CN106539122B - 用于控制基于烟碱的干燥粉末制剂的粗糙感的系统和方法 - Google Patents

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Abstract

本文描述一种控制或选择吸入型烟碱粉末制剂的粗糙感的方法。所述方法包括以下步骤：鉴定受试者吸入以实现每次吸入所需的粗糙感水平的烟碱浓度，鉴定待由所述受试者吸入的总烟碱剂量，以及为所述受试者提供一定量的包含具有所鉴定的烟碱浓度的烟碱颗粒的制剂，以使得所述制剂中的烟碱颗粒总量等于所述总烟碱剂量。

Description

用于控制基于烟碱的干燥粉末制剂的粗糙感的系统和方法
技术领域
本发明涉及一种控制由受试者吸入的烟碱的粗糙感的方法；以及一种适合于吸入的干燥粉末烟碱制剂，尤其是一种适合于吸入的包含烟碱颗粒的干燥粉末烟碱制剂。本发明还涉及一种用于控制吸入型烟碱的粗糙感的试剂盒。本发明还涉及一种经多个剂量将降低剂量的烟碱递送至受试者同时对于每个剂量提高每次吸入的粗糙感水平的方法；以及一种经多个剂量将可变剂量的烟碱递送至受试者同时对于每个剂量维持每次吸入基本上恒定的粗糙感水平的方法。
背景技术
众所周知，吸入的香烟烟雾引起气道刺激和咳嗽，这主要是由于以下事实：烟碱是人呼吸道的最常见的吸入刺激物之一。当受试者吸入烟碱时，这种刺激导致粗糙感。取决于吸入期间吸入的烟碱量和随时间推移烟碱吸入的频率，受试者会显现对所体验的粗糙感有一定程度的耐受性。因此，在烟碱吸入期间耐受的或优选的粗糙感水平可能在受试者之间迥然不同。
大多数规律吸烟者变得对烟草烟雾中烟碱的药理学效应成瘾或有依赖。一般来说克服烟碱成瘾并且具体地说克服烟碱渴望性的常见策略是模拟吸烟的作用，接着逐渐减少并且最终完全消除。
存在潜在治疗性制剂或方法将试图模拟的几种吸烟作用。吸烟的最重要作用是香烟烟雾对受试者的气道感受器的化学和机械影响，以及烟碱吸收至受试者的血液中。香烟烟雾对受试者气道的化学和机械影响产生由受试者体验的某种程度的满足感，并且它还与受试者气道上对烟雾吸入感知到的粗糙感相关。烟碱吸收至受试者的血液中导致烟碱到达受试者中枢神经系统中的不同感受器，这转而影响由受试者体验并感知到的烟碱渴望性。两种作用均可通过向寻求戒烟疗法的受试者施用烟碱制剂剂量来潜在模拟。通过逐渐减少剂量直到完全消除，可治疗烟碱成瘾。
本领域中需要递送基于烟碱的干燥粉末制剂的方法，所述方法能够实现有效血液烟碱浓度，同时允许控制所述制剂对受试者气道的化学-机械影响的满足感和粗糙感。理想地，所述递送方法和粗糙感控制将提供递送所需量的烟碱的灵活性，同时允许对由受试者体验的粗糙感程度进行调节。本发明满足了这一需求。
发明内容
描述一种控制吸入型烟碱的粗糙感的方法。所述方法包括以下步骤：鉴定受试者吸入以实现每次吸入所需的粗糙感水平的烟碱浓度，鉴定待由所述受试者吸入的总烟碱剂量，以及为所述受试者提供一定量的包含具有所鉴定的烟碱浓度的烟碱颗粒的制剂，以使得所述制剂中的烟碱颗粒总量等于所述总烟碱剂量。在一个实施方案中，所使用的烟碱颗粒包含至少一种烟碱盐。在一个实施方案中，所述至少一种烟碱盐是酒石酸烟碱。在一个实施方案中，所述烟碱颗粒还包含至少一种糖。在一个实施方案中，所述至少一种糖是乳糖。在一个实施方案中，所述烟碱颗粒的尺寸基本上介于2-5微米之间。在一个实施方案中，烟碱浓度是约1.5％至约20％。在一个实施方案中，制剂还包含稳定剂。在一个实施方案中，使用吸入器吸入制剂。
还描述一种经多个剂量将可变剂量的烟碱递送至受试者同时对于每个剂量维持每次吸入基本上恒定的粗糙感水平的方法。所述方法包括以下步骤：鉴定烟碱制剂中的为受试者吸入以实现每次吸入所需的粗糙感水平的烟碱浓度，提供包含一定量的包含具有所鉴定的烟碱浓度的烟碱颗粒的制剂的第一剂量，以及提供包含一定量的包含具有所鉴定的烟碱浓度的烟碱颗粒的制剂的至少一个另一剂量，其中所述至少一个另一剂量中的制剂的量小于所述第一剂量中的制剂的量。在一个实施方案中，总烟碱剂量在每一剂量下均有降低，而所施用的剂量的粗糙感保持基本上恒定。
还描述一种经多个剂量将降低剂量的烟碱递送至受试者同时对于每个剂量提高每次吸入的粗糙感水平的方法。所述方法包括以下步骤：鉴定烟碱制剂中的为受试者吸入以实现每次吸入所需的粗糙感水平的烟碱浓度，提供包含一定量的包含具有所鉴定的烟碱浓度的烟碱颗粒的制剂的第一剂量，提供包含一定量的包含具有所鉴定的烟碱浓度的烟碱颗粒的制剂的至少一个另一剂量，其中所述至少一个另一剂量中的制剂的量小于所述第一剂量中的制剂的量，以及提供包含一定量的包含具有所鉴定的烟碱浓度的烟碱颗粒的制剂的至少一个另一剂量，其中所述至少一个另一剂量中的制剂的量小于所述第一剂量中的制剂的量。
还描述一种用于控制吸入型烟碱的粗糙感的试剂盒，所述试剂盒包括至少一定量的包含烟碱颗粒的烟碱制剂，以及关于其使用的说明材料。在一个实施方案中，所述试剂盒包括干燥粉末吸入器。
还描述一种适合于吸入的包含烟碱颗粒的干燥粉末烟碱制剂，其中所述烟碱颗粒的尺寸基本上介于约1-10微米之间。在一个实施方案中，所述烟碱颗粒的尺寸基本上介于约2-5微米之间。在另一个实施方案中，不到约10％的烟碱颗粒的尺寸小于约1微米。在另一个实施方案中，不到约10％的烟碱颗粒的尺寸小于约2微米。在另一个实施方案中，至少约90％的烟碱颗粒的尺寸小于约10微米。在另一个实施方案中，至少约90％的烟碱颗粒的尺寸小于约5微米。在另一个实施方案中，不到约10％的烟碱颗粒的尺寸小于约1微米并且其中至少约90％的烟碱颗粒的尺寸小于约10微米。在另一个实施方案中，不到约10％的烟碱颗粒的尺寸小于约2微米并且其中至少约90％的烟碱颗粒的尺寸小于约5微米。
还描述一种适合于吸入的干燥粉末烟碱制剂。所述制剂包含基于烟碱的组分，所述基于烟碱的组分具有尺寸基本上介于约1-10微米之间的颗粒；以及止咳剂组分，所述止咳剂组分具有尺寸基本上介于约5-10微米之间的颗粒。在一个实施方案中，所述止咳剂组分包含薄荷醇或薄荷。在另一个实施方案中，所述基于烟碱的组分颗粒的尺寸基本上介于约2-5微米之间，并且所述止咳剂组分颗粒的尺寸基本上介于约5-8微米之间。在另一个实施方案中，所述制剂还包含具有尺寸基本上介于约10-200微米之间的颗粒的止咳剂组分。在另一个实施方案中，具有尺寸基本上介于约10-200微米之间的颗粒的止咳剂组分包含薄荷醇或薄荷。在另一个实施方案中，所述制剂包含具有尺寸基本上介于约10-1000微米之间的颗粒的风味组分。在另一个实施方案中，所述风味组分包含薄荷醇或薄荷。
附图说明
当结合附图阅读时，将会更好地理解本发明的优选实施方案的以下详细描述。为了说明本发明，附图中示出了当前优选的实施方案。然而，应了解，本发明不限于图中所示实施方案的精确安排以及手段。
图1是展示用于通过调整粉末制剂的总量和粉末制剂中的烟碱浓度中的一者或两者，同时维持在所述量的粉末制剂内递送的总烟碱剂量恒定来实现不同的粗糙感水平的示例性制剂的图表。
图2是展示用于通过调整含有烟碱颗粒的粉末制剂的总量来在可变剂量的烟碱下维持基本上恒定的粗糙感水平从而实现在所述量的粉末制剂内递送的总烟碱剂量降低的示例性制剂的图表。
图3是展示用于通过调整含有烟碱颗粒的粉末制剂的总量来在可变剂量的烟碱下提高粗糙感水平从而实现在所述量的粉末制剂内递送的总烟碱剂量降低的示例性制剂的图表。
图4是控制由受试者吸入的烟碱的粗糙感的示例性方法的流程图。
图5是用于经多个剂量将降低剂量的烟碱递送至受试者同时对于每个剂量维持每次吸入基本上恒定的粗糙感水平的示例性方法的流程图。
图6是用于经多个剂量将降低剂量的烟碱递送至受试者同时对于每个剂量提高每次吸入的粗糙感水平的示例性方法的流程图。
图7是展示制造本发明制剂的包括干式混合的示例性方法的流程图。
图8是展示制造本发明制剂的包括湿式混合的示例性方法的流程图。
具体实施方式
定义
除非另外定义，否则本文使用的所有技术术语和科学术语具有与由本发明所属领域中的普通技术人员通常理解的相同的含义。虽然在本发明的实践或测试中可使用类似或等同于本文所描述的那些方法和材料的任何方法和材料，但描述优选方法和材料。
如本文所用，以下术语各自在此部分中具有与其相关的意义。
冠词“一(a/an)”在本文中用来指所述冠词的语法对象中的一个或多于一个(即，指“至少一个”)。举例来说，“要素”意指一个要素或多于一个要素。
当涉及可测量的值，如量、持续时间等时，如本文所用的“约”是指涵盖指定值的±20％或±10％偏差，更优选±5％偏差，甚至更优选±1％偏差，并且更优选±0.1％偏差，因为这些偏差适于进行所公开的方法。
