KR20180055818A - 니코틴계 건조 분말 제형의 하시니스를 조절하기 위한 시스템 및 방법 - Google Patents
니코틴계 건조 분말 제형의 하시니스를 조절하기 위한 시스템 및 방법 Download PDFInfo
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Abstract
흡입되는 니코틴 분말 제형의 하시니스를 조절 또는 선택하기 위한 방법을 개시한다. 이 방법은 흡입할 때마다 원하는 하시니스의 수준을 달성하기 위해 대상자에게 흡입될 니코틴의 농도를 확인하는 단계, 대상자에 의해 흡입될 니코틴의 전체 투여량을 확인하는 단계, 확인된 니코틴 농도를 가지는 니코틴 입자를 포함하는 제형의 소정량을 대상자에게 제공하여, 제형에서의 니코틴 입자의 전체 함량이 니코틴의 전체 투여량과 같게 하는 단계를 포함한다.
Description
관련출원에 대한 상호참조
본 발명은 2015년 9월 16일에 출원된 미국 특허출원 제14/856,116호를 우선권 주장하며, 그 전체의 내용이 참고로 본 명세서에 인용되어 있다.
흡입된 담배 연기가 기도에 자극과 기침을 일으키는 것으로 잘 알려져 있다. 이것은 주로 니코틴이 인간의 호흡기에 가장 흔하게 흡입되는 자극제 중 하나라는 사실 때문이다. 이러한 자극은 니코틴이 대상자에게 흡입될 때 결과적으로 하시니스(harshness)의 감각을 만들어낸다. 흡입 중에 흡입된 니코틴의 양과 시간이 지남에 따라 니코틴의 흡입 빈도에 따라 대상자는 경험하는 하시니스에 대해 어느 정도의 내성을 나타낼 수 있다. 따라서, 니코틴 흡입 중에 견디거나 선호하는 하시니스의 수준은 환자마다 매우 다를 수 있다.
대부분의 상습 흡연자들은 담배 연기에 니코틴의 약물학적인 영향에 중독되거나 의존하게 된다. 일반적으로 니코틴 중독을 극복하기 위한 일반적인 전략, 특히 니코틴 열망은 담배 흡연의 효과를 모방하고, 점차적으로 감소시킨 후, 결국에는 완전한 제거하는데 있다.
모방을 위해 추구될 잠재적인 치료용 제형 또는 방법에는 흡연의 몇 가지 영향이 있다. 흡연의 가장 중요한 영향 가운데는 대상자의 기도 수용체에서 담배 연기의 화학적 및 물리적인 영향과 대상자의 혈액으로의 니코틴 흡수가 있다. 대상자의 기도에 대한 담배 연기의 화학적 및 물리적인 영향은 대상자가 경험한 어느 정도의 만족감을 가져다 주며, 또한, 대상자의 기도에서 감지된 연기 흡입의 하시니스와 관련이 있다. 대상자의 혈액 속으로 니코틴이 흡수되면, 니코틴이 대상자의 중추 신경계에 있는 다양한 수용체에 도달하게 되고, 그 결과 대상자가 경험하는 니코틴 열망에 영향을 미친다. 이러한 두가지 효과는 금연 치료를 추구하는 대상자에게 니코틴 제형의 용량을 투여함으로써 잠재적으로 모방될 수 있다. 완전히 제거할 때까지 점차적으로 용량을 줄임으로써, 니코틴 중독을 치료할 수 있다.
효과적으로 니코틴의 혈중 농도를 달성할 수 있음과 동시에 대상자의 기도에서의 제형의 화학-물리적인 영향의 만족감과 하시니스의 조절을 가능하게 할 수 있는 니코틴계 건조 분말 제형을 전달하는 방법이 요구된다. 이상적으로, 이러한 전달 방법 및 하시니스의 조절 방법은 필요한 양의 니코틴을 전달하는데 신축성을 공함과 동시에 대상자가 경험하는 하시니스의 정도를 조정하는 것이 가능해야 한다. 본 발명은 이러한 요구를 만족시킨다.
흡입된 니코틴의 하시니스를 조절하는 방법이 설명되어 있다. 상기 방법은 대상자가 흡입할 때마다 원하는 수준의 하니시스를 달성하기 위하여 흡입될 니코틴의 농도를 확인하는 단계, 대상자가 흡입하고자 하는 니코틴의 전체 투여량을 확인하는 단계 및 확인된 니코틴 농도를 가지는 니코틴 입자를 포함하는 소정량의 제형를 대상자에게 제공하여 제형에서의 니코틴 입자의 전체 투여량이 니코틴의 전체 투여량과 같도록 하는 단계를 포함한다. 하나의 실시 형태에서, 사용된 니코틴 입자는 적어도 하나의 니코틴 염을 포함한다. 하나의 실시 형태에서, 적어도 하나의 니코틴 염은 니코틴 타르타르산염이다. 하나의 실시 형태에서, 니코틴 입자는 적어도 하나의 당(sugar)를 추가로 포함한다. 하나의 실시 형태에서, 적어도 하나의 당은 락토스이다. 하나의 실시 형태에서, 니코틴 입자의 크기는 실질적으로 2-5 마이크론 사이이다. 하나의 실시 형태에서, 니코틴 농도는 1.5%와 20% 사이이다. 하나의 실시 형태에서, 니코틴 농도는 0.7%와 5% 사이이다. 하나의 실시 형태에서, 제형는 안정화제를 추가로 포함한다. 제형는 흡입기를 사용하여 흡입된다.
또한, 각각의 투여량에 대해 흡입할 때마다 하시니스가 실질적으로 일정한 수준을 유지하면서 투여량의 횟수에 따라 가변하는 니코틴 용량을 대상자에게 전달하는 방법을 설명한다. 상기 방법은 대상자가 흡입할 때마다 원하는 하시니스 수준을 달성하기 위하여 흡입될 니코틴 제형에서 니코틴의 농도를 확인하는 단계, 확인된 니코틴의 농도를 가지는 니코틴 입자를 포함하는 제형의 소정량을 포함하는 제1 투여량을 제공하는 단계 및 확인된 니코틴 농도를 가지는 니코틴 입자를 포함하는 제형의 소정량을 포함하는 적어도 하나의 추가적인 투여량을 제공하는 단계를 포함하되 여기서, 적어도 하나의 추가적인 투여량에서의 제형의 소정량은 제1 투여량에서의 제형의 소정량 보다 적다. 하나의 실시 형태에서, 니코틴의 전체 투여량은 투여량 마다 감소되는 반면에 투여된 투여량의 하시니스는 실질적으로 일정하게 유지한다.
또한, 투여량의 횟수에 따라 가변하는 니코틴 용량을 대상자에게 전달하면서 각각의 투여량에 대해 흡입할 때마다 하시니스의 수준을 유지하는 방법을 설명한다. 상기 방법은 대상자가 흡입할 때마다 원하는 수준의 하시니스를 달성하기 위하여 흡입될 니코틴 제형에서 니코틴의 농도를 확인하는 단계, 확인된 니코틴 농도를 가지는 니코틴 입자를 포함하는 제형의 소정량을 포함하는 제1 투여량을 제공하는 단계 및 확인된 니코틴 농도를 가지는 니코틴 입자를 포함하는 제형의 소정량을 포함하는 적어도 하나의 추가적인 투여량을 제공하는 단계를 포함하되 여기서, 적어도 하나의 추가적인 투여량에서의 제형의 소정량은 제1 투여량에서의 제형의 소정량 보다 적다.
또한, 흡입된 니코틴의 하시니스를 조절하기 위한 키트가 기재되며, 상기 키트는 니코틴 입자를 포함하는 니코틴 제형의 최소한의 소정량과, 앞에서 언급된 것과 함께 사용하기 위한 사용 설명서를 포함한다. 하나의 실시 형태에서, 키트는 건조 분말 흡입기를 추가로 포함한다.
또한, 니코틴 입자를 포함하는 흡입하기에 적합한 건조 분말 니코틴 제형을 설명하며, 니코틴 입자의 크기는 실질적으로 약 1-10 마이크론 사이이다. 하나의 실시 형태에서, 니코틴 입자의 크기가 실질적으로 약 2-5 마이크론이다. 다른 실시 형태에서, 니코틴 입자의 약 10% 미만은 크기가 약 1 마이크론 미만이다. 다른 실시 형태에서, 니코틴 입자의 약 10% 미만은 크기가 약 2 마이크론 이하이다. 다른 실시 형태에서, 니코틴 입자의 적어도 약 90%는 크기가 약 10 마이크론 미만이다. 다른 실시 형태에서, 니코틴 입자의 적어도 약 90%는 크기가 약 5 마이크론 미만이다. 다른 실시 형태에서, 니코틴 입자의 약 10% 미만은 크기가 약 1 마이크론 미만이고, 니코틴 입자의 적어도 약 90%는 크기가 약 10 마이크론 미만이다. 다른 실시 형태에서, 니코틴 입자의 약 10% 미만은 크기가 약 2 마이크론 미만이고, 니코틴 입자의 적어도 약 90%는 크기가 약 5 마이크론 미만이다.
또한, 흡입하기에 적합한 건조 분말 니코틴 제형을 설명한다. 상기 제형는 크기가 실질적으로 약 1-10 마이크론 사이의 입자를 가지는 니코틴계 성분 및 크기가 실질적으로 약 5-10 마이크론 사이의 입자를 가지는 기침 억제제 성분을 포함한다. 하나의 실시 형태에서, 기침 억제제 성분은 멘톨 또는 민트를 포함한다. 다른 실시 형태에서, 니코틴계 성분 입자는 크기가 실질적으로 약 2-5 마이크론이고, 기침 억제제 성분의 입자는 크기가 실질적으로 약 5-8 마이크론이다. 다른 실시 형태에서, 제형는 크기가 실질적으로 약 10-200 마이크론 사이의 입자를 가지는 기침 억제제 성분을 추가로 포함한다. 다른 실시 형태에서, 크기가 실질적으로 약 10-200 마이크론 사이의 입자를 가지는 기침 억제제 성분은 멘톨 또는 민트를 포함한다. 다른 실시 형태에서, 크기가 실질적으로 약 10-1000 마이크론 사이의 입자를 가지는 향미 성분을 추가로 포함한다. 다른 실시 형태에서, 향미 성분은 멘톨 또는 민트를 포함한다.
본 발명의 바람직한 실시 형태의 이하의 상세한 설명은 첨부된 도면과 함께 판독되는 경우에 더욱 잘 이해될 것이다. 본 발명을 예시하기 위한 목적으로, 본 발명에서 현재의 바람직한 실시 형태들이 도면에 나타나 있다. 그러나, 본 발명은 도면에 도시된 실시 형태들의 정확한 배치 및 수단들 한정되지 않는다는 것을 이해되어야 한다.
도 1은 분말 제형의 전체 함량과 분말 제형에서의 니코틴 농도 중의 하나 또는 둘 모두를 조정하는 반면에 분말 제형의 함량 내에서 전달된 니코틴의 전체 투여량을 일정하게 유지하여 다양한 수준의 하시니스를 달성하기 위한 예시적인 제제를 도시한 챠트이다.
도 2는 니코틴의 다양한 투여량에 따라 실질적으로 일정한 수준의 하시니스를 유지하기 위하여 니코틴 입자를 포함하는 분말 제형의 전체 함량을 조정하여, 분말 제형의 함량 내에서 전달된 니코틴의 전체 투여량의 감소를 달성하기 위한 예시적인 제제를 도시한 챠트이다.
도 3은 니코틴의 다양한 투여량에 따라 하시니스의 수준을 증가시키기 위하여 니코틴 입자를 포함하는 분말 제형의 전체 함량을 조정하여 분말 제형의 함량 내에서 전달된 니코틴의 전체 투여량의 감소를 달성하기 위한 예시적인 제제를 도시한 챠트이다.
도 4는 대상자가 흡입한 니코틴의 하시니스를 조절하는 예시적인 방법의 흐름도이다.
도 5는 각각의 투여량에 따라 대상자가 흡입할 때마다 하시니스의 수준을 실질적으로 일정하게 유지하면서, 투여량의 횟수를 통해 대상자에게 니코틴의 감소된 용량을 전달하기 위한 예시적인 방법의 흐름도이다.
도 6은 각각의 투여량에 따라 대상자가 흡입할 때마다 하시니스의 수준을 증가시키면서, 투여량의 횟수를 통해 대상자에게 니코틴의 감소된 용량을 전달하기 위한 예시적인 방법의 흐름도이다.
도 7은 건식 배합을 포함하는 본 발명의 제형을 제조하는 예시적인 방법을 도시한 흐름도이다.
도 8은 습식 배합을 포함하는 본 발명의 제형을 제조하는 예시적인 방법을 도시한 흐름도이다.
