RU2722446C2

RU2722446C2 - Никотиновые составы и способы их получения и применения

Info

Publication number: RU2722446C2
Application number: RU2018113272A
Authority: RU
Inventors: Ноэ ЗАМЕЛ; Артур СЛУЦКИЙ; Стивен ЭЛЛИС; Стив ХАН; Алекс СТЕНЦЛЕР
Original assignee: Филип Моррис Продактс С.А.
Priority date: 2015-09-16
Filing date: 2016-09-15
Publication date: 2020-06-01
Also published as: EP3349755A4; JP2018527386A; RU2018113272A3; US20170071929A1; EP3349755A1; KR20180055819A; MX2018003271A; CN106539793A; IL258139A; CN106539793B; RU2018113272A; WO2017048972A1; CA2998950A1; US11224594B2

Abstract

Группа изобретений относится к медицине и может быть использована для снижения тяги к никотину у субъекта. Для этого предложен сухой порошковый состав для ингаляции, содержащий 0,1-2,0 мг частиц никотина в концентрации от 0,5 до 10% и компонент, подавляющий кашель, в концентрации от 0,1 до 5% от состава. При этом частицы никотина имеют размер 1-10 мкм и частицы компонента, подавляющего кашель, имеют размер 5-10 мкм. Частицы никотина содержат соль никотина, кислоту, выбранную из молочной, винной или бензойной кислоты, и сахар, включающий альфа-моногидрат лактозы, трегалозу, мальтозу, маннит или их комбинацию. Также предложены способ и набор. Группа изобретений обеспечивает снижение тяги к никотину у субъекта. 3 н. и 18 з.п. ф-лы, 1 табл., 7 ил., 3 пр.

Description

ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ

Данная заявка претендует на приоритет по патентной заявке США с серийным № 14/856129 от 16 сентября 2015, содержание которой во всей своей полноте включено здесь в виде ссылки.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Определено, что курение является фактором, способствующим или вызывающим ряд заболеваний, включая респираторные заболевания, такие как эмфизема, хронический бронхит, легочные инфекции и рак легких, а также различные сердечные патологии. Большинство обычных курильщиков приобретают склонность или зависимость от фармакологических эффектов никотина в табачном дыме. Обычно физическое проявление никотиновой зависимости описывают как тягу к курению или, более конкретно, как тягу к никотину.

Общей стратегией преодоления никотиновой зависимости вообще и тяги к никотину в частности является имитация эффектов курения сигарет с последующим постепенным сокращением и, в конечном счете, полным исключением. Наиболее важным и непосредственным эффектом курения является абсорбция никотина в кровь курильщика, эффект, который можно эффективно имитировать при введении доз никотина. Постепенно снижая дозы до полного исключения, можно лечить никотиновую зависимость.

Уровень концентрации никотина в крови курильщика является фактором, учитываемым при разработке никотин-заместительной терапии. Людям, которые имеют пристрастие к никотину, обычно от курения сигарет или других табачных продуктов, как правило, требуется высокий уровень никотина в крови для удовлетворения их пристрастия к никотину. Как показано на фигуре 1, типичные пиковые уровни никотина в венозной крови после вдыхания дыма от одной сигареты достигает 10-15 нг/мл. Чтобы достичь таких высоких уровней в крови, используя сухие порошковые составы, содержащие никотин, требуется до 30% никотина в составах при минимуме 8% никотина, как показано на фигуре 1 и дополнительно описано, например, в публикации патентной заявки США № 2007/0292519. Притом что вдыхание этого порошка с 28% концентрацией никотина обеспечивает уровни никотина в крови, сравнимые с уровнями, достигаемыми при курении сигарет, композиция с 30% никотина, как правило, является более резкой для вдыхания, и высокий уровень в крови, который она продуцирует, может фактически усилить, а не ослабить никотиновую зависимость. Другие применяемые сухие порошковые никотиновые составы и способы доставки для соответствия уровням в крови, связанным с курением сигарет, чтобы достичь снижения тяги к никотину, описаны в данной области, например, в патентах США №№ 6799576, 8256433 и 5746227. Типичные составы в данной области содержат никотин, связанный с эксципиентами, т.е. все и каждая частица состава должна содержать никотин и эксципиенты.

Период времени, который требуется от доставки никотина в легкие до достижения заданной концентрации никотина в крови, также является важным фактором, подлежащим рассмотрению при разработке порошкового никотинового состава для доставки ингаляцией. С различным успехом пытались применять различные формы неингаляционной доставки никотина для получения соответствия кинетике достижения уровней никотина в крови при курении сигарет. Например, кинетическая кривая поглощения никотина при неингаляционном способе обычно занимает 20-30 мин. Таким образом, обнаружено, что многие из этих продуктов замещения никотина не удовлетворяют в достаточной мере тягу к никотину курильщиков, что отражается на высокой частоте отказов от попыток прекращения курения.

Притом что захват никотина при вдыхании происходит значительно быстрее (обычно 10-20 сек.), чем при неингаляционных способах, имеются некоторые другие недостатки традиционных ингаляционных никотиновых составов. Например, распределение используемых частиц по размерам является фактором, который следует учитывать, если никотинзаместительная терапия фокусирована на ингаляционной доставке сухого порошкового состава. Считается, что сигаретный дым содержит примерно 4000 химических соединений и диапазон размеров частиц от примерно 0,1-0,5 мкм до сотен мкм в диаметре. Известно, что при вдыхании, большинство частиц крупнее 10-12 мкм обычно не могут сделать поворот в полости рта, чтобы войти в верхние дыхательные пути, и вместо этого воздействуют на заднюю часть горла. Притом что частицы мельче 5 мкм, как правило, считаются подходящими для вдыхания и, таким образом, могут входить в верхние дыхательные пути, большинство частиц мельче 1 мкм не оседают в альвеолах и, таким образом, удаляются при последующем выдохе. Следовательно, выдыхаемые частицы этого диапазона размеров (мельче примерно 1 мкм) обычно характеризуют как «пассивное курение». Состояние дел в области разработки продуктов, предназначенных для замещения традиционных сигарет, заключается в копировании или подборе частиц, обнаруженных в сигарете. Например, такие заместительные технологии включают электронные сигареты, которые продуцируют никотиновый пар, продуцируемые ультразвуком никотиновые аэрозольные капли или никотиновые пероральные спреи. Эти сигаретозаместительные технологии обычно продуцируют частицы, которые мельче 0,5 мкм, и очень большие частицы, которые крупнее 10-12 мкм. Однако каждая из этих технологий страдает от одного и того же результата - не весь вдыхаемый никотин и связанные соединения остаются в легких, и остаток выдыхается в окружающую среду или проглатывается. К сожалению, это означает, что общественность должна по-прежнему бороться с одной и той же проблемой потребителей этих технологий, производящих фактически пассивное курение, и, следовательно, эти технологии все чаще и чаще запрещаются в определенных общественных местах.

Таким образом, в данной области существует потребность в ингаляционных сухих порошковых никотиновых составах и способах их применения, которые могут быстрее и неизменно удовлетворять тягу к никотину при доставке меньшей общей концентрации никотина в кровоток. В идеале такие составы и способы применения однозначно нацелены на удерживание частиц в дыхательных путях легких при снижении или исключении выдыхаемого субъектом никотина. Настоящее изобретение удовлетворяет эти потребности.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Описан способ снижения тяги к никотину у субъекта. Способ включает стадию введения субъекту посредством ингаляции сухого порошкового состава, содержащего 0,1-2,0 мг никотина, доставляемого в виде частиц при концентрации от 0,5% до 10%, чтобы снизить ощущения тяги к никотину у субъекта при пиковом уровне никотина в крови ниже примерно 5 нг/мл. В одном варианте осуществления частицы никотина содержат, по меньшей мере, одну никотиновую соль. В другом варианте осуществления, по меньшей мере, одна никотиновая соль представляет собой никотинтартрат. В другом варианте осуществления состав включает, по меньшей мере, один сахар. В другом варианте осуществления состав включает частицы никотина, которые по существу имеют размер примерно 2-5 мкм. В другом варианте осуществления процентное содержание никотина в составе составляет примерно 0,7%. В другом варианте осуществления процентное содержание никотина в составе составляет примерно 1,5%. В другом варианте осуществления процентное содержание никотина в составе составляет примерно 2,5%. В другом варианте осуществления процентное содержание никотина в составе составляет примерно 5%. В другом варианте осуществления процентное содержание никотина в составе составляет примерно 10%.

В одном варианте осуществления состав снижает тягу к никотину при пиковом уровне никотина в крови ниже примерно 3,5 нг/мл. В другом варианте осуществления состав снижает тягу к никотину при пиковом уровне никотина в крови ниже примерно 2,5 нг/мл. В другом варианте осуществления состав снижает тягу к никотину менее чем через примерно 30 сек. после ингаляции. В другом варианте осуществления состав снижает тягу к никотину менее чем через примерно 20 сек. после ингаляции. В другом варианте осуществления состав снижает тягу к никотину менее чем через примерно 15 сек. после ингаляции. В другом варианте осуществления состав снижает тягу к никотину менее, чем через примерно 10 сек. после ингаляции. В другом варианте осуществления состав достигает ощутимого никотинового эффекта менее чем через примерно 8 сек. после ингаляции. В другом варианте осуществления состав достигает ощутимого никотинового эффекта менее чем через примерно 6 сек. после ингаляции. В другом варианте осуществления состав достигает ощутимого никотинового эффекта менее чем через примерно 5 сек. после ингаляции. В другом варианте осуществления состав достигает ощутимого никотинового эффекта менее чем через примерно 4 сек. после ингаляции. В другом варианте осуществления состав достигает ощутимого никотинового эффекта менее чем через примерно 3 сек. после ингаляции. В другом варианте осуществления состав достигает ощутимого никотинового эффекта до того, как никотин достигает головного мозга через кровоток.

Также описан набор для снижения тяги к никотину у субъекта. Набор включает, по меньшей мере, одну дозу сухого порошкового состава, содержащую 0,1-2,0 мг частиц никотина при концентрации от 0,5% до 10% или от 0,7% до 5% и учебный материал для субъекта по достижению пикового уровня никотина в крови ниже примерно 5 нг/мл посредством ингаляции сухого порошкового состава. В одном варианте осуществления набор дополнительно включает вторую дозу сухого порошкового состава, которая имеет количество никотиновых частиц, отличное от количества в первой дозе сухого порошкового состава. В другом варианте осуществления набор дополнительно включает вторую дозу сухого порошкового состава, которая имеет концентрацию никотиновых частиц, отличную от концентрации в первой дозе сухого порошкового состава. В другом варианте осуществления набор дополнительно включает ингалятор сухого порошка.

