CN106539793B - 烟碱制剂及其制备和使用方法 - Google Patents

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Abstract

本发明描述了一种降低烟碱渴望性的方法。所述方法包括由寻求降低烟碱渴望性的受试者吸入含有一定剂量的烟碱的干燥粉末制剂。所述制剂包含显著低于香烟或烟碱替代疗法的量和浓度的烟碱。

Description

烟碱制剂及其制备和使用方法
技术领域
本发明涉及一种降低受试者的烟碱渴望性的方法，以及一种适合于 吸入的干燥粉末制剂，尤其是一种包含基于烟碱的组分和止咳剂组分的 适合于吸入的干燥粉末制剂。本发明还涉及一种用于降低受试者的烟碱 渴望性的试剂盒。
背景技术
吸烟已被确定不仅是多种疾病(包括呼吸疾病，如肺气肿、慢性 支气管炎、肺感染和肺癌)而且是各种心脏病变中的致病或诱发因素。 大多数规律吸烟者变得对烟草烟雾中烟碱的药理学效应成瘾或有依 赖。通常，烟碱成瘾的身体表现被描述为对吸烟的渴望性，或者更具 体地被描述为烟碱渴望性。
一般来说克服烟碱成瘾并且具体地说克服烟碱渴望性的常见策 略是模拟吸烟的作用，接着逐渐减少并且最终完全消除。吸烟的最重 要且直接的作用是烟碱吸收至吸烟者的血液中，这是可有效地通过施 用烟碱剂量而模拟的一种作用。通过逐渐减少剂量直到完全消除，可 治疗烟碱成瘾。
吸烟者的血液中烟碱浓度的水平是在设计烟碱替代疗法中考虑 的一种因素。对通常来自吸烟或其他烟叶产品的烟碱成瘾的人通常需 要高烟碱血液水平以满足他们对烟碱的渴望性。如在图1中所展示， 在吸入单支香烟之后烟碱的典型峰值静脉血液水平达到10-15 ng/mL。为了使用含有烟碱的干燥粉末制剂来实现那些血液水平，制 剂需要多达30％烟碱，最少8％烟碱，如在图1中所展示并且例如在 美国专利申请公布号2007/0292519中进一步描述。尽管吸入28％烟 碱浓度的此粉末递送可比得上通过吸烟实现的那些水平的烟碱血液 水平，但30％烟碱组合物通常更难以吸入，并且其产生的高血液水平 事实上可能增强而不是降低烟碱成瘾。所使用的其他烟碱干燥粉末制 剂以及匹配与吸烟相关的血液水平以便获得烟碱渴望性降低的递送 方法已经在本领域中进行了描述，例如由美国专利号6,799,576、 8,256,433和5,746,227描述。本领域中的典型制剂含有结合至赋形剂的烟碱，即制剂的各个和每个颗粒将包含烟碱和赋形剂。
从烟碱递送至肺直到实现给定烟碱血液浓度所花费的时间段也 是在设计用于通过吸入递送的微粒烟碱制剂中待考虑的重要因素。各 种形式的非吸入烟碱递送试图匹配实现烟碱的香烟血液水平的动力 学，取得了不同程度的成功。例如，通过非吸入摄取烟碱的动力学曲 线通常需要20-30分钟。许多这些烟碱替代产品因此未发现充分满足 吸烟者的烟碱渴望性，这反映在戒烟尝试的高失败率中。
虽然通过吸入摄取烟碱比非吸入途径快得多(通常10-20秒)，但 传统的可吸入烟碱制剂存在一些其他缺点。例如，如果烟碱替代疗法 集中于干燥微粒制剂的吸入递送，则所使用的颗粒的尺寸分布是待考 虑的因素。据信，香烟烟雾含有大约4000种化学化合物，并且具有 小于0.1微米至大约0.5微米至数百微米直径的粒度范围。在吸入期 间，已知尺寸大于10-12微米的大多数颗粒通常不能在口腔中完成转 向而进入下呼吸道，而是碰撞喉部的后面。虽然尺寸小于5微米的颗 粒通常被认为是可吸入的并且因此能够进入下呼吸道，但尺寸小于1 微米的大部分颗粒不会沉降在肺泡中，并且因此在随后呼气期间被排出。因此，这种尺寸范围(小于约1微米)的呼出颗粒通常被表征为“二 手烟”。被设计用于替代传统香烟的产品的研发中的现有技术是复制 或匹配香烟中发现的颗粒。例如，这类替代技术包括产生烟碱蒸汽的 电子香烟、超声波产生的烟碱气雾剂微滴或烟碱口腔喷雾。这些替代 香烟技术通常产生尺寸小于0.5微米的颗粒，以及尺寸大于10-12微米 的极大颗粒。然而，这些技术中的每种遭遇相同结果——并非所有吸 入的烟碱和相关化合物保留在肺中，而是余量被呼出至环境中或咽 下。不幸的是，这意味着公众仍然必须应付这些技术的使用者的同一 问题——实际上产生二手烟，并且因此这些技术在选定公共空间中越 来越多地被禁止。
因此，本领域中存在对于能够更快速且一致地满足烟碱渴望性同 时递送总体更低浓度的烟碱至血流中的可吸入干燥粉末烟碱制剂以 及使用方法的需求。理想地，这类制剂和使用方法将独特地靶向颗粒 保留在肺的气道内，同时减少或消除可由受试者呼出的烟碱。本发明 满足了这些需求。
发明内容
描述一种降低受试者的烟碱渴望性的方法。所述方法包括以下步 骤：通过吸入向所述受试者施用干燥粉末制剂以使得所述受试者的烟 碱渴望性感觉在小于约5ng/mL的峰值烟碱血液水平下降低，所述制 剂包含浓度介于0.5％与10％之间的作为颗粒递送的0.1-2.0mg之间 的烟碱。在一个实施方案中，烟碱颗粒包含至少一种烟碱盐。在另一 个实施方案中，所述至少一种烟碱盐是酒石酸烟碱。在另一个实施方 案中，所述制剂包含至少一种糖。在另一个实施方案中，所述制剂包 含尺寸基本上介于约2-5微米之间的烟碱颗粒。在另一个实施方案中， 所述制剂中烟碱的百分比是约1.5％。在另一个实施方案中，所述制 剂中烟碱的百分比是约2.5％。在另一个实施方案中，所述制剂中烟 碱的百分比是约5％。在另一个实施方案中，所述制剂中烟碱的百分 比是约10％。在另一个实施方案中，所述制剂在小于约3.5ng/mL的 峰值烟碱血液水平下降低烟碱渴望性。在另一个实施方案中，所述制剂在小于约2.5ng/mL的峰值烟碱血液水平下降低烟碱渴望性。在另 一个实施方案中，所述制剂在从吸入起不到约30秒内降低烟碱渴望 性。在另一个实施方案中，所述制剂在从吸入起不到约20秒内降低 烟碱渴望性。在另一个实施方案中，所述制剂在从吸入起不到约15秒内降低烟碱渴望性。在另一个实施方案中，所述制剂在从吸入起不 到约10秒内降低烟碱渴望性。在另一个实施方案中，所述制剂在从 吸入起不到约8秒内实现感知型烟碱效应。在另一个实施方案中，所 述制剂在从吸入起不到约6秒内实现感知型烟碱效应。在另一个实施 方案中，所述制剂在从吸入起不到约5秒内实现感知型烟碱效应。在 另一个实施方案中，所述制剂在从吸入起不到约4秒内实现感知型烟 碱效应。在另一个实施方案中，所述制剂在从吸入起不到约3秒内实 现感知型烟碱效应。在另一个实施方案中，所述制剂在烟碱通过血流 到达脑之前实现感知型烟碱效应。
还描述一种用于降低受试者的烟碱渴望性的试剂盒。所述试剂盒 包括至少一个剂量的干燥粉末制剂，所述制剂包含浓度介于0.5％与 10％之间的0.1-2.0mg之间的烟碱颗粒；以及用于受试者通过吸入 所述干燥粉末制剂实现小于约5ng/mL的峰值烟碱血液水平的说明 材料。在一个实施方案中，所述试剂盒还包括相较于所述第一干燥粉 末制剂剂量具有不同量的烟碱颗粒的第二剂量的干燥粉末制剂。在另 一个实施方案中，所述试剂盒还包括相较于所述第一干燥粉末制剂剂 量具有不同浓度的烟碱颗粒的第二剂量的干燥粉末制剂。在另一个实 施方案中，所述试剂盒还包括干燥粉末吸入器。
还描述一种适合于吸入的干燥粉末制剂。所述制剂包含浓度在所 述制剂内介于0.5％与10％烟碱颗粒之间的0.1-2.0mg之间的烟碱颗 粒，其中所述烟碱颗粒的尺寸基本上在约1-10微米之间。在一个实 施方案中，所述烟碱颗粒的尺寸基本上介于约2-5微米之间。在另一 个实施方案中，少于约10％的烟碱颗粒的尺寸小于约1微米。在另一 个实施方案中，少于约10％的烟碱颗粒的尺寸小于约2微米。在另一 个实施方案中，至少约90％的烟碱颗粒的尺寸小于约10微米。在另 一个实施方案中，至少约90％的烟碱颗粒的尺寸小于约5微米。在另 一个实施方案中，少于约10％的烟碱颗粒的尺寸小于约1微米并且其 中至少约90％的烟碱颗粒的尺寸小于约10微米。在另一个实施方案 中，少于约10％的烟碱颗粒的尺寸小于约2微米并且其中至少约90％ 的烟碱颗粒的尺寸小于约5微米。