도 1은 분말 제형의 전체 함량과 분말 제형에서의 니코틴 농도 중의 하나 또는 둘 모두를 조정하는 반면에 분말 제형의 함량 내에서 전달된 니코틴의 전체 투여량을 일정하게 유지하여 다양한 수준의 하시니스를 달성하기 위한 예시적인 제제를 도시한 챠트이다.
도 2는 니코틴의 다양한 투여량에 따라 실질적으로 일정한 수준의 하시니스를 유지하기 위하여 니코틴 입자를 포함하는 분말 제형의 전체 함량을 조정하여, 분말 제형의 함량 내에서 전달된 니코틴의 전체 투여량의 감소를 달성하기 위한 예시적인 제제를 도시한 챠트이다.
도 3은 니코틴의 다양한 투여량에 따라 하시니스의 수준을 증가시키기 위하여 니코틴 입자를 포함하는 분말 제형의 전체 함량을 조정하여 분말 제형의 함량 내에서 전달된 니코틴의 전체 투여량의 감소를 달성하기 위한 예시적인 제제를 도시한 챠트이다.
도 4는 대상자가 흡입한 니코틴의 하시니스를 조절하는 예시적인 방법의 흐름도이다.
도 5는 각각의 투여량에 따라 대상자가 흡입할 때마다 하시니스의 수준을 실질적으로 일정하게 유지하면서, 투여량의 횟수를 통해 대상자에게 니코틴의 감소된 용량을 전달하기 위한 예시적인 방법의 흐름도이다.
도 6은 각각의 투여량에 따라 대상자가 흡입할 때마다 하시니스의 수준을 증가시키면서, 투여량의 횟수를 통해 대상자에게 니코틴의 감소된 용량을 전달하기 위한 예시적인 방법의 흐름도이다.
도 7은 건식 배합을 포함하는 본 발명의 제형을 제조하는 예시적인 방법을 도시한 흐름도이다.
도 8은 습식 배합을 포함하는 본 발명의 제형을 제조하는 예시적인 방법을 도시한 흐름도이다.
정의
달리 정의하지 않는 한, 본 명세서에서 사용되는 모든 기술용여 및 과학용어는 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 기술자에 의해 일반적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다. 본 명세서에 기재된 바와 유사하거나 동등한 어떠한 방법 및 재료도 본 발명의 실시 또는 실험에 사용될 수 있지만, 바람직한 방법 및 재료가 기재되어 있다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 다음의 용어들 각각은 이 부분에서 이와 관련된 의미를 갖는다.
관사 "a" 및 "an" 는 관사의 문법적인 대상의 하나 또는 하나 이상(즉, 적어도 하나)을 나타내기 위해 본 명세서에서 사용된다. 예를 들면, "요소(an element)"는 하나의 요소 또는 하나 이상의 요소를 의미한다.
함량, 시간의 지속 등과 같은 측정 가능한 값을 나타내는 경우 본 명세서에서는 사용되는 "약"은 이러한 변화가 개시된 방법을 수행하기에 적당할 경우 특정한 값으로부터 ±20% 또는 ±10%, 보다 바람직하게는 ±5%, 더욱 바람직하게는 ± 1% 및 가장 바람직하게는 ±0.1% 의 변화를 포함하는 것을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "니코틴 투여량" 및 "전체 니코틴 투여량"은 목표로 하는 니코틴 혈중 농도를 달성하기 위해 대상자에게 전달되는 니코틴 총량을 지칭한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 "제형 함량"이란 용어는 건조 분말 흡입기와 함께 사용되는 캡슐 또는 블리스터 팩과 같은 일회용 용기에 포장된 건조 분말 제형의 총량을 나타내거나, 건조 분말 흡입기의 운반 챔버 또는 구획에 적재할 수 있는 벌크 건조 분말 제형의 총량을 말한다. 이 용어는 또한 특정 혈중 니코틴 농도를 달성하기 위해 대상자에게 전달되는 니코틴 투여량을 함유하는 건조 분말 제형의 총량을 의미한다. 따라서, 제형 함량은 니코틴의 총 투여량을 포함하며, 임의의 부가적인 약학적으로 허용 가능한 물질, 조성물 또는 담체를 추가로 포함할 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은, "하시니스(harshness)"이란 용어는 니코틴 입자를 흡입한 후 대상자의 기도에서의 자극 또는 감각을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "흡입"은 전형적으로 건조 분말 흡입기로부터 소정량의 니코틴 건조 분말 제형을 흡입하는 단일 행위를 말한다. 흡입 기간은 일정 시간 동안 연속적으로 흡입한 다음 정지하는 물리적 행위나 흡입기의 물리적 특성에 의하는 것과 같이 흡입기를 통한 대상자의 조절에 의해 제한될 수 있다.
달리 명시하지 않는 한, 입자의 개시된 크기 또는 크기의 범위는 입자 또는 입자 집합의 공기역학적인 질량 평균 직경(mass median aerodynamic diameter: MMAD)으로서 고려되어야 한다. 이러한 값은 특징지워진 입자와 동일한 공기역학적 거동을 갖는 1 gm/cm3의 밀도를 갖는 구체의 직경으로서 정의된 공기역학적인 입자 직경의 분포에 기초한다. 본 명세서에 기재된 입자들은 다양한 밀도 및 형태로 존재할 수 있기 때문에, 입자의 크기는 MMAD로서 표현될 뿐 입자의 실제 직경으로서 표현되지는 않는다.
"약학적으로 허용 가능한"이란 용어는 조성물, 제형, 안정성, 환자 수락 및 생체 이용율에 관한 물리적/화학적 관점에서 약리학적/독성학적 관점에서 환자에게 수용 가능한 성질 및/또는 물질을 말한다. "약학적으로 허용 가능한"은 또한 활성 성분의 생물학적 활성의 효과를 방해하지 않고, 그것이 투여되는 숙주에게 독성이 없는 매체를 의미하는 담체를 지칭할 수도 있다. 본 발명의 실시에 사용되는 약학학 조성물에 포함될 수 있는 다른 추가적인 성분은 해당 기술분야에서, 예를 들어 Remington 's Pharmaceutical Sciences (Genaro, Ed., Mack Publishing Co., 1985, Easton, PA)에 공지되어 있고, 이것은 본 명세서에 참고로 인용되어 있다.
본 명세서에 사용된 용어 "조성물"은 하나 이상의 상이한 화합물, 분자 또는 물질과 함께 본 발명에서 유용한 적어도 하나의 화합물 또는 분자의 혼합물을 말한다.
본 명세서에 사용된 바와 같은, "사용 설명서"는 물리적 또는 전자적 출판물, 기록, 도표 또는 지정된 용도에 대한 본 발명의 조성물 및 방법의 유용성을 전달하는데 사용될 수 있는 임의의 다른 표현 매체를 포함한다. 본 발명의 키트의 사용 설명서는, 예를 들어 조성물을 함유하는 용기에 부착되거나 조성물을 함유하는 용기와 함께 선적될 수 있다. 대안으로, 사용 설명서는 수령인에 의해 협력적으로 사용될 수 있는 의도로 용기와는 별도로 전달될 수 있다.
범위: 본 개시 전체적으로, 본 발명의 다양한 측면들은 범위 형식(range format)으로 나타내어질 수 있다. 범위 형식으로의 기재는 단순히 편의와 간결함을 위한 것이며, 발명의 범위에 대한 완고한 제한으로서 해석되어서는 안된다는 것을 이해해야 한다. 따라서, 범위의 기재는 구체적으로 개시된 모든 가능한 하위 범위 뿐만 아니라 이 범위 내의 개별적인 수치를 포함하는 것으로 간주되어야 한다. 예를 들면, 1 내지 6과 같은 범위의 기재는 1 내지 3, 1 내지 4, 1 내지 5, 2 내지 4, 2 내지 6, 3 내지 6 등과 같은 구체적으로 개시된 하위범위 뿐만 아니라 이 범위 내의 개별적인 숫자, 예를 들면, 1, 2, 2.7, 3, 4, 5, 5.3 및 6을 갖는 것으로 간주되어야 한다. 이것은 범위의 폭에 관계없이 적용된다.
설명
현존하는 니코틴 전달 시스템과 치료 프로토콜에서, 니코틴 혈중 수준은 특정한 제형 내에서 대상자의 기도로 전달되는 흡입된 니코틴의 전체 투여량에 의해 궁극적으로 조절되며, 제형의 하시니스는 니코틴의 특성에 의해서만 결정된다. 이러한 설계의 결과로 어떤 단일 흡입 중에 대상자가 경험한 하시니스가 고정되어 투여량을 중단하거나 부적절하게 투여하지 않고 하시니스의 수준을 높이거나 줄일 수 없다는 것을 의미한다. 이것은 흡입된 니코틴 제품과 관련된 사용자 경험을 상당히 제한한다.
그러나, 본 명세서에서 증명된 바와 같이, 특정한 니코틴 혈중 수준을 달성하는데 필요한 니코틴의 전체 투여량은 다양한 제형의 전체 함량에서 여러 가지 농도를 가지는 분말 투여량으로 대신 제형화될 수 있다. 예를 들어, 낮은 니코틴 농도의 제형 분말은 흡입 중에 낮은 수준의 하시니스를 초래할 것이고, 원하는 혈액 니코틴 수준을 달성하기 위해 비교적 많은 분말 전체 함량으로 전달될 것이다. 이와 유사하게, 높은 니코틴 농도의 제형 분말은 흡입 중에 높은 수준의 하시니스를 가져 오지만, 원하는 혈액 니코틴 수준을 달성하기 위해 비교적 소량의 분말로 전달될 것이다.
따라서, 니코틴계 건조 분말 제형를 흡입할 때 대상자가 경험하게 되는 하시니스는 1) 전체 분말 제형 함량, 및 2) 전체 분말 제형 함량 내에서의 니코틴 농도 중 하나 또는 둘 모두를 변화시키는 것에 의해 변경될 수 있다. 이를 구현하기 위해, 다중 흡입에 따라 분말 제형 투여량을 전달하기 위해 특별히 고안된 건조 분말 흡입기가 사용될 수 있다. 이러한 건조 분말 흡입기의 예는 공동 소유된 미국 특허 출원 제62/147,798; 62/147,803; 62/147,806; 62/147,808; 및 62/148,030에 개시되어 있으며, 이들 각각의 개시 내용은 모두 본 명세서에서 참고로 인용되어 있다. 본 명세서에서 고려된 바와 같이, 건조 분말 제형는 캡슐 또는 블리스터 팩과 같은 밀봉된 저장 챔버에 위치할 수 있으며, 전술한 공동 소유의 특허 출원에 기술된 장치 중 어느 것으로도 탑재될 수 있다.
예를 들어, 도 1에서 볼 수 있는 바와 같이, 세 가지 다른 제형이 요약되어 있으며, 각 제형은 전체 투여량이 동일하게 니코틴 (1 mg)을 전달하도록 설계되어 있다. 하시니스의 기본 수준(제형 1)을 달성하기 위해서, 니코틴의 전체 투여량은 분말의 제형의 전체 함량 10 mg의 일부를 형성하며, 제형 함량에서 니코틴 농도는 10%가 된다. 다시 말하면, 흡입할 때마다 약 1 mg의 분말을 흡입할 수 있다고 가정할 때, 이것은 흡입할 때마다 약 0.10 mg의 니코틴이 흡입되고, 약 10 mg의 제형 분말을 흡수하기 위해서는 약 10 회 흡입한 후에 니코틴의 전체 투여량이 투여되는 것을 의미한다. 1 mg의 니코틴을 전달할 때, 하시니스의 수준을 감소(제형 2)시키기 위해서, 니코틴의 전체 투여량은 분말의 제형의 전체 함량 20 mg의 일부를 형성하며, 제형의 함량에서 니코틴 농도는 5%가 된다. 다시 말하면, 흡입할 때마다 약 1 mg의 분말을 흡입할 수 있다고 가정할 때, 이것은 흡입할 때마다 약 0.05 mg의 니코틴이 흡입되고, 약 20 mg의 제형 분말을 섭취하기 위해서는 약 20 회의 흡입이 완료된 후에 니코틴의 전체 투여량이 투여된다는 것을 의미한다. 흡입할 때마다 감소된 양의 니코틴을 흡수함으로써, 사용자는 감소된 수준의 하시니스를 경험한다. 하시니스의 수준을 증가(제형 3)시키기 위해서는, 니코틴 1 mg을 투여할 때, 니코틴의 전체 투여량은 분말의 제형의 전체 함량 5 mg의 일부를 형성하며, 제형 함량에서 니코틴 농도는 20%가 된다. 다시 말하면 흡입할 때마다 약 1 mg의 분말을 흡입할 수 있다고 가정하면, 이는 흡입할 때마다 약 0.20 mg의 니코틴이 흡입되고, 5 mg의 제형 분말을 섭취하기 위해서는 약 5 회 흡입이 완료된 후에 니코틴의 전체 투여량이 투여된다는 것을 의미한다. 흡입할 때마다 니코틴의 증가된 함량을 섭취함으로써, 사용자는 증가된 수준의 하시니스를 경험하게 된다.