Также описан сухой порошковый состав, подходящий для ингаляции. Состав включает 0,1-2,0 мг частиц никотина при концентрации от 0,5% до 10% или от 0,7% до 5% частиц никотина в составе, где частицы никотина в основном имеют размер примерно 1-10 мкм. В одном варианте осуществления частицы никотина в основном имеют размер примерно 2-5 мкм. В другом варианте осуществления менее 10% частиц никотина имеют размер менее примерно 1 мкм. В другом варианте осуществления менее 10% частиц никотина имеют размер менее примерно 2 мкм. В другом варианте осуществления, по меньшей мере, около 90% частиц никотина имеют размер менее примерно 10 мкм. В другом варианте осуществления, по меньшей мере, около 90% частиц никотина имеют размер менее примерно 5 мкм. В другом варианте осуществления менее 10% частиц никотина имеют размер менее примерно 1 мкм и, по меньшей мере, около 90% частиц никотина имеют размер менее примерно 10 мкм. В другом варианте осуществления менее 10% частиц никотина имеют размер менее примерно 2 мкм и, по меньшей мере, около 90% частиц никотина имеют размер менее примерно 5 мкм.

Также описан другой сухой порошковый состав, подходящий для ингаляции. Состав включает компонент на базе никотина, содержащий 0,1-2,0 мг частиц никотина при концентрации от 0,5% до 10% или от 0,7% до 5% частиц никотина в составе, где частицы никотина в основном имеют размер примерно 1-10 мкм, и компонент, подавляющий кашель, содержащий 0,1-5% состава, где компонент, подавляющий кашель, содержит частицы размером по существу примерно 5-10 мкм. В одном варианте осуществления компонент, подавляющий кашель, содержит ментол или мяту. В другом варианте осуществления частицы компонента на базе никотина в основном имеют размер примерно 2-5 мкм, и частицы компонента, подавляющего кашель, в основном имеют размер примерно 5-8 мкм. В другом варианте осуществления компонент, подавляющий кашель, имеет частицы размером по существу примерно 10-200 мкм. В другом варианте осуществления компонент, подавляющий кашель, имеющий в основном частицы размером примерно 10-200 мкм, содержит ментол или мяту. В другом варианте осуществления состав включает вкусовой компонент, имеющий в основном частицы размером примерно 10-1000 мкм. В другом варианте осуществления вкусовой компонент содержит ментол или мяту.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

Следующее подробное описание предпочтительных вариантов осуществления изобретения будет лучше понятно при чтении вместе с прилагаемыми рисунками. Для иллюстрации изобретения на рисунках показаны варианты осуществления, которые в настоящее время являются предпочтительными. Однако следует понимать, что изобретение не ограничено точными мероприятиями и средствами вариантов осуществления, показанными на рисунках.

На фигуре 1 представлена сравнительная диаграмма, изображающая кинетики уровней никотина в крови, достигаемых при курении сигарет, относительно ингаляции сухих порошковых составов, содержащих дозы никотина 3 мг и 1,5 мг.

На фигуре 2 представлена блок-схема, изображающая типичный способ получения состава по настоящему изобретению, включающий сухое смешивание.

На фигуре 3 представлена блок-схема, изображающая типичный способ получения состава по настоящему изобретению, включающий влажное смешивание.

На фигуре 4, включающей фигуры 4A и 4B, представлено сравнение относительного снижения тяги, обеспечиваемое вариантом осуществления по этому изобретению, относительно коммерческого продукта, такого как Nicorette. На фигуре 4A представлена диаграмма, изображающая улучшенные свойства типичного состава с 2,5% никотина, доставляющего дозу никотина 0,5 мг в общем количестве состава 20 мг, по сравнению с Nicorette, который доставляет дозу никотина 4,0 мг. На фигуре 4B представлена диаграмма, изображающая улучшенные свойства типичного состава с 5% никотина, доставляющего дозу никотина 1,0 мг в общем количестве состава 20 мг, по сравнению с дозой никотина 4,0 мг, доставляемой составом Nicorette.

На фигуре 5 представлена диаграмма, изображающая относительное снижение тяги для 13 субъектов через 4 мин. после 3 ингаляций никотинового состава по изобретению.

На фигуре 6 представлена диаграмма, изображающая среднее относительное снижение тяги для 13 субъектов.

На фигуре 7 представлена диаграмма, изображающая тест на скорость восприятия, сравнивающий время между ингаляцией никотинового состава по изобретению и субъективным ощущением эффекта никотина, относительно типичного временного промежутка, необходимого для циркуляции крови от легких до головного мозга, по данным ксенонового магнитного резонанса, и среднее время реакции на сигарету.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ

Определения

Если не определено по-другому, все используемые здесь технические и научные термины имеют те же значения, которые обычно понимаются специалистом в данной области, к которой принадлежит это изобретение. Хотя на практике или при тестировании настоящего изобретения можно применять любые способы и материалы, аналогичные или эквивалентные описанным здесь, описаны предпочтительные способы и материалы.

Каждый из следующих используемых здесь терминов имеет значение, связанное с ним в этом разделе.

Артикли «a» и «an» используют здесь для обозначения одного или большего количества (т.е., по меньшей мере, одного) из грамматических объектов публикации. В качестве примера, «an element» обозначает один элемент или более одного элемента.

Используемое здесь выражение «примерно» при обозначении измеримого значения, например, количества, временной продолжительности и подобного, предназначено для охвата вариаций ±20% или ±10%, более предпочтительно ±5%, еще более предпочтительно ±1% и еще более предпочтительно ±0,1% от определенного значения, поскольку такие вариации подходят для выполнения раскрытых способов.

Используемые здесь выражения «доза никотина» и «общая доза никотина» относятся к общему количеству никотина в общем количестве состава, которое следует доставить пациенту, чтобы достичь и желательного ощущения эффекта никотина, и целевой концентрации никотина в крови.

Используемое здесь выражение «количество состава» относится к общему количеству сухого порошкового состава, упакованному в одноразовый контейнер, такой как капсула или блистерная упаковка, для использования с помощью ингалятора сухого порошка, или к общему количеству нефасованного сухого порошкового состава, который можно загружать в транспортировочный резервуар или камеру ингалятора сухого порошка. Термин также относится к общему количеству сухого порошкового состава, содержащему дозу никотина, которую следует доставить пациенту, чтобы достичь конкретной концентрации никотина в крови. Следовательно, количество состава включает общую дозу никотина и может дополнительно включать любой дополнительный фармацевтически приемлемый материал, композицию или носитель.

Используемое здесь выражение «ингаляция» касается единичного акта вдыхания некоторого количества никотинового сухого порошкового состава, обычно из ингалятора сухого порошка. Продолжительность ингаляции может быть ограничена либо контролем субъекта над ингалятором, например, физическим действием непрерывного вдыхания в течение определенного периода времени и затем прекращением, или физическим атрибутом ингалятора.

Пока не указано по-другому, описанный размер или диапазон размеров частиц следует рассматривать как средний массовый аэродинамический диаметр (MMAD) частицы или набора частиц. Такие значения базируются на распределении аэродинамических диаметров частиц, определяемых как диаметр сферы с плотностью 1 г/см³, которые имеют такое же аэродинамическое поведение как характеризуемая частица. Так как описанные здесь частицы могут иметь разные плотности и формы, размер частиц выражают как MMAD, а не реальный диаметр частиц.

Термин «фармацевтически приемлемые» касается тех свойств и веществ, которые приемлемы для пациента с фармакологической/токсикологической точки зрения и для химика фармацевтического производства с физической/химической точки зрения в отношении композиции, состава, стабильности, одобрения пациента и биодоступности. Выражение «фармацевтически приемлемый» может также относиться к носителю, обозначая среду, которая не влияет на эффективность биологической активности активного ингредиента(ов) и не токсична в отношении организма-носителя, в который ее вводят. Другие дополнительные ингредиенты, которые можно включать в фармацевтические композиции, применяемые в практике изобретения, известны в данной области и описаны, например, в работе Remington's Pharmaceutical Sciences (Genaro, Ed., Mack Publishing Co., 1985, Easton, PA), которая включена здесь в виде ссылки.

Используемый здесь термин «композиция» касается смеси, по меньшей мере, одного соединения или молекулы, пригодной в рамках изобретения, с одним или несколькими разными соединениями, молекулами или материалами.

Используемое здесь выражение «снижение тяги» относится к снижению ощущения тяги в головном мозге. Например, снижение тяги можно оценить как уменьшенная или ослабленная потребность в никотине у субъекта, вдыхающего, по меньшей мере, порцию любого из описанных здесь сухих порошковых составов.

Используемое здесь выражение «ощущение эффекта никотина» относится к субъективному начальному ощущению, испытываемому субъектом вскоре после вдыхания состава, содержащего никотин, и может появляться до или одновременно с вдыханием никотина, достигающего головного мозга через кровоток.

Используемое здесь выражение «учебный материал» включает физическую или электронную публикацию, запись, диаграмму или любой другой носитель информации, который можно использовать для сообщения информации о пригодности композиции и метода по изобретению для его предполагаемого применения. Учебный материал из набора по изобретению можно, например, добавить к контейнеру, который содержит композицию, или отправить вместе с контейнером, который содержит композицию. По-другому, учебный материал можно доставить отдельно от контейнера, чтобы реципиент использовал учебный материал и композицию вместе.

Диапазоны: во всем этом раскрытии различные аспекты изобретения можно представить в формате диапазона. Следует понимать, что описание в формате диапазона дано только для удобства и краткости и не должно рассматриваться как жесткое ограничение области изобретения. Таким образом, следует считать, что описание диапазона конкретно раскрывает все возможные поддиапазоны, а также отдельные числовые значения в пределах этого диапазона. Например, следует считать, что описание диапазона от 1 до 6 конкретно раскрывает такие поддиапазоны как от 1 до 3, от 1 до 4, от 1 до 5, от 2 до 4, от 2 до 6, от 3 до 6 и т.д., а также отдельные числовые значения в рамках этого диапазона, например, 1, 2, 2,7, 3, 4, 5, 5,3 и 6. Это применяется независимо от ширины диапазона.

Описание

Настоящее изобретение частично базируется на открытии, что сухой порошковый состав тонкоизмельченного никотинтартрата и частиц, содержащих лактозу, с размерами в узком диапазоне может существенно снижать тягу к никотину быстрее, чем традиционные продукты для отказа от курения, при одновременном сохранении меньших уровней никотина в крови по сравнению с доставкой существующих ингаляционных составов на базе никотина. Высокая скорость появления ощущения или эффекта никотина, которой можно достичь при относительно низких уровнях никотина в крови, не только снижает тягу к никотину, но также обеспечивает запас надежности в отношении здоровья, так известно, что никотин повышает уровни сахара в крови, что может быть вредными для диабетиков II типа, а также может быть вредным для плодов у курящих беременных женщин. Кроме того, более низкие уровни никотина, которые удовлетворяют тягу, также могут быстрее снижать никотиновую зависимость. Таким образом, в одном аспекте настоящее изобретение касается композиций и способов, имеющих отношение к сухому порошковому составу, содержащему дозу никотина, подходящую для ингаляции. В одном варианте осуществления состав состоит из частиц никотина и, по меньшей мере, одного сахара. В одном варианте осуществления частицы никотина состоят из соли никотина. Настоящее изобретение также касается способов получения составов по изобретению.