还描述适合于吸入的另一种干燥粉末制剂。所述制剂包含基于烟 碱的组分，所述组分包含浓度在所述制剂内介于0.5％与10％烟碱颗 粒之间的0.1-2.0mg之间的烟碱颗粒，其中所述烟碱颗粒的尺寸基 本上在约1-10微米之间；以及占所述制剂的0.1％-5％之间的止咳剂 组分，其中所述止咳剂组分包含尺寸基本上在约5-10微米之间的颗 粒。在一个实施方案中，所述止咳剂组分包含薄荷醇或薄荷。在另一 个实施方案中，所述基于烟碱的组分颗粒的尺寸基本上介于约2-5微 米之间，并且所述止咳剂组分颗粒的尺寸基本上在约5-8微米之间。 在另一个实施方案中，所述止咳剂组分具有尺寸基本上在约10-200 微米之间的颗粒。在另一个实施方案中，具有尺寸基本上在约10-200 微米之间的颗粒的止咳剂组分包含薄荷醇或薄荷。在另一个实施方案 中，所述制剂包含具有尺寸基本上在约10-1000微米之间的颗粒的风 味组分。在另一个实施方案中，所述风味组分包含薄荷醇或薄荷。
附图说明
当结合附图阅读时，将更好地理解本发明的优选实施方案的以下 详细描述。为了说明本发明，附图中示出了当前优选的实施方案。然 而，应了解，本发明不限于图中所示实施方案的精确安排以及手段。
图1是展示通过吸烟对比吸入含有3mg和1.5mg烟碱剂量的干 燥粉末制剂实现的血液烟碱水平的动力学的对照图表。
图2是展示制造本发明的制剂的包括干式混合的示例性方法的 流程图。
图3是展示制造本发明的制剂的包括湿式混合的示例性方法的 流程图。
图4(包括图4A和4B)比较通过本发明的实施方案对比商业产品 如尼可戒(Nicorette)得到的渴望性的相对降低。图4A是展示相较于递 送4.0mg剂量烟碱的尼可戒，具有2.5％烟碱、从而在20mg总制剂 量中递送0.5mg烟碱剂量的示例性制剂的改进特性的图表。图4B是 展示相较于用尼可戒递送的4.0mg烟碱剂量，具有5％烟碱、从而在 20mg总制剂量中递送1.0mg烟碱剂量的示例性制剂的改进特性的 图表。
图5是展示在3次吸入本发明的烟碱制剂之后且此后4分钟13 位受试者中渴望性的相对降低的图表。
图6是展示13位受试者中渴望性的平均相对降低的图表。
图7是展示感觉速度测试的图表，从而比较吸入本发明的烟碱与 主观感觉烟碱作用之间的时间对比通过血液从肺循环至脑花费的典 型时间窗(如通过氙磁共振成像所测定)以及平均香烟反应的时间。
具体实施方式
定义
除非另外定义，否则本文使用的所有技术术语和科学术语具有与 由本发明所属领域中的普通技术人员通常理解的相同的含义。虽然在 本发明的实践或测试中可使用类似或等同于本文所描述的那些方法 和材料的任何方法和材料，但描述优选方法和材料。
如本文所用，以下术语各自在此部分中具有与其相关的意义。
冠词“一(a/an)”在本文中用来指代冠词的语法对象中的一个或多 于一个(即，指代“至少一个”)。举例来说，“要素”意指一个要素或多 于一个要素。
当涉及可测量的值如量、持续时间等时，如本文所用的“约”是指 涵盖指定值的±20％或±10％偏差，更优选±5％偏差，甚至更优选±1％ 偏差，并且仍然更优选±0.1％偏差，因为这些偏差适于进行所公开的 方法。
如本文所用，术语“烟碱剂量”和“总烟碱剂量”是指待递送至 受试者以便实现烟碱作用的所需感觉和目标烟碱血液浓度两者的总 制剂量内烟碱的总量。
如本文所用，术语“制剂量”是指包装在一次性容器如胶囊或泡 罩包装中待用于干燥粉末吸入器的的干燥粉末制剂的总量，或是指可 负载至干燥粉末吸入器的递送室或隔室中的散装干燥粉末制剂的总 量。所述术语还指待递送至受试者以便实现特定血液烟碱浓度的含有 烟碱剂量的干燥粉末制剂的总量。因此，制剂量包括烟碱的总剂量并 且还可包括任何另外药学上可接受的材料、组合物或载体。
如本文所用，术语“吸入”是指通常从干燥粉末吸入器吸入一定 量的烟碱干燥粉末制剂的单一行为。吸入的持续时间可受受试者对吸 入器的控制(如通过连续吸入持续一段时间并且然后停止的物理行为) 或受吸入器的物理属性限制。
除非另外指明，所描述的颗粒的尺寸或尺寸范围应被理解为所述 颗粒或颗粒集合的质量中值空气动力学直径(MMAD)。这类值是基于 被定义为密度为1gm/cm3的球体的直径的空气动力学颗粒直径的分 布，所述球体具有与正被表征的颗粒相同的空气动力学行为。因为本 文所述的颗粒可呈多种密度和形状，所以颗粒的尺寸被表示为 MMAD，而不是颗粒的实际直径。
术语“药学上可接受的”是指关于组合物、制剂、稳定性、患者接 受和生物利用度，从药理学/毒理学角度可为患者所接受并且从物理/ 化学角度可为制造药物的化学家接受的那些特性和/或物质。“药学上 可接受的”也可指载体，意指不会干扰活性成分的生物活性的有效性 并且对其所施用的宿主无毒的培养基。用于本发明的实践中的药物组 合物中可包括的其他另外成分是本领域中已知的并且描述于例如 Remington′s PharmaceuticalSciences(Genaro编，Mack Publishing Co.， 1985，Easton，PA)中，其以引用的方式并入本文。
如本文所用，术语“组合物”是指至少一种适用于本发明内的化合 物或分子与一种或多种不同的化合物、分子或材料的混合物。
如本文所用，“渴望性降低”是指脑中渴望性感觉的降低。例如， 渴望性降低可被认为是吸入本文所述的任何干燥粉末制剂的至少一 部分的受试者对于烟碱降低或减弱的欲望。
如本文所用，术语“烟碱作用的感觉”是指在吸入含有烟碱的制剂 之后不久由受试者经历的主观初始感觉，并且可在所吸入的烟碱通过 血流到达脑之前或同时发生。
如本文所用，“说明性材料”包括可用于传达本发明的组合物和方 法用于其指定用途的有用性的物理或电子出版物、记录、图表或任何 其他表达介质。本发明的试剂盒的说明性材料可例如被固定至包含所 述组合物的容器或可与包含所述组合物的容器一起运送。或者，说明 性材料可与容器分开递送，意图在于所述说明性材料和组合物由接受 者协同使用。
范围：贯穿本公开，本发明的各个方面可以范围形式呈现。应当 了解，呈范围形式的描述仅仅是为了方便和简洁，并且不应被理解为 对本发明范围的硬性限制。因此，范围的描述应当被认为已经特定地 公开了所有可能的子范围以及所述范围内的个别数值。例如，一个范 围，如1至6的描述应当被认为已经特定地公开了子范围，如1至3、 1至4、1至5、2至4、2至6、3至6等，以及所述范围内的个别数 字，例如1、2、2.7、3、4、5、5.3和6。不管范围有多宽，这都适 用。
描述
本发明部分地基于以下发现：窄尺寸范围内的含有微粉化酒石酸 烟碱和乳糖的颗粒的干燥粉末制剂能够比传统戒烟产品显著更快地 降低烟碱渴望性，同时相较于递送基于现有可吸入烟碱的制剂，在血 液中维持较低水平的烟碱。能够以相对低的血液烟碱水平实现的高速 脑感觉或烟碱作用不仅降低烟碱渴望性，而且提供健康安全性界限， 因为已知烟碱使血糖水平升高，这对于II型糖尿病前期患者可能是 有害的，并且对于吸烟的孕妇的胎儿也可能是有害的。此外，满足渴 望性的较低烟碱水平还可以更快速率降低烟碱成瘾。因此，一方面， 本发明提供涉及含有适于吸入的烟碱剂量的干燥粉末制剂的组合物 和方法。在一个实施方案中，所述制剂包含烟碱颗粒和至少一种糖。 在一个实施方案中，所述烟碱颗粒包含烟碱盐。本发明还提供用于产 生本发明的制剂的方法。