如本文所用，术语“烟碱剂量”和“总烟碱剂量”是指待递送至受试者以便实现目标烟碱血液浓度的烟碱总量。
如本文所用，术语“制剂量”是指包装在一次性容器，如胶囊或泡罩包装中待用干燥粉末吸入器使用的干燥粉末制剂的总量，或是指可负载至干燥粉末吸入器的递送室或隔室中的散装干燥粉末制剂的总量。所述术语还指待递送至受试者以便实现特定血液烟碱浓度的含有烟碱剂量的干燥粉末制剂的总量。因此，制剂量包括总烟碱剂量并且还可包括任何其他药学上可接受的材料、组合物或载体。
如本文所用，术语“粗糙感”是指在吸入烟碱颗粒之后受试者的气道中刺激的感觉或感知。
如本文所用，术语“吸入”是指通常从干燥粉末吸入器吸入一定量的烟碱干燥粉末制剂的单一行为。吸入的持续时间可受受试者对吸入器的控制(如通过连续吸入持续一段时间并且然后停止的物理行为)或受吸入器的物理属性限制。
除非另外指明，所描述的颗粒的尺寸或尺寸范围应被理解为所述颗粒或颗粒集合的质量中值空气动力学直径(MMAD)。这类值是基于被定义为密度为1gm/cm3的球体的直径的空气动力学颗粒直径的分布，所述球体具有与正被表征的颗粒相同的空气动力学行为。因为本文所述的颗粒可呈多种密度和形状，所以颗粒的尺寸被表示为MMAD，而不是颗粒的实际直径。
术语“药学上可接受的”是指关于组合物、制剂、稳定性、患者接受和生物利用度，从药理学/毒理学角度可为患者所接受并且从物理/化学角度可为制造药物的化学家接受的那些特性和/或物质。“药学上可接受的”也可指载体，意指不会干扰活性成分的生物活性的有效性并且对其所施用的宿主无毒的介质。用于本发明实践中的药物组合物中可包括的其他另外成分是本领域中已知的并且描述于例如Remington's Pharmaceutical Sciences(Genaro编,Mack Publishing Co.,1985,Easton,PA)中，其以引用的方式并入本文中。
如本文所用，术语“组合物”是指至少一种适用于本发明内的化合物或分子与一种或多种不同的化合物、分子或材料的混合物。
如本文所用，“说明性材料”包括可用于传达本发明的组合物和方法在其指定用途中的有用性的物理或电子出版物、记录、图表或任何其他表达介质。本发明的试剂盒的说明性材料可例如被固定至包含所述组合物的容器或可与包含所述组合物的容器一起运送。或者，说明性材料可与容器分开递送，意图在于所述说明性材料和组合物由接受者协同使用。
范围：贯穿本公开，本发明的各个方面可以范围形式呈现。应了解，呈范围形式的描述仅仅是为了方便和简洁，并且不应被理解为对本发明范围的硬性限制。因此，范围的描述应当被认为已经特定地公开了所有可能的子范围以及所述范围内的个别数值。例如，一个范围，如1至6的描述应当被认为已经特定地公开了子范围，如1至3、1至4、1至5、2至4、2至6、3至6等，以及所述范围内的个别数字，例如1、2、2.7、3、4、5、5.3和6。不管范围有多宽，这都适用。
描述
在现有烟碱递送系统和治疗方案中，烟碱血液水平最终受特定制剂中递送至受试者气道的所吸入烟碱总剂量控制，并且所述制剂的粗糙感仅由烟碱的特征决定。由于这种设计，在任何单次吸入期间由受试者体验的粗糙感是固定的，从而意味着可能无法在无中断或不适当地施用剂量的情况下提高或降低粗糙感水平。这显著限制与吸入型烟碱产品相关的使用者体验。
然而，如本文所证明，为实现特定烟碱血液水平所需的烟碱总剂量可替代被配制成在不同总制剂量内具有不同浓度的粉末剂量。例如，低烟碱浓度的制剂粉末将在吸入期间产生低粗糙感水平，并且可在相对较大总量的粉末中递送以便实现所需的血液烟碱水平。类似地，高烟碱浓度的制剂粉末将在吸入期间产生高粗糙感水平，但可在相对较小量的粉末中递送以便实现所需的血液烟碱水平。
因此，当吸入基于烟碱的干燥粉末制剂时由受试者体验的粗糙感可通过改变以下中的一者或两者来改变：1)总粉末制剂量，和2)所述总粉末制剂量内的烟碱浓度。为了实施这一点，可使用经专门设计用于经过多次吸入递送粉末制剂剂量的干燥粉末吸入器。这类干燥粉末吸入器的实例可见于共同拥有的美国专利申请序列号62/147,798；62/147,803；62/147,806；62/147,808；以及62/148,030中，其全部公开内容各自以引用的方式整体并入本文。如本文所考虑，干燥粉末制剂可被放置在密封储存室，如胶囊或泡罩包装中，其可被负载至上述共同拥有的专利申请中描述的任何装置中。
例如，如图1中所示，概述了三种不同制剂，其中每种制剂被设计来递送相同的烟碱总剂量(1mg)。为了实现基本粗糙感水平(制剂1)，总烟碱剂量形成10mg总粉末制剂量的部分，其在所述制剂量中产生10％的烟碱浓度。假定每次吸入可吸入大约1mg的粉末，这意味着每次吸入吸入约0.10mg的烟碱，并且在完成约10次吸入以吸收10mg的制剂粉末之后施用总烟碱剂量。为了在递送1mg的烟碱时实现降低的粗糙感水平(制剂2)，总烟碱剂量形成20mg总粉末制剂量的部分，其在所述制剂量中产生5％的烟碱浓度。再次，假定每次吸入可吸入大约1mg的粉末，这意味着每次吸入吸入约0.05mg的烟碱，并且在完成约20次吸入以吸收20mg的制剂粉末之后施用总烟碱剂量。通过每次吸入吸收降低量的烟碱，使用者体验降低的粗糙感水平。为了在递送1mg的烟碱时实现提高的粗糙感水平(制剂3)，总烟碱剂量形成5mg总粉末制剂量的部分，其在所述制剂量中产生20％的烟碱浓度。再次，假定每次吸入可吸入大约1mg的粉末，这意味着每次吸入吸入约0.20mg的烟碱，并且在完成约5次吸入以吸收5mg的制剂粉末之后施用总烟碱剂量。通过每次吸入吸收增加量的烟碱，使用者体验提高的粗糙感水平。
通过控制吸入型烟碱制剂的粗糙感水平，烟碱制剂可被独特地设计以实现适合用于任何受试者的特定粗糙感水平，无论受试者可具有对粗糙感或刺激物的何种耐受性。换言之，烟碱粉末制剂可被特定地定制且施用以更精确地模拟受试者在吸烟时体验的粗糙感。例如，如果受试者正在用戒烟疗法进行治疗，则总烟碱剂量可逐渐降低，同时在整个过程中维持所体验的粗糙感。如图2中所示，概述了三种不同制剂，其中每种制剂被设计来递送不同(更小)的烟碱总剂量。以制剂4开始，假定目标粗糙感水平通过每次吸入吸入0.1mg的烟碱来实现。因此，1mg烟碱总剂量必须形成10mg总粉末制剂量的部分，其在所述制剂量中产生10％的烟碱浓度。假定每次吸入可吸入大约1mg的粉末，这意味着每次吸入吸入约0.10mg的烟碱，并且在以所需的粗糙感水平完成约10次吸入之后施用总烟碱剂量。制剂5被设计用于递送0.8mg烟碱的总剂量。因此，0.8mg烟碱总剂量必须形成8mg总粉末制剂量的部分，其再次在所述制剂量中产生10％的烟碱浓度。假定每次吸入可吸入大约1mg的粉末，这意味着每次吸入吸入约0.10mg的烟碱，并且在以与施用制剂4时体验的相同粗糙感水平完成约8次吸入之后施用总烟碱剂量。同样，制剂6被设计用于递送0.6mg烟碱的总剂量。因此，0.6mg烟碱总剂量必须形成6mg总粉末制剂量的部分，其再次在所述制剂量中产生10％的烟碱浓度。假定每次吸入可吸入大约1mg的粉末，这意味着每次吸入吸入约0.10mg的烟碱，并且在以与施用制剂4和5时体验的相同粗糙感水平完成约6次吸入之后施用总烟碱剂量。因此，受试者可通过随后施用制剂4-6来逐渐减少所施用的烟碱总剂量，同时更精确地模拟受试者在所递送烟碱减少的整个过程中体验的相同粗糙感水平。
在另一个实施方案中，可逐渐减少总烟碱剂量，同时还改变所体验的粗糙感。例如，如图3中所示，概述了三种不同制剂，其中每种制剂被设计来递送不同(更小)的烟碱总剂量，同时所体验的粗糙感水平稍微提高。以制剂7开始，假定初始粗糙感水平通过每次吸入吸入0.1mg的烟碱来实现。因此，1mg烟碱总剂量必须形成10mg总粉末制剂量的部分，其在所述制剂量中产生10％的烟碱浓度。假定每次吸入可吸入大约1mg的粉末，这意味着每次吸入吸入约0.10mg的烟碱，并且在以初始粗糙感水平完成约10次吸入之后施用烟碱总剂量。制剂8被设计用于以稍微增加的粗糙感递送0.8mg烟碱的总剂量。因此，0.8mg烟碱总剂量可形成7mg总粉末制剂量的部分，其在所述制剂量中产生约11.4％的烟碱浓度。假定每次吸入可吸入大约1mg的粉末，这意味着每次吸入吸入约0.114mg的烟碱，并且在以比施用制剂7时体验的稍微提高的粗糙感水平完成约7次吸入之后施用总烟碱剂量。制剂9被设计用于以再次稍微增加的粗糙感递送0.6mg烟碱的总剂量。因此，0.6mg烟碱总剂量可形成5mg总粉末制剂量的部分，其在所述制剂量中产生约12％的烟碱浓度。假定每次吸入可吸入大约1mg的粉末，这意味着每次吸入吸入约0.12mg的烟碱，并且在以比施用制剂8时体验的稍微提高的粗糙感水平完成约5次吸入之后施用总烟碱剂量。因此，受试者可通过随后施用制剂7-9来逐渐减少所施用烟碱的总剂量，同时在所递送烟碱减少的整个过程中体验提高的粗糙感水平。