Для введения можно использовать ингаляторы сухого порошка, предназначенные специально для доставки некоторого количества порошкового состава посредством множества ингаляций. Примеры таких ингаляторов сухого порошка можно найти в совместных патентных заявках США с серийными №№ 62/147798; 62/147803; 62/147806; 62/147808 и 62/148030, полное раскрытие каждой из которых включено здесь в виде ссылки во всей своей полноте. Как здесь предполагается, некоторое количество сухого порошкового состава можно поместить в закупоренную накопительную камеру, такую как капсула или блистерная упаковка, которую можно загружать в любые устройства, описанные в указанных выше совместных патентных заявках.

Настоящее изобретение частично основано на неожиданном открытии, что новые составы, содержащие меньшие дозы никотина, дают снижение тяги к никотину существенно быстрее, чем традиционная сигарета или существующие никотинзаместительные терапии, и, кроме того, достигают ощущения эффекта никотина в головном мозге за более короткое время, чем время, необходимое для циркуляции крови от легких к головному мозгу, что определяют методом ксенонового магнитного резонанса. В другом варианте осуществления поглощение никотина из состава происходит примерно в 2-3 раза быстрее, чем поглощение никотина при курении сигарет. В одном варианте осуществления достигают ощущения эффекта никотина при вдыхании состава по изобретению за время менее 10 сек. В других вариантах осуществления достигают ощущения эффекта никотина при вдыхании состава по изобретению за время менее 9 сек., менее 8 сек., менее 7 сек., менее 6 сек., менее 5 сек., менее 4 сек. и даже менее 3 сек. В другом варианте осуществления достигают ощущения эффекта никотина при вдыхании состава по изобретению за время примерно от 2,68 сек. до примерно 8,36 сек. Как определяют методом ксенонового магнитного резонанса, типичное время, необходимое для циркуляции крови от легких к головному мозгу, попадает во временной интервал от 5 до 10 сек. Следовательно, составы по настоящему изобретению подходят для достижения ощущаемого эффекта никотина до того, как никотин из легких достигнет головного мозга посредством кровотока, при вдыхании, по меньшей мере, порции состава. Не связываясь никакой конкретной теорией, считают, что никотиновые составы по изобретению действуют, по меньшей мере, частично, инициируя рецепторы в дыхательных путях и активируя нейронные пути к церебральному ощущению.

В одном варианте осуществления в составах по изобретению используется менее 50% никотина от количества в стандартной сигарете при достижении снижения тяги к никотину при более безопасных уровнях никотина в крови. В одном варианте осуществления состав содержит примерно 10% никотина. В другом варианте осуществления состав содержит примерно 5% никотина. В другом варианте осуществления состав содержит менее 5% никотина. В другом варианте осуществления состав содержит примерно 0,5-5% никотина. В других вариантах осуществления состав содержит 0,7-5% никотина. Еще в других вариантах осуществления состав содержит 5-20% никотина.

В одном варианте осуществления общая доза никотина в общем количестве состава составляет 0,01-5 мг никотина. В других вариантах осуществления общая доза никотина в общем количестве состава составляет 0,1-2 мг никотина. Еще в других вариантах осуществления общая доза никотина в общем количестве состава составляет примерно 0,5 мг никотина, примерно 1,0 мг никотина, примерно 1,5 мг никотина или примерно 2,0 мг никотина. В зависимости от числа ингаляций, желательных для введения, общая доза никотина, общее количество состава, содержащего общую дозу никотина, может составлять от 0,01 до 100 мг. В одном варианте осуществления общее количество состава, содержащего общую дозу никотина, может составлять 1-20 мг. В других вариантах осуществления общее количество состава, содержащего общую дозу никотина, может составлять примерно от 3 до 10 мг. Кроме того, отсутствует ограничение по реальному количеству вдыхаемого порошка на вдох. Такие количества могут зависеть от функциональности применяемого ингалятора сухого порошка или могут зависеть от действий пользователя, где пользователь выбирает более поверхностную или более глубокую ингаляцию при использовании ингалятора сухого порошка. Кроме того, при введении общей дозы никотина посредством множества ингаляций, субъект может обеспечить более равномерное потребление общей дозы никотина, так как любая ошибка пользователя, возникающая во время одной ингаляции, в конечном счете, корректируется посредством следующей одной или нескольких ингаляций.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение может дополнительно включать комплект инструкций по применению или выбору конкретного состав и количество состава для достижения желательного уровня снижения тяги к никотину. Например, комплект инструкций может быть передан субъекту в виде «учебного материала», такого как буклет, руководство или электронный файл в любом формате, например, электронное письмо, web страница, SMS или подобное, который также может представлять собой часть комплекта или быть с ним связан. Таким образом, настоящее изобретение может дополнительно включать набор для никотиновой терапии, в том числе, но не ограничиваясь этим, наборы для отказа от курения. В одном варианте осуществления набор может включать множество составов, содержащихся в закупоренной накопительной камере, такой как капсула или блистерная упаковка. В некоторых вариантах осуществления, по меньшей мере, два из количеств составов имеют равные общие дозы никотина, но при разных концентрациях никотина из-за варьируемого общего количества состава. В других вариантах осуществления набор содержит, по меньшей мере, два комплекта нефасованного порошкового состава на базе никотина, имеющего разные концентрации никотина, и средства для измерения количеств порошков в комплекте, такие как ложечка или градуированный мерный контейнер, который можно загружать в накопительную камеру ингалятора сухого порошка. В других вариантах осуществления набор содержит ингалятор сухого порошка с одним или несколькими резервуарами или другими отделениями, подходящими для содержания одного или нескольких нефасованных порошковых составов на базе никотина и необязательно может дополнительно включать измерительный механизм для распыления или загрузки назначенного количества состава для ингаляции. В другом варианте осуществления набор включает предварительно заполненные порошком капсулы для назначенного курса никотиновой терапии или лечения, например, 30-дневного курса лечения. Капсулу можно заполнять разными количествами порошка с разными концентрациями никотина и/или разными дозами никотина для достижения варьируемых уровней снижения тяги к никотину. В других вариантах осуществления набор включает учебные материалы, в которых описаны стадии способа для никотиновой терапии, включая, но не ограничиваясь этим, терапию для отказа от курения.

Настоящее изобретение касается сухих порошковых составов, содержащих дозу никотина, и необязательно другие выбранные материалы, где никотиновый компонент и необязательные дополнительные компоненты соответствуют регулируемым диапазонам размеров частиц. Например, в одном варианте осуществления состав включает частицы никотина (также обозначенные здесь как компонент на базе никотина) размером в основном в диапазоне примерно 1-10 мкм, по данным MMAD размеров частиц. Еще в одном варианте осуществления состав включает в основном частицы никотина размером в диапазоне примерно 1-7 мкм. В другом варианте осуществления состав включает в основном частицы никотина размером в диапазоне примерно 2-5 мкм. Еще в одном варианте осуществления состав включает в основном частицы никотина размером в диапазоне примерно 2-3 мкм. При селективном ограничении или исключении частиц никотина мельче примерно 1 мкм или мельче примерно 2 мкм составы по настоящему изобретению исключают или, по меньшей мере, снижают способность субъекта выдыхать никотин обратно в окружающую среду, тем самым эффективно снижая или исключая производство никотина, содержащегося в выдыхаемом дыме. Кроме того, при селективном ограничении или исключении нереспирабельных частиц никотина составы по настоящему изобретению снижают нежелательное раздражение, вызываемое частицами никотина, захваченными в более крупных дыхательных путях, ротовой части глотки, голосовых связках и других анатомических областях более проксимальных или ближе к рту. Следовательно, в некоторых вариантах осуществления самые мелкие частицы внутри диапазона размеров никотиновых частиц имеют размер, по меньшей мере, примерно 1 мкм, по меньшей мере, примерно 1,1 мкм, по меньшей мере, примерно 1,2 мкм, по меньшей мере, примерно 1,3 мкм, по меньшей мере, примерно 1,4 мкм, по меньшей мере, примерно 1,5 мкм, по меньшей мере, примерно 1,6 мкм, по меньшей мере, примерно 1,7 мкм, по меньшей мере, примерно 1,8 мкм, по меньшей мере, примерно 1,9 мкм или, по меньшей мере, примерно 2 мкм. В некоторых вариантах осуществления наибольшие частицы внутри диапазона размеров никотиновых частиц имеют размер не более примерно 10 мкм, не более примерно 8 мкм, не более примерно 6 мкм, не более примерно 5 мкм, не более примерно 4,5 мкм, не более примерно 4 мкм, не более примерно 3,5 мкм или не более примерно 3 мкм. В некоторых вариантах осуществления не более примерно 10% частиц никотина имеют размер менее примерно 1 мкм. В некоторых вариантах осуществления не более примерно 10% частиц никотина имеют размер менее примерно 2 мкм. В других вариантах осуществления, по меньшей мере, 90% частиц никотина имеют размер менее примерно 10 мкм. В других вариантах осуществления, по меньшей мере, 90% частиц никотина имеют размер менее примерно 7 мкм. В других вариантах осуществления, по меньшей мере, 90% частиц никотина имеют размер менее примерно 5 мкм. В одном варианте осуществления не более примерно 10% частиц никотина имеют размер менее примерно 1 мкм и, по меньшей мере, 90% частиц никотина имеют размер менее примерно 10 мкм. В одном варианте осуществления не более примерно 10% частиц никотина имеют размер менее примерно 1 мкм и, по меньшей мере, 90% частиц никотина имеют размер менее примерно 7 мкм. В одном варианте осуществления не более примерно 10% частиц никотина имеют размер менее примерно 2 мкм и, по меньшей мере, 90% частиц никотина имеют размер менее примерно 5 мкм. В одном варианте осуществления не более примерно 10% частиц никотина имеют размер менее примерно 2 мкм и, по меньшей мере, 90% частиц никотина имеют размер менее примерно 3 мкм.

Как понятно специалисту в данной области, описанные здесь диапазоны размеров частиц не являются абсолютными диапазонами. Например, смесь частиц никотина по настоящему изобретению с диапазоном размеров примерно 2-5 мкм может содержать долю частиц, которые мельче или крупнее диапазона примерно 2-5 мкм. В одном варианте осуществления значение размера частиц, представленное для любого конкретного компонента композиций по настоящему изобретению, представляет собой значение D90, где 90% размеров частиц смеси имеют величину, меньшую, чем значение D90. В другом варианте осуществления диапазон размеров частиц представляет распределение частиц по размерам (PSD), где процент частиц смеси находится в рамках указанного диапазона. Например, диапазон размеров частиц никотина примерно 2-5 мкм может представлять смесь частиц никотина имеющую, по меньшей мере, 50% частиц в диапазоне примерно 2-5 мкм, но более предпочтителен более высокий процент, такой как, но не ограниченный этими значениями: 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 97%, 98% или даже 99%.