对于施用，可使用经专门设计用于经过多次吸入递送粉末制剂量 的干燥粉末吸入器。这类干燥粉末吸入器的实例可见于共同拥有的美 国专利申请序列号62/147,798；62/147,803；62/147,806；62/147,808； 以及62/148,030中，其全部公开内容各自以引用的方式整体并入本 文。如本文所考虑，干燥粉末制剂量可被放置在密封储存室如胶囊或 泡罩包装中，其可被负载至上述共同拥有的专利申请中描述的任何装 置。
本发明部分地基于以下出人意料的发现：含有较低剂量烟碱的新 颖制剂导致烟碱渴望性比传统香烟或现有烟碱替代疗法显著更快的 降低，并且进一步实现脑中比通过血液从肺循环制脑花费的时间更快 的烟碱作用感觉，如由氙磁共振成像所测定。在另一个实施方案中， 所述制剂内烟碱的摄取在比香烟烟雾的烟碱摄取快约2至3倍的范围 内。在一个实施方案中，烟碱作用的感觉通过吸入本发明的制剂在少 于10秒内实现。在其他实施方案中，烟碱作用的感觉通过吸入本发 明的制剂在少于9秒内、在少于8秒内、在少于7秒内、在少于6秒 内、在少于5秒内、在少于4秒内并且甚至在少于3秒内实现。在另 一个实施方案中，烟碱作用的感觉通过吸入本发明的制剂在约2.68 秒与约8.36秒之间实现。如通过氙磁共振成像所测定，通过血液从 肺循环至脑所花费的典型时间落在5至10秒的时间窗中。因此，本 发明的制剂适合于在吸入至少一部分所述制剂时，在烟碱通过血流从 肺到达脑之前实现感知型烟碱效应。不受任何具体理论约束，据信本 发明的烟碱制剂至少部分地通过触发气道中的受体且激活脑感觉的 神经通路来起作用。
在一个实施方案中，本发明的制剂使用少于50％的标准香烟中的 烟碱，同时以更安全的烟碱血液水平实现烟碱渴望性降低。在一个实 施方案中，所述制剂包含约10％烟碱。在另一个实施方案中，所述制 剂包含约5％烟碱。在另一个实施方案中，所述制剂包含少于5％烟 碱。在另一个实施方案中，所述制剂包含约0.5％-5％之间的烟碱。 在其他实施方案中，所述制剂包含5％-20％之间的烟碱。在另一个 实施方案中，所述制剂量内的总烟碱剂量在0.01-5mg烟碱之间。在 其他实施方案中，所述制剂量内的总烟碱剂量在0.1-2mg烟碱之间。 在其他实施方案中，所述制剂量内的总烟碱剂量是约0.5mg烟碱、 约1.0mg烟碱、约1.5mg烟碱或约2.0mg烟碱。取决于施用总烟碱 剂量所需的吸入的数目，含有所述总烟碱剂量的总制剂量可以是0.01 与100mg之间。在一个实施方案中，含有所述总烟碱剂量的总制剂 量可以是1-20mg之间。在其他实施方案中，含有所述总烟碱剂量的 总制剂量可以是约3至10mg。此外，对于每次吸入所吸入的粉末的 实际量不存在限制。这类量可取决于所使用的干燥粉末吸入器的功能 性，或者它可取决于使用者性能，其中使用者选择通过所使用的干燥 粉末吸入器进行较浅或较深吸入。此外，通过经过多次吸入施用烟碱 总剂量，受试者能够更一致地确保烟碱总剂量的摄取，因为在单次吸 入期间发生的任何使用者错误最终通过一个或多个随后吸入校正。
在另一个实施方案中，本发明还可包括一组用于使用或选择特定 制剂和制剂量以实现所需的烟碱渴望性降低水平的说明。例如，所述 组说明可以“说明材料”如小册子、手册或任何电子文件格式(如电子 邮件、网页、SMS等)形式传达给受试者，所述说明可进一步是试剂 盒的一部分或与其相关联。因此，本发明还可包括烟碱疗法试剂盒， 包括但不限于戒烟试剂盒。在一个实施方案中，所述试剂盒可包括多 种包括于密封储存室(如胶囊或泡罩包装)中的制剂。在某些实施方案 中，至少两个制剂量具有相等的总烟碱剂量，但由于可变总制剂量而 处于不同的烟碱浓度。在其他实施方案中，所述试剂盒包括至少两组 具有不同烟碱浓度的基于散装烟碱的粉末制剂，以及可负载至干燥粉 末吸入器的储存室中的用于测量设定量的粉末的装置，如勺或标刻度 的测量容器。在其他实施方案中，所述试剂盒包括具有一个或多个适 合用于固持一个或多个基于散装烟碱的粉末制剂的储库或其他隔室 的干燥粉末吸入器，并且还可任选地包括用于分配或负载用于吸入的 指定量的制剂的计量机构。在另一个实施方案中，所述试剂盒包括用 于设定烟碱疗法或治疗过程(例如像30天疗程)的预填充的粉末胶囊。 所述胶囊可填充有不同量的各种烟碱浓度和/或各种烟碱剂量的粉末 以实现可变的烟碱渴望性降低水平。在其他实施方案中，所述试剂盒包括描述用于烟碱疗法(包括但不限于戒烟疗法)的方法的步骤的说 明性材料。
本发明涉及含有烟碱剂量以及任选地其他选定材料的干燥粉末 制剂，其中所述烟碱组分和任选的另外组分在受控的粒度范围内。例 如，在一个实施方案中，所述制剂包含基于颗粒的MMAD，尺寸基 本上在约1-10微米之间的烟碱颗粒(在本文中还被称为基于烟碱的组 分)。在另一个实施方案中，所述制剂包含尺寸基本上在约1-7微米 之间的烟碱颗粒。在另一个实施方案中，所述制剂包含尺寸基本上介 于约2-5微米之间的烟碱颗粒。在另一个实施方案中，所述制剂包含 尺寸基本上在约2-3微米之间的烟碱颗粒。通过选择性地限制或排除 尺寸在约1微米以下或尺寸在约2微米以下的烟碱颗粒，本发明的制 剂除去或至少降低受试者将烟碱呼出回至环境中的能力，从而有效地 减少包含于二手烟中的烟碱的产生或除去该烟碱。此外，通过选择性 地限制或排除不可吸入的烟碱颗粒，本发明的制剂减少由截留在较大 气道、口-咽、声门声带以及更靠近或更接近口的其他解剖区域中的烟碱颗粒引起的不想要的刺激。因此，在一些实施方案中，烟碱粒度 范围内的最小颗粒是至少约1微米、至少约1.1微米、至少约1.2微 米、至少约1.3微米、至少约1.4微米、至少约1.5微米、至少约1.6 微米、至少约1.7微米、至少约1.8微米、至少约1.9微米或至少约2 微米。在一些实施方案中，烟碱粒度范围内的最大颗粒是不大于约 10微米、不大于约8微米、不大于约6微米、不大于约5微米、不 大于约4.5微米、不大于约4微米、不大于约3.5微米或不大于约3 微米。在某些实施方案中，不超过约10％的烟碱颗粒小于约1微米。 在某些实施方案中，不超过约10％的烟碱颗粒小于约2微米。在其他 实施方案中，至少90％的烟碱颗粒小于约10微米。在其他实施方案 中，至少90％的烟碱颗粒小于约7微米。在其他实施方案中，至少 90％的烟碱颗粒小于约5微米。在一个实施方案中，不超过约10％的 烟碱颗粒小于约1微米并且至少90％的烟碱颗粒小于约10微米。在 一个实施方案中，不超过约10％的烟碱颗粒小于约1微米并且至少 90％的烟碱颗粒小于约7微米。在一个实施方案中，不超过约10％的 烟碱颗粒小于约2微米并且至少90％的烟碱颗粒小于约5微米。在一 个实施方案中，不超过约10％的烟碱颗粒小于约2微米并且至少90％ 的烟碱颗粒小于约3微米。
如将由本领域的技术人员所了解，本文所述的粒度范围不是绝对 范围。例如，具有约2-5微米尺寸范围的本发明的烟碱颗粒混合物可 包含小于或大于约2-5微米范围的一部分颗粒。在一个实施方案中， 如针对本发明的制剂的任何具体组分呈现的粒度值表示D90值，其 中所述混合物的90％的颗粒尺寸小于D90值。在另一个实施方案中， 粒度范围表示粒度分布(PSD)，其中所述混合物的一定百分比的颗粒 在所列举的范围内。例如，约2-5微米的烟碱粒度范围可表示具有至 少50％的颗粒在约2-5微米范围内的烟碱颗粒的混合物，但更优选更 高百分比，如但不限于：60％、70％、80％、90％、95％、97％、98％ 或甚至99％。
