任选地进行尼古丁的经粘膜给药，其使用约4到8周的时段。在最终阶段或断掉阶段期间，可单独使用贴剂或经粘膜给药中的任一种。

这些试验在实践本发明时具有多种用途。例如，Fagerstrom试验可用于评价尼古丁耐受性，因此用于评价治疗中的初始尼古丁剂量。渴求得分可用于确定给定的制剂剂量在抑制对烟雾或咀嚼烟草的渴求方面的有效性。

正如本领域技术人员显而易见的，测量患者的尼古丁动脉血浆水平的能力在将戒烟治疗或其它治疗根据患者的需要进行定制方面具有巨大意义。在使用动脉尼古丁水平的直接或间接测量结果作为戒烟治疗的不可分割的一部分的文献中有极少的论述。常规的对定量表示尼古丁动脉水平的兴趣与对戒烟治疗的效力的研究相关。例如，调查研究通常采用不同的测量技术以试图核实由被研究的受试者所提供的关于吸烟频率的自我报告。这些测量技术包括测量唾液和血浆中的尼古丁、可替宁(尼古丁的初级代谢产物)、碳氧血红蛋自和硫氰酸酯；以及测量呼出气中的一氧化碳。最经常被引用的技术是唾液中的可替宁(尼古丁代谢物)的定量测量。血流中可替宁的定量测量可通过气液色谱法、放射免疫测定和液相色谱发完成。(对于用于可替宁的液体色谱法的讨论请参见Machacek和Jiang(1986)Clin.Chem.32：979-982，作为参考引入本文)。

本发明可任选地包括直接或间接测量血液尼古丁水平作为用于治疗对尼古丁治疗有应答的病况的方法的不可分割的一部分，并且特别用于戒烟治疗和用于降低尼古丁渴求。血液尼古丁水平的测量可以在给予本发明制剂之前、期间或之后进行，在确定被给予的尼古丁的量和给药频率方面提供帮助。在优选方案中，唾液样品采集自患者并用于测量可替宁(作为血浆尼古丁浓度的生化标识物)。可替宁水平可采用本领域技术人员已知的任何分析方法来测定。在特别优选的方案中，可替宁试验是便携式的并且作为试验试剂盒或条状指示物的形式可由患者容易地和简单地完成。

在本说明书中所引用的所有的出版物，包括但不限于专利和专利申请，作为参考并入本文，恰如每个单独出版物被明确地和个别地被指出用于作为参考并入本文并且似乎完全所述。

尽管上文的本发明已经参见说明和实施例进行了相当详细地描述用于清楚和理解的目的，但是本领域普通技术人员显然可理解，根据本发明的教导，可对其进行某些变化和修改而不脱离由权利要求书所限定的精神和范围。

从上文所提供的本公开中可理解，本发明具有许多用途。因此，以下实施例的提供仅用于示例性目的，不意在以任何方式对本发明构成限制。本领域技术人员将容易地考虑到可改变和修改许多非关键性参数以获得大体上相似的结果。

实施例

实施例1：用于向肺深部递送的尼古丁制剂的单一剂量施用

吸烟依赖性似乎部分地与由香烟、雪茄和烟斗所实现的尼古丁血浆浓度的“高且快”的升高有关。然而，与香烟不同的是，当前的尼古丁替代治疗(NRT)获得相对“低且慢”的血浆尼古丁浓度(图1)。本实施例说明了尼古丁递送系统，其提供了类似于香烟的血浆水平，足以降低迫切的渴求，抑制复发，并与现有的NRT相比产生更高的戒烟率。

使用本领域已知的AERx Essence System来递送单次大剂量的气雾化尼古丁至健康的成年男性吸烟者。AERx Essence系统是全机械的、无发射剂驱动的、手持式的装置，其采用分别被包装的单次使用的剂型条。当药物溶液被“挤出”经过在该剂型条内被转出的一系列亚微米大小的口时产生均匀而细的可呼吸的气雾剂。产生的细气雾剂使得能够实现与通过吸烟所获得相类似的药物的快速和有效的吸收所需的深部肺沉积。

方法

18名健康的成年男性吸烟者参加分两部分进行的随机的、开放标记的、多接触研究。两名受试者在第二研究部分之前退出，有16名受试者开始并完成第二研究部分。受试者的年龄为19-41岁(平均年龄＝27岁)。