因此，本发明可包括用于控制由受试者吸入的烟碱的粗糙感的方法，所述方法包括提高、降低或维持由受试者吸入的烟碱粉末制剂的粗糙感。例如，如图4中所示，方法400包括以下步骤：鉴定受试者吸入以实现每次吸入所需的粗糙感水平的烟碱浓度410，鉴定待由所述受试者吸入的总烟碱剂量420，以及为所述受试者提供一定量的包含具有所鉴定的烟碱浓度的烟碱颗粒的制剂，以使得所述制剂中的烟碱颗粒总量等于总烟碱剂量430。
在另一个实例中，如图5中所示，方法500可用于经多个剂量将降低剂量的烟碱递送至受试者，同时对于每个剂量维持每次吸入基本上恒定的粗糙感水平。方法500可包括以下步骤：鉴定烟碱制剂中的为受试者吸入以实现每次吸入所需的粗糙感水平的烟碱浓度510，提供包含一定量的包含具有所鉴定的烟碱浓度的烟碱颗粒的制剂的第一剂量520，以及提供包含一定量的包含具有所鉴定的烟碱浓度的烟碱颗粒的制剂的至少一个另一剂量，其中所述至少一个另一剂量中的制剂的量小于所述第一剂量中的制剂的量530。
在另一个实例中，如图6中所示，方法600可用于经多个剂量将降低剂量的烟碱递送至受试者，同时对于每个剂量提高每次吸入的粗糙感水平。方法600可包括以下步骤：鉴定烟碱制剂中的为受试者吸入以实现每次吸入的第一粗糙感水平的第一烟碱浓度610，鉴定烟碱制剂中的为受试者吸入以实现每次吸入的粗糙感水平大于经由所述第一烟碱浓度实现的粗糙感水平的至少一个另一烟碱浓度620，提供包含一定量的包含具有所鉴定的第一烟碱浓度的烟碱颗粒的制剂的第一剂量630，以及提供包含一定量的包含具有所鉴定的另一烟碱浓度的烟碱颗粒的制剂的至少一个另一剂量，其中所述至少一个另一剂量中的制剂的量小于所述第一剂量中的制剂的量640。
再次，应了解，增加、减少或维持烟碱制剂中的总烟碱剂量的任何方式可与提高、降低或维持由吸入所述烟碱制剂的受试者体验的粗糙感水平的任何方式组合。
如本文所考虑，对于具体粉末制剂量或总制剂量内的烟碱浓度不存在限制，而是本发明涉及当经由干燥粉末吸入器将烟碱总剂量递送至受试者时改变这些参数中的一个或两个的能力。此外，对于每次吸入吸入的粉末的实际量不存在限制。这类量可取决于所使用的干燥粉末吸入器的功能性，或者它可取决于使用者性能，其中使用者选择通过所使用的干燥粉末吸入器进行较浅或较深吸入。此外，通过经过多次吸入施用烟碱总剂量，受试者能够更一致地确保烟碱总剂量的摄取，因为在单次吸入期间发生的任何使用者错误最终通过一个或多个后续吸入而校正。
在一个实施方案中，烟碱治疗过程可持续数天。在一个实施方案中，烟碱治疗过程持续约7天至约30天之间。在另一个实施方案中，烟碱治疗过程持续约10天至约45天之间。在另一个实施方案中，烟碱治疗过程持续约15天至约60天之间。在另一个实施方案中，烟碱治疗过程持续约30天至约90天之间。在一个优选实施方案中，烟碱治疗过程持续约30天。在另一个优选实施方案中，烟碱治疗过程持续约45天。在另一个优选实施方案中，烟碱治疗过程持续约60天。在另一个优选实施方案中，烟碱治疗过程持续约90天。
在另一个实施方案中，本发明还可包括一组关于使用或选择特定基于烟碱的粉末制剂来在吸入之后实现所需粗糙感水平的说明。例如，这组说明可以“说明材料”，如小册子、手册或任何电子文件格式(如电子邮件、网页、SMS等)形式传达给受试者，所述说明材料可进一步是试剂盒的一部分或与其相关联。
因此，本发明还可包括烟碱疗法试剂盒，包括但不限于戒烟试剂盒。在一个实施方案中，所述试剂盒可包括多个包括于密封储存室(如胶囊或泡罩包装)中的基于烟碱的粉末制剂剂量。如本文所考虑，至少两个制剂剂量具有相等的总烟碱量，但处于不同的烟碱浓度下。在其他实施方案中，所述试剂盒包括至少两组具有不同烟碱浓度的基于烟碱的散装粉末，以及可负载至干燥粉末吸入器的储存室中的用于测量设定量的粉末的装置，如勺或标刻度的测量容器。在其他实施方案中，所述试剂盒包括具有一个或多个适合用于容纳一个或多个基于烟碱的散装粉末制剂的储库或其他隔室的干燥粉末吸入器，并且还可任选地包括用于分配或负载用于吸入的指定量的制剂的计量机构。
在另一个实施方案中，所述试剂盒包括用于设定烟碱疗法或治疗过程(例如像30天疗程)的预填充的粉末胶囊。所述胶囊可填充有不同量的各种烟碱浓度的粉末以实现可变的粗糙感水平，同时每一疗法方案递送相同的总烟碱剂量。在其他实施方案中，所述试剂盒包括描述用于烟碱疗法(包括但不限于戒烟疗法)的方法的步骤的说明性材料。所述方法的步骤可包括通过将干燥粉末制剂剂量负载至干燥粉末吸入器中而待施用的起始剂量、其后的常规剂量(例如像多个每日剂量)以及最终剂量。说明材料还可包括用于在任何具体施用剂量下调节或选择吸入的粗糙感的步骤，以使得疗法的受试者可选择通过施用密封的制剂剂量体验的对应于所需粗糙感水平的粗糙感水平。
在另一个实施方案中，说明材料可指导使用者进行设定天数的烟碱治疗过程，其中可调节每日烟碱剂量，而所施用剂量的粗糙感保持大约相同。在一个实施方案中，烟碱治疗过程持续约7天至约30天之间。在另一个实施方案中，烟碱治疗过程持续约10天至约45天之间。在另一个实施方案中，烟碱治疗过程持续约15天至约60天之间。在另一个实施方案中，烟碱治疗过程持续约30天至约90天之间。在一个优选实施方案中，烟碱治疗过程持续约30天。在另一个优选实施方案中，烟碱治疗过程持续约45天。在另一个优选实施方案中，烟碱治疗过程持续约60天。在另一个优选实施方案中，烟碱治疗过程持续约90天。在一个实施方案中，每日烟碱剂量逐日增加，而所施用剂量的粗糙感保持大约相同。在另一个实施方案中，每日烟碱剂量逐日增加持续一段时间，然后逐日减少持续一段时间，而所施用剂量的粗糙感保持大约相同。在一个优选实施方案中，每日烟碱剂量逐日减少，而所施用剂量的粗糙感保持大约相同。
一方面，本发明提供涉及适合于吸入的干燥粉末烟碱制剂的组合物和方法。在一个实施方案中，所述制剂包含烟碱颗粒和至少一种糖。在一个实施方案中，所述烟碱颗粒包含烟碱盐。本发明还提供用于产生本发明制剂的方法。
本发明涉及烟碱以及任选地其他选定材料的干燥粉末制剂，其中所述烟碱组分和任选的其他组分在受控的粒度范围内。例如，在一个实施方案中，所述制剂包含基于颗粒的MMAD，尺寸基本上介于约1-10微米之间的烟碱颗粒(在本文中还被称为基于烟碱的组分)。在另一个实施方案中，所述制剂包含尺寸基本上介于约1-7微米之间的烟碱颗粒。在另一个实施方案中，所述制剂包含尺寸基本上介于约2-5微米之间的烟碱颗粒。在另一个实施方案中，所述制剂包含尺寸基本上介于约2-3微米之间的烟碱颗粒。通过选择性地限制或排除尺寸在约1微米以下或尺寸在约2微米以下的烟碱颗粒，本发明制剂除去或至少降低受试者将烟碱呼出回至环境中的能力，从而有效地减少包含于二手烟中的烟碱的产生或除去该烟碱。此外，通过选择性地限制或排除不可吸入的烟碱颗粒，本发明制剂减少由截留在较大气道、口-咽、声门声带以及更靠近或更接近口的其他解剖区域中的烟碱颗粒引起的不想要的刺激。因此，在一些实施方案中，烟碱粒度范围内的最小颗粒是至少约1微米、至少约1.1微米、至少约1.2微米、至少约1.3微米、至少约1.4微米、至少约1.5微米、至少约1.6微米、至少约1.7微米、至少约1.8微米、至少约1.9微米或至少约2微米。在一些实施方案中，烟碱粒度范围内的最大颗粒是不大于约10微米、不大于约7微米、不大于约6微米、不大于约5微米、不大于约4.5微米、不大于约4微米、不大于约3.5微米或不大于约3微米。在某些实施方案中，不超过约10％的烟碱颗粒小于约1微米。在某些实施方案中，不超过约10％的烟碱颗粒小于约2微米。在其他实施方案中，至少90％的烟碱颗粒小于约10微米。在其他实施方案中，至少90％的烟碱颗粒小于约7微米。在其他实施方案中，至少90％的烟碱颗粒小于约5微米。在一个实施方案中，不超过约10％的烟碱颗粒小于约1微米并且至少90％的烟碱颗粒小于约10微米。在一个实施方案中，不超过约10％的烟碱颗粒小于约1微米并且至少90％的烟碱颗粒小于约7微米。在一个实施方案中，不超过约10％的烟碱颗粒小于约2微米并且至少90％的烟碱颗粒小于约5微米。在一个实施方案中，不超过约10％的烟碱颗粒小于约2微米并且至少90％的烟碱颗粒小于约3微米。