В одном аспекте изобретение касается сухого порошкового никотинового состава, подходящего для ингаляции, дополнительно содержащего аминокислоту. В одном варианте осуществления аминокислота выбрана из группы, включающей гистидин, аланин, изолейцин, аргинин, лейцин, аспарагин, лизин, аспарагиновую кислоту, метионин, цистеин, фенилаланин, глутаминовую кислоту, треонин, глутамин, триптофан, глицин, валин, пирролизин, пролин, селеноцистеин, серин и тирозин. В одном варианте осуществления аминокислота представляет собой лейцин. В одном варианте осуществления лейцин действует как стабилизатор, снижая в некоторой степени разрушение композиции по изобретению. В другом варианте осуществления лейцин предотвращает разрушение композиции по изобретению, действуя как буфер в силу своих буферирующих возможностей. В другом варианте осуществления лейцин действует как усилитель текучести порошка. В другом варианте осуществления лейцин в композиции по изобретению улучшает текучесть порошка. В другом варианте осуществления лейцин в композиции по изобретению способствует тому, что частицы порошкового состава легко захватываются и остаются захваченными в воздухе, вдыхаемом субъектом, улучшая тем самым способность частиц композиции перемещаться в альвеолы и дыхательные пути и удерживаться там. В одном варианте осуществления процентное содержание лейцина в составе составляет от 0,5% до 10%. В некоторых вариантах осуществления процентное содержание лейцина в составе составляет от 1,5% до 2,5%. В других вариантах осуществления процентное содержание лейцина в составе составляет от 0,5% до 2,5%. В других вариантах осуществления процентное содержание лейцина в составе составляет от 1,5% до 5%. В одном варианте осуществления процентное содержание лейцина в составе составляет примерно 2,5%. В другом варианте осуществления процентное содержание лейцина в составе составляет примерно 5%. В другом варианте осуществления процентное содержание лейцина в составе составляет примерно 7,5%. В другом варианте осуществления процентное содержание лейцина в составе составляет примерно 10%.

В другом примере состав по настоящему изобретению может необязательно включать компонент, подавляющий кашель, имеющий в основном частицы размером от 5 до 10 мкм. В одном варианте осуществления компонент, подавляющий кашель, представляет собой ментол или мяту. В другом варианте осуществления компонент, подавляющий кашель, может включать бензокаин. Следует понимать, что компонент, подавляющий кашель, может включать любое соединение, одобренное к применению для подавления кашля. При селективном включении частиц ментола или мяты 5-10 мкм эти нереспирабельные частицы ментола или мяты могут снижать кашель, успокаивая раздражение в верхних дыхательных путях субъекта. Следовательно, в некоторых вариантах осуществления самые мелкие частицы в диапазоне размеров частиц компонента, подавляющего кашель, имеют размер, по меньшей мере, примерно 5 мкм, по меньшей мере, примерно 6 мкм, по меньшей мере, примерно 7 мкм или, по меньшей мере, примерно 8 мкм. В некоторых вариантах осуществления самые крупные частицы в диапазоне размеров частиц компонента, подавляющего кашель, имеют размер не более примерно 10 мкм, не более примерно 9 мкм, не более примерно 8 мкм или не более примерно 7 мкм. В некоторых вариантах осуществления не более примерно 10% частиц средства от кашля имеют размер менее примерно 5 мкм. В других вариантах осуществления, по меньшей мере, 90% частиц средства от кашля имеют размер менее примерно 10 мкм. В других вариантах осуществления, по меньшей мере, 90% частиц средства от кашля имеют размер менее примерно 8 мкм. В одном варианте осуществления не более примерно 10% частиц средства от кашля имеют размер менее 4 мкм и, по меньшей мере, 90% частиц средства от кашля имеют размер менее примерно 10 мкм. В одном варианте осуществления не более примерно 10% частиц средства от кашля имеют размер менее примерно 5 мкм и, по меньшей мере, 90% частиц средства от кашля имеют размер менее примерно 8 мкм. Хотя в предпочтительном варианте осуществления компонент, подавляющий кашель, состоит в основном из частиц размером в диапазоне 5-10 мкм, компонент, подавляющий кашель, может содержать частицы размером в более широком диапазоне. В одном варианте осуществления компонент, подавляющий кашель, может содержать частицы размером в диапазоне 5-25 мкм. В другом варианте осуществления компонент, подавляющий кашель, содержит в основном частицы размером в диапазоне 5-50 мкм. Еще в одном варианте осуществления, компонент, подавляющий кашель, содержит в основном частицы размером в диапазоне 5-100 мкм.

В другом примере состав по настоящему изобретению может необязательно включать компонент, подавляющий кашель, имеющий в основном частицы размером от 10-200 мкм. Этот компонент, подавляющий кашель, можно добавлять к составу вместо или в дополнение к компоненту, подавляющему кашель, с частицами в обсуждаемом ранее диапазоне 5-10. Следовательно, состав по настоящему изобретению может содержать два компонента, подавляющих кашель, где каждый компонент, подавляющий кашель, имеет по существу разные распределения частиц по размерам. Компонент 10-200 мкм, подавляющий кашель, может снижать кашель, вызванный раздражением ротовой части глотки, голосовых связок и других анатомических областей, более проксимальных или ближе ко рту, которые содержат рецепторы, которые могут инициировать кашель или другие нежелательные ощущения. Как здесь предполагается, этим более крупным частицам по существу запрещено входить в подсвязочные дыхательные пути. Следовательно, в некоторых вариантах осуществления самые мелкие частицы в диапазоне размеров частиц компонента, подавляющего кашель, имеют размер, по меньшей мере, примерно 10 мкм, по меньшей мере, примерно 12 мкм, по меньшей мере, примерно 20 мкм, по меньшей мере, примерно 30 мкм или, по меньшей мере, примерно 50 мкм. В некоторых вариантах осуществления самые крупные частицы в диапазоне размеров частиц компонента, подавляющего кашель, имеют размер не более примерно 200 мкм, не более примерно 150 мкм, не более примерно 120 мкм, не более примерно 100 мкм, не более примерно 90 мкм или не более примерно 80 мкм. В некоторых вариантах осуществления не более примерно 10% частиц компонента, подавляющего кашель, имеют размер менее примерно 10 мкм. В некоторых вариантах осуществления не более примерно 10% частиц компонента, подавляющего кашель, имеют размер менее примерно 20 мкм. В других вариантах осуществления, по меньшей мере, 90% частиц компонента, подавляющего кашель, имеют размер менее примерно 200 мкм. В других вариантах осуществления, по меньшей мере, 90% частиц компонента, подавляющего кашель, имеют размер менее примерно 150 мкм. В других вариантах осуществления, по меньшей мере, 90% частиц компонента, подавляющего кашель, имеют размер менее примерно 100 мкм. В одном варианте осуществления не более примерно 10% частиц компонента, подавляющего кашель, имеют размер менее 10 мкм и, по меньшей мере, 90% частиц компонента, подавляющего кашель, имеют размер менее примерно 200 мкм. В одном варианте осуществления не более примерно 10% частиц компонента, подавляющего кашель, имеют размер менее примерно 12 мкм и, по меньшей мере, 90% частиц компонента, подавляющего кашель, имеют размер менее примерно 100 мкм. В одном варианте осуществления компонент, подавляющий кашель, включает частицы ментола или мяты размером примерно 10-200 мкм, которые могут обеспечить успокаивающий эффект в областях взаимодействия частиц. В другом варианте осуществления компонент, подавляющий кашель, имеющий частицы размером примерно 10-200 мкм, может включать бензокаин. Следует понимать, что компонент, подавляющий кашель, имеющий частицы размером примерно 10-200 мкм, может включать любое соединение, одобренное к применению для подавления кашля. В другом примере в дополнение, по меньшей мере, к одному компоненту в составе по настоящему изобретению может действовать компонент, отличный от никотина, разбавляя частицы, содержащие никотин, и уменьшая кашель, вызванный раздражением никотином ротовой части глотки, голосовых связок и других анатомических областей, ближайших к трахее.

В другом примере состав по настоящему изобретению может необязательно включать вкусовой компонент, имеющий в основном частицы размером в диапазоне примерно 10-1000 мкм. В одном варианте осуществления вкусовой компонент состоит в основном из частиц размером в диапазоне примерно 10-200 мкм. В предпочтительном варианте осуществления вкусовой компонент состоит в основном из частиц размером в диапазоне примерно 10-100 мкм. В этом вкусовом компоненте используются такие встроенные более крупные частицы, которые могут воздействовать на субъект в полости рта, обеспечивая желательный вкус. Кроме того, при ограничении размера таких частиц вкусового компонента величиной, превышающей 10 мкм, эти частицы ограничены в своей способности входить в легкие субъекта. Следовательно, в некоторых вариантах осуществления самые мелкие частицы, соответствующие диапазону размеров частиц вкусового компонента, имеют размер, по меньшей мере, примерно 10 мкм, по меньшей мере, примерно 12 мкм, по меньшей мере, примерно 20 мкм, по меньшей мере, примерно 30 мкм или, по меньшей мере, примерно 50 мкм. В некоторых вариантах осуществления самые крупные частицы, соответствующие диапазону размеров частиц вкусового компонента, имеют размер не более примерно 1000 мкм, не более примерно 500 мкм, не более примерно 200 мкм, не более примерно 150 мкм, не более примерно 120 мкм, не более примерно 100 мкм, не более примерно 90 мкм, или не более примерно 80 мкм. В некоторых вариантах осуществления не более примерно 10% частиц вкусового компонента имеют размер менее примерно 10 мкм. В некоторых вариантах осуществления не более примерно 10% частиц вкусового компонента имеют размер менее примерно 20 мкм. В других вариантах осуществления, по меньшей мере, 90% частиц вкусового компонента имеют размер менее примерно 1000 мкм. В других вариантах осуществления, по меньшей мере, 90% частиц вкусового компонента имеют размер менее примерно 500 мкм. В других вариантах осуществления, по меньшей мере, 90% частиц вкусового компонента имеют размер менее примерно 200 мкм. В других вариантах осуществления, по меньшей мере, 90% частиц вкусового компонента имеют размер менее примерно 150 мкм. В других вариантах осуществления, по меньшей мере, 90% частиц вкусового компонента имеют размер менее примерно 100 мкм. В одном варианте осуществления не более примерно 10% частиц вкусового компонента имеют размер менее 10 мкм и, по меньшей мере, 90% частиц вкусового компонента имеют размер менее примерно 1000 мкм. В одном варианте осуществления не более примерно 10% частиц вкусового компонента имеют размер менее 10 мкм и, по меньшей мере, 90% частиц вкусового компонента имеют размер менее примерно 200 мкм. В одном варианте осуществления не более примерно 10% частиц вкусового компонента имеют размер менее примерно 10 мкм и, по меньшей мере, 90% частиц вкусового компонента имеют размер менее примерно 100 мкм. В одном варианте осуществления вкусовой компонент представляет собой ментол. В других вариантах осуществления вкусовой компонент может включать табак, мяту, фруктовые вкусовые агенты или пищевые вкусовые агенты, используемые в конфетах или выпечке. Следует понимать, что вкусовое соединение может представлять собой любое вкусовое соединение, известное в данной области, предпочтительно вкусовое соединение, одобренное регулирующим ведомством.