在第一(1)研究部分中，评价了7种尼古丁浓度的耐受性和安全性。在第二(2)研究部分中，受试者接受1-3种尼古丁浓度：10、20或30mg/ml，分别递送约0.2、0.4和0.7毫克的高尼古丁肺剂量。在单次吸入尼古丁之后测量尼古丁的动脉血浆浓度和给药后迫切的香烟渴求得分(11分VAS)。

结果

安全性和耐受性：在剂量给药后在安全性测量中无发生临床显著变化的记录(生命体征、ECG、肺量测定、labs)。记录了总共119次副作用事件(AE)。大部分AE被报道为是轻度或中度的，并且无需药物可自行缓解。未观察到严重的AE。最常被报道的AE是咽喉发炎(irritation)、轻微头痛(表1)。

表1：最常见的副作用事件(AE)的发生

副作用事件(AE)	发生	经历AE的受试者
			咽喉发炎	46	17
轻微头痛	22	11
			咳嗽	20	10

药代动力学：尼古丁的动脉血浆药代动力学证明了快速起效(Tmax＝1分钟)和相当大的血浆峰浓度。最大血浆浓度(Cmax)和浓度-时间曲线下面积(AUC)与剂量比例性增加的趋势是一致的(图2，表2)。

表2：平均尼古丁药代动力学参数

参数	10mg/ml	20mg/ml	30mg/ml
				Tmax(min)	1	1	1
Cmax(ng/ml)	11.5(9.5)	18.0(3.6)	22.9(9.0)
				T1/2(min-1)	136(58)	114(18)	97(16)
AUC0-t(ng.min/ml)	319(219)	532(116)	622(218)

标准偏差被括在括号内。

迫切渴求；在给药前和给药后对患者进行问询，以评价他们的尼古丁渴求，得分为0-10分。几乎所有的受试者报道了在刚刚进行所研究的剂量给药之后发生渴求的急剧降低或渴求缺乏。在所有三个剂量水平之后观察到渴求得分从基线发生平均减少(图3)。综合所有的剂量水平，在给药后5分钟内平均渴求从4.9下降到1.4，并且在监控4小时内保持在剂量给药前的基线以下。

结论

借助于AERx Essence系统被吸入的尼古丁表现出安全性和耐受性。AERx Essence系统以与吸烟时所获得的相一致的快速的递送和吸收的PK模式递送被吸入的尼古丁，并且在借助AERx Essence系统吸入尼古丁之后，迫切渴求似乎急剧降低。

实施例2：备选的尼古丁形式的使用

本实施例证明了本发明的不同的尼古丁剂型的有效性。本实施例的目的旨在阐述一般可用的尼古丁制剂适用于本发明中。

进行了制剂研究旨在评价尼古丁盐和pH对

剂型中的尼古丁的稳定性的有效性。尼古丁是弱碱(pka₁＝3.4和pKa₂＝8.4)并且在非电离状态下能够被吸收进入在许多尼古丁递送系统中所用的聚合物材料中。当使用经过缓冲的尼古丁硫酸盐和重洒石酸盐在pH 3.0-7.0的范围内进行筛选研究时，在较低的3.0和4.0的pH下，对于两种盐而言，尼古丁浓度实际并未改变。在该pH范围内，在确保尼古丁不损失进入聚合物剂型材料方面，尼古丁重洒石酸盐好于尼古丁硫酸盐。使用汉-哈二氏方程式进行的理论计算显示了电离物质对非电离物质的比在pH3.0和pH 4.0下分别为158489和15849，暗示了在更低的pH 3.0下发生有限的吸收可能。

Aradigm专有的系统在本实施例中被使用。该系统包括：

Strip^TM(单次使用的一次性剂型)和装置(其具有两种手持式构造：电动机械型和全机械型)。

在无菌条件下将尼古丁制剂包装到

Strip中以制造无菌剂型。使用

系统进行的气雾剂生成在通过对尼古丁制剂进行机械加压1或2秒内来完成。该加压导致在药物储库和喷嘴阵列之间的

Strip内的密封剥落开放。这导致尼古丁制剂作为细气雾剂通过喷嘴阵列被排出。通过改变喷嘴孔的尺寸，气雾剂的粒子尺寸可进行调整以优化区域性肺沉积。电动机械系统经过改进以使得能够对该系统附加上用于该方案的精确调整剂量的能力。