如将由本领域的技术人员所了解，本文所述的粒度范围不是绝对范围。例如，具有约2-5微米尺寸范围的本发明的烟碱颗粒混合物可包含小于或大于约2-5微米范围的一部分颗粒。在一个实施方案中，如针对本发明制剂的任何具体组分呈现的粒度值表示D90值，其中所述混合物的90％的颗粒尺寸小于D90值。在另一个实施方案中，粒度范围表示粒度分布(PSD)，其中所述混合物的一定百分比的颗粒在所列举的范围内。例如，约2-5微米的烟碱粒度范围可表示具有至少50％的颗粒在约2-5微米范围内的烟碱颗粒的混合物，但更优选更高百分比，如但不限于：60％、70％、80％、90％、95％、97％、98％或甚至99％。
在另一个实例中，本发明制剂可任选地包含止咳剂组分，所述止咳剂组分具有尺寸基本上介于5与10微米之间的颗粒。在一个实施方案中，止咳剂组分是薄荷醇或薄荷。在另一个实施方案中，止咳剂组分可包含苯佐卡因。应了解，止咳剂组分可包含被批准用于抑制咳嗽的任何化合物。通过选择性地包含在5-10微米之间的薄荷醇或薄荷颗粒，这些不可吸入的薄荷醇或薄荷颗粒可通过舒缓受试者上气道中的刺激来减少咳嗽。因此，在一些实施方案中，止咳剂组分粒度范围内的最小颗粒是至少约5微米、至少约6微米、至少约7微米或至少约8微米。在一些实施方案中，止咳剂组分粒度范围内的最大颗粒是不大于约10微米、不大于约9微米、不大于约8微米或不大于约7微米。在某些实施方案中，不超过约10％的止咳剂颗粒小于约5微米。在其他实施方案中，至少90％的止咳剂颗粒小于约10微米。在其他实施方案中，至少90％的止咳剂颗粒小于约8微米。在一个实施方案中，不超过约10％的止咳剂颗粒小于4微米并且至少90％的止咳剂颗粒小于约10微米。在一个实施方案中，不超过约10％的止咳剂颗粒小于约5微米并且至少90％的止咳剂颗粒小于约8微米。虽然在优选的实施方案中，止咳剂组分是由基本上在5-10微米范围内的颗粒组成，但止咳剂组分可包含更广泛粒级范围内的颗粒。在一个实施方案中，止咳剂组分可包含在5-25微米范围内的颗粒。在另一个实施方案中，止咳剂组分包含基本上在5-50微米范围内的颗粒。在另一个实施方案中，止咳剂组分包含基本上在5-100微米范围内的颗粒。
在另一个实例中，本发明制剂可任选地包含止咳剂组分，所述止咳剂组分具有尺寸基本上介于10-200微米之间的颗粒。这种止咳剂组分可代替或除先前所讨论的在5-10微米范围内的止咳剂组分之外添加至所述制剂中。因此，本发明制剂可包含两种止咳剂组分，其中每种止咳剂组分具有基本上不同的粒度分布。10-200微米止咳剂组分可减少由口-咽、声门声带以及包括可触发咳嗽或触发其他不想要的感觉的感受器的更靠近或更接近口的其他解剖区域的刺激引起的咳嗽。如本文所考虑，这些较大颗粒基本上被禁止进入声门下气道。因此，在一些实施方案中，止咳剂组分粒度范围内的最小颗粒是至少约10微米、至少约12微米、至少约20微米、至少约30微米或至少约50微米。在一些实施方案中，止咳剂组分粒度范围内的最大颗粒是不大于约200微米、不大于约150微米、不大于约120微米、不大于约100微米、不大于约90微米或不大于约80微米。在某些实施方案中，不超过约10％的止咳剂组分颗粒小于约10微米。在某些实施方案中，不超过约10％的止咳剂组分颗粒小于约20微米。在其他实施方案中，至少90％的止咳剂组分颗粒小于约200微米。在其他实施方案中，至少90％的止咳剂组分颗粒小于约150微米。在其他实施方案中，至少90％的止咳剂组分颗粒小于约100微米。在一个实施方案中，不超过约10％的止咳剂组分颗粒小于10微米并且至少90％的止咳剂组分颗粒小于约200微米。在一个实施方案中，不超过约10％的止咳剂组分颗粒小于约12微米并且至少90％的止咳剂组分颗粒小于约100微米。在一个实施方案中，止咳剂组分包含尺寸在约10-200微米之间的薄荷醇或薄荷颗粒，其可在颗粒碰撞的区域中提供舒缓效果。在另一个实施方案中，具有尺寸在约10-200微米之间的颗粒的止咳剂组分可包含苯佐卡因。应了解，具有尺寸介于约10-200微米之间的颗粒的止咳剂组分可包含被批准用于抑制咳嗽的任何化合物。在另一个实例中，在本发明制剂中添加除了烟碱组分之外的至少一种组分可用于稀释含有烟碱的颗粒并且减少由烟碱刺激口-咽、声带和接近气管的其他解剖区域引起的咳嗽。
在另一个实例中，本发明制剂可任选地包含风味组分，所述风味组分具有尺寸基本上介于10-1000微米之间的颗粒。在一个实施方案中，风味组分是由基本上在约10-200微米范围内的颗粒组成。在一个优选的实施方案中，风味组分是由基本上在约10-100微米范围内的颗粒组成。这种风味组分利用这类包埋的较大颗粒，所述颗粒可在口腔中碰撞受试者以产生所需风味。此外，通过将这类风味组分颗粒限制至尺寸大于约10微米，这些颗粒在其进入受试者的肺中的能力方面受到限制。因此，在一些实施方案中，调味组分粒度范围内的最小颗粒是至少约10微米、至少约12微米、至少约20微米、至少约30微米或至少约50微米。在一些实施方案中，调味组分粒度范围内的最大颗粒是不大于约1000微米、不大于约500微米、不大于约200微米、不大于约150微米、不大于约120微米、不大于约100微米、不大于约90微米或不大于约80微米。在某些实施方案中，不超过约10％的风味组分颗粒小于约10微米。在某些实施方案中，不超过约10％的风味组分颗粒小于约20微米。在其他实施方案中，至少90％的风味组分颗粒小于约1000微米。在其他实施方案中，至少90％的风味组分颗粒小于约500微米。在其他实施方案中，至少90％的风味组分颗粒小于约200微米。在其他实施方案中，至少90％的风味组分颗粒小于约150微米。在其他实施方案中，至少90％的风味组分颗粒小于约100微米。在一个实施方案中，不超过约10％的风味组分颗粒小于10微米并且至少90％的风味组分颗粒小于约1000微米。在一个实施方案中，不超过约10％的风味组分颗粒小于10微米并且至少90％的风味组分颗粒小于约200微米。在一个实施方案中，不超过约10％的风味组分颗粒小于约10微米并且至少90％的风味组分颗粒小于约100微米。在一个实施方案中，风味组分是薄荷醇。在其他实施方案中，风味组分可包括在糖果或烘焙中使用的烟草、薄荷、水果风味或食品级调味剂。应了解，风味化合物可以是本领域中已知的任何调味化合物，优选管理机构批准的调味化合物。
如图2中所示，本发明包括产生本文所述的制剂中的任一种的干法工艺或方法。例如，在步骤110中，对酒石酸烟碱进行干式研磨。在步骤120中，将烟碱与乳糖混合。在一些实施方案中，烟碱或烟碱盐未结合至制剂的任何其他组分。即，制剂包含烟碱或烟碱盐的离散颗粒，以及制剂的其他组分如糖的离散颗粒。在一个实施方案中，烟碱未结合至乳糖颗粒。或者，可首先对酒石酸烟碱和乳糖进行干式混合，如在步骤115中，并且在步骤125中共研磨。在步骤130中，过滤所得制剂的颗粒(如用筛)以除去大于阈值尺寸值的任何颗粒。在步骤140中，再次过滤所得制剂的颗粒以除去小于阈值尺寸值的任何颗粒，从而产生最终干燥粉末制剂。在一些实施方案中，仅需要一个过滤步骤。在其他实施方案中，需要两个或更多个过滤步骤。任选地在步骤160中，可将止咳剂组分添加至最终制剂150中。步骤160可包括为获得所添加的止咳剂组分的所要粒度(例如，1-10微米)所需的任何数目的加工步骤。任选地在步骤170中，可将止咳剂组分添加至最终制剂150中。步骤170可包括为获得所添加的止咳剂组分的所要粒度(例如，10-200微米)所需的任何数目的加工步骤。任选地在步骤180中，可将风味组分添加至最终制剂150中。步骤180可包括为获得所添加的风味组分的所要粒度(例如，10-1000微米)所需的任何数目的加工步骤。
如图3中所示，本发明还包括产生本文所述的制剂中的任一种的湿法工艺或方法。例如，在步骤210中，将酒石酸烟碱与载体，如乳糖混合以形成可流动的混合物。在步骤220中，将混合物雾化。在步骤230中，将混合物干燥，如通过喷雾干燥器来实现。或者，所述过程可任选地经由流化床干燥来进行，其中作为替代酒石酸烟碱可被喷雾干燥至乳糖上。在步骤240中，过滤所得到的烟碱颗粒(如用筛)以除去大于阈值尺寸值的任何颗粒。在步骤250中，再次过滤所得到的烟碱颗粒以除去小于阈值尺寸值的任何颗粒，从而产生最终干燥粉末制剂。在一些实施方案中，仅需要一个过滤步骤。在其他实施方案中，需要两个或更多个过滤步骤。任选地在步骤270中，可将止咳剂组分添加至最终制剂260中。步骤270可包括为获得所添加的止咳剂组分的所要粒度(例如，1-10微米)所需的任何数目的加工步骤。任选地在步骤280中，可将止咳剂组分添加至最终制剂260中。步骤280可包括为获得所添加的止咳剂组分的所要粒度(例如，10-200微米)所需的任何数目的加工步骤。任选地在步骤290中，可将风味组分添加至最终制剂260中。步骤290可包括为获得所添加的风味组分的所要粒度(例如，10-1000微米)所需的任何数目的加工步骤。