쉽게 이해할 수 있듯이, 기본 수준의 하시니스, 감소된 수준의 하시니스 및/또는 증가된 수준의 하시니스는 니코틴의 다양한 다른 농도 및/또는 함량에서 달성될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 하시니스의 기본 수준은 0.7%와 5% 사이로 니코틴을 함유하는 제형으로 달성될 수 있다. 다른 실시 형태에서, 하시니스의 감소된 수준은 0.7%와 5% 사이로 니코틴을 함유하는 제형으로 달성될 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, 하시니스의 증가된 수준은 0.7%와 5% 사이로 니코틴을 함유하는 제형으로 달성될 수 있다.
흡입된 니코틴 제형의 하시니스의 수준을 조절하는 것에 의해, 니코틴 제형은 대상자가 가질 수 있는 하시니스 또는 자극성에 대한 저항력에 관계없이 어떤 대상에 사용하기에 적합한 특정한 수준의 하시니스를 달성할 수 있도록 독특하게 설계될 수 있다. 다시 말해서, 니코틴 분말 제형은 흡연시 대상자가 경험하게 되는 하시니스를 보다 정확하게 모방할 수 있도록 특별하게 재단되어 투여될 수 있다. 예를 들어, 대상자가 금연 치료 요법으로 치료되는 경우, 이 과정 전반에 걸쳐 하시니스 경험을 유지하면서 니코틴의 전체 투여량을 점차 감소시킬 수 있다. 도 2에서 볼 수 있는 바와 같이, 세 가지 다른 제형이 설명되어 있으며, 각 제형은 니코틴의 전체 투여량을 다르게 (보다 적게) 전달되도록 설계되어 있다. 제형 4부터 출발해서, 흡입할 때마다 니코틴 0.1 mg의 흡입으로 하시니스의 목표 수준이 달성되었다고 가정한다. 따라서, 니코틴의 전체 투여량 1 mg은 분말의 제형 전체 함량 10 mg의 일부를 형성하며, 이는 제형 함량에서 니코틴 농도는 10%가 된다. 흡입할 때마다 약 1 mg의 분말이 흡입될 수 있다고 가정할 때, 이것은 흡입할 때마다 약 0.10 mg의 니코틴이 흡입되고, 약 10 회의 흡입이 완료된 후 원하는 하시니스의 수준에서 니코틴의 전체 투여량이 투여된다는 것을 의미한다. 제형 5는 니코틴의 전체 투여량 0.8 mg의 전달을 위해 설계된 것이다. 따라서, 니코틴의 전체 투여량 0.8 mg은 분말의 제형 전체 함량 8 mg의 일부를 형성해야 하며, 이는 다시 제형 함량에서 니코틴 농도가 10%가 된다. 흡입할 때마다 약 1 mg의 분말을 흡입할 수 있다고 가정하면, 이것은 흡입할 때마다 약 0.10 mg의 니코틴이 흡입되고, 약 8 회의 흡입이 완료된 후에 제형 4를 투여할 때 경험한 바와 같이 동일한 수준의 하시니스에서 니코틴의 전체 투여량이 투여되었다는 것을 의미한다. 마찬가지로, 제형 6은 니코틴의 전체 투여량 0.6 mg의 전달을 위해 설계된 것이다. 따라서, 니코틴 전체 투여량 0.6 mg은 분말의 제형 전체 함량 6 mg의 일부를 형성해야 하며, 이는 다시 제형 함량에서 니코틴 농도가 10%가 된다. 흡입할 때마다 약 1 mg의 분말을 흡입할 수 있다고 가정하면, 이것은 흡입할 때마다 약 0.10 mg의 니코틴이 흡입되고, 약 6 회의 흡입이 완료된 후에 제형 4와 5를 투여할 때 경험한 바와 같은 동일한 수준의 하시니스에서 니코틴 전체 투여량이 투여된다. 따라서, 대상자는, 제형 4-6을 연속적으로 투여하는 것에 의해 투여된 니코틴 전체 투여량은 점차적으로 감소시키는 반면에 전달된 니코틴의 감소를 통해서 경험했던 대상자와 동일한 수준의 하시니스를 보다 정확하게 모방할 수 있다.
쉽게 이해할 수 있듯이 특정한 수준의 하시니스는 니코틴의 다양한 다른 농도 및/또는 함량에서 달성될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 특정한 수준의 하시니스는 니코틴을 0.7%와 5% 사이로 함유하는 제형으로 달성될 수 있다.
또 다른 실시 형태에서, 니코틴의 전체 투여량은 점차적으로 감소될 수 있고, 또한 경험하는 하시니스를 변화시킬 수 있다. 예를 들어, 도 3에서 볼 수 있듯이, 세 가지의 다른 제형이 설명되어 있으며, 각 제형은 경험하는 하시니스의 수준이 약간씩 증가되게 니코틴의 전체 투여량을 다르게 (보다 적게) 전달되도록 설계되어 있다. 제형 7에서 출발해서, 흡입할 때마다 0.1 mg의 니코틴 흡입으로 하시니스의 초기 수준이 달성되었다고 가정한다. 따라서 니코틴 전체 투여량 1 mg은 분말의 제형 전체 함량 10 mg의 일부를 형성해야 하며, 이는 제형 함량에서 니코틴 농도가 10%가 된다. 흡입할 때마다 약 1 mg의 분말을 흡입할 수 있다고 가정할 때, 이것은 흡입할 때마다 약 0.10 mg의 니코틴이 흡입되고, 하시니스의 초기 수준에서 약 10 회의 흡입이 완료된 후에 니코틴의 전체 투여량이 투여된다는 것을 의미한다. 제형 8은 하시니스가 약간 증가된 것으로 0.8 mg의 니코틴 전체 투여량을 전달하도록 설계된 것이다. 따라서 0.8 mg의 니코틴 전체 투여량은 분말의 제형 전체 함량 7 mg의 일부를 형성할 수 있으며, 이것은 제형 함량에서 니코틴 농도가 약 11.4%가 된다. 흡입할 때마다 약 1 mg의 분말을 흡입할 수 있다고 가정하면, 흡입할 때마다 약 0.114 mg의 니코틴이 흡입되고, 약 7 회 흡입한 후 제형 7을 투여할 때 경험한 것 보다 약간 증가된 하시니스 수준에서 니코틴의 전체 투여량이 투여된다. 제형 9는 하시니스가 다시 약간 증가된 것으로 약 0.6 mg의 니코틴 전체 투여량이 전달되도록 설계된 것이다. 따라서 0.6 mg의 니코틴 전체 투여량은 분말의 제형 전체 함량 5 mg의 일부를 형성할 수 있으며, 이것은 제형 함량에서 니코틴 농도 약 12%가 된다. 흡입할 때마다 약 1 mg의 분말을 흡입할 수 있다고 가정하면, 흡입할 때마다 약 0.12 mg의 니코틴이 흡입되고, 약 5 회 흡입한 후 제형 8을 투여할 때 경험한 것보다 약간 증가된 하시니스 수준에서 니코틴의 전체 투여량이 투여된다. 따라서, 대상자는 제형 7-9를 연속적으로 투여하는 것에 의해 투여된 니코틴 전체 투여량을 점차적으로 감소시킬 수 있는 반면에, 전달된 니코틴의 감소를 통해서 증가된 하시니스 수준을 경험할 수 있다.
따라서, 본 발명은 대상자에 의해 흡입된 니코틴 분말 제형의 하시니스를 증가, 감소 또는 유지하는 것을 포함해서, 대상자에 의해 흡입된 니코틴의 하시니스를 조절하는 방법을 포함할 수 있다. 예를 들어, 도 4에 도시된 바와 같이, 방법(400)은 흡입할 때마다 원하는 하시니스 수준을 달성하기 위해 대상자에게 흡입할 니코틴의 농도를 확인하는 단계(410), 대상자가 흡입할 니코틴의 전체 투여량을 확인하는 단계(420) 및 확인된 니코틴 농도를 가지는 니코틴 입자를 포함하는 제형의 소정량을 대상자에게 제공하되, 제형에서의 니코틴 입자의 전체 함량이 니코틴의 전체 투여량과 같게 하는 단계(430)를 포함한다.
다른 실시예에서, 도 5에 도시된 바와 같이, 방법(500)은 투여량의 횟수를 통해 대상자에게 니코틴의 감소된 용량을 전달하면서, 각각의 투여량에 대해 하시니스의 수준을 실질적으로 일정하게 유지하기 위하여 사용될 수 있다. 방법(500)은 흡입할 때마다 원하는 하시니스 수준을 달성하기 위하여 대상자가 흡입할 니코틴 제형에서 니코틴의 농도를 확인하는 단계(510), 확인된 니코틴의 농도를 가지는 니코틴 입자를 포함하는 제형의 소정량을 포함하는 제1 투여량을 제공하는 단계(520) 및 확인된 니코틴 농도를 가지는 니코틴 입자를 포함하는 제형의 소정량을 포함하는 적어도 하나의 추가적인 투여량을 제공하되, 적어도 하나의 추가적인 투여량에서 제형의 함량은 제1 투여량에서의 제형의 함량 보다 적게 하는 단계(530)를 포함할 수 있다.
다른 실시예에서, 도 6에 도시된 바와 같이, 방법(600)은 투여량의 횟수를 통해 대상자에게 니코틴의 감소된 용량을 전달하면서, 각각의 투여량에 대해 하시니스의 수준을 증가시키기 위하여 사용될 수 있다. 방법(600)은 흡입할 때마다 제1 수준의 하시니스를 달성하기 위해 대상자가 흡입할 니코틴 제형에서 니코틴의 농도를 확인하는 단계(610), 니코틴의 제1 농도를 통해서 달성된 하시니스 수준 보다 높게, 흡입할 때마다 하시니스의 수준을 달성하기 위해서 대상자가 흡입할 니코틴 제형에서의 니코틴의 적어도 하나의 추가적인 농도를 확인하는 단계(620), 니코틴의 확인된 제1 농도를 가지는 니코틴 입자를 포함하는 제형의 소정량을 포함하는 제1 투여량을 제공하는 단계(630), 및 니코틴의 확인된 추가적인 농도를 가지는 니코틴 입자를 포함하는 제형의 소정량을 포함하는 적어도 하나의 추가적인 투여량을 제공하되 적어도 하나의 추가적인 투여량에서 제형의 함량은 제1 투여량에서의 제형의 함량 보다 적게하는 단계(640)를 포함할 수 있다.
다시, 니코틴 제형에서 니코틴의 전체 투여량을 증가, 감소 또는 유지시키는 어떤 방식은 니코틴 제형를 흡입하는 대상자가 경험하는 하시니스의 수준을 증가, 감소 또는 유지하는 어떤 방식과 조합될 수 있음을 이해해야 한다.
본 명세서에서 고려되는 바와 같이, 전체 제형 함량에서 분말의 특별한 제형 함량 또는 니코틴의 농도에는 제한이 없지만, 오히려, 본 발명은 건조 분말 흡입기를 통해서 대상자에게 니코틴의 전체 투여량을 전달할 때 이들 파라미터 중 하나 또는 둘 다를 변경시키는 능력에 관한 것이다. 또한, 흡입할 때마다 흡입되는 분말의 실제 양에는 제한이 없다. 이러한 양은 사용된 건조 분말 흡입기의 기능성에 의존하거나, 사용자가 사용된 건조 분말 흡입기를 통해 더 얕은 또는 더 깊은 흡입을 선택하는 경우 사용자 성능에 좌우될 수 있다. 또한, 여러번의 흡입에 따라 니코틴의 전체 투여량을 투여함으로써, 대상자는 단일 흡입 중에 발생하는 어떤 사용자의 에러가 하나 이상의 후속 흡입을 통해 궁극적으로 정정되기 때문에 니코틴 전체 투여량을 보다 일관되게 섭취할 수 있다.
하나의 실시 형태에서, 니코틴 요법 과정은 수일 동안 지속될 수 있다. 하나의 실시 형태에서, 니코틴 요법 과정은 약 7 일 내지 약 30 일 사이 동안 지속된다. 또 다른 실시 형태에서, 니코틴 요법 과정은 약 10 일 내지 약 45 일 사이 동안 지속된다. 또 다른 실시 형태에서, 니코틴 요법 과정은 약 15 일 내지 약 60 일 사이 동안 지속된다. 또 다른 실시 형태에서, 니코틴 요법 과정은 약 30 일 내지 약 90 일 사이 동안 지속된다. 바람직한 실시 형태에서, 니코틴 요법 과정은 약 30 일간 지속된다. 다른 바람직한 실시 형태에서, 니코틴 요법 과정은 약 45 일간 지속된다. 또 다른 바람직한 실시 형태에서, 니코틴 요법 과정은 약 60 일간 지속된다. 또 다른 바람직한 실시 형태에서, 니코틴 요법 과정은 약 90 일간 지속된다.