结果

用于尼古丁定量研究的分析试验开发

内部开发了基于高效液相色谱法(HPLC)的试验使得能够进行尼古丁的定量试验(表3)。HPLC方法经过适当地改进用于尼古丁的功能(气雾剂)试验，并进行了部分定量试验。被评价的分析性性能参数是：标准线性度，范围，准确度，精确度，定量极限(LOQ)，体系适合性，专一性和溶液稳定性。功能试验方法连同RP-HPLC方法适用于测定气雾化尼古丁的发射剂量和粒度分布。尼古丁的工作标准直线度r2是1.000并且线性浓度范围是0.5至40.0μg/mL(表4)。

表3：分析方法参数/细目

表4：得自方法开发的分析结果的概要

被评价的分析性能参数	结果
		标准线性度和范围	R2＝1.000，0.5-40.0μgmL
准确度和精确度	通过接受准则
		定量极限	0.5μg/mL
系统适用性和专一性	峰面积和保留时间：％RSD＜2％，拖尾因子＝1.0，无干扰峰
		溶液稳定性	标准样品稳定性＝7天，稀释物/流动相稳定性＝15天

尼古丁制剂开发

选择尼古丁盐：在评价了上市的不同级别的尼古丁盐的利用度之后，选择尼古丁重洒石酸盐和尼古丁硫酸盐用于进一步的筛选。两种盐都购自Nicobrand Limited，Northern Ireland。

制剂浓度：基于可获得的文献将0.9-1.0毫克肺剂量评价为是有效的剂量上限。估计

的肺深部递送效率为60％，则被选择的尼古丁浓度的上限是32.0毫克/毫升。使用上述的三步减量策略，下限尼古丁浓度据估计为10.7毫克/毫升。最初的制剂研究使用了8.0毫克/毫升的下限浓度(在用三步减量策略落实之前)，其随后被定为(采用三步减量策略)10.7毫克/毫升。

在袋中制剂的稳定性：最初的制剂筛选研究采用在40℃/75％相对湿度的袋中保存的pH为3.0-7.0的尼古丁制剂开始。所述袋由与

剂型中的接触层是相同的聚合物材料制成。在先前的使用不同的但化学类似的药物的研究中，聚合物材料显示出药物从溶液被吸收而发生损失的可能。监控尼古丁浓度和pH达28天。

结果指出，在28天内在进行评价的整个pH范围内对pH无影响(表5和表6)。尼古丁浓度在较高pH值下发生经时降低，这与所指出的当处于非离子化形式下时的吸收是一致的(表7和表8)。尼古丁浓度在pH 3.0和4.0下未发生改变。

表5：袋中制剂稳定性-尼古丁重洒石酸盐pH结果

表6：袋中制剂稳定性-尼古丁硫酸盐pH结果

表7：袋中制剂稳定性-尼古丁重洒石酸盐浓度结果

表8：袋中制剂稳定性-尼古丁硫酸盐浓度结果

基于这些结果以及理论计算，选择pH 3.0与聚合物产品使用，因为离子化物质的比例在该pH下最大化并同时保持被吸入产品具有可接受的安全特性。

在

剂型中的制剂稳定性/筛选：因为在极端pH值下进行缓冲对于被吸入的产品而言是不理想的，因为其引起反应活性过高，优选进行pH调整。为此评价了未缓冲的制剂。

剂型被填充了尼古丁重洒石酸盐和尼古丁硫酸盐，二者都包含10.7毫克/毫升和32.0毫克/毫升的尼古丁，并在40℃/15％相对湿度(被推荐用于半渗透容器的快速保存条件，ICH Q1A)下保存14天。

pH结果(表9)和浓度结果(表10)显示了优异的控制，肯定了未缓冲的制剂的选择。在已经开发出稳固的制剂后，本发明人继续使用这些制剂来着手评价精确调整剂量的能力以及优化气雾剂性能。

表9：在

条中的尼古丁(保存在40℃/15％RH下)

表10：在条中的尼古丁的回收(保存在40℃/15％RH下)