在另一个实例中，本发明的制剂可任选地包含止咳剂组分，所述 止咳剂组分具有尺寸基本上在5与10微米之间的颗粒。在一个实施 方案中，止咳剂组分是薄荷醇或薄荷。在另一个实施方案中，止咳剂 组分可包含苯佐卡因。应了解，止咳剂组分可包含被批准用于抑制咳 嗽的任何化合物。通过选择性地包含在5-10微米之间的薄荷醇或薄 荷颗粒，这些不可吸入的薄荷醇或薄荷颗粒可通过舒缓受试者的上气 道中的刺激来减少咳嗽。因此，在一些实施方案中，止咳剂组分粒度 范围内的最小颗粒是至少约5微米、至少约6微米、至少约7微米或 至少约8微米。在一些实施方案中，止咳剂组分粒度范围内的最大颗 粒是不大于约10微米、不大于约9微米、不大于约8微米或不大于 约7微米。在某些实施方案中，不超过约10％的止咳剂颗粒小于约5 微米。在其他实施方案中，至少90％的止咳剂颗粒小于约10微米。 在其他实施方案中，至少90％的止咳剂颗粒小于约8微米。在一个实 施方案中，不超过约10％的止咳剂颗粒小于4微米并且至少90％的 止咳剂颗粒小于约10微米。在一个实施方案中，不超过约10％的止 咳剂颗粒小于约5微米并且至少90％的止咳剂颗粒小于约8微米。虽 然在优选的实施方案中，止咳剂组分包含基本上在5-10微米范围内 的颗粒，但止咳剂组分可包含更广泛范围内的颗粒。在一个实施方案 中，止咳剂组分可包含在5-25微米范围内的颗粒。在另一个实施方 案中，止咳剂组分包含基本上在5-50微米范围内的颗粒。在另一个 实施方案中，止咳剂组分包含基本上在5-100微米范围内的颗粒。
在另一个实例中，本发明的制剂可任选地包含止咳剂组分，所述 止咳剂组分具有尺寸基本上在10-200微米之间的颗粒。这种止咳剂 组分可代替或除先前所讨论的在5-10微米范围内的止咳剂组分之外 添加至所述制剂。因此，本发明的制剂可包含两种止咳剂组分，其中 每种止咳剂组分具有基本上不同的粒度分布。10-200微米止咳剂组分 可减少由口-咽、声门声带以及包括可触发咳嗽或触发其他不想要的 感觉的受体的更靠近或更接近口的其他解剖区域的刺激引起的咳嗽。 如本文所考虑，这些较大颗粒基本上被禁止进入声门下气道。因此， 在一些实施方案中，止咳剂组分粒度范围内的最小颗粒是至少约10 微米、至少约12微米、至少约20微米、至少约30微米或至少约50 微米。在一些实施方案中，止咳剂组分粒度范围内的最大颗粒是不大 于约200微米、不大于约150微米、不大于约120微米、不大于约 100微米、不大于约90微米或不大于约80微米。在某些实施方案中， 不超过约10％的止咳剂组分颗粒小于约10微米。在某些实施方案中， 不超过约10％的止咳剂组分颗粒小于约20微米。在其他实施方案中， 至少90％的止咳剂组分颗粒小于约200微米。在其他实施方案中，至 少90％的止咳剂组分颗粒小于约150微米。在其他实施方案中，至少 90％的止咳剂组分颗粒小于约100微米。在一个实施方案中，不超过 约10％的止咳剂组分颗粒小于10微米并且至少90％的止咳剂组分颗 粒小于约200微米。在一个实施方案中，不超过约10％的止咳剂组分 颗粒小于约12微米并且至少90％的止咳剂组分颗粒小于约100微米。在一个实施方案中，止咳剂组分包含尺寸在约10-200微米之间的薄 荷醇或薄荷颗粒，其可在颗粒碰撞的区域中提供舒缓效果。在另一个 实施方案中，具有尺寸在约10-200微米之间的颗粒的止咳剂组分可 包含苯佐卡因。应了解，具有尺寸在约10-200微米之间的颗粒的止咳剂组分可包含被批准用于抑制咳嗽的任何化合物。在另一个实例 中，在本发明的制剂中添加除了烟碱组分之外的至少一种组分可用于 稀释含有烟碱的颗粒并且减少由烟碱刺激口-咽、声带和接近气管的 其他解剖区域引起的咳嗽。
在另一个实例中，本发明的制剂可任选地包含风味组分，所述风 味组分具有尺寸基本上在10-1000微米之间的颗粒。在一个实施方案 中，风味组分包含基本上在约10-200微米范围内的颗粒。在一个优 选的实施方案中，风味组分包含基本上在约10-100微米范围内的颗 粒。这种风味组分利用这类包埋的较大颗粒，所述颗粒可在口腔中碰 撞受试者以产生所需风味。此外，通过将这类风味组分颗粒限制至尺 寸大于约10微米，这些颗粒在其进入受试者的肺中的能力方面受到 限制。因此，在一些实施方案中，调味组分粒度范围内的最小颗粒是 至少约10微米、至少约12微米、至少约20微米、至少约30微米或 至少约50微米。在一些实施方案中，调味组分粒度范围内的最大颗 粒是不大于约1000微米、不大于约500微米、不大于约200微米、 不大于约150微米、不大于约120微米、不大于约100微米、不大于 约90微米或不大于约80微米。在某些实施方案中，不超过约10％ 的风味组分颗粒小于约10微米。在某些实施方案中，不超过约10％ 的风味组分颗粒小于约20微米。在其他实施方案中，至少90％的风 味组分颗粒小于约1000微米。在其他实施方案中，至少90％的风味组分颗粒小于约500微米。在其他实施方案中，至少90％的风味组分 颗粒小于约200微米。在其他实施方案中，至少90％的风味组分颗粒 小于约150微米。在其他实施方案中，至少90％的风味组分颗粒小于 约100微米。在一个实施方案中，不超过约10％的风味组分颗粒小于 10微米并且至少90％的风味组分颗粒小于约1000微米。在一个实施 方案中，不超过约10％的风味组分颗粒小于10微米并且至少90％的 风味组分颗粒小于约200微米。在一个实施方案中，不超过约10％ 的风味组分颗粒小于约10微米并且至少90％的风味组分颗粒小于约 100微米。在一个实施方案中，风味组分是薄荷醇。在其他实施方案 中，风味组分可包括在糖果或烘焙中使用的烟草、薄荷、水果风味或 食品级调味剂。应了解，风味化合物可以是本领域中已知的任何调味 化合物，优选管理机构批准的调味化合物。
因此，本发明的制剂和方法代表基于干燥粉末烟碱的制剂的新颖 产品和方法。不同于具有更高烟碱浓度、更长摄取时间、更高血液烟 碱水平并且不根据尺寸、组成或其他参数分离或分隔材料组分的现有 技术，本发明集中于相对低的烟碱浓度和/或烟碱剂量量、短摄取时 间、血液烟碱水平的快速升高、始终维持低血液烟碱水平，并且将所 述制剂的特定材料组分选择性地限制至特定和受控的粒度范围，从而 提供独特和优异的产品，所述产品将可吸入的烟碱递送至肺泡和小气 道，同时减少或消除呼出的烟碱，任选地将不可吸入的止咳剂递送至 较大气道和/或口-咽，并且任选地将不可吸入的风味颗粒递送至口腔。
如本文其他地方所描述，本发明的制剂提供烟碱渴望性的快速降 低，同时维持低烟碱血液水平。在一个实施方案中，所述制剂在小于 约5ng/mL的烟碱血液水平下降低烟碱渴望性。在另一个实施方案 中，所述制剂在小于约4.5ng/mL的烟碱血液水平下降低烟碱渴望性。 在另一个实施方案中，所述制剂在小于约4.0ng/mL的烟碱血液水平 下降低烟碱渴望性。在另一个实施方案中，所述制剂在小于约3.5 ng/mL的烟碱血液水平下降低烟碱渴望性。在另一个实施方案中，所 述制剂在小于约3.0ng/mL的烟碱血液水平下降低烟碱渴望性。在另 一个实施方案中，所述制剂在小于约2.5ng/mL的烟碱血液水平下降 低烟碱渴望性。在另一个实施方案中，本发明的制剂在30秒中3次 吸入所述产品内实现烟碱渴望性降低。在某些实施方案中，烟碱渴望 性在30秒内被降低至少10％。在其他实施方案中，烟碱渴望性在30 秒内被降低至少20％。在其他实施方案中，烟碱渴望性在30秒内被 降低至少30％、在30秒内被降低至少40％并且在30秒内被降低至 少50％。在其他实施方案中，烟碱渴望性通过在30秒内吸入少于1mg 的烟碱或在30秒内吸入甚至少于0.5mg的烟碱被降低至少10％。在 其他实施方案中，烟碱渴望性通过在30秒内吸入少于1mg的烟碱或 在30秒内吸入甚至少于0.5mg的烟碱被降低至少20％。在其他实施 方案中，烟碱渴望性通过在30秒内吸入少于1mg的烟碱或在30秒 内吸入甚至少于0.5mg的烟碱被降低至少30％。在其他实施方案中， 烟碱渴望性通过在30秒内吸入少于1mg的烟碱或在30秒内吸入甚 至少于0.5mg的烟碱被降低至少40％。在其他实施方案中，烟碱渴 望性通过在30秒内吸入少于1mg的烟碱或在30秒内吸入甚至少于 0.5mg的烟碱被降低至少50％。