또 다른 실시 형태에서, 본 발명은 특별한 니코틴계 분말 제형를 사용 또는 선택하여 흡입시 원하는 수준의 하시니스를 달성하기 위한 일련의 지시를 더 포함할 수 있다. 예를 들어, 일련의 지시들은 팸플릿, 메뉴얼, 또는 이메일, 웹 페이지, SMS 등과 같은 어떤 전자 파일 포맷과 같은 "사용 설명서"의 형태로 대상자에게 전달될 수 있으며, 이들은 추가로 키트의 일부 또는 이와 관련된 키트일 수 있다.
따라서, 본 발명은 이에 한정하는 것은 아니지만, 금연 키트를 포함해서 니코틴 요법 키트를 추가로 포함할 수 있다. 하나의 실시 형태에서, 키트는 캡슐 또는 블리스터 팩과 같은 밀봉된 저장 챔버에 함유된 복수의 니코틴계 분말 제형 투여량을 포함할 수 있다. 본 명세서에서 고려된 바와 같이, 적어도 2 개의 제형 투여량들은 동일한 니코틴 총량을 갖지만, 상이한 니코틴 농도를 갖는다. 다른 실시 형태에서, 키트는 상이한 농도의 니코틴을 함유하는 적어도 2 세트의 벌크 니코틴계 분말, 및 건조 분말 흡입기의 저장실에 탑재될 수 있는 스쿠프 또는 눈금 측정 용기와 같은 분말의 세트량을 측정하는 수단을 포함한다. 다른 실시 형태에서, 키트는 하나 이상의 벌크 니코틴계 분말 제형를 보유하기에 적합한 하나 이상의 저장소 또는 다른 구획부를 갖는 건조 분말 흡입기를 포함하고, 또한 흡입하기 위한 지정된 양의 제형을 분배 또는 탑재하기 위한 계량 메카니즘을 임의로 포함할 수 있다.
또 다른 실시 형태에서, 키트는 예를 들어 30 일간의 치료 과정과 같이 일련의 니코틴 요법 또는 치료 과정을 위한 미리 충전된 분말 캡슐을 포함한다. 이 캡슐은 요법 계획마다 니코틴 전체 투여량을 동일하게 전달하면서 다양한 수준의 하시니스를 달성하기 위해 다양한 니코틴 농도로 다양한 함량의 분말을 채울 수 있다. 다른 구체예에서, 키트는 이에 한정하는 것은 아니지만, 금연 요법을 포함해서 니코틴 요법의 단계를 기술하는 사용 설명서를 포함한다. 상기 방법의 단계는 건조 분말 제형 투여량을 건조 분말 흡입기에 탑재함으로써 투여되는 개시 투여량, 그 다음에 예를 들어, 다중 일일 투여량과 같은 일정 투여량과 최종 투여량을 포함할 수 있다. 사용 설명서는 또한 어떤 특별히 투여된 용량에 대해 흡입의 하시니스를 조절하거나 선택하기 위한 단계를 포함할 수 있으며, 그래서, 요법의 대상자는 원하는 하시니스의 수준에 상응하는 밀봉된 제형 투여량에 의해 경험하는 하시니스의 수준을 선택할 수 있다.
또 다른 실시 형태에서, 사용 설명서는 매일 투여되는 니코틴 투여량이 조절될 수 있는 반면, 투여된 투여량의 하시니스는 거의 동일하게 유지되는 니코틴 요법의 정해진 일수 과정을 사용자에게 지시할 수 있다. 하나의 실시 형태에서, 니코틴 요법의 과정은 약 7 일 내지 약 30 일 사이 동안 지속된다. 또 다른 실시 형태에서, 니코틴 요법 과정은 약 10 일 내지 약 45 일 사이 동안 지속된다. 또 다른 실시 형태에서, 니코틴 요법 과정은 약 15 일 내지 약 60 일 사이 동안 지속된다. 또 다른 실시 형태에서, 니코틴 요법 과정은 약 30 일 내지 약 90 일 사이 동안 지속된다. 바람직한 실시 형태에서, 니코틴 요법 과정은 약 30 일간 지속된다. 다른 바람직한 실시 형태에서, 니코틴 요법 과정은 약 45 일간 지속된다. 또 다른 바람직한 실시 형태에서, 니코틴 요법 과정은 약 60 일간 지속된다. 또 다른 바람직한 실시 형태에서, 니코틴 요법 과정은 약 90 일간 지속된다. 하나의 실시 형태에서, 일일 니코틴 투여량은 매일 증가되지만, 투여된 투여량의 하시니스는 거의 동일하게 유지된다. 또 다른 실시 형태에서, 일일 니코틴 투여량은 일정 기간 동안 매일 증가시킨 후, 일정 기간 동안 매일 감소시키면서 투여된 투여량의 하시니스는 거의 동일하게 유지된다. 바람직한 실시 형태에서, 일일 니코틴 투여량은 매일 감소되지만, 투여된 투여량의 하시니스는 거의 동일하다.
한 측면에서, 본 발명은 흡입에 적합한 건조 분말 니코틴 제형과 관련된 조성물 및 방법을 제공한다. 하나의 실시 형태에서, 제형는 니코틴 입자와 적어도 하나의 당을 포함한다. 하나의 실시 형태에서, 니코틴 입자는 니코틴 염으로 구성된다. 본 발명은 또한 본 발명의 제형를 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명은 니코틴 및 선택적으로 기타의 선택된 물질의 건조 분말 제형에 관한 것이며, 여기서 니코틴 성분 및 임의의 추가 성분은 조절된 입자 크기 범위 내에 속한다. 예를 들어, 하나의 실시 형태에서, 제형는 입자의 MMAD에 기초하여 실질적으로 약 1-10 마이크론 사이의 크기인 니코틴 입자 (본 명세서에서는 니코틴계 성분으로 언급함)를 포함한다. 또 다른 실시 형태에서, 제형은 실질적으로 약 1-7 마이크론 사이의 크기의 니코틴 입자를 포함한다. 또 다른 실시 형태에서, 제형은 실질적으로 약 2-5 마이크론 사이의 크기의 니코틴 입자를 포함한다. 또 다른 실시 형태에서, 제형은 실질적으로 약 2-3 마이크론 사이의 크기의 니코틴 입자를 포함한다. 크기가 약 1 마이크론 미만 또는 약 2 마이크론 미만의 니코틴 입자를 선택적으로 제한하거나 배제함으로써, 본 발명의 제형는 니코틴을 주변 환경으로 다시 배출시키는 대상자의 능력을 제거하거나 적어도 감소시켜, 간접 흡연에 함유된 니코틴의 생산을 효과적으로 감소시키거나 제거한다. 더욱이 비호흡 가능한 니코틴 입자를 선택적으로 제한하거나 배제함으로써, 본 발명의 제형는 큰 기도, 인두 중앙부, 성문 성대 및 입에서 가깝거나 근접한 기타 해부학적 부위에서 포획된 니코틴 입자에 의해 일어나는 바람직하지 못한 자극을 감소시킨다. 따라서, 일부 실시 형태에서, 니코틴 입자 크기 범위 내의 최소 입자는 적어도 약 1 마이크론, 적어도 약 1.1 마이크론, 적어도 약 1.2 마이크론, 적어도 약 1.3 마이크론, 적어도 약 1.4 마이크론, 적어도 약 1.5 마이크론, 적어도 약 1.6 마이크론, 적어도 약 1.7 마이크론, 적어도 약 1.8 마이크론, 적어도 약 1.9 마이크론, 또는 적어도 약 2 마이크론이다. 일부 실시 형태에서, 니코틴 입자 크기 범위 내의 최대 입자는 약 10 마이크론 이하, 약 7 마이크론 이하, 약 6 마이크론 이하, 약 5 마이크론 이하, 약 4.5 마이크론 이하, 약 4 마이크론 이하, 약 3.5 마이크론 이하 또는 약 3 마이크론 이하이다. 특정한 실시 형태에서, 니코틴 입자의 약 10% 이하는 약 1 마이크론 미만이다. 특정한 실시 형태에서, 니코틴 입자의 약 10% 이하는 약 2 마이크론 미만이다. 다른 실시 형태에서, 니코틴 입자의 적어도 90%는 약 10 마이크론 미만이다. 다른 실시 형태에서, 니코틴 입자의 적어도 90%는 약 7 마이크론 미만이다. 다른 실시 형태에서, 니코틴 입자의 적어도 90%는 약 5 마이크론 미만이다. 하나의 실시 형태에서, 니코틴 입자의 약 10% 이하는 약 1 마이크론 미만이고, 니코틴 입자의 적어도 90%는 약 10 마이크론 미만이다. 하나의 실시 형태에서, 니코틴 입자의 약 10% 이하는 약 1 마이크론 미만이고, 니코틴 입자의 90%는 약 7 마이크론 미만이다. 하나의 실시 형태에서, 니코틴 입자의 약 10% 이하는 약 2 마이크론 미만이고, 니코틴 입자의 적어도 90%는 약 5마이크론 미만이다. 하나의 실시 형태에서, 니코틴 입자의 약 10% 이하는 약 2 마이크론 미만이고, 니코틴 입자의 적어도 90%는 약 3 마이크론이다.
통상의 기술자에게 이해되는 바와 같이, 본 명세서에서 기술된 입자 크기 범위는 절대 범위가 아니다. 예를 들어, 약 2-5 마이크론의 크기 범위를 갖는 본 발명의 니코틴 입자 혼합물은 약 2-5 마이크론 범위보다 작거나 더 큰 입자의 일부를 함유할 수 있다. 하나의 실시 형태에서, 본 발명의 제형의 임의의 특정 성분에 대해 제시된 입자 크기 값은 D90 값을 나타내고, 여기서 혼합물의 입자 크기의 90%는 D90 값 미만이다. 또 다른 실시 형태에서, 입자 크기 범위는 혼합물의 입자의 백분율이 열거된 범위 내에 있는 입자 크기 분포(PSD)를 나타낸다. 예를 들어, 약 2-5 마이크론의 니코틴 입자 크기 범위는 약 2-5 마이크론 범위의 입자의 50% 이상을 갖는 니코틴 입자의 혼합물을 나타낼 수 있지만, 보다 바람직하게는 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 97%, 98% 또는 심지어 99%로 제한되지 않는다.
다른 실시예에서, 본 발명의 제형는 실질적으로 5와 10 마이크론 사이의 크기의 입자를 갖는 기침 억제제 성분을 임의로 포함할 수 있다. 하나의 실시 형태에서, 기침 억제제 성분은 멘톨 또는 민트이다. 하나의 실시 형태에서, 제형 중에서 민트의 농도는 약 0.5%와 약 20% 사이이다. 다른 실시 형태에서, 제형 중에서 민트의 농도는 약 0.5%이다. 또 다른 실시 형태에서, 기침 억제제 성분은 벤조카인을 포함 할 수 있다. 기침 억제제 성분은 기침을 억제하기 위해 승인된 임의의 화합물을 포함할 수 있음을 이해해야 한다. 5-10 마이크론 사이의 멘톨 또는 민트 입자를 선택적으로 포함함으로써 이러한 비호흡성 멘톨 또는 민트 입자는 대상자의 상부 기도에서 자극을 완화시킴으로써 기침을 줄일 수 있다. 따라서, 일부 실시 형태에서, 기침 억제제 성분 입자 크기 범위 내의 최소 입자는 적어도 약 5 마이크론, 적어도 약 6 마이크론, 적어도 약 7 마이크론, 또는 적어도 약 8 마이크론이다. 일부 실시 형태에서, 기침 억제제 성분 입자 크기 범위 내의 최대 입자는 약 10 마이크론 이하, 약 9 마이크론 이하, 약 8 마이크론 이하 또는 약 7 마이크론 이하이다. 특정한 실시 형태에서, 기침 억제제 입자의 약 10% 이하는 약 5 마이크론 미만이다. 다른 실시 형태에서, 기침 억제제 입자의 적어도 90%는 약 10 마이크론 미만이다. 다른 실시 형태에서, 기침 억제제 입자의 적어도 90%는 약 8 마이크론 미만이다. 하나의 실시 형태에서, 기침 억제제 입자의 약 10% 이하는 4 마이크론 미만이고, 기침 억제제 입자의 적어도 90%는 약 10 마이크론 미만이다. 하나의 실시 형태에서, 기침 억제제 입자의 약 10% 이하는 약 5 마이크론 미만이고, 기침 억제제 입자의 적어도 90%는 약 8 마이크론 미만이다. 바람직한 실시 형태에서, 기침 억제제 성분이 실질적으로 5-10 마이크론 범위의 입자로 구성되어 있지만, 기침 억제제 성분은 광범위한 범위의 입자를 포함할 수 있다. 하나의 실시 형태에서, 기침 억제제 성분은 5-25 마이크론 범위의 입자를 포함할 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, 기침 억제제 성분은 실질적으로 5-50 마이크론 범위의 입자를 포함한다. 또 다른 실시 형태에서, 기침 억제제 성분은 실질적으로 5-100 마이크론 범위의 입자를 포함한다.