采用

系统的尼古丁制剂的气雾剂性能的优化

在模拟吸入中表征和优化得自的尼古丁制剂的递送效率(发射剂量)：

得自系统的制剂的递送效率用发射剂量(ED)表示。对于ED的量化，将已知剂量的每种尼古丁制剂装载在

条中，然后使其成气雾状喷射到标准化收集过滤器上。用供试稀释剂对过滤器进行充分漂洗。进行加标研究(Spiking studies)旨在检验所有的尼古丁从过滤器中被回收。在漂洗液中的尼古丁的量用HPLC定量表示。

对于被评价的部分挤出策略和多浓度减量策略，ED数据是优异的。使用部分挤出策略在三个水平下的百分发射剂量分别是20.4、17.2和18.8，标准偏差分别是1.4、0.8和1.0(见表11)。对于渐减浓度32.0、21.3和10.7毫克/毫升，百分发射剂量分别是60.0、61.7和62.7，标准偏差确定分别是3.0、2.8和3.2(见表12)。

表11：采用32毫克/毫升的尼古丁重洒石酸盐、采用部分剂量设置的被发射剂量性能

表12：在不同浓度下的尼古丁制剂的被发射剂量性能

准确调整剂量能力的开发

单一

Strip的部分挤出

Strip的部分挤出通过改变活塞位置的设定进行，其经过编制使得只有

Strip的内容物的一部分被气雾化。使用尼古丁制剂进行试验，结果如表11所示。在三个水平下被发射的剂量的百分递送剂量分别是36.1、30.5和33.4，标准偏差分别是1.3、1.1和1.3。这相当于在三个剂量水平下的尼古丁剂量分别是0.33毫克、0.28毫克和0.30毫克。

改变

Strip中尼古丁的浓度

评价了不同浓度的尼古丁制剂的发射剂量和粒度分布。为了保持被递送剂量是恒定的，供试的浓度范围与得自上述讨论的部分挤出的气雾剂性能研究的结果相匹配。结果如表12所示。对于渐减浓度32.0、21.3和10.7毫克/毫升，百分喷射剂量分别是60.0、61.7和62.7，标准偏差确定分别是3.0、2.8和3.2。在三个浓度下的相应的被递送的尼古丁剂量经过计算分别为0.96毫克、0.66毫克和0.34毫克，标准偏差分别为0.05、0.03和0.02。

表13：发射剂量概要

使用

产生的尼古丁制剂的气雾剂小滴的粒度分布的优化

粒度分布(PSD)是被吸入的气雾剂的区域性肺沉积的关键性决定因素。使用阶式撞击取样器(系列20-800Mark II，Thermo Andersen)来表征气雾剂PSD，该阶式撞击取样器通过惯性撞击到一系列级台上而按粒度分级有选择地收集气雾剂。PSD用质量中位空气动力学直径(MMAD)和几何标准偏差(σg)表征。MMAD表示这样的粒子尺寸，在该粒子尺寸下，总气雾剂质量的一半以较大粒子被包含，另一半以较小粒子被包含。σg表示气雾剂粒子尺寸的变化。由具有相同尺寸的粒子组成的气雾剂具有的σg为10；σg小于1.3被认为是单分散的；σg大于1.3被认为是多分散的。

本发明人使用最优化的尼古丁制剂评价了PSD。对于装置和制剂组合的不同组合而言，MMAD介于2.5-2.7微米之间(见表14)。GSD是1.3，显示气雾剂是单分散性的。PSD对尼古丁动力学、产品的效率和成功率的影响需要作为II期提案的一部分来确定。低于3.5微米的粒子的分数通常被用来评价能够在肺深部沉积的气雾剂的分数。典型的细粒分数为约80％(表14)，显示了大多数沉积的气雾剂能够实现肺深部沉积，是治疗成功的关键。

表14：粒度分布(PSD)概要

制剂	挤出类型(N＝3)	MMAD(SD)	GSD(SD)	FPF8.6
					32.0mg/ml尼古丁重酒石酸盐，pH 3.0	3次部分挤出	2.66(0.04)	1.28(0.01)	0.779
32.0mg/ml尼古丁重酒石酸盐，pH 3.0	1次部分挤出	2.65(0.03)	1.28(0.01)	0.783
					32.0mg/ml尼古丁重酒石酸盐，pH 3.0	完全挤出	2.49(0.04)	1.35(0.02)	0.762