如图2中所示，本发明包括产生本文所述的制剂中的任一种的干 法工艺或方法。例如，在步骤110，对酒石酸烟碱进行干式碾磨。在 步骤120，将烟碱与乳糖混合。在一些实施方案中，烟碱或烟碱盐未 结合至制剂的任何其他组分。即制剂包含烟碱或烟碱盐的独特颗粒， 以及制剂的其他组分如糖的独特颗粒。在一个实施方案中，烟碱未结 合至乳糖颗粒。在其他实施方案中，烟碱结合至乳糖颗粒。或者，可 首先对酒石酸烟碱和乳糖进行干式混合(如在步骤115中)并且然后在 步骤125中共碾磨。在步骤130，过滤所得到的烟碱颗粒(如用筛)以 除去大于阈值尺寸值的任何颗粒。在步骤140，再次过滤所得到的烟 碱颗粒以除去小于阈值尺寸值的任何颗粒，从而产生最终干燥粉末制 剂。在一些实施方案中，需要仅一个过滤步骤。在其他实施方案中， 需要两个或更多个过滤步骤。任选地在步骤160，可将止咳剂组分添 加至最终制剂150。步骤160可包括获得所添加的止咳剂组分的所需 粒度(例如，1-10微米)所需的任何数目的加工步骤。任选地在步骤 170，可将止咳剂组分添加至最终制剂150。步骤170可包括获得所 添加的止咳剂组分的所需粒度(例如，10-200微米)所需的任何数目的 加工步骤。任选地在步骤180，可将风味组分添加至最终制剂150。 步骤180可包括获得所添加的风味组分的所需粒度(例如，10-1000微 米)所需的任何数目的加工步骤。
如图3中所示，本发明还包括产生本文所述的制剂中的任一种的 湿法工艺或方法。例如，在步骤210，将酒石酸烟碱与载体如乳糖混 合以形成可流动的混合物。在步骤220，将混合物雾化。在步骤230， 将混合物干燥，如通过喷雾干燥器。或者，所述过程可任选地通过流 化床干燥来进行，其中作为替代酒石酸烟碱可被喷雾干燥至乳糖上。 在步骤240，过滤所得到的烟碱颗粒(如用筛)以除去大于阈值尺寸值 的任何颗粒。在步骤250，再次过滤所得到的烟碱颗粒以除去小于阈 值尺寸值的任何颗粒，从而产生最终干燥粉末制剂。在一些实施方案 中，需要仅一个过滤步骤。在其他实施方案中，需要两个或更多个过滤步骤。任选地在步骤270，可将止咳剂组分添加至最终制剂260。 步骤270可包括获得所添加的止咳剂组分的所需粒度(例如，1-10微 米)所需的任何数目的加工步骤。任选地在步骤280，可将止咳剂组分 添加至最终制剂260。步骤280可包括获得所添加的止咳剂组分的所需粒度(例如，10-200微米)所需的任何数目的加工步骤。任选地在步 骤290，可将风味组分添加至最终制剂260。步骤290可包括获得所 添加的风味组分的所需粒度(例如，10-1000微米)所需的任何数目的 加工步骤。
在一个实施方案中，基于烟碱的组分可包含烟碱和制备为固体离 散可流动颗粒的药用级糖，所述组分可夹带在由受试者吸入的空气中 以便行进至肺的肺泡和小气道。此外，可过滤干燥的烟碱-糖颗粒(如 通过一个或多个筛分步骤)以使所需粒度与被除去的那些颗粒分离和 分隔。
在一个实施方案中，基于烟碱的组分的初始颗粒可通过如在美国 专利申请公布号20120042886中所描述的方法来产生，所述专利申请 以引用的方式整体并入本文。例如，在第一步骤中，烟碱和药用级糖 (如乳糖)可与液体载体混合以便形成可流动的混合物。
如本文所考虑，任何形式的烟碱可用作基于烟碱的组分。优选地， 将使用一种形式的烟碱，所述形式的烟碱能够在本发明所使用的较低 浓度下在整个组合物中均匀分散。还优选地，所使用的烟碱形式是实 现快速摄取至患者的肺中并且最终快速升高血液烟碱水平、始终维持 相对低的血液烟碱水平的一种烟碱形式。优选的是能够碾磨或与糖或 其他组分共碾磨的一种形式的烟碱。在另一个实施方案中，使烟碱与 糖或其他组分掺混。在一个实施方案中，烟碱是在室温下为固体的一 种盐。烟碱还可是烟碱或模拟烟碱的作用的物质的药理活性类似物或 衍生物，单独或与其他活性物质组合。如果烟碱是碱，那么可将它添 加至液体载体(如水)并且混合以产生总体上均匀的液体混合物，所述 混合物然后可通过各种方法进行干燥以形成干燥微粒制剂。在其他实 施方案中，还可使用可溶于液体载体或可与液体载体混溶的一种形式 的烟碱。例如，烟碱可以是在室温下为可在水中混溶的液体的烟碱碱。 或者，烟碱碱可以是油制剂。
因此，在一个实施方案中，烟碱作为游离碱存在于制剂中。在另 一个实施方案中，所述制剂可包含烟碱盐。在这样一个实施方案中， 烟碱盐是酒石酸烟碱。在另一个实施方案中，烟碱盐是酒石酸氢烟碱。 在其他实施方案中，烟碱盐可从任何适合的无毒酸来制备，所述酸包 括无机酸、有机酸、其溶剂化物、水合物或包合物。这类无机酸的实 例是盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、硫酸、磷酸、乙酸、六氟磷酸、 柠檬酸、葡糖酸、苯甲酸、丙酸、丁酸、磺基水杨酸、马来酸、月桂 酸、苹果酸、富马酸、琥珀酸、酒石酸、芪氏酸(amsonic)、扑酸、对 甲苯磺酸以及甲磺酸。适当的有机酸可选自例如脂肪族、芳香族、羧 酸和磺酸类别的有机酸，其实例是甲酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、樟脑 磺酸、柠檬酸、富马酸、葡糖酸、羟乙磺酸、乳酸、苹果酸、粘酸、 酒石酸、对甲苯磺酸、乙醇酸、葡糖醛酸、马来酸、糠酸、谷氨酸、 苯甲酸、邻氨基苯甲酸、水杨酸、苯乙酸、扁桃酸、双羟萘酸(扑酸)、 甲磺酸、乙磺酸、泛酸、苯磺酸(苯磺酸盐)、硬脂酸、对氨基苯磺酸、 海藻酸、半乳糖醛酸等。
如本文所考虑，糖是可吸入的糖，并且通常在室温下为固体。糖 可被碾磨成微粒制剂，单独地或与烟碱组分共碾磨。糖还可以是在液 体载体如水中可溶的。不限制，适合的糖的实例是乳糖、蔗糖、棉子 糖、海藻糖、果糖、右旋糖、葡萄糖、麦芽糖、甘露糖醇或其组合。 在一个实施方案中，糖是乳糖。在另一个实施方案中，乳糖是粗乳糖。 在另一个实施方案中，糖是α乳糖一水合物。糖可以是天然或合成糖， 并且可包括糖的任何类似物或衍生物。应了解，被批准作为赋形剂的 任何形式的糖可用作产生基于烟碱的组分中的载体。虽然不要求，但 糖优选地是药用级的，如本领域的技术人员将理解。优选地，用于单 独碾磨、与烟碱组分共碾磨或用于产生可流动混合物的药用级糖是非 球化糖。药用级糖可在与烟碱干式或湿式混合之前以非球化形式制 备。例如，药用级糖可首先通过冷冻干燥、碾磨、微粉化等以非球化 形式制备。在某些实施方案中，可使药用级糖经受碾磨、打碎、研磨、 粉碎、切割、筛分或如由本领域的技术人员所理解的其他物理降解方 法，所述方法最终减小糖的粒度并且产生非球化糖。