在一个实施方案中，基于烟碱的组分可包含烟碱和制备为固体离散可流动颗粒的药用级糖，所述颗粒可夹带在由受试者吸入的空气中以便行进至肺的肺泡和小气道。此外，可过滤干燥的烟碱-糖颗粒(如经由一个或多个筛分步骤)以使所需粒度与被除去的那些颗粒分离和分隔。
在一个实施方案中，基于烟碱的组分的初始颗粒可经由如在美国专利申请公布号20120042886中所描述的方法来产生，所述专利申请以引用的方式整体并入本文。例如，在第一步骤中，烟碱和药用级糖(如乳糖)可与液体载体混合以便形成可流动的混合物。
如本文所考虑，任何形式的烟碱可用作基于烟碱的组分。优选地，所使用的烟碱形式是实现快速摄取至患者的肺中的一种烟碱形式。可优选的是能够被研磨或与糖或其他组分共研磨的一种形式的烟碱。在另一个实施方案中，使烟碱与糖或其他组分掺混。在一个实施方案中，烟碱是在室温下为固体的一种盐。烟碱还可是烟碱或模拟烟碱的作用的物质的药理活性类似物或衍生物本身或与其他活性物质的组合。如果烟碱是碱，那么可将它添加至液体载体(如水)中并且加以混合以产生总体上均匀的液体混合物，所述混合物然后可通过各种方法进行干燥以形成干燥微粒制剂。在其他实施方案中，还可使用可溶于液体载体中或可与液体载体混溶的一种形式的烟碱。例如，烟碱可以是在室温下为可在水中混溶的液体的烟碱碱。或者，烟碱碱可以是油制剂。
因此，在一个实施方案中，烟碱作为游离碱存在于制剂中。在另一个实施方案中，所述制剂可包含烟碱盐。在这样一个实施方案中，烟碱盐是酒石酸烟碱。在另一个实施方案中，烟碱盐是酒石酸氢烟碱。在其他实施方案中，烟碱盐可由任何适合的无毒酸来制备，所述酸包括无机酸、有机酸、其溶剂化物、水合物或包合物。这类无机酸的实例是盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、硫酸、磷酸、乙酸、六氟磷酸、柠檬酸、葡糖酸、苯甲酸、丙酸、丁酸、磺基水杨酸、马来酸、月桂酸、苹果酸、富马酸、琥珀酸、酒石酸、芪氏酸(amsonic)、扑酸、对甲苯磺酸以及甲磺酸。适当的有机酸可选自例如脂肪族、芳香族、羧酸和磺酸类别的有机酸，其实例是甲酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、樟脑磺酸、柠檬酸、富马酸、葡糖酸、羟乙磺酸、乳酸、苹果酸、粘酸、酒石酸、对甲苯磺酸、乙醇酸、葡糖醛酸、马来酸、糠酸、谷氨酸、苯甲酸、邻氨基苯甲酸、水杨酸、苯乙酸、扁桃酸、双羟萘酸(扑酸)、甲磺酸、乙磺酸、泛酸、苯磺酸(苯磺酸盐)、硬脂酸、对氨基苯磺酸、海藻酸、半乳糖醛酸等。
如本文所考虑，糖是可吸入的糖，并且通常在室温下为固体。糖可被研磨成微粒制剂，单独地或与烟碱组分共研磨。糖还可以是在液体载体，如水中可溶。不带限制性，适合的糖的实例是乳糖、蔗糖、棉子糖、海藻糖、果糖、右旋糖、葡萄糖、麦芽糖、甘露糖醇或其组合。在一个实施方案中，糖是乳糖。在另一个实施方案中，乳糖是粗乳糖。在另一个实施方案中，糖是α乳糖一水合物。糖可以是天然或合成糖，并且可包括糖的任何类似物或衍生物。应了解，被批准作为赋形剂的任何形式的糖可作为载体用于产生基于烟碱的组分。虽然不作要求，但糖优选地是药用级的，如本领域的技术人员将了解的那样。优选地，用于单独研磨、与烟碱组分共研磨或用于产生可流动混合物的药用级糖是非球化糖。药用级糖可在与烟碱干式或湿式混合之前以非球化形式制备。例如，药用级糖可首先通过冷冻干燥、研磨、微粉化等以非球化形式制备。在某些实施方案中，可使药用级糖经受研磨、打碎、碾磨、粉碎、切割、筛分或如由本领域的技术人员所了解的其他物理降解方法，所述方法最终减小糖的粒度并且产生非球化糖。
在各种实施方案中，所述制剂还可包含任何药学上可接受的材料、组合物或载体，如液体或固体填充剂、稳定剂、分散剂、悬浮剂、稀释剂、赋形剂、增稠剂、溶剂或封装材料，其与在受试者内携带或运送在本发明内有用的化合物或将所述化合物携带或运送至受试者以使得它可发挥其预期功能有关。在一个实施方案中，制剂还包含稳定剂。各材料在可与制剂的其他成分(包括烟碱)相容、并且不损伤受试者的意义上必须是“可接受的”。可适用于本发明制剂中的一些材料包括药学上可接受的载体，例如糖，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素和其衍生物，如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素；粉状黄蓍胶；麦芽糖；明胶；滑石；赋形剂，如可可脂、卵磷脂和栓剂蜡；油，如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；二醇，如丙二醇；多元醇，如甘油、山梨糖醇、甘露糖醇和聚乙二醇；酯，如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，如氢氧化镁和氢氧化铝；表面活性剂；海藻酸；无热原水；等渗盐水；林格氏溶液(Ringer’s solution)；乙醇；磷酸盐缓冲溶液；以及用于药物制剂中的其他无毒可相容物质。可适用于制剂中的其他药学上可接受的材料包括与适用于本发明内的烟碱或任何其他化合物的活性相容并且对受试者来说生理上可接受的任何和所有包衣、抗细菌剂和抗真菌剂以及吸收延迟剂等。还可将补充活性化合物(包括那些化合物的药学上可接受的盐)并入至组合物中。用于本发明的实践中的组合物中可包括的其他额外成分是本领域中已知的并且描述于例如Remington's Pharmaceutical Sciences(Genaro编辑,Mack Publishing Co.,1985,Easton,PA)中，其以引用的方式并入本文。
在此考虑在本发明的方法和制剂中和用于本发明的方法和制剂的掺混颗粒的任何方法。掺混可在一个或多个步骤中，在连续、分批或半分批过程中进行。例如，如果使用两种或更多种赋形剂，那么所述赋形剂可在与药剂微颗粒掺混之前或同时掺混在一起。
掺混可使用有效于实现掺混均匀性的适于将微颗粒与一种或多种其他材料(例如，赋形剂)组合的基本上任何技术或装置来进行。掺混过程可使用各种掺混器来进行。适合的混合器的代表性实例包括V型掺混器、斜锥掺混器、立方掺混器、仓式掺混器、静态连续掺混器、动态连续掺混器、轨道螺杆掺混器、行星掺混器、福伯格(Forberg)掺混器、水平双臂掺混器、水平高强度混合器、垂直高强度混合器、搅拌叶片混合器、双锥混合器、滚筒混合器和转鼓掺混器。掺混器优选地具有针对药物产品所要求的严格卫生设计。
转鼓掺混器通常优选用于分批操作。在一个实施方案中，掺混是通过在适合的容器中无菌地组合两种或更多种组分(其可包括干燥组分和小部分液体组分)来完成。转鼓掺混器的一个实例是由Glen Mills Inc.,Clifton,N.J.,USA分销且由Willy A.BachofenAG,Maschinenfabrik,Basel,Switzerland制造的TURBULATM。
对于连续或半连续操作，掺混器任选地可配备有用于受控引入一种或多种干燥粉末组分至掺混器中的旋转进料器、螺旋输送机或其他进料机构。
研磨步骤用于粉碎和/或解聚掺混的颗粒，以实现所需粒度和尺寸分布以及改进掺混物内颗粒的分布。任何研磨方法都可用于形成本发明的颗粒，如本领域的普通技术人员所理解。可使用本领域中已知的各种研磨工艺和设备。实例包括锤磨机、球磨机、辊磨机、盘磨机、喷射研磨等。优选地，使用干式研磨工艺。
如本文所考虑，任何液体载体可用于湿法工艺中。优选地，液体载体是其中药用级糖和酒石酸烟碱或烟碱碱为可溶的一种液体载体。例如，在一个实施方案中，液体载体是水。虽然水是优选的液体载体，但可使用与水组合或代替水的其他液体。例如，液体载体可包含醇与水的混合物以形成共沸液体载体。如果使用醇，那么所述醇优选地是伯醇。在一个实施方案中，醇优选地是低级烷基醇(即C1至C5)，如乙醇。在这类实施方案中，可使用任何比率的水与醇，并且可在使混合物组分的溶解度与最终混合物的所需干燥速率平衡时确定。在一些实施方案中，液体载体中醇与水的比率可以是约1:1至1:10，优选约1:2至1:8，并且更优选约1:5至1:7重量份。因此，液体载体可以是任何一种或多种液体，在所述液体情况下烟碱可与糖混合以形成可流动的混合物，所述混合物优选地具有总体上均匀的组成。