在

Strip剂型中尼古丁制剂的稳定性的表征

在以下进行的实验中，在

Strip剂型中评价了被选择的尼古丁制剂的稳定性

在

Strip中保存长达1个月时被选择的制剂和气雾剂性能的物理和化学表征：

Strip的最初的保存条件被选为25℃/40％R.H.，因为被选择的制剂相当简单并且不要求冷藏。将Strip装载50微升的尼古丁制剂，密封并在25℃/40％R.H.和40℃/15％R.H.(快速存储老化条件)下保存长达1个月。除了测量使用

Strip进行保存时气雾剂性能(发射剂量、粒度分布)之外，还表征了在该Strip中的制剂的浓度、pH和含量均匀性。得自一个月稳定性研究的结果显示了，在最初保存条件和快速存储老化条件下，pH、浓度以及气雾剂性能在测试的稳定性时段内得以被保持(表15和表16)。在两个浓度下的发射剂量(ED)性能都处在正常的变化范围内。对于两个制剂浓度，MMAD分别是2.4和2.8-2.9；GSD为1.3，显示气雾剂是单分散性的。对于10.7毫克/毫升制剂，低于3.5微米的细粒分数为约82％，对于32.0毫克/毫升制剂，低于3.5微米的细粒分数为约72％。被发射的气雾剂在可呼吸范围内的高分数确保了大多数气雾剂发生肺深部沉积。数据显示制剂在

Strip中在整个稳定性研究期间具有可接受的稳定性。在后部分的开发方案中，重要的是定下最终的制剂浓度(根据被选择的剂量减量和商业策略的不同而异)并产生稳定性数据以支持任何被提议的临床研究。

表15：在

Strip中10.7毫克/毫升的尼古丁重洒石酸盐的稳定性概要

表16.在Strip中32.0毫克/毫升的尼古丁重洒石酸盐的稳定性概要

结论

上述实施例支持了使用具有水性制剂的

系统来递送尼古丁用于戒烟目的是可行的，所述水性制剂在室温下至少稳定达至少一个月的时段(稳定性研究的持续时间)。使用任何剂量减量策略的气雾剂的典型的MMAD是2.6微米，而GSD是1.3。细粒分数是80％，确保了大多数被放射的气雾剂沉积在肺深部，模拟吸烟，并且对于成功的戒烟产品而言是重要的。

前面仅仅说明了本发明的原则。可理解的是，本领域技术人员能够设计各种布置，其尽管未在本文被明确地描述或者说明，来体现本发明的原则并且它们被包含在本发明的精神和范围内。另外，本文描述的全部的实施例和条件性语言主要目的意在帮助读者理解本发明的原则和由本发明人所贡献的观念以对本领域有所帮助，并且被认为不限于这些被具体描述的实施例和条件。另外，本文的说明本发明的原则、方面和实施方案及其具体实施例的全部声明，意在包括它们的结构和功能等价物。另外，意在这些等价物包含目前已知的等价物和将来被开发的等价物，即，任何被开发出以执行相同的功能而与结构无关的要素。因此，本发明的范围不意在限于本文所示和所述的示例性的实施方案。而是，本发明的范围和精神由权利要求书具体限定。

Claims (29)

1.使用被吸入的尼古丁治疗患者的系统，该系统包括：

多个容器组，组内的每个容器封闭大体上相同的单位剂量的无烟草的尼古丁制剂，该制剂包含第一形式的尼古丁和第二形式的尼古丁；

其中第一形式的尼古丁以在递送至患者5分钟内足够在患者中提供尼古丁动脉峰浓度的量存在于每个容器中；和

其中第二形式的尼古丁以在递送至患者后足够在患者中保持持续的尼古丁动脉浓度达至少60分钟的量存在于每个容器中；

其中每个不同的容器组中的容器相对于不同组中的容器封闭了不同剂量的尼古丁。

2.权利要求1的系统，还包括：

被设计为使得容器内的无烟草的尼古丁制剂发生气雾化用于吸入的吸入器装置以及关于使用吸入器装置内的容器的说明书。

3.权利要求1的系统，还包括：

选自抗抑郁药和抗焦虑药的附加药物。

4.权利要求3的系统，其中附加药物存在于无烟草的尼古丁制剂中并且第二形式的尼古丁包括脂质体。

5.权利要求2的系统，其中容器用提供关于容器内容物的信息的可读标志进行标记。

6.权利要求5的系统，其中可读标志可由其中可装载容器的给药装置进行电子读取。

7.权利要求6的系统，其中由每个容器组的容器所封闭的尼古丁制剂是液体并且每个容器包括多孔膜并且吸入器装置被设计为使制剂移动通过多孔膜以生成气雾剂。

8.用于患者的无烟草的尼古丁治疗的系统，该系统包括：

第一容器组和第二容器组，其中第一容器组中的每个容器封闭了大体上相同的药学活性尼古丁制剂，并且第二容器组中的每个容器封闭了大体上相同的药学活性尼古丁制剂，第二容器组中的制剂与第一容器组中的制剂在选自物理、化学和量的特征方面是不同的。