在各种实施方案中，所述制剂还可包含任何药学上可接受的材 料、组合物或载体，如液体或固体填充剂、稳定剂、分散剂、悬浮剂、 稀释剂、赋形剂、增稠剂、溶剂或封装材料，其与在受试者内携带或 运送在本发明内有用的化合物或将所述化合物携带或运送至受试者 以使得它可发挥其预期功能有关。在一个实施方案中，制剂还包含稳 定剂。各材料在可与制剂的其他成分(包括烟碱)相容、并且不损伤受 试者的意义上必须是“可接受的”。可适用于本发明的制剂中的一些材 料包括药学上可接受的载体，例如糖，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉， 如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，如羧甲基纤维素钠、 乙基纤维素和乙酸纤维素；粉状黄芪胶；麦芽糖；明胶；滑石；赋形 剂，如可可脂、卵磷脂和栓剂蜡；油，如花生油、棉籽油、红花油、 芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；二醇，如丙二醇；多元醇，如甘 油、山梨糖醇、甘露糖醇和聚乙二醇；酯，如油酸乙酯和月桂酸乙酯； 琼脂；缓冲剂，如氢氧化镁和氢氧化铝；表面活性剂；海藻酸；无热 原水；等渗盐水；林格氏溶液(Ringer’ssolution)；乙醇；磷酸盐缓冲 溶液；以及用于药物制剂中的其他无毒可相容物质。可适用于制剂中 的其他药学上可接受的材料包括与适用于本发明内的烟碱或任何其 他化合物的活性相容并且对受试者来说生理上可接受的任何和所有 包衣、抗细菌剂和抗真菌剂以及吸收延迟剂等。还可将补充活性化合 物(包括那些化合物的药学上可接受的盐)并入至组合物中。用于本发 明的实践中的组合物中可包括的其他另外成分是本领域中已知的并且描述于例如Remington′s Pharmaceutical Sciences(Genaro编辑， Mack PublishingCo.，1985，Easton，PA)中，其以引用的方式并入本文。
在此考虑在本发明的方法和制剂中和用于本发明的方法和制剂 的掺混颗粒的任何方法。掺混可在一个或多个步骤中，在连续、分批 或半分批过程中进行。例如，如果使用两种或更多种赋形剂，所述赋 形剂可在与药剂微颗粒掺混之前或同时掺混在一起。
掺混可使用有效于实现掺混均匀性的适于将微颗粒与一种或多 种其他材料(例如，赋形剂)组合的基本上任何技术或装置来进行。掺 混过程可使用各种掺混器来进行。适合的混合器的代表性实例包括V 型掺混器、斜锥掺混器、立方掺混器、仓式掺混器、静态连续掺混器、 动态连续掺混器、轨道螺杆掺混器、行星掺混器、福伯格(Forberg)掺 混器、水平双臂掺混器、水平高强度混合器、垂直高强度混合器、搅 拌叶片混合器、双锥混合器、滚筒混合器和转鼓掺混器。掺混器优选 地具有药物产品所要求的严格卫生设计。
转鼓掺混器通常优选用于分批操作。在一个实施方案中，掺混是 通过在适合的容器中无菌地组合两种或更多种组分(其可包括干燥组 分和小部分液体组分)来完成。转鼓掺混器的一个实例是由Glen Mills Inc.，Clifton，N.J.，USA分销且由Willy A.BachofenAG， Maschinenfabrik，Basel，Switzerland制造的TURBULATM。
对于连续或半连续操作，掺混器任选地可配备有用于一种或多种 干燥粉末组分受控引入至掺混器中的旋转进料器、螺旋输送机或其他 进料机构。
碾磨步骤用于粉碎和/或解聚掺混的颗粒，以实现所需粒度和尺 寸分布以及增强掺混物内颗粒的分布。任何碾磨方法都可用于形成本 发明的颗粒，如本领域的普通技术人员所理解。可使用本领域中已知 的各种碾磨工艺和设备。实例包括锤磨机、球磨机、辊磨机、盘磨机、 喷射研磨等。优选地，使用干式碾磨工艺。
如本文所考虑，任何液体载体可用于湿法工艺中。优选地，液体 载体是其中药用级糖和酒石酸烟碱或烟碱碱为可溶的一种液体载体。 例如，在一个实施方案中，液体载体是水。虽然水是优选的液体载体， 但可使用与水组合或代替水的其他液体。例如，液体载体可包含醇与 水的混合物以形成共沸液体载体。如果使用醇，所述醇优选地是伯醇。 在一个实施方案中，醇优选地是低级烷基醇(即C1至C5)，如乙醇。 在这类实施方案中，可使用任何比例的水与醇，并且可在使混合物组 分的溶解度与最终混合物的所需干燥速率平衡时确定。在一些实施方 案中，液体载体中醇与水的比例可以是约1∶1至1∶10，优选约1∶2至 1∶8，并且更优选约1∶5至1∶7重量份。因此，液体载体可以是任何一 种或多种液体，在所述液体情况下烟碱可与糖混合以形成可流动的混 合物，所述混合物优选地具有总体上均匀的组成。
应了解，对于烟碱与糖或所使用的其他组分的比例不存在限制， 并且所使用的实际比例将基于在基于烟碱的组分颗粒中所需的烟碱 浓度。在一个实施方案中，所述制剂中烟碱的百分比是0.5％与5％之 间。在一些实施方案中，所述制剂中烟碱的百分比是1.5％与2.5％之 间。在其他实施方案中，所述制剂中烟碱的百分比是0.5％与2.5％之 间。在其他实施方案中，所述制剂中烟碱的百分比是1.5％与5％之间。 在一个实施方案中，所述制剂中烟碱的百分比是约2.5％。在另一个 实施方案中，所述制剂中烟碱的百分比是约5％。在其他实施方案中， 烟碱的浓度是约5％-10％之间。在一个实施方案中，所述制剂中烟碱的百分比是约10％。如此，所述制剂量内烟碱的相应剂量可以是0.01 -5mg之间的烟碱，并且还可以是0.1-2mg之间的烟碱。在一个实 施方案中，干燥混合物或湿可流动混合物中糖与烟碱的比例可从约 1∶100至约100∶1或从约3∶7至约3∶2或可替代地从约4∶6重量份变化。此外，干燥混合物或湿可流动混合物中糖的浓度可从约1至约10w/v (g/100ml)、从约2至约5w/v(g/100ml)或从3％w/v(g/100ml)变化。
如先前所提及，在湿法工艺中，将烟碱-糖可流动混合物干燥(如 通过喷雾干燥器)以产生适合于递送至受试者的肺泡和下气道的烟碱 -糖的复合颗粒。应了解，对于干燥可流动混合物的方法不存在限制。 虽然优选方法利用喷雾干燥器，但可使用能够产生适当尺寸的颗粒的 其他干燥技术，如流化床干燥。在一个实施方案中，混合物通过在进 入喷雾干燥器时穿过孔口精细分散。在另一个实施方案中，可使可流 动混合物穿过雾化器(如旋转雾化器)以将可流动液体进给至喷雾干 燥器中。更进一步，可使用任何干燥速率(例如，慢或快速率干燥)， 其条件是这种干燥速率导致形成所需尺寸范围的干燥颗粒。在分隔所需粒度的基于烟碱的组分之前，通过喷雾干燥器形成的所得颗粒可具 有约0.1至约5微米的粒度。
选定粒度的另外分隔/过滤可在干法和湿法工艺两者中进行。在 湿法工艺中，可调整喷雾干燥器的操作条件以产生被设定尺寸以便能 够行进至肺的肺泡和小气道的颗粒。例如，旋转雾化器可以约2至约 20ml/分钟或2至约10ml/分钟或约2至约5ml/分钟的液体进料速率 操作。此外，旋转雾化器可从约10,000至约30,000rpm、从约15,000 至约25,000rpm或约20,000至约25,000rpm操作。应了解，各种尺 寸的颗粒可通过喷雾干燥获得，并且具有所需粒度的颗粒可更确切地 在过滤(如通过一个或多个筛分步骤)时选择，如本文其他地方所描 述。喷雾干燥器可在高至足以使液体载体快速析出而不使混合物内的 糖和烟碱的温度升高至这些化合物开始降解的点的温度下操作。因 此，喷雾干燥器可以约120℃至约170℃的入口温度和约70℃至约 100℃的出口温度操作。
应了解，基于烟碱的组分颗粒可以是球形的或具有所需的任何其 他形状。在湿法工艺的一个实施方案中，通过在喷雾干燥过程期间足 够快速地析出液体载体，可产生具有不平坦或“凹陷”表面的颗粒。在 这类实施方案中，当颗粒行进通过空气时不平坦的表面可产生相对紊 流，从而提供具有气动升力的颗粒。在这类实施方案中，具有这种形 状的颗粒可更容易夹带并且保持夹带在由受试者吸入的空气中，从而 改进基于烟碱的组分颗粒行进至肺泡和小气道的能力。