다른 실시예에서, 본 발명의 제형는 실질적으로 10-200 마이크론 사이의 크기의 입자를 갖는 기침 억제제 성분을 임의로 포함할 수 있다. 이 기침 억제제 성분은 전술한 5-10 마이크론의 범위의 기침 억제제 성분 대신에 또는 추가해서 제형에 첨가될 수 있다. 따라서, 본 발명의 제형는 2 개의 기침 억제제 성분을 포함할 수 있으며, 여기서 각각의 기침 억제제 성분은 실질적으로 상이한 입자 크기 분포를 갖는다. 10-200 마이크론 기침 억제제 성분은 기침을 유발하거나 다른 원치 않는 감각을 유발할 수 있는 수용체를 포함하는 인두 중앙부, 성분 성대 및 입에서 가깝거나 근접한 기타 해부학적 부위의 입술에 의해 유발되는 기침을 감소시킬 수 있습니다. 본 명세서에서 고려된 바와 같이, 이들 대형 입자들은 성분 아래의 기도로 진입하는 것이 실질적으로 금지되어있다. 따라서, 일부 실시 형태에서, 기침 억제제 성분 입자 크기 범위 내의 최소 입자는 적어도 약 10 마이크론, 적어도 약 12 마이크론, 적어도 약 20 마이크론, 적어도 약 30 마이크론, 또는 적어도 약 50 마이크론이다. 일부 실시 형태에서, 기침 억제제 성분 입자 크기 범위 내의 최대 입자는 약 200 마이크론 이하, 약 150 마이크론 이하, 약 120 마이크론 이하, 약 100 마이크론 이하, 약 90 마이크론 이하 또는 약 80 마이크론 이하이다. 특정한 실시 형태에서, 약 10% 이하의 기침 억제제 성분 입자는 약 10 마이크론 미만이다. 특정한 실시 형태에서, 약 10% 이하의 기침 억제제 성분 입자는 약 20 마이크론 미만이다. 다른 실시 형태에서, 기침 억제제 성분 입자의 적어도 90%는 약 200 마이크론 미만이다. 다른 실시 형태에서, 기침 억제제 성분 입자의 적어도 90%는 약 150 마이크론 미만이다. 다른 실시 형태에서, 기침 억제제 성분 입자의 적어도 90%는 약 100 마이크론 미만이다. 하나의 실시 형태에서, 약 10% 이하의 기침 억제제 성분 입자는 10 마이크론 미만이고, 적어도 90%의 기침 억제제 성분 입자는 약 200 마이크론 미만이다. 하나의 실시 형태에서, 약 10% 이하의 기침 억제제 성분 입자는 약 12 마이크론 미만이고, 적어도 90%의 기침 억제제 성분 입자는 약 100 마이크론 미만이다. 하나의 실시 형태에서, 기침 억제제 성분은 크기가 약 10-200 마이크론 사이인 멘톨 또는 민트 입자를 포함하며, 이는 입자 충돌 영역에서 진정 효과를 제공할 수 있다. 다른 실시 형태에서, 크기가 약 10-200 마이크론 사이인 입자를 갖는 기침 억제제 성분은 벤조카인을 포함할 수 있다. 약 10-200 마이크론 사이의 크기의 입자를 갖는 기침 억제제 성분은 기침을 억제하기 위해 승인된 어떤 화합물을 포함할 수 있음을 이해해야 한다. 또 다른 실시예에서, 니코틴 성분 이외의 본 발명의 제형 중 적어도 하나의 성분의 첨가는 니코틴 함유 입자를 희석시키고 인두 중앙부, 성대 및 다른 해부학적 부위를 자극하는 니코틴에 의해 일어나는 기침을 감소시킬 수 있다.
다른 예에서, 본 발명의 제형는 실질적으로 약 10-1000 마이크론 사이의 크기의 입자를 갖는 향미 성분을 임의로 포함할 수 있다. 하나의 실시 형태에서, 향미 성분은 실질적으로 약 10-200 마이크론 범위의 입자로 구성된다. 바람직한 실시 형태에서, 향미 성분은 실질적으로 약 10-100 마이크론 범위의 입자로 구성된다. 향미 성분은 구강에서 대상자에게 영향을 주어 원하는 향미를 생성할 수 있도록 이것이 매립된 큰 입자를 이용한다. 또한, 이러한 향미 성분 입자를 약 10 마이크론 보다 큰 것으로 제한함으로써, 이들 입자가 대상자의 폐에 들어갈 가능성을 제한된다. 따라서, 일부 실시 형태에서, 향미 성분 입자 크기 범위 내의 최소 입자는 적어도 약 10 마이크론, 적어도 약 12 마이크론, 적어도 약 20 마이크론, 적어도 약 30 마이크론, 또는 적어도 약 50 마이크론이다. 일부 실시 형태에서, 향미 성분 입자 크기 범위 내의 최대 입자는 약 1000 마이크론 이하, 약 500 마이크론 이하, 약 200 마이크론 이하, 약 150 마이크론 이하, 약 120 마이크론 이하, 약 100 마이크론 이하, 약 90 마이크론 이하, 또는 약 80 마이크론 이하이다. 특정한 실시 형태에서, 향미 성분 입자의 약 10% 이하는 약 10 마이크론 미만이다. 특정 실시형태에서, 향미 성분 입자의 약 10% 이하는 약 20 마이크론 미만이다. 또 다른 실시 형태에서, 향미 성분 입자의 적어도 90%는 약 1000 마이크론 미만이다. 또 다른 실시 형태에서, 향미 성분 입자의 적어도 90%는 약 500 마이크론 미만이다. 또 다른 실시 형태에서, 향미 성분 입자의 적어도 90%는 약 200 마이크론 미만이다. 또 다른 실시 형태에서, 향미 성분 입자의 적어도 90%는 약 150 마이크론 미만이다. 또 다른 실시 형태에서, 향미 성분 입자의 적어도 90%는 약 100 마이크론 미만이다. 하나의 실시 형태에서, 향미 성분 입자의 약 10% 이하는 10 마이크론 미만이고, 향미 성분 입자의 적어도 90%는 약 1000 마이크론 미만이다. 하나의 실시 형태에서, 향미 성분 입자의 약 10% 이하는 10 마이크론 미만이고, 향미 성분 입자의 적어도 90%는 약 200 마이크론 미만이다. 하나의 실시 형태에서, 향미 성분 입자의 약 10% 이하는 약 10 마이크론 미만이고, 향미 성분 입자의 적어도 90%는 약 100 마이크론 미만이다. 하나의 실시 형태에서, 향미 성분은 멘톨이다. 또 다른 실시 형태에서, 향미 성분은 담배, 민트, 과실 향 또는 캔디 또는 베이킹에 사용되는 식품-등급 향료를 포함할 수 있다. 향미 화합물은 이 기술분야에서 공지된 모든 방향성 화합물, 바람직하게는 규제-승인된 방향성 화합물일 수 있는 것으로 이해해야 된다.
도 7에 도시된 바와 같이, 본 발명은 본 명세서에 기술된 제형 중 하나를 제조하는 건식 공정 또는 방법을 포함한다. 예를 들어, 단계(110)에서, 니코틴 타르타르산염이 건식 분쇄된다. 단계(120)에서, 니코틴은 락토스와 혼합된다. 일부 실시 형태에서, 니코틴 또는 니코틴염은 제형의 어떤 다른 성분에 결합되지 않는다. 즉, 제형은 니코틴 또는 니코틴염의 확실한 입자와 당과 같은 제형의 다른 성분의 확실한 입자를 함유한다. 하나의 실시 형태에서, 니코틴은 락토스 입자에 결합되지 않는다. 선택적으로, 니코틴 타르타르산염과 락토스는 먼저 단계(115)에서와 같이 건조 혼합 될 수 있고, 단계(125)에서 공동 분쇄될 수 있다. 단계(130)에서, 생성된 제형의 입자를 체와 같은 것으로 여과하여 임계값 이상의 큰 입자를 제거한다, 단계(140)에서, 생성된 제형의 입자를 다시 여과하여 임계값 이하의 작은 어떤 입자를 제거하여 최종 건조 분말 제형을 얻는다. 일부 실시 형태에서, 오직 하나의 여과 단계만 필요하다. 다른 실시 형태에서, 2 이상의 여과 단계가 필요하다. 선택적으로, 단계(160)에서, 기침 억제제 성분이 최종 제형(150)에 첨가될 수 있다. 단계(160)은 기침 억제제 성분이 첨가되기 위해 원하는 입자 크기(예를 들어, 1-10 마이크론)를 얻는데 필요한 임의의 수의 처리 단계를 포함할 수 있다. 선택적으로, 단계(170)에서, 기침 억제제 성분이 최종 제형(150)에 첨가될 수 있다. 단계(170)는 기침 억제제 성분이 첨가되기 위해 원하는 입자 크기(예를 들어, 10-200 마이크론)를 얻는데 필요한 임의의 수의 처리 단계를 포함 할 수 있다. 선택적으로 단계(180)에서, 향미 성분이 최종 제형(150)에 첨가될 수 있다. 단계(180)는 향미 성분이 첨가되기 위해 원하는 입자 크기(예를 들어, 10-1000 마이크론)를 얻는데 필요한 임의의 수의 처리 단계를 포함할 수 있다.
도 8에 도시된 바와 같이, 본 발명은 또한 본 명세서에 기재된 제형 중 임의의 하나를 제조하는 습식 공정 또는 방법을 포함한다. 예를 들어, 단계(210)에서, 니코틴 타르타르산염은 유동성 혼합물을 형성하기 위해 락토스와 같은 담체와 혼합된다. 단계(220)에서, 혼합물은 분무된다. 단계(230)에서, 혼합물은 분무 건조기를 통해서 건조된다. 대안적으로, 상기 공정은 선택적으로 유동층 건조를 통해서 수행될 수 있으며, 여기서 니코틴 타르타르산염은 락토스 상에 분무 건조될 수 있다. 단계(240)에서, 최종 니코틴 입자는 체와 같은 것으로 여과되어 임계값 이상의 큰 임의의 입자가 제거된다. 단계(250)에서, 최종 니코틴 입자는 다시 여과되어 임계값 이하의 작은 임의의 입자가 제거된 후, 최종 건조 분말 제형을 얻어진다. 일부 실시 형태에서, 오직 하나의 여과 단계만이 필요하다. 다른 실시예에서, 2 이상의 여과 단계가 필요하다. 선택적으로, 단계(270)에서, 기침 억제제 성분이 최종 제형(260)에 첨가될 수 있다. 단계(270)은 기침 억제제 성분이 첨가되기 위해 원하는 입자 크기 (예를 들어, 1-10 마이크론)를 얻는데 필요한 임의의 수의 처리 단계를 포함할 수 있다. 선택적으로, 단계(280)에서, 기침 억제제 성분이 최종 제형(260)에 첨가될 수 있다. 단계(280)은 기침 억제제 성분이 첨가되기 위해 원하는 입자 크기 (예를 들어, 10-200 마이크론)를 얻는데 필요한 임의의 수의 처리 단계를 포함할 수 있다. 선택적으로, 단계(290)에서, 향미 성분이 최종 제형(260)에 첨가될 수 있다. 단계(290)은 향미 성분이 첨가되기 위해 원하는 입자 크기 (예를 들어, 10-1000 마이크론)를 얻는데 필요한 임의의 수의 처리 단계를 포함할 수 있다.
하나의 실시 형태에서, 니코틴계 성분은 니코틴과, 폐포 및 폐의 더 작은 기도로 이동하도록 대상자에 의해 흡입된 공기 중에 연행될 수 있는 고체 이산 유동성 입자로서 제조된 약학적 등급의 당을 포함할 수 있다. 또한, 건조된 니코틴-규가 입자는 하나 이상의 체를 치는 단계(sieving step)를 통해와 같이 여과되어 제거되는 입자로부터 원하는 입자 크기를 단리 및 분리할 수 있다.
하나의 실시 형태에서, 니코틴계 성분의 초기 입자는 미국 특허 출원 공개 제 20120042886호에 기술된 방법을 통해 제조될 수 있으며, 이는 본 명세서에 참고로 인용되어 있다. 예를 들어, 제 1 단계에서, 니코틴 및 락토스와 같은 약학적 등급의 당은 유동성 혼합물을 형성하도록 액체 담체와 혼합될 수 있다.