应了解，对于烟碱与糖或所使用的其他组分的比率不存在限制，并且所使用的实际比率将基于在基于烟碱的组分颗粒中所需的烟碱浓度。在一个实施方案中，制剂中烟碱的百分比是1.5％与20％之间。在一个实施方案中，制剂中烟碱的百分比是0.5％与5％之间。在一些实施方案中，制剂中烟碱的百分比是1.5％与2.5％之间。在其他实施方案中，制剂中烟碱的百分比是0.5％与2.5％之间。在其他实施方案中，制剂中烟碱的百分比是1.5％与5％之间。在一个实施方案中，制剂中烟碱的百分比是约2.5％。在另一个实施方案中，制剂中烟碱的百分比是约5％。在其他实施方案中，烟碱浓度是约5％-10％之间。在另一个实施方案中，制剂中烟碱的百分比是约10％。在一个实施方案中，干燥混合物或湿可流动混合物中糖与烟碱的比率可从约1:100至约100:1或从约3:7至约3:2或可替代地从约4:6重量份变化。此外，干燥混合物或湿可流动混合物中糖的浓度可从约1至约10w/v(g/100ml)、从约2至约5w/v(g/100ml)或从3％w/v(g/100ml)变化。
如先前所提及，在湿法工艺中，将烟碱-糖可流动混合物干燥(如通过喷雾干燥器)以产生适合于递送至受试者的肺泡和下气道的烟碱-糖的复合颗粒。应了解，对于干燥可流动混合物的方法不存在限制。虽然优选方法利用喷雾干燥器，但可使用能够产生适当尺寸的颗粒的其他干燥技术，如流化床干燥。在一个实施方案中，使混合物经由在进入喷雾干燥器时通过孔口而精细分散。在另一个实施方案中，可使可流动混合物通过雾化器(如旋转雾化器)以将可流动液体进给至喷雾干燥器中。更进一步，可使用任何干燥速率(例如，慢或快速率干燥)，其条件是这种干燥速率导致形成所需尺寸范围的干燥颗粒。在分隔所需粒度的基于烟碱的组分之前，经由喷雾干燥器形成的所得颗粒可具有约0.1至约5微米的粒度。
选定粒度的额外分隔/过滤可在干法和湿法工艺两者中进行。在湿法工艺中，可调整喷雾干燥器的操作条件以产生被设定尺寸以便能够行进至肺的肺泡和小气道的颗粒。例如，旋转雾化器可以约2至约20ml/分钟、或2至约10ml/分钟、或约2至约5ml/分钟的液体进料速率操作。此外，旋转雾化器可从约10,000至约30,000rpm、从约15,000至约25,000rpm、或从约20,000至约25,000rpm操作。应了解，各种尺寸的颗粒可通过喷雾干燥获得，并且具有所需粒度的颗粒可更确切地在过滤(如通过一个或多个筛分步骤)时选择，如本文中其他地方所描述。喷雾干燥器可在高至足以使液体载体快速析出而不使混合物内的糖和烟碱的温度升高至这些化合物开始降解的点的温度下操作。因此，喷雾干燥器可以约120℃至约170℃的入口温度和约70℃至约100℃的出口温度操作。
应了解，基于烟碱的组分颗粒可以是球形的或具有所需的任何其他形状。在湿法工艺的一个实施方案中，通过在喷雾干燥过程期间足够快速地析出液体载体，可产生具有不平坦或“凹陷”表面的颗粒。在这类实施方案中，当颗粒行进通过空气时不平坦的表面可产生相对紊流，从而提供具有气动升力的颗粒。在这类实施方案中，具有这种形状的颗粒可更容易被夹带并且保持被夹带在由受试者吸入的空气中，从而改进基于烟碱的组分颗粒行进至肺泡和小气道的能力。
如先前所提及，本发明包括具有特征在于特定粒度范围的组分的制剂。例如，本发明制剂可包括尺寸基本上介于约1-10微米之间并且优选介于约2-5微米之间的基于烟碱的颗粒。在其他实施方案中，所述制剂可任选地包含具有在约1-100微米尺寸范围内的颗粒的止咳剂组分(如薄荷醇或薄荷)。在其他实施方案中，所述制剂可任选地包含具有在约10-200微米尺寸范围内的颗粒的第二止咳剂组分。在其他实施方案中，所述制剂可包含具有在约10-1000微米尺寸范围内的颗粒的风味组分(如薄荷醇或薄荷)。
如本文所考虑，本发明的颗粒可通过使用至少一个筛分步骤在相对窄的尺寸范围内产生。在这种实施方案中，筛分步骤包括使用对应于所需粒度范围的最小值或最大值的筛来消除来自混合物的小于或大于所需范围的颗粒。例如，为了获得在约1-5微米范围内的烟碱颗粒，可提供使用本文所述的研磨工艺产生的烟碱颗粒的混合物。烟碱颗粒的混合物将具有取决于所使用的研磨条件和/或输入混合物至磨机的特征的尺寸分布。烟碱颗粒的混合物可首先通过5微米筛，其中基本上所有小于5微米的颗粒通过筛且被收集。然后可将通过筛的颗粒转移至1微米筛，其中基本上所有大于1微米的颗粒不会通过筛。可从筛收集大于1微米的颗粒，其中所收集的颗粒的尺寸基本上将在1-5微米的范围内。因此，这种方法可用于将任何颗粒混合物的范围缩小至如贯穿本文所述的任何所需粒度范围。
在另一个实施方案中，可提供基本上满足所需粒度范围的最小或最大标准的颗粒混合物。例如，如果约2-5微米的烟碱粒度范围是所需的，那么可提供其中基本上所有颗粒均小于5微米的烟碱颗粒混合物。这种混合物可通过修改研磨条件或当对颗粒进行喷雾干燥时，通过研磨经喷雾干燥的材料以产生总体上小于5微米的颗粒混合物来产生。然后可将混合物转移通过2微米筛，其中收集未通过筛的颗粒，并且其中所收集的颗粒基本上在所需的2-3微米范围内。
考虑对于本发明制剂的任何组分，在所需粒度范围内的颗粒的百分比可取决于用于产生所述组分的技术。例如，如果烟碱组分的目标尺寸在2-5微米的范围内，应理解当按相对较小的规模使用喷雾干燥生产技术时超过90％的所述组分将在所需范围内。然而，使用相对较大规模的研磨生产技术仅可产生在所述目标范围内的超过70％的烟碱组分。
如先前所提及，所述制剂可任选地包含止咳剂组分，其中所述止咳剂组分的颗粒的尺寸介于约5与10微米之间。通过选择性地包含尺寸在约5-10微米之间的薄荷醇或薄荷颗粒，这些不可吸入的薄荷醇或薄荷颗粒可通过舒缓受试者的较大气道以及口-咽中的刺激来减少咳嗽。在另一个实例中，本发明制剂可任选地包含止咳剂组分，所述止咳剂组分具有尺寸基本上介于约10-200微米之间的颗粒。这种止咳剂组分可减少由口-咽、声门声带以及包括可触发咳嗽或触发其他不想要的感觉的感受器的更靠近或更接近口的其他解剖区域的刺激引起的咳嗽。如本文所考虑，这些较大颗粒由于其动量而不会进入声门下气道。
在一个实施方案中，5-10或10-200微米范围的止咳剂组分包含薄荷醇或薄荷。此外，应了解，在无限制的情况下，可代替或除了薄荷醇或薄荷之外使用任何其他止咳剂组分。
如本文所考虑，任何形式的薄荷醇或薄荷，如固体形式的薄荷醇或薄荷可用于加工成适用于本发明内的薄荷醇或薄荷颗粒。薄荷醇或薄荷的固体形式的非限制性实例包括粉末、晶体、固化馏分、薄片以及挤压制品。在一个实施方案中，薄荷醇或薄荷呈晶体形式。可使用本领域中已知的任何方法将薄荷醇或薄荷加工成尺寸范围为约5μm至约10μm的颗粒。在一些实施方案中，使薄荷醇或薄荷与其他液体或固体添加剂混合以用于加工。此外还可使用微粒添加剂。在一个实施方案中，使薄荷醇或薄荷与二氧化硅混合。在另一个实施方案中，使薄荷醇或薄荷与糖，如乳糖混合。在湿法工艺的一些实施方案中，将薄荷醇或薄荷在液体载体中进行加工。
如本文所考虑，任何液体载体可用于产生薄荷醇或薄荷颗粒的工艺中。在一个实施方案中，液体载体是水。优选地，液体载体是其中薄荷醇或薄荷为可溶的一种液体载体。因此，液体载体可以是任何一种或多种液体，在所述液体情况下薄荷醇或薄荷单独地或与其他组分组合形成可流动的混合物，所述混合物优选地具有总体上均匀的组成。
可对薄荷醇或薄荷可流动混合物进行干燥(如通过喷雾干燥器)以产生适合于递送至人的肺泡和下呼吸道的薄荷醇或薄荷单独地或与其他组分组合的复合颗粒。应了解，对于干燥可流动混合物的方法不存在限制。用于干燥可流动混合物的方法的实例包括但不限于，喷雾干燥、真空干燥和冷冻干燥。更进一步，可使用任何干燥速率(例如，慢或快速率干燥)，其条件是这种干燥速率导致形成所需尺寸范围的干燥颗粒。
如先前所提及，所述制剂可任选地包含风味组分，其中所述风味组分的颗粒的尺寸介于约10与约1000微米之间。在一个实施方案中，风味组分包含薄荷醇或薄荷且可如本文先前所述来产生。当使用其他调味化合物时，适合于这类化合物的任何已知的加工步骤可用于产生在约10-1000微米的所需粒度范围内的调味组分。