9.权利要求8的系统，还包括：

被构建为使得被封闭在每个容器内的无烟草的尼古丁制剂发生气雾化用于吸入的吸入器。

10.权利要求8的系统，其中：

i)在第一容器组中的每个容器中的尼古丁制剂足够在递送至患者5分钟内提供尼古丁动脉血浆峰浓度；和

ii)在第二容器组中的每个容器中的尼古丁制剂足够在递送至患者后在患者中提供持续的尼古丁动脉血浆浓度达至少60分钟。

11.权利要求10的系统，其中第一容器组中的每个容器包含足够的尼古丁以获得至少为10ng/ml的尼古丁动脉峰血浆浓度；和

其中第二容器组中的每个容器包含足够的尼古丁以获得至少为5ng/ml的持续的尼古丁动脉血浆浓度。

12.权利要求9的系统，其中容器用提供关于容器内容物的信息的电子可读标志进行标记并且吸入器包括读取该标志的电子读取器。

13.权利要求8的系统，其中被第一容器组中的每个容器封闭的尼古丁制剂是液体并且每个容器包括第一类型的多孔膜并且其中第二容器组中的每个容器包括第二类型的多孔膜。

14.权利要求13的系统，其中第一类型的多孔膜包括的多孔膜图形不同于第二类型的多孔膜的多孔膜图形。

15.权利要求14的系统，其中第一类型的多孔膜中的孔的孔径与第二类型的多孔膜中的孔的孔径相比小20％以上。

16.权利要求14的系统，其中第一容器组中的每个容器封闭的尼古丁的量与在第二容器组中被封闭的尼古丁的量相比多20％以上。

17.权利要求14的系统，其中第一容器组中的每个容器封闭的尼古丁的量与在第二容器组中被封闭的尼古丁的量相比多50％以上。

18.权利要求14的系统，其中第一容器组中的每个容器封闭的尼古丁的量与在第二容器组中被封闭的尼古丁的量相比多100％以上。

19.权利要求14的系统，其中尼古丁制剂可发生气雾化并且第一孔图形产生第一气雾剂以及第二孔图形产生第二气雾剂。

20.权利要求19的系统，其中第一气雾剂的粒子的直径比第二气雾剂的粒子的直径小20％以上。

21.权利要求20的系统，其中第一气雾剂的粒子的直径比第二气雾剂的粒子的直径小50％以上。

22.权利要求20的系统，其中第一气雾剂的粒子的直径比第二气雾剂的粒子的直径小100％以上。

23.权利要求19的系统，其中第一气雾剂包含多个粒子，每个粒子的直径为约1微米到约12微米，其中粒子的至少约55％具有1微米到约4微米的直径。

24.权利要求19的系统，其中第一气雾剂包含多个粒子，每个粒子的直径为约1微米到约12微米，其中粒子的至多约50％具有1微米到约4微米的直径。

25.权利要求12的系统，其中吸入器包括尼古丁递送时间和递送量的电子记录。

26.权利要求12的系统，其中吸入器包括电子锁定机制，其防止在一组时段内已经给予一组量的尼古丁之后的使用。

27.套包，其包括：

第一容器组和第二容器组，其中第一容器组中的每个容器封闭大体上相同的药学活性尼古丁制剂，以及第二容器组中的每个容器封闭大体上相同的药学活性尼古丁制剂，第二容器组中的制剂与第一容器组中的制剂在物理、化学和量的特征方面是不同的；

被构建为使得被封闭在每个容器中的无烟草的尼古丁制剂发生气雾化用于吸入的吸入器；和

关于使用吸入器中的容器用于治疗吸烟者的说明书。

28.权利要求27的套包，还包括：

透皮尼古丁贴剂。

29.权利要求27的套包，还包括：

包含尼古丁的经颊递送胶剂。

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