본 명세서에서 고려된 바와 같이, 임의의 형태의 니코틴이 니코틴계 성분으로서 사용될 수 있다. 바람직하게는, 사용되는 니코틴의 형태는 환자의 폐 속으로 빠른 흡수를 달성하는 것이다. 분쇄될 수 있거나, 당 또는 다른 성분과 함께 분쇄될 수 있는 니코틴의 형태가 바람직하다. 또 다른 실시 형태에서, 니코틴은 당 또는 다른 성분과 배합된다. 하나의 실시 형태에서, 니코틴은 실온에서 고체인 염이다. 니코틴은 단독으로 또는 다른 활성 물질과 조합하여 니코틴의 효과를 모방한 니코틴 또는 물질의 약리학적으로 활성인 유사체 또는 유도체일 수 있다. 니코틴이 염기라면, 물과 같은 액체 담체에 첨가하고, 혼합하여 일반적으로 균질한 액체 혼합물을 제조한 다음, 이를 다양한 방법으로 건조시켜 건조한 미립자 제형을 형성할 수 있다. 다른 실시 형태에서, 액체 담체에 용해되거나 또는 액체 담체와 혼합될 수 있는 니코틴 형태가 또한 사용될 수 있다. 예를 들어, 니코틴은 실온에서 물에 혼합될 수 있는 액체 인 니코틴 염기일 수 있다. 대안으로, 니코틴 염기는 오일 제형일 수 있다.
따라서, 하나의 실시 형태에서, 니코틴은 제형 중에 유리 염기로서 존재한다. 또 다른 실시 형태에서, 제형는 니코틴 염을 포함할 수 있다. 하나의 이러한 실시 형태에서, 니코틴 염은 니코틴 타르타르산염이다. 또 다른 실시 형태에서, 니코틴 염은 니코틴 수소 타르타르산염이다. 다른 실시 형태에서, 니코틴 염은 무기산, 유기산, 용매화물, 수화물 또는 포접 화합물을 포함하는 임의의 적당한 무독성산으로부터 제조될 수 있다. 무기산의 일례로는, 염화수소산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 질산, 황산, 인산, 초산, 헥사플로오로인산, 시트르산, 글루콘산, 벤조산, 프로피온산, 부티르산, 술포살리실산, 말레인산, 라우린산, 말산, 푸마르산, 숙신산, 타르타르산, 암소닉산, 팜산, p- 톨루엔 술폰산 및 메실산이 있다. 적당한 유기산은 지방족, 방향족, 카르복실기 및 술폰기 계열의 유기산, 예를 들면 포름산, 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 캄포술폰산, 시트르산, 푸마르산, 글루콘산, 이세티온, 락트산, 말산, 점액산, 타르타르산, 파라-톨루엔술폰산, 글리콜산, 글루쿠론산, 말레인산, 푸르산, 글루타민산, 벤조산, 안트라닐산, 살리실산, 페닐락트산, 만델산, 엠본산(팜산), 메탄술폰산, 에탄술폰산, 판토텐산, 벤젠술폰산(베실산염), 스테아르산, 설파닐산, 알긴산, 갈락투론산 등으로부터 선택될 수 있다.
본 명세서에서 고려된 바와 같이, 당은 흡입 가능한 당이며, 일반적으로 실온에서 고체이다. 당은 그 자체로 또는 니코틴 성분과 함께 분쇄된 미립자 제형으로 분쇄될 수 있다. 당은 또한 물과 같은 액체 담체에 용해될 수 있다. 제한없이, 적당한 당의 예로는 락토스, 수크로스, 라피노즈, 트레할로스, 프룩토스, 덱 스트로스, 글루코스, 말토스, 만니톨 또는 이들의 조합물이 있다. 하나의 실시 형태에서, 당은 락토스이다. 또 다른 실시 형태에서, 락토스는 굵은 락토오스이다. 또 다른 실시 형태서, 당은 알파 일수화물 락토스이다. 하나의 실시 형태에서, 제형 중 락토오스의 백분율은 50%와 99% 사이이다. 하나의 실시 형태에서, 제형 중 락토스의 백분율은 50%와 80% 사이이다. 일부 실시 형태에서, 제형 중 락토스의 백분율은 75%와 90% 사이이다. 다른 실시 형태에서, 제형 중 락토스의 백분율은 75%와 85% 사이이다. 또 다른 실시 형태에서, 제형 중 락토스의 백분율은 80%와 90% 사이이다. 또 다른 실시 형태에서, 제형 중 락토스의 백분율은 80%와 99% 사이이다. 하나의 실시 형태에서, 제형 중의 락토스의 백분율은 약 50%이다. 하나의 실시 형태에서, 제형 중 락토스의 백분율은 약 60%이다. 하나의 실시 형태에서, 제형 중 락토스의 백분율은 약 70%이다. 하나의 실시 형태에서, 제형 중 락토스의 백분율은 약 80%이다. 하나의 실시 형태에서, 제형 중 락토스의 백분율은 약 85%이다. 또 다른 실시 형태에서, 제형 중 락토스의 백분율은 약 90%이다. 또 다른 실시 형태에서, 제형 중 락토스의 백분율은 약 95%이다. 또 다른 실시 형태에서, 제형 중 락토스의 백분율은 약 99%이다.
당은 천연 또는 합성 당일 수 있으며, 당의 유사체 또는 유도체를 포함할 수 있다. 부형제로서 승인된 어떠한 형태의 당도 니코틴계 성분의 제조에서 담체로 사용될 수 있음을 이해해야 한다. 필요하지는 않지만, 당은 바람직하게는 통상의 기술자가 이해할 수 있는 바와 같이 약학적 등급이다. 바람직하게는, 그 자체로 분쇄되거나, 니코틴 성분과 함께 분쇄되거나 또는 유동성 혼합물을 생성하기 위해 사용되는 약학적 등급 당은 비구형의 당이다. 약학적 등급의 당은 니코틴과 함께 건식 또는 습식 혼합 전에 비구형 형태로 제조될 수 있다. 예를 들어, 약학적 등급 당은 동결 건조, 분쇄, 미분화 등에 의해 비구형 형태로 먼저 제조될 수 있다. 특정 실시 형태에서, 약학적 등급의 당을 분쇄, 베싱(Bashing), 연마, 파쇄, 절단, 체 분류 또는 통상의 기술자들이 이해하고 있는 바와 같은 기타의 물리적인 분해 공정에 적용할 수 있으며, 이것은 궁극적으로 당의 입자 크기를 감소시키고, 비구형의 당가 제조된다.
한 측면에서, 본 발명은 아미노산을 추가로 포함하는 흡입에 적합한 건조 분말 니코틴 제형에 관한 것이다. 하나의 실시 형태에서, 아미노산은 히스티딘, 알라닌, 이소류신, 아르기닌, 류신, 아스파라긴, 라이신, 아스파라긴산, 메티오닌, 시스테인, 페닐알라닌, 글루탐산, 트레오닌, 글루타민, 트립토판, 글리신, 발린, 피롤리신, 프롤린, 셀레노시스테인, 세린 및 티로신을 포함한다. 하나의 실시 형태에서, 아미노산은 류신이다. 하나의 실시 형태에서, 류신은 본 발명의 조성물의 분해를 어느 정도 저하시킴으로써 안정화제로서 작용한다. 또 다른 실시 형태에서, 류신은 그의 완충 능력으로 인해 완충제로서 작용함으로써 본 발명의 조성물의 분해를 방지한다. 다른 실시 형태에서, 류신은 분말 유동 증강제로서 작용한다. 또 다른 실시 형태에서, 본 발명의 조성물 중의 류신은 분말의 흐름을 개선시킨다. 또 다른 실시 형태에서, 본 발명의 조성물 중의 류신은 분말 제형의 입자가 대상자에 의해 흡입된 공기 중에서 보다 쉽게 연행될 수 있도록, 그리고 연행되어 남아있게 함으로써, 입자가 폐포와 기도에서 이동 및 유지되도록 조성물의 능력을 개선시킨다. 하나의 실시 형태에서, 제형 중의 류신의 백분율은 0.5%와 10% 사이이다. 일부 실시 형태에서, 제형 중의 류신의 백분율은 1.5%와 2.5% 사이이다. 다른 실시 형태에서, 제형 중의 류신의 백분율은 0.5%와 2.5% 사이이다. 또 다른 실시 형태에서, 제형 중의 류신의 백분율은 1.5%와 5% 사이이다. 하나의 실시 형태에서, 제형 중의 류신의 백분율은 약 2.5%이다. 또 다른 실시 형태에서, 제형 중의 류신의 백분율은 약 5%이다. 또 다른 실시 형태에서, 제형 중의 류신의 백분율은 약 7.5%이다. 또 다른 실시 형태에서, 제형 중의 류신의 백분율은 약 10%이다.
다양한 실시 형태에서, 제형은 의도된 기능을 수행할 수 있도록 대상자 내에 또는 대상자에게 본 발명에서 유용한 화합물을 전달 또는 운반하는데 관여하는, 어떤 약학적으로 허용 가능한 물질, 조성물 또는 담체, 예를 들면, 액체 또는 고체 충전제, 안정제, 분산제, 현탁제, 희석제, 부형제, 증점제, 용매 또는 캡술화제를 추가로 포함할 수 있다. 하나의 실시 형태에서, 제형은 안정화제를 추가로 포함한다. 각각의 물질은 니코틴을 포함한 제형의 다른 성분들과 상용성이 있으며, 대상자에게 해롭지 않다는 의미에서 "허용 가능"해야 한다. 본 발명의 제형에서 유용할 수 있는 몇몇 물질들은 약학적으로 허용 가능한 담체, 예를 들면 당, 예를 들면, 락토스, 글루코스 및 수크로스; 전분, 예를 들면, 옥수수 전분 및 감자 전분; 셀룰로스, 및 이의 유도체, 예를 들면, 나트륨 카복시메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스 및 셀룰로스 아세테이트; 분말상 트라가칸트; 맥아; 젤라틴; 활석; 부형제, 예를 들면, 코코아 버터, 레시틴 및 좌제 왁스; 오일, 예를 들면, 땅콩유, 면실유, 홍화유, 호마유, 올리브유, 옥수수유 및 대두유; 글리콜, 예를 들면, 프로필렌 글리콜; 폴리올, 예를 들면, 글리세린, 소르비톨, 만니톨 및 폴리에틸렌 글리콜; 에스테르, 예를 들면, 에틸 올레에이트 및 에틸 라우레이트; 한천; 완충제, 예를 들면, 수산화마그네슘 및 수산화알루미늄; 표면 활성제; 알긴산; 피로겐-비함유 물; 등장성 염수; 링거액; 에틸 알콜; 포스페이트 완충 용액; 및 약학적 제형에서 사용되는 기타의 비독성 상용성 물질을 포함한다. 제형에서 유용할 수 있는 기타의 약학적으로 허용 가능한 물질은 니코틴 또는 본 발명 내에서 유용한 기타의 화합물의 활성과 상용성이 있는 어떤 및 모든 유형의 코팅제, 항균 및 항진균제, 및 흡수 지연제 등을 포함할 수 있으며, 이들은 대상자에게 생리학적으로 허용 가능하다. 이러한 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한 추가적인 활성 화합물이 또한 조성물에 혼입될 수 있다. 본 발명을 실시하는데 사용되는 조성물에 포함될 수 있는 기타 추가적인 성분들이 당업계에 공지되어 있으며, 예를 들면, 본 명세서에 참고로 인용된 문헌[참조; Remington's Pharmaceutical Sciences (Genaro, Ed., Mack Publishing Co., 1985, Easton, PA)]에 기재되어 있다.
본 발명의 방법 및 제형 중에서 및 이들을 위한 입자를 배합하는 임의의 방법이 본 명세서에서 고려되어 있다. 배합은 하나 이상의 단계, 연속, 벳치 또는 반- 벳치식 공정으로 수행될 수 있다. 예를 들어, 2 종 이상의 부형제가 사용되는 경우, 이들은 약학적인 약제의 미세 입자와 배합되기 전에 함께 또는 동시에 배합될 수 있다.
배합은 본질적으로 배합물의 균일성을 달성하는데 효과적인 하나 이상의 다른 물질(예, 부형제)과 미립자를 결합시키는데 적합한 임의의 기술 또는 장치를 사용하여 수행될 수 있다. 배합 공정은 다양한 블렌더(blenders)를 사용하여 수행될 수 있다. 적합한 블렌더의 대표적인 예로는 V-블렌더, 경사 원뿔형 블렌더, 큐브 블렌더, 빈 블렌더, 정적 연속 블렌더, 동적 연속 블렌더, 궤도 스크류 블렌더, 유성 블렌더, 포베르그 블렌더(Forberge blenders), 수평 이중-아암 블렌더, 수평 고강도 믹서, 수직 고강도 믹서, 교반 날개 믹서, 트윈 원뿔형 믹서, 드럼 믹서 및 텀블러 블렌더가 포함된다. 블렌더는 의약품에 요구되는 엄격한 위생 설계가 바람직하다.