在不同实施方案中，本发明制剂中每种组分的相对重量百分比可改变以实现不同的特征。因此，如本领域的技术人员将理解，所述组分的相对重量百分比可出于各种原因加以修改，所述原因例如但不限于：实现某种血液烟碱浓度水平同时调节受试者气道上的粗糙感水平，实现某种粗糙感水平同时调节由疗法的受试者感知的满足水平，实现患者的肺中烟碱的更好摄取，实现更快的血液烟碱动力学，优化制剂的止咳剂性能，改变或改进制剂的味道以及调整烟碱的相对剂量。在某些实施方案中，所述制剂可具有约1重量％-20重量％风味组分，并且优选重量为1％-5％风味组分。在某些实施方案中，所述制剂可具有约1重量％-10重量％止咳剂，并且优选重量为1％-2.5％止咳剂。在不同实施方案中，除任何风味组分、止咳剂组分、载体或其他组分以外，所述制剂的剩余部分是烟碱组分。
本文中引用的每一和各个专利、专利申请和公布的公开内容据此以引用的方式整体并入本文。虽然本发明已经参照具体实施方案得到公开，但显而易见地，本领域的技术人员可设计出本发明的其他实施方案和变化形式而不背离本发明的真实精神和范围。所附权利要求意图被解释为包括所有这类实施方案和等效变化形式。

Claims (13)

1.一种经多个剂量将可变剂量的烟碱递送至受试者同时对于每个剂量维持每次吸入基本上恒定的粗糙感水平的方法，所述方法包括以下步骤：
鉴定烟碱制剂中的为受试者吸入以实现每次吸入所需的粗糙感水平的烟碱浓度，
提供第一剂量，所述第一剂量包含一定量的包含具有所鉴定的烟碱浓度的烟碱颗粒的制剂，以及
提供至少一个另一剂量，所述另一剂量包含一定量的包含具有所鉴定的烟碱浓度的烟碱颗粒的制剂，
其中所述至少一个另一剂量中的所述制剂的所述量小于所述第一剂量中的所述制剂的所述量；
所述方法用于戒烟。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述烟碱颗粒包含至少一种烟碱盐。
3.如权利要求2所述的方法，其中所述至少一种烟碱盐是酒石酸烟碱。
4.如权利要求1所述的方法，其中所述烟碱颗粒还包含至少一种糖。
5.如权利要求4所述的方法，其中所述至少一种糖是乳糖。
6.如权利要求1所述的方法，其中所述烟碱浓度是介于1.5％与20％之间。
7.如权利要求1所述的方法，其中所述制剂还包含稳定剂。
8.如权利要求1所述的方法，其中所述制剂还包含止咳剂。
9.如权利要求1所述的方法，其中将所述制剂经由干燥粉末吸入器递送至受试者。
10.如权利要求1所述的方法，其中给定剂量中的总烟碱剂量在每一剂量下均有降低，而所施用的剂量的所述粗糙感保持基本上恒定。
11.一种经多个剂量将降低剂量的烟碱递送至受试者同时对于每个剂量提高每次吸入的粗糙感水平的方法，所述方法包括以下步骤：
鉴定烟碱制剂中的为受试者吸入以实现每次吸入所需的粗糙感水平的烟碱浓度，
提供第一剂量，所述第一剂量包含一定量的包含具有所鉴定的烟碱浓度的烟碱颗粒的制剂，
连续地提供至少一个另一剂量，所述另一剂量包含一定量的包含具有所鉴定的烟碱浓度的烟碱颗粒的制剂，其中所述至少一个另一剂量中的所述制剂的所述量小于所述第一剂量中的所述制剂的所述量，以及
提供至少一个另一剂量，所述另一剂量包含一定量的包含具有所鉴定的烟碱浓度的烟碱颗粒的制剂，其中所述至少一个另一剂量中的所述制剂的所述量小于所述第一剂量中的所述制剂的所述量；
所述方法用于戒烟。
12.一种用于控制吸入型烟碱的粗糙感的试剂盒，所述试剂盒包括至少一定量的包含烟碱颗粒的烟碱制剂，以及标识如权利要求1所述的方法的说明材料。
13.如权利要求12所述的试剂盒，其中所述试剂盒还包括干燥粉末吸入器。
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Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9711771B2 (en) 2013-09-18 2017-07-18 Celgard, Llc Porous membranes filled with nano-particles, separators, batteries, and related methods
ES2948157T3 (es) * 2015-12-24 2023-09-01 Philip Morris Products Sa Cápsula de partículas de nicotina
MY192983A (en) * 2017-05-31 2022-09-20 Philip Morris Products Sa Nicotine powder consumable article
AU2018290848A1 (en) * 2017-06-26 2020-02-13 Nude Nicotine, Inc. Nicotine salts and methods of making and using same
WO2019082056A1 (en) * 2017-10-25 2019-05-02 Philip Morris Products S.A. INHALER WITH DELIMITATION ELEMENT
EP3772258B1 (en) * 2018-03-26 2023-10-25 Philip Morris Products S.A. Inhaler with vortex capsule cavity
WO2024090892A1 (ko) * 2022-10-27 2024-05-02 주식회사 케이티앤지 흡입용 니코틴 건조 분말의 제조 방법

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0683632B1 (en) * 1993-02-08 2004-05-19 Advanced Therapeutic Products, Inc. Dry powder delivery system
EP1732515B1 (en) * 2004-03-29 2008-07-02 Mederio AG Dry powder preparations for pre-metered dpi
CN101583354A (zh) * 2006-12-01 2009-11-18 阿拉迪姆公司 用于终止烟草使用的系统

Family Cites Families (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2146954C (en) 1995-04-12 2008-06-17 Arthur Slutsky Breath activated nicotine inhalers
CA2231968A1 (en) * 1998-03-11 1999-09-11 Smoke-Stop, A Partnership Consisting Of Art Slutsky Method of producing a nicotine medicament
CA2265198C (en) 1998-03-11 2009-01-27 Zamel, Noe Method of producing a nicotine medicament and a medicament made by the method
US20120042886A1 (en) * 1998-03-11 2012-02-23 Hanna Piskorz Method of producing a nicotine medicament and a medicament made by the method
US6234169B1 (en) 1998-08-14 2001-05-22 Arthur Slutsky Inhaler
WO2001000654A2 (en) 1999-06-29 2001-01-04 Pharmaceutical Discovery Corporation Purification and stabilization of peptide and proteins in pharmaceutical agents
US6799576B2 (en) * 1999-07-16 2004-10-05 Aradigm Corporation System for effecting smoking cessation
US20080138399A1 (en) * 1999-07-16 2008-06-12 Aradigm Corporation Dual release nicotine formulations, and systems and methods for their use