Следовательно, составы и способы по настоящему изобретению представляют новый продукт и подход к сухим порошковым составам на базе никотина. В отличие от существующих технологий, которые имеют более высокие концентрации никотина, большие времена поглощения, более высокие уровни никотина в крови и не разделяют или не отделяют компоненты материала по размеру, составу или другому параметру, настоящее изобретение сфокусировано на относительно низких концентрациях никотина и/или количествах доз никотина, коротких временах поглощения, быстром повышении уровней никотина в крови при одновременном сохранении низких уровней никотина в крови, и селективно ограничивает компоненты конкретного материала состава конкретными и регулируемыми диапазонами размеров частиц, обеспечивая тем самым уникальный и превосходный продукт, который доставляет никотин, подходящий для вдыхания, в альвеолы и малые дыхательные пути, при снижении или исключении выдыхаемого никотина, необязательно доставляет нереспирабельный состав от кашля в большие дыхательные пути и/или ротовую часть глотки и необязательно доставляет нереспирабельные вкусовые частицы в полость рта.

Как описано здесь в другом месте, составы по изобретению обеспечивают быстрое снижение тяги к никотину при одновременном сохранении низкого уровня никотина в крови. В одном варианте осуществления состав снижает тягу к никотину при уровне никотина в крови ниже примерно 5 нг/мл. В другом варианте осуществления состав снижает тягу к никотину при уровне никотина в крови ниже примерно 4,5 нг/мл. В другом варианте осуществления состав снижает тягу к никотину при уровне никотина в крови ниже примерно 4,0 нг/мл. В другом варианте осуществления состав снижает тягу к никотину при уровне никотина в крови ниже примерно 3,5 нг/мл. В другом варианте осуществления состав снижает тягу к никотину при уровне никотина в крови ниже примерно 3,0 нг/мл. В другом варианте осуществления состав снижает тягу к никотину при уровне никотина в крови ниже примерно 2,5 нг/мл. В другом варианте осуществления составы по настоящему изобретению обеспечивают снижение тяги к никотину за 3 ингаляции продукта, принимаемых в течение 30 сек. В некоторых вариантах осуществления тягу к никотину снижают, по меньшей мере, на 10% за 30 сек. В других вариантах осуществления тягу к никотину снижают, по меньшей мере, на 20% за 30 сек. В других вариантах осуществления тягу к никотину снижают, по меньшей мере, на 30% за 30 сек, по меньшей мере, на 40% за 30 сек, и, по меньшей мере, на 50% за 30 сек. В других вариантах осуществления тягу к никотину снижают, по меньшей мере, на 10% посредством ингаляции менее 1 мг никотина за 30 сек. или даже менее 0,5 мг никотина за 30 сек. В других вариантах осуществления тягу к никотину снижают, по меньшей мере, на 20% посредством ингаляции менее 1 мг никотина за 30 сек. или даже менее 0,5 мг никотина за 30 сек. В других вариантах осуществления тягу к никотину снижают, по меньшей мере, на 30% посредством ингаляции менее 1 мг никотина за 30 сек. или даже менее 0,5 мг никотина за 30 сек. В других вариантах осуществления тягу к никотину снижают, по меньшей мере, на 40% посредством ингаляции менее 1 мг никотина за 30 сек. или даже менее 0,5 мг никотина за 30 сек. В других вариантах осуществления тягу к никотину снижают, по меньшей мере, на 50% посредством ингаляции менее 1 мг никотина за 30 сек. или даже менее 0,5 мг никотина за 30 сек.

Как показано на фигуре 2, настоящее изобретение включает сухой процесс или способ получения любого из описанных здесь составов. Например, на стадии 110, выполняют сухое измельчение никотинтартрата. На стадии 120 никотин смешивают с лактозой. В некоторых вариантах осуществления никотин или соль никотина не связана ни с какими другими компонентами состава. То есть состав содержит индивидуальные частицы никотина или соли никотина и индивидуальные частицы других компонентов состава, например, сахара. В одном варианте осуществления никотин не связан с частицами лактозы. В других вариантах осуществления никотин связан с частицами лактозы. По-другому, никотинтартрат и лактозу сначала можно измельчить в сухом виде, как на стадии 115, и затем перемолоть вместе на стадии 125. На стадии 130 результирующие частицы никотина фильтруют, например, с помощью сита, исключая любые частицы крупнее порогового размера. На стадии 140 результирующие частицы никотина фильтруют снова, исключая любые частицы мельче порогового размера и получая конечный сухой порошковый состав. В некоторых вариантах осуществления требуется только одна стадия фильтрования. В других вариантах осуществления требуются две или три стадии фильтрования. Необязательно на стадии 160 можно добавить к конечному составу 150 компонент, подавляющий кашель. Стадия 160 может включать любое число стадий обработки, необходимых для получения желательного размера частиц (например, 1-10 мкм) для добавляемого компонента, подавляющего кашель. Необязательно на стадии 170 можно добавить к конечному составу 150 компонент, подавляющий кашель. Стадия 170 может включать любое число стадий обработки, необходимых для получения желательного размера частиц (например, 10-200 мкм) для добавляемого компонента, подавляющего кашель. Необязательно на стадии 180 можно добавить к конечному составу 150 вкусовой компонент. Стадия 180 может включать любое число стадий обработки, необходимых для получения желательного размера частиц (например, 10-1000 мкм) для добавляемого вкусового компонента.

Как показано на фигуре 3, настоящее изобретение также включает влажный процесс или способ получения любого из описанных здесь составов. Например, на стадии 210, никотинтартрат смешивают с носителем, таким как лактоза, получая текучую смесь. На стадии 220, смесь распыляют. На стадии 230, смесь сушат, например, при помощи распылительной сушилки. По-другому, способ можно необязательно осуществлять посредством сушки в псевдоожиженном слое, где вместо этого никотинтартрат можно высушить распылением на лактозу. На стадии 240 результирующие частицы никотина фильтруют, например, с помощью сита, исключая любые частицы крупнее порогового размера. На стадии 250, результирующие частицы никотина фильтруют снова, исключая любые частицы мельче порогового размера, получая конечный сухой порошковый состав. В некоторых вариантах осуществления требуется только одна стадия фильтрования. В других вариантах осуществления требуются две или три стадии фильтрования. Необязательно на стадии 270 можно добавить к конечному составу 260 компонент, подавляющий кашель. Стадия 270 может включать любое число стадий обработки, необходимых для получения желательного размера частиц (например, 1-10 мкм) для добавляемого компонента, подавляющего кашель. Необязательно на стадии 280 можно добавить к конечному составу 260 компонент, подавляющий кашель. Стадия 280 может включать любое число стадий обработки, необходимых для получения желательного размера частиц (например, 10-200 мкм) для добавляемого компонента, подавляющего кашель. Необязательно на стадии 290 можно добавить к конечному составу 260 вкусовой компонент. Стадия 290 может включать любое число стадий обработки, необходимых для получения желательного размера частиц (например, 10-1000 мкм) для добавляемого вкусового компонента.

В одном варианте осуществления компонент на базе никотина может включать никотин и сахар фармацевтической степени чистоты, полученный в виде твердых дискретных текучих частиц, которые могут захватываться воздухом, вдыхаемым субъектом, и проходить по альвеолам и малым дыхательным путям легких. Кроме того, высушенные частицы никотина-сахара можно фильтровать, на одной или нескольких стадиях, разделяя и отделяя частицы желательного размера от частиц, подлежащих удалению.

В одном варианте осуществления исходные частицы компонента на базе никотина можно получить способами, которые описаны в публикации патентной заявки США № 20120042886, которая включена здесь в виде ссылки во всей своей полноте. Например, на первой стадии никотин и сахар фармацевтической степени чистоты, такой как лактоза, можно смешать с жидким носителем, чтобы получить текучую смесь.

Как здесь предполагается, в качестве компонента на базе никотина можно использовать любую форму никотина. Предпочтительно, если используемая форма никотина способна однородно диспергировать в композиции при меньших концентрациях, используемых в изобретении. Также предпочтительной для использования формой никотина является форма, которая обеспечивает быстрое поглощение в легких пациента и, в конечном счете, быстрое повышение уровней никотина в крови, при одновременном сохранении относительно низких уровней никотина в крови. Предпочтительной является форма никотина, которую можно измельчать или перемалывать вместе с сахаром или другими компонентами. В другом варианте осуществления никотин смешивают с сахаром или другими компонентами. В одном варианте осуществления никотин представляет собой соль, которая при комнатной температуре является твердой. Никотин также может представлять собой фармакологически активный аналог или производное никотина или вещество, которое имитирует эффект никотина, само по себе или в комбинации с другими активными веществами. Если никотин является основанием, то его можно добавлять к жидкому носителю, такому как вода, и перемешивать, получая в целом гомогенную жидкую смесь, которую затем можно высушить разными способами с образованием сухого порошкового состава. В других вариантах осуществления также можно использовать форму никотина, которая растворима или смешивается с жидким носителем. Например, никотин может представлять собой никотиновое основание, которое при комнатной температуре является жидким, то есть смешивается с водой. По-другому, никотиновое основание может представлять собой масляный состав.

Следовательно, в одном варианте осуществления никотин присутствует в составе в виде свободного основания. В другом варианте осуществления состав может содержать соль никотина. В одном таком варианте осуществления соль никотина представляет собой никотинтартрат. В другом варианте осуществления соль никотина представляет собой гидротартрат никотина. В других вариантах осуществления соль никотина можно получить из любой подходящей нетоксичной кислоты, включая неорганические кислоты, органические кислоты, сольваты, гидраты или их клатраты. Примерами таких неорганических кислот являются соляная, бромистоводородная, йодистоводородная, азотная, серная, фосфорная, уксусная, гексафторфосфорная, лимонная, глюконовая, бензойная, пропионовая, масляная, сульфосалициловая, малеиновая, лауриновая, яблочная, фумаровая, янтарная, винная, амсоновая, памоевая, пара-толуолсульфоновая и мезиловая. Подходящие органические кислоты можно выбрать, например, из классов алифатических, ароматических, карбоциклических и сульфоновых органических кислот, примерами которых являются муравьиная, уксусная, пропионовая, янтарная, камфорсульфоновая, лимонная, фумаровая, глюконовая, изетионовая, молочная, яблочная, муциновая, винная, пара-толуолсульфоновая, гликолевая, глукуроновая, малеиновая, фуранкарбоновая, глутаминовая, бензойная, антраниловая, салициловая, фенилуксусная, миндальная, эмбоновая (памоевая), метансульфоновая, этансульфоновая, пантотеновая, бензолсульфоновая (безилат), стеариновая, сульфаниловая, альгиновая, галактуроновая и подобные.