텀블 블렌더는 종종 벳치 작업에서 선호되고 있다. 하나의 실시 형태에서, 배합은 2 개 이상의 성분 (건조 성분 및 소량의 액체 성분 모두를 포함할 수 있음)을 적합한 용기에서 무균적으로 혼합함으로써 달성된다. 텀블 블렌더의 한 가지 예로 Glen Mills Inc., Clifton, N.J., USA, and made bWilly A. Bachofen AG, Maschinenfabrik, Basel, Switzerland에서 제조된 TURBULA ™이 있다.
연속 또는 반연속 작동의 경우, 블렌더는 블렌더 내로 하나 이상의 건조 분말 성분의 조절된 도입을 위해 회전 공급기, 스크류 컨베이어 또는 다른 공급기 기구를 선택적으로 제공할 수 있다.
분쇄 단계는 배합된 입자를 분쇄 및/또는 응집 해제하여 원하는 입자 크기 및 크기 분포를 얻고, 또한 블렌드 내의 입자 분포를 향상시키는데 사용된다. 이 기술분야의 통상의 기술자가 이해하고 있는 바와 같이, 어떤 분쇄 방법을 사용하여 본 발명의 입자를 형성 할 수 있다. 통상의 기술자에 공지된 다양한 분쇄 공정 및 장비가 사용될 수 있다. 그 예로는 해머 밀, 볼 밀, 롤러 밀, 디스크 그라인더, 제트 분쇄 (jet milling) 등이 있다. 바람직하게는 건식 분쇄 공정이 사용된다.
본 명세서에서 고려되고 있는 바와 같이, 임의의 액체 담체가 습식 공정에서 사용될 수 있다. 바람직하게는, 액체 담체는 약학적 등급의 당과 니코틴 타르타르산염 또는 니코틴 염기 모두 가용성인 것이다. 예를 들면, 하나의 실시 형태에서, 액체 담체는 물이다. 물이 바람직한 액체 담체이지만, 다른 액체들이 물과 함께 또는 물을 대신하여 사용될 수 있다. 예를 들면, 액체 담체는 알콜과 물의 혼합물을 포함하여 공비 액체 담체를 형성할 수 있다. 알콜이 사용된다면, 알콜은 바람직하게는 1급 알콜이다. 하나의 실시 형태에서, 알콜은 바람직하게는 저급 알킬 알콜(즉, C1 내지 C5), 예를 들면, 에탄올이다. 이러한 실시 형태에서, 물 대 알콜의 임의의 비가 사용될 수 있으며, 이것은 혼합물 성분의 용해도와 최종 혼합물의 목적하는 건조 속도를 균형잡음으로써 결정될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 액체 담체에서의 알콜 대 물의 비는 약 1:1 내지 1:10, 바람직하게는 약 1:2 내지 1:8, 보다 바람직하게는 약 1:5 내지 1:7 중량부일 수 있다. 따라서, 액체 담체는 니코틴이 바람직하게는 일반적으로 균일한 조성인 유동성 혼합물을 형성하도록 당과 혼합될 수 있는 어떤 액체 또는 액체들일 수 있다.
사용되는 니코틴 대 당 또는 다른 성분의 비율에 대한 제한은 없으며, 사용되는 실제 비율은 니코틴계 성분 입자에서 요구되는 니코틴의 농도에 기초할 것임을 인식해야 한다. 하나의 실시 형태에서, 제형에서의 니코틴 백분율은 1.5%와 20% 사이이다. 하나의 실시 형태에서, 제형에서의 니코틴의 백분율은 0.5%와 5% 사이이다. 일부 실시 형태에서, 제형에서의 니코틴의 백분율은 0.5%와 2.5% 사이이다. 다른 실시 형태에서, 제형에서의 니코틴의 백분율은 1.5%와 5% 사이이다. 하나의 실시 형태에서, 제형에서의 니코틴의 백분율은 약 2.5% 이다. 다른 실시 형태에서, 제형에서의 니코틴의 백분율은 약 5% 이다. 다른 실시 형태에서, 니코틴의 농도는 약 5-10% 사이이다. 다른 실시 형태에서, 제형에서의 니코틴의 백분율은 약 10% 이다. 하나의 실시 형태에서 건조 혼합물 또는 습식 유동성 혼합물에서의 당 대 니코틴의 비율은 약 1:100 내지 약 100:1, 또는 약 3:7 내지 약 3:2 또는 대안적으로, 약 4:6 중량부로 다양할 수 있다. 또한, 건조 혼합물 또는 습식 유동성 혼합물에서의 당의 농도는 약 1 내지 약 10 w/v(g/100ml), 약 2 내지 약 5 w/v(g/100ml) 또는 약 3% w/v(g/100ml)로 다양할 수 있다.
이미 언급된 바와 같이, 습식 공정에서, 니코틴-당 유동성 혼합물은, 예를 들면 분무 건조기를 통해, 건조되며, 대상자의 폐포 및 기도 아래로 전달하기에 적합한 니코틴-당의 복합 입자를 생성한다. 유동성 혼합물을 건조시키는 방법에 대한 제한은 없음을 인식해야 한다. 바람직한 방법은 분무 건조기를 사용하는 것이지만, 유동층 건조와 같은 적당한 크기의 입자를 생성할 수 있는 기타의 건조 기술들이 사용될 수 있다. 하나의 실시 형태에서, 혼합물은, 분무 건조기에 진입시 오리피스를 통해서 미세하게 분리된다. 또 다른 실시 형태에서, 유동성 혼합물을 회전식 분무기(rotary atomizer)와 같은 분무기를 통과하여, 유동성 액체를 분무 건조기에 공급할 수 있다. 더욱이, 이러한 건조 속도가 목적하는 크기 범위의 건조 입자를 형성하는 한 어떠한 건조 속도라도 사용될 수 있다(예를 들면, 저속 또는 고속 건조). 니코틴계 성분의 목적하는 입자 크기의 분리 전, 분무 건조기를 통해 형성된 입자들은 약 0.1 내지 약 5 마이크론의 입자 크기를 가질 수 있다.
선택된 입자 크기의 추가적인 분리/여과는 건조 및 습식 공정에서 모두 수행될 수 있다. 습식 공정에서, 분무 건조기의 작동 조건은 폐의 폐포 및 보다 좁은 기도로 이동할 수 있는 크기인 입자를 생성하도록 조절할 수 있다. 예를 들면, 회전식 분무기는 약 2 내지 약 20 ml/min, 또는 2 내지 약 10 ml/min, 또는 약 2 내지 약 5 ml/min의 액체 공급 속도로 작동할 수 있다. 또한, 회전식 분무기는 약 10,000 내지 약 30,000 rpm, 약 15,000 내지 약 25,000 rpm, 또는 약 20,000 내지 약 25,000 rpm에서 작동할 수 있다. 다양한 크기의 입자들이 분무 건조에 의해 수득될 수 있으며, 목적하는 입자 크기를 갖는 입자들은 본 명세서의 다른 곳에 기재된 바와 같이, 예를 들면, 하나 이상의 체 분리 단계를 통해 여과되는 경우 더욱 명확하게 선택될 수 있음을 인지해야 한다. 분무 건조기는 혼합물 내의 당과 니코틴의 온도를 이들 화합물이 분해되기 시작하는 온도 시점까지 상승시키지 않으면서 액체 담체가 신속하게 증가하도록 하기에 충분히 높은 온도에서 작동할 수 있다. 따라서, 분무 건조기는 약 120℃ 내지 약 170℃의 입구 온도 및 약 70℃ 내지 약 100℃의 출구 온도에서 작동할 수 있다.
니코틴계 성분 입자는 구형이거나 목적하는 임의의 다른 형상일 수 있음을 인지해야 한다. 습식 공정의 하나의 실시 형태에서, 분무 건조 공정 중에 액체 담체를 충분히 신속하게 증가시킴으로써, 울퉁불통하거나 또는 "움푹 들어간(dimpled)" 표면을 갖는 입자들이 생성될 수 있다. 이러한 실시 형태에서, 울퉁불통한 표면은 입자가 공기를 통해 이동함에 따라 상대적인 난류를 생성하여, 공기역학적 양력(aerodynamic lift)을 가진 입자를 제공할 수 있다. 이러한 실시 형태에서, 이러한 형상을 갖는 입자들은, 대상자에 의해 흡입된 공기 중에서, 보다 쉽게 연행되고 연행된 채로 남을 수 있어, 니코틴계 성분 입자가 폐포 및 보다 좁은 기도로 이동하는 능력을 향상시킬 수 있다.
앞에서 언급한 바와 같이, 본 발명은 특정한 입자 크기 범위를 특징으로 하는 성분들을 갖는 제형을 포함한다. 예를 들면, 본 발명의 제형은 실질적으로 약 1-10 마이크론, 바람직하게는 약 2-5 마이크론 크기의 니코틴계 입자를 포함할 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, 제형은 약 1-100 마이크론의 크기 범위의 입자를 갖는 기침 억제제 성분(예를 들면, 멘톨 또는 민트)을 임의로 포함할 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, 제형은 약 10-200 마이크론의 크기 범위의 입자를 갖는 제2 기침 억제제 성분을 선택적으로 포함할 수 있다. 추가의 실시 형태에서, 제형은 약 10-1000 마이크론의 크기 범위의 입자를 갖는 향미 성분(예를 들면, 멘톨 또는 민트)을 포함할 수 있다.
본 명세서에서 고려된 바와 같이, 본 발명의 입자는 적어도 하나의 체 분리 단계의 사용을 통해 비교적 좁은 크기 범위로 제조될 수 있다. 이러한 실시 형태에서, 체 분리 단계는 목적하는 입자 크기 범위의 최소 또는 최대에 상응하는 체를 사용하여 목적하는 범위보다 작거나 큰 입자를 혼합물로부터 제거하는 것을 포함한다. 예를 들면, 약 1-5 마이크론 범위의 니코틴 입자를 수득하기 위해, 본 명세서에 기재된 분쇄 공정을 사용하여 제조된 니코틴 입자의 혼합물을 제공할 수 있다. 니코틴 입자의 혼합물은 사용되는 분쇄 조건 및/또는 밀(mill)로의 투입 혼합물의 특징에 의존하는 크기 분포를 가질 것이다. 니코틴 입자의 혼합물을 먼저 5 마이크론 체에 통과시킬 수 있으며, 여기서, 5 마이크론 보다 작은 입자들이 실질적으로 전부 체를 통과하여 수집된다. 그 다음에, 체를 통과한 입자들을 1 마이크론 체로 옮길 수 있으며, 여기서, 1 마이크론보다 큰 입자들이 실질적으로 전부 체를 통과하지 못한다. 1 마이크론보다 큰 입자들이 체로부터 수집되며, 여기서, 수집된 입자들은 실질적으로 1-5 마이크론 범위의 크기일 것이다. 따라서, 이러한 공정은 입자의 임의의 혼합물의 범위를 본 명세서 전반에 걸쳐 기재된 바와 같은 목적하는 입자 크기 범위로 좁히는데 사용될 수 있다.
또 다른 실시 형태에서, 목적하는 입자 크기 범위의 최소 또는 최대 기준을 실질적으로 충족시키는 입자의 혼합물이 제공될 수 있다. 예를 들면, 약 2-3 마이크론의 니코틴 입자 크기 범위가 요구되는 경우, 실질적으로 입자 전부가 3 마이크론 미만인 니코틴 입자의 혼합물이 제공될 수 있다. 이러한 혼합물은 분쇄 조건을 변경함으로써, 또는 입자가 분무 건조될 때, 분무 건조된 물질을 분쇄하여 일반적으로 5 마이크론 미만인 입자의 혼합물을 야기함으로써 제조될 수 있다. 그 다음에, 혼합물을 2 마이크론 체를 통해 옮길 수 있으며, 여기서, 체를 통과하지 못한 입자들은 수집되고 수집된 입자들은 실질적으로 목적하는 2-3 마이크론 범위 내에 있다.
본 발명의 제형의 성분들 중의 어느 것에 대해 원하는 입자 크기 범위 내에 들어가는 입자의 백분율은 그 성분을 제조하는데 사용되는 기술에 따라 좌우될 수 있는 것으로 알려져 있다. 예를 들면, 니코틴 성분의 목표 크기가 2-5 마이크론의 범위라면, 분무 건조 제조 기술을 비교적 소규모로 사용하는 경우 성분의 90% 이상이 원하는 범위내에 들 것으로 이해된다. 그러나, 비교적 대규모의 분쇄 제조 기술의 사용은 단지 이러한 목표 범위 내에 니코틴 성분이 70% 이상 생성될 수 있다.