US8256433B2 (en) 1999-07-16 2012-09-04 Aradigm Corporation Systems and methods for effecting cessation of tobacco use
GB0010709D0 (en) * 2000-05-03 2000-06-28 Vectura Ltd Powders for use a in dry powder inhaler
US7871598B1 (en) 2000-05-10 2011-01-18 Novartis Ag Stable metal ion-lipid powdered pharmaceutical compositions for drug delivery and methods of use
HUP0400161A2 (hu) 2001-06-08 2004-08-30 Vector Tobacco Ltd., Módosított nikotin- és nitrozamintartalmú dohány
US9339459B2 (en) * 2003-04-24 2016-05-17 Nektar Therapeutics Particulate materials
JP4708795B2 (ja) 2002-12-20 2011-06-22 ニコノヴァム エービー 物理的および化学的に安定なニコチン−含有粒状物質
AU2004228757A1 (en) * 2003-04-14 2004-10-21 Vectura Ltd Pharmaceutical compositions comprising apomorphine for pulmonary inhalation
KR20060015316A (ko) 2003-05-28 2006-02-16 넥타르 테라퓨틱스 아미노산 및/또는 인지질로 부분 또는 완전 코팅된수불용성 활성제 미립자의 제조를 위한 알코올성 수용액의분무 건조법
GB0321607D0 (en) 2003-09-15 2003-10-15 Vectura Ltd Manufacture of pharmaceutical compositions
GB0410398D0 (en) 2004-05-10 2004-06-16 Arakis Ltd The treatment of respiratory disease
US20060018840A1 (en) 2004-06-28 2006-01-26 Nektar Therapeutics Aerosolizable formulation comprising nicotine
AU2007240986A1 (en) 2006-04-04 2007-11-01 Stc.Unm Swellable particles for drug delivery
JP4730552B2 (ja) * 2006-07-14 2011-07-20 富士ゼロックス株式会社 復号化装置及びそのプログラム
WO2008069972A2 (en) 2006-12-01 2008-06-12 Aradigm Corporation Systems for effecting cessation of tobacco use
CA2682432C (en) * 2007-03-30 2017-06-06 Duke University Device and method for delivery of a medicament
JP2011506589A (ja) * 2007-12-21 2011-03-03 ウェイ，エドワード，タク 気道疾患を治療するためのｐ−メンタン−３−カルボン酸エステル
US20110268809A1 (en) 2010-04-28 2011-11-03 Paul Andrew Brinkley Nicotine-Containing Pharmaceutical Compositions
US8522769B2 (en) * 2010-08-18 2013-09-03 The Grill Company, Llc Folding worktable for use on an outdoor grill
CA2847817A1 (en) * 2011-09-06 2013-03-14 Verona Pharma Plc Treating cough and tussive attacks
JP5981123B2 (ja) * 2011-10-11 2016-08-31 サンサ コーポレーション （バルバドス） インク ニコチン薬の製造法およびその方法により製造される医薬
US9907748B2 (en) 2011-10-21 2018-03-06 Niconovum Usa, Inc. Excipients for nicotine-containing therapeutic compositions
US9763928B2 (en) 2012-02-10 2017-09-19 Niconovum Usa, Inc. Multi-layer nicotine-containing pharmaceutical composition
JP6360039B2 (ja) 2012-05-03 2018-07-18 カラ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 複数の被覆された粒子を含む組成物、医薬組成物、医薬製剤、及び当該粒子の形成方法
WO2014012069A2 (en) * 2012-07-12 2014-01-16 Mannkind Corporation Dry powder drug delivery systems and methods
US20140166027A1 (en) 2012-12-14 2014-06-19 Richard C. Fuisz Enhanced Delivery of Nicotine, THC, Tobacco, Cannabidiol or Base Alkaloid from an Electronic Cigarette or Other Vapor Producing Device Through Use of an Absorption Conditioning Unit
US20140261474A1 (en) * 2013-03-15 2014-09-18 Aradigm Corporation Methods for inhalation of smoke-free nicotine
JP6397493B2 (ja) * 2013-07-11 2018-09-26 アレックザ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド メタ−サリチル酸とのニコチン塩
JP6672258B2 (ja) * 2014-04-08 2020-03-25 フィリップ・モーリス・プロダクツ・ソシエテ・アノニム ニコチン製剤及びその作製方法
ES2743898T3 (es) 2014-04-28 2020-02-21 Philip Morris Products Sa Inhalador de polvo nicotina
RU2680422C2 (ru) 2014-04-28 2019-02-21 Филип Моррис Продактс С.А. Ингалятор ароматизированного никотинового порошка

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0683632B1 (en) * 1993-02-08 2004-05-19 Advanced Therapeutic Products, Inc. Dry powder delivery system
EP1732515B1 (en) * 2004-03-29 2008-07-02 Mederio AG Dry powder preparations for pre-metered dpi
CN101583354A (zh) * 2006-12-01 2009-11-18 阿拉迪姆公司 用于终止烟草使用的系统

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