如先前所提及，本发明包括具有特征在于特定粒度范围的组分的 制剂。例如，本发明的制剂可包括尺寸基本上在约1-10微米之间并 且优选在约2-5微米之间的基于烟碱的颗粒。在其他实施方案中，所 述制剂可任选地包含具有在约1-100微米尺寸范围内的颗粒的止咳剂 组分(如薄荷醇或薄荷)。在其他实施方案中，所述制剂可任选地包含 具有在约10-200微米尺寸范围内的颗粒的第二止咳剂组分。在其他 实施方案中，所述制剂可包含具有在约10-1000微米尺寸范围内的颗 粒的风味组分(如薄荷醇或薄荷)。
如本文所考虑，本发明的颗粒可通过使用至少一个筛分步骤在相 对窄的尺寸范围内产生。在这种实施方案中，筛分步骤包括使用对应 于所需粒度范围的最小值或最大值的筛以消除来自混合物的小于或 大于所需范围的颗粒。例如，为了获得在约1-5微米范围内的烟碱颗 粒，可提供使用本文所述的碾磨工艺产生的烟碱颗粒的混合物。烟碱 颗粒的混合物将具有依赖于所使用的碾磨条件和/或输入混合物至磨 机的特征的尺寸分布。烟碱颗粒的混合物可首先穿过5微米筛，其中 基本上所有小于5微米的颗粒穿过筛且被收集。然后可将穿过筛的颗 粒转移至1微米筛，其中基本上所有大于1微米的颗粒不会穿过筛。 可从筛收集大于1微米的颗粒，其中所收集的颗粒的尺寸基本上将在 1-5微米的范围内。因此，这种方法可用于将颗粒的任何混合物的范 围缩小至如贯穿本文所述的任何所需粒度范围。
在另一个实施方案中，可提供基本上满足所需粒度范围的最小或 最大标准的颗粒混合物。例如，如果约2-5微米的烟碱粒度范围是所 需的，那么可提供其中基本上所有颗粒均小于5微米的烟碱颗粒混合 物。这种混合物可通过修改碾磨条件或当喷雾干燥颗粒时，通过碾磨 喷雾干燥的材料以产生总体上小于5微米的颗粒混合物来产生。然后 可将混合物转移通过2微米筛，其中收集未穿过筛的颗粒，并且其中 所收集的颗粒基本上在所需的2-3微米范围内。
考虑对于本发明的制剂的任何组分，在所需粒度范围内的颗粒的 百分比可取决于用于产生所述组分的技术。例如，如果烟碱组分的目 标尺寸在2-5微米的范围内，应理解当关于相对小的规模使用喷雾干 燥生产技术时大于90％的所述组分将在所需范围内。然而，使用相对 大规模碾磨生产技术仅可产生在所述目标范围内的大于70％的烟碱 组分。
如先前所提及，所述制剂可任选地包含止咳剂组分，其中所述止 咳剂组分的颗粒的尺寸在约5与10微米之间。通过选择性地包含尺 寸在5-10微米之间的薄荷醇或薄荷颗粒，这些不可吸入的薄荷醇或 薄荷颗粒可通过舒缓受试者的较大气道中的刺激来减少咳嗽。在另一 个实例中，本发明的制剂可任选地包含止咳剂组分，所述止咳剂组分 具有尺寸基本上在约10-200微米之间的颗粒。这种止咳剂组分可减 少由口-咽、声门声带以及包括可触发咳嗽或触发其他不想要的感觉 的受体的更靠近或更接近口的其他解剖区域的刺激引起的咳嗽。如本 文所考虑，这些较大颗粒由于其动量而不会进入声门下气道。
在一个实施方案中，5-10或10-200微米范围的止咳剂组分包含 薄荷醇或薄荷。此外，应了解，在无限制的情况下，可代替或除了薄 荷醇或薄荷之外使用任何其他止咳剂组分。
如本文所考虑，任何形式的薄荷醇或薄荷如固体形式的薄荷醇或 薄荷可用于加工成适用于本发明内的薄荷醇或薄荷颗粒。薄荷醇或薄 荷的固体形式的非限制性实例包括粉末、晶体、固化馏分、薄片以及 挤压制品。在一个实施方案中，薄荷醇或薄荷处于晶体形式。可使用 本领域中已知的任何方法将薄荷醇或薄荷加工成尺寸范围为约5μm 至约10μm的颗粒。在一些实施方案中，使薄荷醇或薄荷与另外液体 或固体添加剂混合以用于加工。此外还可使用微粒添加剂。在一个实 施方案中，使薄荷醇或薄荷与二氧化硅混合。在另一个实施方案中， 使薄荷醇或薄荷与糖如乳糖混合。在湿法工艺的一些实施方案中，将 薄荷醇或薄荷在液体载体中进行加工。
如本文所考虑，任何液体载体可用于产生薄荷醇或薄荷颗粒的工 艺中。在一个实施方案中，液体载体是水。优选地，液体载体是其中 薄荷醇或薄荷为可溶的一种液体载体。因此，液体载体可以是任何一 种或多种液体，在所述液体情况下薄荷醇或薄荷单独地或与另外组分 组合形成可流动的混合物，所述混合物优选地具有总体上均匀的组 成。
可干燥薄荷醇或薄荷可流动混合物(如通过喷雾干燥器)以产生 适合于递送至人的肺泡和下呼吸道的薄荷醇或薄荷单独地或与另外 组分组合的复合颗粒。应了解，对于干燥可流动混合物的方法不存在 限制。用于干燥可流动混合物的方法的实例包括但不限于，喷雾干燥、 真空干燥和冷冻干燥。更进一步，可使用任何干燥速率(例如，慢或 快速率干燥)，其条件是这种干燥速率导致形成所需尺寸范围的干燥 颗粒。
如先前所提及，所述制剂可任选地包含风味组分，其中所述风味 组分的颗粒的尺寸在约10与约1000微米之间。在一个实施方案中， 风味组分包含薄荷醇或薄荷且可如本文先前所述来产生。当使用其他 调味化合物时，适合于这类化合物的任何已知的加工步骤可用于产生 在约10-1000微米的所需粒度范围内的调味组分。
在不同实施方案中，本发明的制剂中每种组分的相对重量百分比可 改变以实现不同的特征。因此，如本领域的技术人员将理解，所述组分 的相对重量百分比可处于各种原因进行修改，所述原因例如但不限于： 实现患者的肺中烟碱的更好摄取、实现更快的血液烟碱动力学同时维持 低浓度、优化制剂的止咳剂性能、改变或改进制剂的味道以及调整烟碱 的相对剂量。在某些实施方案中，所述制剂可以是约1重量％-20重量％ 风味组分，具有1％-5％风味组分的优选重量。在某些实施方案中，所 述制剂可以是约1重量％-10重量％止咳剂，具有1％-2.5％止咳剂的 优选重量。在不同实施方案中，除任何风味组分、止咳剂组分、载体或 其他组分以外，所述制剂的剩余部分是烟碱组分。在一个实施方案中，所述制剂可以是大约100％烟碱组分。
实施例
本发明参考以下实验性实施例进一步详细地描述。除非另外说明， 这些实施例仅出于说明的目的提供，并且不意图是限制性的。因此，本 发明决不应被解释为限于以下实施例，而是应被解释为涵盖由于本文提 供的教义而变得明显的任何和所有变化。
实施例1
在用于评定渴望性降低的试验中，显示本发明的实施方案表现得显 著优于商业产品。施用本发明的制剂的受试者一致地实现相较于施用尼 可戒的受试者随时间推移渴望性的更大降低。例如，在施用含有2.5％ 烟碱(基于总制剂量内递送的0.5mg烟碱剂量)的本发明的制剂之后10 分钟时，服用本发明的制剂的受试者已经使其渴望性降低约3.25，而服用尼可戒的那些受试者仅具有约2的降低(图4A)。类似地，施用含 有5％烟碱(基于总制剂量内递送的1.0mg烟碱剂量)的本发明的制剂的 受试者使其渴望性降低约4.25，而服用尼可戒的那些受试者仅具有约2 的降低(图4B)。将所述结果使用视觉类比量表进行评分，并且2.5至3 的降低得分已被认为是满足烟碱成瘾的人的需求的适当 标志。这些结果表明，本发明的制剂可非常快速地展示这种得分降低。
对分别施用含有2.5％和5％烟碱的本发明的两个实施方案的受 试者中实现的峰值烟碱水平进行了比较(表1)。这些结果证明，施用 具有2.5％或5％烟碱浓度的本发明的制剂在受试者中产生低峰值烟 碱水平(不大于3.5ng/mL)，其中大多数小于2.5ng/mL。
Figure BDA0000833572160000271
这些结果证明含有0.5和1.0mg酒石酸烟碱粉末剂量的本发明的 制剂在低烟碱浓度和低烟碱血液水平下非常快速地降低渴望性。
实施例2