Как здесь предполагается, сахар представляет собой сахар для ингаляций и обычно является твердым при комнатной температуре. Сахар можно размолоть отдельно до порошкового состава или перемолоть вместе с никотиновым компонентом. Сахар также можно растворить в жидком носителе, таком как вода. Примерами подходящих сахаров, без ограничения, являются лактоза, сахароза, раффиноза, трегалоза, фруктоза, декстроза, глюкоза, мальтоза, манит или их комбинации. В одном варианте осуществления сахар представляет собой лактозу. В другом варианте осуществления лактоза представляет собой крупнозернистую лактозу. В другом варианте осуществления сахар представляет собой альфа-моногидрат лактозы. В одном варианте осуществления процентное содержание лактозы в составе составляет от 50% до 99%. В одном варианте осуществления процентное содержание лактозы в составе составляет от 50% до 80%. В некоторых вариантах осуществления процентное содержание лактозы в составе составляет от 75% до 90%. В других вариантах осуществления процентное содержание лактозы в составе составляет от 75% до 85%. В других вариантах осуществления процентное содержание лактозы в составе составляет от 80% до 90%. В других вариантах осуществления процентное содержание лактозы в составе составляет от 80% до 99%. В одном варианте осуществления процентное содержание лактозы в составе составляет примерно 50%. В одном варианте осуществления процентное содержание лактозы в составе составляет примерно 60%. В одном варианте осуществления процентное содержание лактозы в составе составляет примерно 70%. В одном варианте осуществления процентное содержание лактозы в составе составляет примерно 80%. В одном варианте осуществления процентное содержание лактозы в составе составляет примерно 85%. В другом варианте осуществления процентное содержание лактозы в составе составляет примерно 90%. В другом варианте осуществления процентное содержание лактозы в составе составляет примерно 95%. В другом варианте осуществления процентное содержание лактозы в составе составляет примерно 99%.

Сахар может быть природным или синтетическим сахаром и может включать любые аналоги или производные сахаров. Следует понимать, что можно использовать любую форму сахара, одобренную в качестве наполнителя, как носитель в производстве компонента на базе никотина. Как будет понятно специалистам в данной области, сахар предпочтительно имеет фармацевтическую степень чистоты, хотя это и не требуется. Предпочтительно, если сахар фармацевтической степени чистоты, используемый для перемалывания отдельно, перемалывания вместе с никотиновым компонентом или для создания текучей смеси, представляет собой несферонизированный сахар. Сахар фармацевтической степени чистоты можно получить в несферонизированном виде до сухого или влажного смешивания с никотином. Например, сахар фармацевтической степени чистоты можно сначала получить в несферонизированном виде посредством сушки вымораживанием, перемалывания, тонкого измельчения или подобного. В некоторых вариантах осуществления сахар фармацевтической степени чистоты можно перемалывать, дробить, перетирать, разрушать, нарезать, просеивать или прилагать другие способы физического разрушения, как понятно специалистам в данной области, что в конечном счете уменьшает размер частиц сахара и дает в результате несферонизированный сахар.

В различных вариантах осуществления состав может дополнительно содержать любой фармацевтически приемлемый материал, композицию или носитель, такой как жидкий или твердый наполнитель, стабилизатор, диспергирующий агент, суспендирующий агент, разбавитель, эксципиент, загуститель, растворитель или инкапсулирующий материал, вовлеченный в перенос или транспортировку соединения, пригодного в рамках изобретения, в организме субъекта или для субъекта, чтобы выполнять свою предполагаемую функцию. В одном варианте осуществления состав дополнительно содержит стабилизатор. Каждый материал должен быть «пригоден» в смысле совместимости с другими ингредиентами состава, включая никотин, и не вреден для субъекта. Некоторые материалы, которые могут быть применимы в составе по настоящему изобретению, включают фармацевтически приемлемые носители, например сахара, такие как лактоза, глюкоза и сахароза; крахмалы, такие как кукурузный крахмал и картофельный крахмал; целлюлозу и ее производные, такие как карбоксиметилцеллюлоза, этилцеллюлоза и ацетат целлюлозы; порошкообразный трагакант; солод; желатин; тальк; эксципиенты, такие как масло какао, лецитин и суппозиторные воски; масла, такие как арахисовое масло, хлопковое масло, подсолнечное масло, кунжутное масло, оливковое масло, кукурузное масло и соевое масло; гликоли, такие как пропиленгликоль; полиолы, такие как глицерин, сорбит, маннит и полиэтиленгликоль; сложные эфиры, такие как этилолеат и этиллаурат; агар; буферные агенты, такие как гидроксид магния и гидроксид алюминия; поверхностно-активные агенты; альгиновую кислоту; апирогенную воду; изотонический физиологический раствор; раствор Рингера; этиловый спирт; фосфатные буферные растворы; и другие нетоксичные совместимые вещества, используемые в фармацевтических составах. Другие фармацевтически приемлемые материалы, которые могут быть применимы в составе, включают любое и все покрытия, антибактериальные и противогрибковые агенты, агенты, задерживающие абсорбцию, и подобные агенты, которые совместимы с активностью никотина, или любое другое соединение, применимое в рамках изобретения и физиологически приемлемое для субъекта. В композицию также можно включать дополнительные активные соединения, в том числе фармацевтически приемлемые соли этих соединений. Другие дополнительные ингредиенты, которые можно включать в композиции, применяемые в практике изобретения, известны в данной области и описаны, например, в работе Remington's Pharmaceutical Sciences (Genaro, Ed., Mack Publishing Co., 1985, Easton, PA), которая включена здесь в виде ссылки.

Здесь рассматривается любой способ смешивания частиц в способах и составах по настоящему изобретению. Смешивание можно проводить на одной или нескольких стадиях, в непрерывном, периодическом или полупериодическом режиме. Например, если используют два или более эксципиентов, их можно смешивать вместе до или одновременно со смешиванием с частицами фармацевтического агента.

Смешивание можно проводить, применяя по существу любую технику или устройство, подходящее для объединения микрочастиц одного или нескольких других материалов (например, эксципиентов) и эффективное для достижения однородности смеси. Смешивание можно выполнять, используя разнообразные блендеры. Типичные примеры подходящих блендеров включают V-образные блендеры, наклонные конические блендеры, кубические блендеры, бункерные блендеры, статические блендеры непрерывного действия, динамические блендеры непрерывного действия, орбитальные шнековые блендеры, планетарные блендеры, блендеры Forberg, горизонтальные двуплечные блендеры, горизонтальные высокоинтенсивные миксеры, вертикальные высокоинтенсивные миксеры, лопастные миксеры для перемешивания, двухконусные миксеры, мешалки барабанного типа и барабанные блендеры. Блендер предпочтительно имеет строгую санитарную конструкцию, необходимую для фармацевтических продуктов.

Для периодической операции часто предпочтительны барабанные блендеры. В одном варианте осуществления смешивание выполняют, комбинируя асептическим образом два или более компонентов (которые могут включать как сухие компоненты, так и небольшие доли жидких компонентов) в подходящем контейнере. Примером барабанного блендера является TURBULA™, распространяемый Glen Mills Inc., Clifton, N.J., USA, и производимый Willy A. Bachofen AG, Maschinenfabrik, Basel, Switzerland.

Для непрерывной или полунепрерывной работы блендер необязательно может быть снабжен роторным подающим устройством, шнековым конвейером или другим подающим механизмом для регулирования подачи одного или нескольких сухих порошковых компонентов в бдендер.

Стадию перемалывания применяют с целью дробления и/или дезагрегации смешанных частиц для достижения желательного размера частиц и распределения по размерам, а также для улучшения распределения частиц в смеси. Для получения частиц по изобретению можно применять любой способ перемалывания, что понятно рядовому специалисту в данной области. Можно применять разнообразные способы перемалывания и оборудование, известное в данной области. Примеры включают молотковые дробилки, шаровые мельницы, вальцовые мельницы, дисковые мельницы, вихревые мельницы и подобные. Предпочтительно применять способ сухого перемалывания.

Как здесь предполагается, во влажном способе можно использовать любой жидкий носитель. Предпочтительно жидкий носитель представляет собой носитель, в котором растворимы оба компонента, сахар фармацевтической степени чистоты и никотинтартрат или никотиновое основание. Например, в одном варианте осуществления жидким носителем является вода. Притом что вода является предпочтительным жидким носителем, можно использовать другие жидкости в комбинации с водой или вместо воды. Например, жидкий носитель может содержать смесь спирта и воды с получением азеотропного жидкого носителя. Если используют спирт, то спирт предпочтительно является первичным спиртом. В одном варианте осуществления спирт предпочтительно представляет собой низший алкиловый спирт (т.е. C₁-C₅), например, этанол. В таких вариантах осуществления можно использовать любое соотношение вода:спирт и можно его определить, уравновешивая растворимость компонентов смеси с требуемой скоростью сушки конечной смеси. В некоторых вариантах осуществления соотношение спирт:вода в жидком носителе может составлять примерно от 1:1 до 1:10, предпочтительно от примерно 1:2 до 1:8 и более предпочтительно от примерно 1:5 до 1:7 массовых долей. Следовательно, жидкий носитель может представлять собой любую жидкость или жидкости, при использовании которых никотин можно смешивать с сахаром, получая текучую смесь, которая предпочтительно является в целом однородной композицией.