앞에서 언급한 바와 같이, 제형은 기침 억제제 성분을 선택적으로 포함할 수 있으며, 여기서, 기침 억제제 성분의 입자는 약 5와 10 마이크론 사이의 크기이다. 약 5-10 마이크론 사이의 크기의 멘톨 또는 민트 입자를 선택적으로 포함시킴으로써, 이러한 비-호흡성의 멘톨 또는 민트 입자는 대상자의 보다 큰 기도는 물론 인두 중앙부에서 자극을 진정시켜 기침을 감소시킬 수 있다. 또 다른 실시예에서, 본 발명의 제형은 실질적으로 약 10-200 마이크론 크기의 입자를 갖는 기침 억제제 성분을 임의로 포함할 수 있다. 이러한 기침 억제제 성분은 기침을 유발하거나 기타 원치않는 감각을 일으킬 수 있는 수용체를 함유하는 인두 중앙부, 성문 성대 및 입에서 가깝거나 근접한 기타 해부학적 부위의 자극에 의해 일어나는 기침을 감소시킬 수 있다. 본 명세서에서 고려하는 바와 같이, 이러한 대형 입자들은 그들의 운동량 때문에 성문밑의 기도로 들어가지 못한다.
하나의 실시 형태에서, 5-10 또는 10-200 마이크론 범위의 기침 억제제 성분은 멘톨 또는 민트를 포함한다. 또한, 임의의 다른 기침 억제제 화합물이 제한 없이 멘톨 또는 민트 대신 또는 이에 추가로 사용될 수 있다는 것을 인지해야 한다.
본 명세서에서 고려하는 바와 같이, 고체 형태의 멘톨 또는 민트와 같은 임의의 형태의 멘톨 또는 민트가 본 발명 내에서 유용한 멘톨 또는 민트 입자로 가공을 위해 사용될 수 있다. 고체 형태의 멘톨 또는 민트의 비제한적인 예는 분말, 결정, 고화된 증류물, 플레이크, 및 압축물을 포함한다. 하나의 실시 형태에서, 멘톨 또는 민트는 결정 형태이다. 멘톨 또는 민트는 이 기술분야에 공지된 임의의 방법을 사용하여 약 5㎛ 내지 약 10㎛의 범위의 입자 크기로 가공할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 멘톨 또는 민트는 가공을 위한 추가로 액체 또는 고체 첨가제와 혼합된다. 미립자 첨가제가 또한 사용될 수 있다. 하나의 실시 형태에서, 멘톨 또는 민트가 이산화규소와 혼합된다. 또 다른 실시 형태에서, 멘톨 또는 민트는 락토스와 같은 당과 혼합된다. 습식 공정의 일부 실시 형태에서, 멘톨 또는 민트는 액체 담체에서 가공된다.
본 명세서에서 고려하는 바와 같이, 임의 액체 담체가 멘톨 또는 민트 입자를 제조하는 공정에 사용될 수 있다. 하나의 실시 형태에서, 액체 담체는 물이다. 바람직하게는, 액체 담체는 멘톨 또는 민트가 가용성인 것이다. 따라서, 액체 담체는 멘톨 또는 민트, 단독으로 또는 추가적인 성분과 함께, 바람직하게는 일반적으로 균일한 조성인 유동성 혼합물을 형성하는 임의의 액체 또는 액체일 수 있다.
멘톨 또는 민트 유동성 혼합물은, 예를 들면, 분무 건조기를 통해, 건조될 수 있으며, 사람의 폐포 및 기도 아래로 전달되기 적합한, 멘톨 단독 또는 추가적인 성분과 조합하여 복합 입자를 제조할 수 있다. 유동성 혼합물을 건조하는 방법에는 제한은 없다는 점을 인지해야 한다. 유동성 혼합물을 건조시키는 방법의 예는 분무 건조, 진공 건조, 및 동결 건조를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 추가로, 이러한 건조 속도가 목적하는 크기 범위의 건조 입자를 형성하는 한 어떠한 건조 속도라도 사용될 수 있다(예를 들면, 저속 또는 고속 건조).
앞에서 언급한 바와 같이, 제형은 향미 성분을 선택적으로 포함할 수 있으며, 여기서, 향미 성분의 입자는 약 10과 1000 마이크론 사이의 크기이다. 하나의 실시 형태에서, 향미 성분은 멘톨 또는 민트를 포함하며, 앞서 본 명세서에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다. 기타의 방향성 화합물이 사용되는 경우, 이러한 화합물에 적합한 임의의 공지된 가공 단계가 약 10-1000 마이크론의 목적하는 입자 크기 범위 내의 향미 성분을 제조하는데 사용될 수 있다.
다양한 실시 형태에서, 본 발명의 제형에서 각 성분의 상대적 중량 백분율은 상이한 특성들을 달성하도록 변할 수 있다. 따라서, 통상의 기술자가 이해하는 바와 같이, 성분의 상대적 중량 백분율은, 예를 들면, 이에 한정하는 것은 아니지만, 대상자의 기도에서 하시니스의 수준을 조절하면서 어떤 수준의 혈중 니코틴 농도의 달성, 테라피의 대상자에 의해 감지된 만족도를 조절하면서 어떤 수준의 하시니스의 달성, 환자의 폐에서 양호한 니코틴 흡수의 달성, 신속한 혈액 니코틴 운동의 달성, 제형의 기침 억제 성능의 최적화, 제형의 맛의 변화 및 개선, 니코틴의 상대적인 투여량의 조절과 같은 여러가지 이유로 변경될 수 있다. 특정한 실시 형태에서, 제형은 약 1-20중량%의 향미 성분, 바람직하게는 1-5중량%의 향미 성분일 수 있다. 특정한 실시 형태에서, 제형은 약 1-10중량% 기침 억제제, 바람직하게는 1-2.5중량% 기침 억제제일 수 있다. 다양한 실시 형태에서, 어떤 향미 성분, 기침 억제제 성분, 담체 또는 다른 성분들을 제외한, 제형의 나머지 부분은 니코틴 성분이다.
본 명세서에 인용된 각각의 모든 특허, 특허 출원 및 공개 문헌의 개시 내용은 그 전체가 본 명세서에 참고로 인용되어 있다. 본 발명은 특정 실시 형태를 참조하여 개시하고 있지만, 본 발명의 다른 실시 형태 및 변형이 발명의 진정한 사상 및 범위를 벗어나지 않으면서 통상의 기술자에 의해 고안될 수 있다는 것은 자명하다. 첨부된 청구 범위는 이러한 모든 실시 형태 및 동등한 변형을 포함하는 것으로 해석된다.
Claims (31)
- 대상자가 흡입하는 니코틴의 하시니스를 조절하는 방법으로서, 상기 방법은,
흡입할 때마다 원하는 하시니스의 수준을 달성하기 위하여 대상자가 흡입할 니코틴의 농도를 확인하는 단계;
대상자가 흡입할 니코틴의 전체 투여량을 확인하는 단계;
확인된 니코틴 농도를 가지는 니코틴 입자를 포함하는 소정량의 제형을 대상자에게 제공하되, 제형에서의 니코틴 입자의 전체 함량이 니코틴의 전체 투여량과 같도록 하는 단계를 포함하는 대상자가 흡입하는 니코틴의 하시니스를 조절하는 방법. - 제1항에 있어서, 니코틴 입자는 적어도 하나의 니코틴염을 포함하는 방법.
- 제2항에 있어서, 적어도 하나의 니코틴염은 니코틴 타르타르산염인 방법.
- 제1항에 있어서, 니코틴 입자는 적어도 하나의 당을 추가로 포함하는 방법.
- 제4항에 있어서, 적어도 하나의 당은 락토스인 방법.
- 제1항에 있어서, 니코틴 입자의 크기가 실질적으로 2-5 마이크론 사이인 방법.
- 제1항에 있어서, 니코틴 농도는 0.7%와 5% 사이인 방법.
- 제1항에 있어서, 니코틴 농도는 1.5%와 20% 사이인 방법.
- 제1항에 있어서, 제형은 안정화제를 추가로 포함하는 방법.
- 제1항에 있어서, 제형은 기침 억제제를 추가로 포함하는 방법.
- 제1항에 있어서, 제형은 건조 분말 흡입기를 통해서 대상자에게 전달되는 방법.
- 투여량의 횟수에 따라 대상자에게 니코틴의 가변하는 용량을 전달하면서 각각의 투여량에 대해 흡입할 때마다 실질적으로 하시니스가 수준을 일정하게 유지하는 방법으로서, 상기 방법은,
흡입할 때마다 원하는 하시니스의 수준을 달성하기 위해 대상자가 흡입할 니코틴 제형에서 니코틴의 농도를 확인하는 단계;
확인된 니코틴 농도를 가지는 니코틴 입자를 포함하는 제형의 소정량을 포함하는 제1 투여량을 제공하는 단계; 및
확인된 니코틴 농도를 가지는 니코틴 입자를 포함하는 제형의 소정량을 포함하는 적어도 하나의 추가적인 투여량을 제공하는 단계를 포함하되
적어도 하나의 추가적인 투여량에서의 제형의 소정량은 제1 투여량에서의 제형의 소정량 보다 적게 하는 방법. - 제12항에 있어서, 니코틴의 전체 투여량은 투여량 마다 감소되는 반면에 투여된 투여량의 하시니스는 실질적으로 일정하게 유지되는 방법.
- 투여량의 횟수에 따라 대상자에게 니코틴의 감소된 용량을 전달하면서 각각의 투여량에 대해 흡입할 때마다 하시니스의 수준을 증가시키기 위한 방법으로, 상기 방법은,
흡입할 때마다 원하는 하시니스의 수준을 달성하기 위하여 대상자가 흡입될 니코틴 제형에서 니코틴의 농도를 확인하는 단계;
확인된 니코틴 농도를 가지는 니코틴 입자를 포함하는 제형의 소정량을 포함하는 제1 투여량을 제공하는 단계; 및
확인된 니코틴 농도를 가지는 니코틴 입자를 포함하는 제형의 소정량을 포함하는 적어도 하나의 추가적인 투여량을 제공하되 적어도 하나의 추가적인 투여량에서의 제형의 소정량은 제1 투여량에서의 제형의 소정량 보다 적게하는 단계; 및
확인된 니코틴 농도를 가지는 니코틴 입자를 포함하는 제형의 소정량을 포함하는 적어도 하나의 추가적인 투여량을 제공하되 적어도 하나의 추가적인 투여량에서의 제형의 소정량은 제1 투여량에서의 제형의 소정량 보다 적게하는 단계를 포함하는 방법. - 흡입된 니코틴의 하시니스를 제어하기 위한 키트로서, 상기 키트는 니코틴 입자를 포함하는 니코틴 제형의 최소한의 소정량과, 청구항 1의 방법을 확인하는 사용 설명서를 포함하는 키트.
- 제15항에 있어서, 키트는 건조 분말 흡입기를 추가로 포함하는 키트.
- 니코틴 입자를 포함하는 흡입하기에 적합한 건조 분말 니코틴 제형으로서, 니코틴 입자의 크기가 실질적으로 약 1-10 마이크론 사이인 제형.
- 제17항에 있어서, 니코틴 입자의 크기가 실질적으로 약 2-5 마이크론인 제형.
- 제17항에 있어서, 니코틴 입자의 약 10% 미만은 크기가 약 1 마이크론 미만인 제형.
- 제19항에 있어서, 니코틴 입자의 약 10% 미만은 크기가 약 2 마이크론 미만인 제형.
- 제17항에 있어서, 니코틴 입자의 적어도 약 90%는 크기가 약 10 마이크론 미만인 제형.
- 제21항에 있어서, 니코틴 입자의 적어도 약 90%는 크기가 약 5 마이크론 미만인 제형.
- 제17항에 있어서, 니코틴 입자의 약 10% 미만은 크기가 약 1 마이크론 미만이고, 니코틴 입자의 적어도 약 90%는 크기가 약 10 마이크론 미만인 제형.
- 제18항에 있어서, 니코틴 입자의 약 10% 미만은 크기가 약 2 마이크론 미만이고, 니코틴 입자의 적어도 약 90%는 크기가 약 5 마이크론 미만인 제형.
- 흡입하기에 적합한 건조 분말 니코틴 제형으로서,
크기가 실질적으로 약 1-10 마이크론 사이인 입자를 가지는 니코틴계 성분; 및
크기가 실질적으로 약 5-10 마이크론 사이인 입자를 가지는 기침 억제제 성분을 포함하는 제형. - 제25항에 있어서, 기침 억제제 성분은 멘톨 또는 민트인 제형.
- 제26항에 있어서, 니코틴계 성분의 입자는 크기가 실질적으로 약 2-5 마이크론이고, 기침 억제제 성분의 입자는 크기가 실질적으로 약 5-8 마이크론인 제형.
- 제25항에 있어서, 크기가 실질적으로 약 10-200 마이크론 사이인 입자를 가지는 기침 억제제 성분을 추가로 포함하는 제형.
- 제28항에 있어서, 크기가 실질적으로 약 10-200 마이크론 사이인 입자를 가지는 기침 억제제 성분은 멘톨 또는 민트를 포함하는 제형.
- 제25항에 있어서, 크기가 실질적으로 약 10-1000 마이크론 사이인 입자를 가지는 향미제 성분을 추가로 포함하는 제형.
- 제30항에 있어서, 향미 성분은 멘톨 또는 민트인 제형.
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