如图5中所展示，在13位受试者中进行试验以评定在施用含有 2.5％烟碱(在20mg总制剂量中0.5mg烟碱)的制剂后实现的相对烟碱 渴望性降低。在花费30秒内3次吸入所述制剂之后且然后在4分钟 之后评定相对渴望性降低。所有受试者实现烟碱渴望性的相对水平的 降低，其中在4分钟之后差异在约1至10的范围。图6是展示受试 者中渴望性的平均相对降低的图表。所述结果证明受试者渴望性得分 从施用之前的7降低至三次吸入之后的约4.5，并且在四分钟后降低 至约1.8。
实施例3
如图7中所展示，进行感觉速度测试，其中在十个分开的时刻向 同一受试者施用所述制剂。测试包括吸入含有5％烟碱(0.5mg总烟碱) 的10mg制剂，其小于从单支香烟吸收至体内的烟碱的50％，并且测 量实现烟碱的自我报告的脑感觉的时间或测量烟碱作用。测试揭示比 从香烟快2至3倍的非常快速的烟碱摄取感觉。在10个试验中的6 个中，烟碱感觉在2.68至4.41秒范围内的时间中实现，显著低于血 液从肺流动至脑将花费的时间，如通过氙磁共振成像所测定。这些结 果支持以下假设：本发明的制剂可通过气道中的受体激活脑感觉的神 经通路，因为所述结果可能不是由于通过血流到达脑的烟碱。这显著 快于先前所报道的10-20秒(参见Benowitz，NL等Nicotine Chemistry， Metabolism，Kinetics andBiomarkers.Hanb.Ex.Pharmacol.2009；(192)： 29-60)。
本文中引用的每一和各个专利、专利申请和公布的公开内容以引 用的方式整体并入本文。虽然本发明已经参照具体实施方案得到公 开，但显而易见地，本领域的技术人员可设计出本发明的其他实施方 案和变化形式而不背离本发明的真实精神和范围。所附权利要求意图 被解释为包括所有这类实施方案和等效变化形式。

Claims (38)

1.干燥粉末制剂在制备用于降低受试者的烟碱渴望性的组合物中的用途，所述干燥粉末制剂包含：
0.1-2.0mg的剂量的烟碱颗粒，所述烟碱浓度在制剂中介于0.5％与10％之间，其中至少90％的所述烟碱颗粒具有1微米-10微米的尺寸范围，所述烟碱颗粒包含羧酸烟碱盐，和
至少一种糖，其中所述糖选自乳糖、蔗糖、棉子糖、海藻糖、果糖、葡萄糖、麦芽糖和甘露糖醇，
其中所述制剂导致在吸入所述制剂时小于5ng/mL的峰值烟碱血液水平。
2.如权利要求1所述的用途，其中所述至少一种烟碱盐是酒石酸烟碱。
3.如权利要求1所述的用途，其中所述制剂包含尺寸介于2-5微米之间的烟碱颗粒。
4.如权利要求1所述的用途，其中所述制剂中烟碱的百分比是1.5％。
5.如权利要求1所述的用途，其中所述制剂中烟碱的百分比是2.5％。
6.如权利要求1所述的用途，其中所述制剂中烟碱的百分比是5％。
7.如权利要求1所述的用途，其中所述制剂中烟碱的百分比是10％。
8.如权利要求1所述的用途，其中所述制剂在小于3.5ng/mL的峰值烟碱血液水平下降低烟碱渴望性。
9.如权利要求1所述的用途，其中所述制剂在小于2.5ng/mL的峰值烟碱血液水平下降低烟碱渴望性。
10.如权利要求1所述的用途，其中所述制剂在从吸入起不到30秒内降低烟碱渴望性。
11.如权利要求1所述的用途，其中所述制剂在从吸入起不到20秒内降低烟碱渴望性。
12.如权利要求1所述的用途，其中所述制剂在从吸入起不到15秒内降低烟碱渴望性。
13.如权利要求1所述的用途，其中所述制剂在从吸入起不到10秒内降低烟碱渴望性。
14.如权利要求1所述的用途，其中所述制剂在从吸入起不到8秒内实现感知型烟碱效应。
15.如权利要求1所述的用途，其中所述制剂在从吸入起不到6秒内实现感知型烟碱效应。
16.如权利要求1所述的用途，其中所述制剂在从吸入起不到5秒内实现感知型烟碱效应。
17.如权利要求1所述的用途，其中所述制剂在从吸入起不到4秒内实现感知型烟碱效应。
18.如权利要求1所述的用途，其中所述制剂在从吸入起不到3秒内实现感知型烟碱效应。
19.如权利要求1所述的用途，其中所述制剂在所述烟碱通过血流到达脑之前实现感知型烟碱效应。
20.一种用于降低受试者的烟碱渴望性的试剂盒，所述试剂盒包括至少一个剂量的第一干燥粉末制剂，所述第一干燥粉末制剂包含：
0.1-2.0mg的烟碱颗粒，所述烟碱浓度在制剂中介于0.5％与10％之间，所述烟碱颗粒具有1微米-10微米的尺寸范围，所述烟碱颗粒包含羧酸烟碱盐，和
至少一种糖，其中所述糖选自乳糖、蔗糖、棉子糖、海藻糖、果糖、葡萄糖、麦芽糖和甘露糖醇；以及
关于所述受试者通过吸入所述干燥粉末制剂来实现小于5ng/mL的峰值烟碱血液水平的说明材料。
21.如权利要求20所述的试剂盒，其还包括相较于所述第一干燥粉末制剂剂量具有不同量的烟碱颗粒的第二剂量的所述干燥粉末制剂。
22.如权利要求20所述的试剂盒，其还包括相较于所述第一干燥粉末制剂剂量具有不同浓度的烟碱颗粒的第二剂量的所述干燥粉末制剂。
23.如权利要求20所述的试剂盒，其中所述试剂盒还包括干燥粉末吸入器。
24.一种适合于吸入的干燥粉末制剂，所述制剂包含：
0.1-2.0mg的烟碱颗粒，所述烟碱浓度在所述制剂内介于0.5％与10％之间，所述烟碱颗粒包含羧酸烟碱盐，其中所述烟碱颗粒的尺寸在1-10微米之间，和
至少一种糖，其中所述糖选自乳糖、蔗糖、棉子糖、海藻糖、果糖、葡萄糖、麦芽糖和甘露糖醇，
其中所述制剂导致在吸入所述制剂时小于5ng/mL的峰值烟碱血液水平。
25.如权利要求24所述的制剂，其中所述烟碱颗粒的尺寸介于2-5微米之间。
26.如权利要求24所述的制剂，其中少于10％的所述烟碱颗粒的尺寸小于1微米。
27.如权利要求24所述的制剂，其中少于10％的所述烟碱颗粒的尺寸小于2微米。
28.如权利要求24所述的制剂，其中至少90％的所述烟碱颗粒的尺寸小于10微米。
29.如权利要求24所述的制剂，其中至少90％的所述烟碱颗粒的尺寸小于5微米。
30.如权利要求24所述的制剂，其中少于10％的所述烟碱颗粒的尺寸小于1微米并且其中至少90％的所述烟碱颗粒的尺寸小于10微米。
31.如权利要求24所述的制剂，其中少于10％的所述烟碱颗粒的尺寸小于2微米并且其中至少90％的所述烟碱颗粒的尺寸小于5微米。
32.一种适合于吸入的干燥粉末制剂，其包含：
基于烟碱的组分，所述组分包含0.1-2.0mg的剂量的烟碱颗粒，所述烟碱浓度在所述制剂内介于0.5％与10％之间，所述烟碱颗粒包含羧酸烟碱盐，其中所述烟碱颗粒的尺寸在1-10微米之间；和
至少一种糖，其中所述糖选自乳糖、蔗糖、棉子糖、海藻糖、果糖、葡萄糖、麦芽糖和甘露糖醇，以及
止咳剂组分，所述组分占所述制剂的0.1％-5％之间，其中所述止咳剂组分包含尺寸在5-10微米之间的颗粒，
其中所述制剂导致在吸入所述制剂时小于5ng/mL的峰值烟碱血液水平。
33.如权利要求32所述的制剂，其中所述止咳剂组分包含薄荷醇或薄荷。
34.如权利要求32所述的制剂，其中所述基于烟碱的组分颗粒的尺寸介于2-5微米之间，并且所述止咳剂组分颗粒的尺寸在5-8微米之间。
35.如权利要求32所述的制剂，其还包含具有尺寸在10-200微米之间的颗粒的止咳剂组分。
36.如权利要求35所述的制剂，其中具有尺寸在10-200微米之间的颗粒的所述止咳剂组分包含薄荷醇或薄荷。
37.如权利要求32所述的制剂，其还包含具有尺寸在10-1000微米之间的颗粒的风味组分。
38.如权利要求37所述的制剂，其中所述风味组分包含薄荷醇或薄荷。
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