Следует понимать, что не имеется ограничений для соотношения никотина и сахара или других используемых компонентов, и реальное используемое соотношение будет основано на желательной концентрации никотина в частицах компонента на базе никотина. В одном варианте осуществления процентное содержание никотина в составе составляет от 0,5% до 5%. В другом варианте осуществления процентное содержание никотина в составе составляет от 0,7% до 5%. В некоторых вариантах осуществления процентное содержание никотина в составе составляет от 1,5% до 2,5%. В других вариантах осуществления процентное содержание никотина в составе составляет от 0,5% до 2,5%. В других вариантах осуществления процентное содержание никотина в составе составляет от 1,5% до 5%. В одном варианте осуществления процентное содержание никотина в составе составляет примерно 2,5%. В другом варианте осуществления процентное содержание никотина в составе составляет примерно 5%. В других вариантах осуществления концентрация никотина составляет примерно 5-10%. В одном варианте осуществления процентное содержание никотина в составе составляет примерно 10%. Таким образом, соответствующая доза никотина в общем количестве состава может составлять 0,01-5 мг никотина, и также может составлять 0,1-2 мг никотина. В одном варианте осуществления соотношение сахар:никотин в сухой смеси или влажной текучей смеси можно варьировать от примерно 1:100 до примерно 100:1, или от примерно 3:7 до примерно 3:2 или, по-другому, примерно 4:6 массовых долей. Кроме того, концентрацию сахара в сухой смеси или влажной текучей смеси можно варьировать от примерно 1 до примерно 10 масс./об. (г/100 мл), от примерно 2 до примерно 5 масс./об. (г/100 мл) или примерно 3% масс./об. (г/100 мл).

Как указано ранее, во влажном способе текучую смесь никотин-сахар сушат, например, при помощи распылительной сушилки, получая композитные частицы никотина-сахара, которые пригодны для доставки в альвеолы и нижние дыхательные пути субъекта. Следует понимать, что отсутствует ограничение по способу сушки текучей смеси. Притом что в предпочтительном способе используют распылительную сушилку, можно использовать другие методики сушки, способные продуцировать частицы подходящего размера, например, сушку в псевдоожиженном слое. В одном варианте осуществления смесь тщательно делят, пропуская через отверстие на входе в распылительную сушилку. В другом варианте осуществления текучую смесь можно пропустить через распылитель, например, роторный распылитель, для подачи текучей жидкости в распылительную сушилку. Кроме того, можно применять любую скорость сушки (например, медленную или быструю сушку), при условии, что в результате сушки с такой скоростью образуются сухие частицы с размерами в желательном диапазоне. До отделения частиц желательного размера компонента на базе никотина результирующие частицы, образовавшиеся в распылительной сушилке, могут иметь размер от примерно 0,1 до примерно 5 мкм.

Дополнительное разделение/фильтрование частиц выбранного размера можно выполнять и сухим, и влажным способом. Во влажном способе условия работы распылительной сушилки можно регулировать таким образом, чтобы получать частицы, которые имеют такие размеры, что способны проходить в альвеолы и малые дыхательные пути легких. Например, роторный распылитель может работать при скорости подачи жидкости от примерно 2 до примерно 20 мл/мин., или от 2 до примерно 10 мл/мин., или от примерно 2 до примерно 5 мл/мин. Кроме того, роторный распылитель может работать со скоростью от примерно 10000 до примерно 30000 об./мин., от примерно 15000 до примерно 25000 об./мин. или от примерно 20000 до примерно 25000 об./мин. Следует понимать, что сушкой распылением можно получить частицы разных размеров, и частицы, имеющие желательный размер, можно специально отделить фильтрованием на одной или нескольких стадиях, как описано здесь в другом месте. Распылительная сушилка может работать при температурах, достаточно высоких, чтобы вызвать быстрое выделение растворителя без повышения температуры сахара и никотина в смеси до точки, при которой эти соединения начинают деградировать. Следовательно, распылительная сушилка может работать при температуре на входе от примерно 120°C до примерно 170°C и температуре на выходе от примерно 70°C до примерно 100°C.

Следует понимать, что частицы компонента на базе никотина могут быть сферическими или любой другой желательной формы. В одном варианте осуществления влажного способа при достаточно быстром выделении жидкого носителя во время процесса распылительной сушки можно получить частицы с неровной или «дефектной» поверхностью. В таких вариантах осуществления неровная поверхность может создавать относительную турбулентность, когда частицы передвигаются в воздухе, таким образом, обеспечивая частицы аэродинамическим лифтом. В таких вариантах осуществления частицы, имеющие такую форму, могут легче увлекаться и оставаться в воздухе, вдыхаемом субъектом, улучшая тем самым способность частиц компонента на базе никотина перемещаться в альвеолы и меньшие дыхательные пути.

Как указано ранее, настоящее изобретение включает составы, имеющие компоненты, характеризуемые конкретными диапазонами размеров частиц. Например, составы по настоящему изобретению могут включать частицы на базе никотина размером в основном в диапазоне примерно 1-10 мкм и предпочтительно примерно 2-5 мкм. В других вариантах осуществления составы могут необязательно включать компонент, подавляющий кашель (например, ментол или мяту), имеющий частицы в диапазоне размеров примерно 1-100 мкм. В других вариантах осуществления составы могут необязательно включать второй компонент, подавляющий кашель, имеющий частицы в диапазоне размеров примерно 10-200 мкм. В других вариантах осуществления составы могут включать вкусовой компонент (например, ментол или мяту), имеющий частицы в диапазоне размеров примерно 10-1000 мкм.

Как здесь предполагается, можно получить частицы по настоящему изобретению с размерами в относительно узких диапазонах, выполняя, по меньшей мере, одну стадию просеивания. В таком варианте осуществления стадия просеивания включает использование сита, соответствующего минимальному и максимальному размерам частиц в желательном диапазоне для удаления из смеси частиц, которые мельче или крупнее желательного диапазона. Например, для получения частиц никотина в диапазоне примерно 1-5 мкм можно обеспечить смесь частиц никотина, полученных с применением описанного здесь способа перемалывания. Смесь частиц никотина будет иметь распределение по размерам, которое зависит от используемых условий перемалывания и/или характеристик вводимой в мельницу смеси. Смесь частиц никотина можно сначала пропустить через 5 мкм сито, где по существу все частицы мельче 5 мкм проходят через сито и их собирают. Затем частицы, проходящие через сито, можно пропустить через 1 мкм сито, где по существу все частицы крупнее 1 мкм не проходят через сито. Частицы крупнее 1 мкм можно собрать из сита, в котором собранные частицы по существу будут иметь размеры в диапазоне 1-5 мкм. Следовательно, такой способ можно применять для сужения диапазона любой смеси частиц до любого из описанных здесь повсюду желательных диапазонов размеров частиц.

В другом варианте осуществления можно получить смесь частиц, которая по существу соответствует минимальным или максимальным критериям желательного диапазона размеров частиц. Например, если желателен диапазон размеров частиц никотина примерно 2-5 мкм, можно получить смесь частиц никотина, где по существу все частицы мельче 5 мкм. Такую смесь можно получить, модифицируя условия перемалывания, или, если частицы сушат распылением, перемалывая высушенный распылением материал с получением смеси частиц, которые обычно мельче 5 мкм. Затем можно пропустить смесь через 2 мкм сито, где частицы, не проходящие через сито, собирают, и где собранные частицы по существу попадают в желательный диапазон 2-3 мкм.

Полагают, что процентное содержание частиц, попадающих в желательный диапазон размеров частиц, для любого из компонентов состава по настоящему изобретению может зависеть от методики, применяемой для получения этого компонента. Например, если заданный размер частиц никотинового компонента находится в диапазоне 2-5 мкм, понятно, что более 90% частиц компонента попадут в желательный диапазон при применении методики получения с сушкой распылением в относительно малом масштабе. Однако применяя методику получения с перемалыванием в относительно большом масштабе, можно получить только более 70% частиц никотинового компонента в пределах такого заданного диапазона.

Как указано ранее, состав может необязательно включать компонент, подавляющий кашель, где частицы компонента, подавляющего кашель, имеют размер примерно от 5 до 10 мкм. При селективном включении частиц ментола или мяты размером примерно 5-10 мкм, эти нереспирабельные частицы ментола или мяты могут снижать кашель, успокаивая раздражение в больших дыхательных путях субъекта. В одном варианте осуществления концентрация мяты в составе составляет примерно от 0,5% до примерно 20%. В другом варианте осуществления концентрация мяты в составе равна примерно от 0,5%. Как здесь предполагается, можно применять любую форму мяты, например, твердую форму мяты для переработки в частицы, порошок, раствор или суспензию мяты, пригодные в настоящем изобретении.

В другом примере состав по настоящему изобретению может необязательно включать компонент, подавляющий кашель, имеющий в основном частицы размером в диапазоне примерно 10-200 мкм. Этот компонент, подавляющий кашель, может снижать кашель, вызванный раздражением ротовой части глотки, голосовых связок и других анатомических областей, более проксимальных или ближе ко рту, которые содержат рецепторы, которые могут инициировать кашель или другие нежелательные ощущения. Как здесь предполагается, эти более крупные частицы не входят в подсвязочные дыхательные пути из-за своего импульса.

В одном варианте осуществления компонент, подавляющий кашель, с частицами в диапазонах 5-10 или 10-200 мкм содержит ментол или мяту. Кроме того, следует понимать, что можно использовать любые другие соединения от кашля вместо или в дополнение к ментолу или мяте без ограничения.

Как здесь предполагается, любую форму ментола или мяты, например, твердую форму ментола или мяты можно применять для переработки в частицы ментола или мяты, пригодные в рамках настоящего изобретения. Неограничительные примеры твердых форм ментола или мяты включают порошки, кристаллы, отвержденный дистиллят, хлопья и прессованные продукты. В одном варианте осуществления ментол или мята присутствуют в виде кристаллов. Ментол или мяту можно переработать с получением частиц размером от примерно 5 мкм до примерно 10 мкм, применяя любой способ, известный в данной области. В некоторых вариантах осуществления ментол или мяту смешивают с дополнительными жидкими или твердыми добавками для переработки. Кроме того, можно также использовать порошковые добавки. В одном варианте осуществления ментол или мяту смешивают с диоксидом кремния. В другом варианте осуществления ментол или мяту смешивают с сахаром, например, лактозой. В некоторых вариантах осуществления влажного способа, ментол или мяту перерабатывают в жидком носителе.

Как здесь предполагается, любой жидкий носитель можно использовать в способе получения частиц ментола или мяты. В одном варианте осуществления жидким носителем является вода. Предпочтительно, жидкий носитель представлял собой носитель, в котором растворим ментол или мята. Следовательно, жидким носителем может быть любая жидкость или жидкости, в которых ментол или мята, взятые отдельно или в комбинации с дополнительным компонентом, образуют текучую смесь, которая предпочтительно является в целом однородной композицией.

Текучую смесь ментола или мяты можно высушить, например, при помощи распылительной сушилки, получая композитные частицы ментола или мяты, отдельно или в комбинации с дополнительным компонентом, которые пригодны для доставки в альвеолы и нижние дыхательные пути субъекта. Следует понимать, что отсутствует ограничение по способу сушки текучей смеси. Примеры способов сушки текучей смеси включают, но не ограничены этим, сушку распылением, вакуумную сушку и лиофильную сушку. Кроме того, можно применять любую скорость сушки (например, медленную или быструю сушку), при условии, что в результате сушки с такой скоростью образуются сухие частицы с размерами в желательном диапазоне.

Как указано ранее, состав может необязательно включать вкусовой компонент, где частицы вкусового компонента имеют размер от примерно 10 и до примерно 1000 мкм. В одном варианте осуществления вкусовой компонент содержит ментол или мяту и может быть получен, как описано здесь ранее. Если используют другие вкусовые соединения, то можно применять любые известные стадии переработки, подходящие для таких соединений для получения вкусового компонента с частицами, размер которых находится в желательном диапазоне примерно 10-1000 мкм.

В различных вариантах осуществления относительное массовое процентное содержание каждого компонента в составе по настоящему изобретению можно варьировать для достижения разных характеристик. Таким образом, как понятно специалисту в данной области, относительные массовые процентные содержания компонентов можно изменять по разным причинам, например, но не ограничиваясь этим: достижение лучшего поглощения никотина в легких пациента, достижение более быстрого движения никотина в крови при одновременном сохранении низких концентраций, оптимизация эффективности состава от кашля, варьирование или улучшение вкуса состава и регулирование относительной дозы никотина. В некоторых вариантах осуществления состав может содержать примерно 1-20% масс. вкусового компонента, при предпочтительном массовом содержании 1-5% вкусового компонента. В некоторых вариантах осуществления состав может содержать примерно 1-10% масс. состава от кашля, при предпочтительном массовом содержании состава от кашля 1-2,5%. В различных вариантах осуществления остальную часть состава, помимо вкусовых компонентов, компонентов, подавляющих кашель, носителей или других компонентов, составляет никотиновый компонент. В одном варианте осуществления состав может представлять собой примерно 100% никотиновый компонент.

ПРИМЕРЫ

Изобретение дополнительно описано подробно со ссылкой на следующие экспериментальные примеры. Эти примеры приведены только с целью иллюстрации и не предназначены для ограничения, пока не указано иное. Таким образом, изобретение никоим образом не должно ограничиваться следующими примерами, а скорее должно толковаться как охватывающее любой и все варианты, которые становятся очевидными в результате приведенного здесь руководства.

Пример 1

В испытании по оценке снижения тяги, показано, что варианты осуществления изобретения работают существенно лучше, чем коммерческие продукты. Субъекты, которые принимают состав по изобретению соответствующим образом, достигают большего снижения тяги во времени по сравнению с субъектами, которые принимают Nicorette. Например, через 10 мин. после введения состава по изобретению, содержащего 2,5% никотина (на базе доставляемой дозы никотина 0,5 мг в общем количестве состава), у субъектов, принимающих составы по изобретению, снижается тяга примерно на 3,25, притом что у субъектов, принимающих Nicorette, происходит снижение примерно только на 2 (фигура 4A). Аналогично, у субъектов, принимающих состав по изобретению, содержащий 5% никотина (на базе доставляемой дозы никотина 1,0 мг в общем количестве состава) у субъектов, принимающих составы по изобретению, снижается тяга примерно на 4,25, притом что у субъектов, принимающих Nicorette, происходит снижение примерно только на 2 (фигура 4B). Результаты оценивают, используя визуальную аналоговую шкалу, и оценку снижения на 2,5-3 считают адекватным маркером удовлетворения потребностей людей, зависимых от никотина. Эти результаты показывают, что составы по изобретению могут очень быстро демонстрировать такую оценку снижения.

Сравнивают пиковые уровни никотина, достигаемые у субъектов, принимающих составы по двум вариантам изобретения, содержащие 2,5% и 5% никотина, соответственно (таблица 1). Эти результаты демонстрируют, что введение составов по настоящему изобретению с концентрациями никотина 2,5% или 5% дает в результате низкие пиковые уровни никотина у субъектов (не выше 3,5 нг/мл), главным образом, не выше 2,5 нг/мл.

Таблица 1: данные анализа крови на никотин
Субъект	2,50%	Пиковый никотин	5%	Пиковый никотин
1	2,5	<2,5	5,0	2,7
2	2,5	2,8	5,0	3,3
3	2,5	<2,5	5,0	<2,5
4	2,5	<2,5	2,5	<2,5
5	2,5	<2,5	5,0	3,2
6	2,5	<2,5	5,0	<2,5
7	2,5	3	5,0	2,6
8	2,5	<2,5	5,0	<2,5

Эти результаты демонстрируют, что составы по изобретению, содержащие дозы 0,5 и 1,0 мг порошкового никотинтартрата, очень быстро снижают тягу при низкой концентрации никотина и низком уровне никотина в крови.

Пример 2

Как изображено на фигуре 5, проводят испытание на 13 субъектах по оценке относительного снижения тяги к никотину, достигаемого после введения состава, содержащего 2,5% никотина (0,5 мг никотина в общем количестве состава 20 мг). Относительное снижение тяги оценивают после 3 ингаляций составов, принимаемых за 30 сек., и затем через 4 мин. Все субъекты достигают снижения относительного уровня тяги к никотину, с разницей примерно от 1 to 10 через 4 мин. На фигуре 6 представлена диаграмма, изображающая среднее относительное снижение тяги среди субъектов. Результаты демонстрируют, что оценка тяги у субъектов снижается от 7 перед введением до примерно 4,5 после трех ингаляций и примерно до 1,8 через 4 мин.

Пример 3

Как изображено на фигуре 7, проводят тест на скорость появления ощущения, где состав вводят одному субъекту десятью отдельными порциями. Тестирование включает ингаляцию 10 мг состава, содержащего 5% никотина (всего 0,5 мг никотина), что составляет менее 50% никотина, абсорбируемого в организме от одной сигареты, и самостоятельное определение времени достижения головного мозга ощущения никотина или восприятия эффекта никотина. Тест обнаружил очень быстрое ощущение поглощения никотина, которое в 2-3 раза быстрее, чем в случае сигареты. В 6 из 10 испытаниях, ощущение никотина достигается за время от 2,68 до 4,41 сек., существенно меньшее, чем время, необходимое для циркуляции крови от легких к головному мозгу, что определяют методом ксенонового магнитного резонанса. Эти результаты подкрепляют гипотезу, что составы по изобретению могут активировать нейронный путь к церебральному ощущению через рецепторы в дыхательных путях, так как эти результаты не могут быть обусловлены достижением никотина головного мозга посредством кровотока. Этот происходит за существенно меньшее время, чем сообщаемый ранее интервал 10-20 сек. (смотри Benowitz, NL et al. Nicotine Chemistry, Metabolism, Kinetics and Biomarkers. Hanb. Ex. Pharmacol. 2009; (192): 29-60)

Раскрытие всех и каждого патента, патентной заявки и публикации, цитируемых здесь, настоящим включено здесь в виде ссылки во всей своей полноте. Притом что это изобретение раскрыто со ссылкой на конкретные примеры осуществления, понятно, что другие специалисты в данной области могут разработать другие варианты осуществления и вариации этого изобретения, не отклоняясь от истинного духа и области изобретения. Приложенную формулу изобретения следует толковать как включающую все такие варианты осуществления и эквивалентные вариации.

Claims

1. Сухой порошковый состав для снижения тяги к никотину у субъекта, подходящий для ингаляции, содержащий 0,1-2,0 мг частиц никотина в концентрации от 0,5 до 10% частиц никотина от состава и компонент, подавляющий кашель, в концентрации от 0,1 до 5% от состава, где частицы никотина имеют размер 1-10 мкм и частицы компонента, подавляющего кашель, имеют размер 5-10 мкм, где частицы никотина содержат соль никотина и кислоты, выбранной из молочной, винной или бензойной кислоты, и сахар, включающий альфа-моногидрат лактозы, трегалозу, мальтозу, маннит или их комбинацию.

2. Состав по п. 1, где частицы никотина имеют размер 2-5 мкм.

3. Состав по п. 1, где менее 10% частиц никотина имеют размер менее 1 мкм, менее 2 мкм, менее 10 мкм или менее 5 мкм.

4. Состав по п. 1, где менее 10% частиц никотина имеют размер менее 1 мкм и где по меньшей мере около 90% частиц никотина имеют размер менее 10 мкм или менее 10% частиц никотина имеют размер менее 2 мкм, и где по меньшей мере около 90% частиц никотина имеют размер менее 5 мкм.

5. Состав по п. 1, где компонент, подавляющий кашель, содержит ментол или мяту.

6. Состав по п. 1, где частицы компонента на базе никотина имеют размер 2-5 мкм и частицы компонента, подавляющего кашель, имеют размер 5-8 мкм.

7. Состав по п. 1, дополнительно содержащий компонент, подавляющий кашель, имеющий частицы размером 10-200 мкм.

8. Состав по п. 7, где компонент, подавляющий кашель, имеющий частицы размером 10-200 мкм, содержит ментол или мяту.

9. Состав по п. 1, дополнительно содержащий вкусовой компонент, имеющий частицы размером 10-1000 мкм.

10. Состав по п. 9, где вкусовой компонент содержит ментол или мяту.

11. Способ снижения тяги к никотину у субъекта, включающий введение субъекту посредством ингаляции сухого порошкового состава по любому из пп. 1-10, где ощущения тяги к никотину у субъекта снижены при пиковом уровне никотина в крови ниже 5 нг/мл менее чем через 20 с после ингаляции.

12. Способ по п. 11, где по меньшей мере одна никотиновая соль представляет собой никотинтартрат.

13. Способ по п. 11, где состав содержит частицы никотина, которые имеют размер 2-5 мкм.

14. Способ по п. 11, где процентное содержание никотина в составе составляет 0,7%, 1,5%, 2,5%, 5% или 10%.

15. Способ по п. 11, где состав снижает тягу к никотину при пиковом уровне никотина в крови ниже 3,5 нг/мл или ниже 2,5 нг/мл.

16. Способ по п. 11, где состав снижает тягу к никотину менее чем через 15 с после ингаляции, менее чем через 10 с после ингаляции, менее чем через 8 с после ингаляции, менее чем через 6 с после ингаляции, менее чем через 5 с после ингаляции, менее чем через 4 с после ингаляции или менее чем через 3 с после ингаляции.

17. Способ по п. 11, где состав достигает ощутимого никотинового эффекта до того, как никотин достигает головного мозга через кровоток.

18. Набор для снижения тяги к никотину у субъекта, причем набор содержит состав по любому из пп. 1-10 и инструкционный материал для субъекта по достижении пикового уровня никотина в крови ниже 5 нг/мл посредством ингаляции сухого порошкового состава.

19. Набор по п. 18, дополнительно содержащий вторую дозу сухого порошкового состава, которая имеет количество никотиновых частиц, отличное от количества частиц в первой дозе сухого порошкового состава.

20. Набор по п. 18, дополнительно содержащий вторую дозу сухого порошкового состава, которая имеет концентрацию никотиновых частиц, отличную от концентрации в первой дозе сухого порошкового состава.

21. Набор по п. 18, где набор дополнительно содержит ингалятор сухого порошка.