CN110300588A - 可吸入尼古丁调配物及其制造和使用方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供包括尼古丁的干粉调配物、其使用方法以及其制造方法。所述干粉调配物可以进一步包括赋形剂、治疗剂和调味剂组分。可以通过干式工艺和湿式工艺来制造所述干粉调配物。

Description

可吸入尼古丁调配物及其制造和使用方法

相关申请的交叉引用

本申请要求2017年3月7日提交的美国专利申请15/452,133的权益，美国专利申请15/452,133是2015年9月16日提交的第14/856,102号美国专利申请的部分接续申请，第14/856,102号美国专利申请现在是第9,585,835号美国专利，这两个文献的全文以引用的方式并入本文中。

技术领域

背景技术

吸烟是一种成瘾的习惯，其已被确定为包含例如肺气肿、慢性支气管炎、肺部感染和肺癌的呼吸道疾病的多种疾病以及各种心脏病理学的促进性或诱发性因素。随着公众越来越多地意识到吸烟对人体健康的有害影响，尝试戒掉这一习惯的吸烟者的数目越来越多。目前在科学和医疗团体中广泛接受的是，香烟烟雾中的尼古丁通过其对大脑尼古丁受体的影响而使人成瘾。大多数普通吸烟者对于烟草烟雾中的尼古丁的药理学效应成瘾或产生依赖。一种大体上是克服尼古丁成瘾且尤其是克服尼古丁渴求的常见策略是，模仿吸烟的效果，然后逐渐地减少，且最终完全消除。

潜在治疗调配物或方法将试图模仿的吸烟存在若干效果。最重要的吸烟效果是，香烟烟雾对吸烟者的呼吸道产生化学和机械冲击，以及尼古丁被吸收到吸烟者的血液中。香烟烟雾对吸烟者的呼吸道产生化学和机械冲击会使吸烟者体验到某种程度的满足感。尼古丁被吸收到吸烟者的血液中会使尼古丁到达吸烟者的神经系统中的各个受体，这又会影响吸烟者体验到的感知尼古丁渴求。可以潜在地通过向试图进行戒烟治疗的个体施予尼古丁调配物剂量来模仿两种效果。通过逐渐地减少剂量，直到完全消除，可以治疗尼古丁成瘾。

亮氨酸是具有脂肪族异丁基侧链的氨基酸。因此，亮氨酸通常被分类为疏水性氨基酸。亮氨酸是一种必需的氨基酸，因为人体无法合成它且它必须从外源被提供。亮氨酸具有各种代谢作用，并尤其参与到甾醇的形成以及肌肉蛋白质合成的刺激。赖氨酸是具有胺侧链的碱性氨基酸。赖氨酸也是一种必需的氨基酸，其对于钙吸收很重要。赖氨酸的末端胺可以被化学改性。没有侧链的甘氨酸是最小氨基酸。甘氨酸对于结构蛋白胶原蛋白的生物合成很重要，且还一直被用作甜味剂。

乳糖是存在于牛奶中的二糖，具有两种残余物：半乳糖和葡萄糖。乳糖由于其物理性质(例如可压缩性)而用于医药应用中，例如用作填充剂。酒石酸是一种二元酸，其天然存在于例如葡萄和香蕉的许多植物中。酒石酸盐是具有例如尼古丁的碱性化合物的酒石酸的盐。磷脂由于其两亲性质而是细胞膜的主要组分。磷脂也是肺表面活性剂的天然组分，且以高浓度存在于蛋黄和牛奶中。

薄荷醇是一种已知且广泛使用的局部镇痛剂、减充血剂和咳嗽抑制剂。几乎所有香烟都含有薄荷醇，以调节风味并减少咳嗽。当香烟中的薄荷醇浓度超过3％时，则其被标记为薄荷醇香烟。在香烟中使用薄荷醇的方法包含添加到烟草叶。被填充有薄荷醇的塑料球可以存储在香烟的过滤器中，然后在吸烟之前压碎。在点燃香烟后，被加热的烟雾会使薄荷醇挥发并将薄荷醇携载到吸烟者的呼吸道中。

所属领域中需要改进的尼古丁调配物，尤其是适于吸入的干粉调配物。本发明满足此需要。

发明内容

在本发明的一个方面中，描述一种适于吸入的干粉尼古丁调配物。所述调配物包含尼古丁、至少一种糖，以及选自由甘氨酸和赖氨酸或其组合组成的群组的至少一种氨基酸。在一个实施例中，所述调配物进一步包含至少一种磷脂。在一个实施例中，所述调配物进一步包含薄荷醇。在另一实施例中，所述调配物进一步包含薄荷。在一个实施例中，所述尼古丁包含酒石酸尼古丁。在一个实施例中，尼古丁的浓度介于0.5％和10％之间。在一个实施例中，糖的浓度介于50％和99％之间。在一个实施例中，氨基酸的浓度介于0.5％和50％之间。

在本发明的另一方面中，描述一种适于吸入的干粉尼古丁调配物。此调配物包含尼古丁、至少一种糖、薄荷，以及选自由甘氨酸、赖氨酸和亮氨酸组成的群组的至少一种氨基酸。在一个实施例中，至少40％的尼古丁和氨基酸粒子介于3和4微米之间。在另一实施例中，至少约80％的尼古丁和氨基酸粒子介于1和7微米之间。在一个实施例中，糖粒子大小为至少约50微米。在一个实施例中，薄荷粒子大小为至少约20微米。

在本发明的另一方面中，描述一种适于吸入的干粉尼古丁调配物。此调配物包含尼古丁粒子、至少一种糖的粒子，以及选自由甘氨酸、赖氨酸和亮氨酸组成的群组的至少一种氨基酸的粒子。在此调配物中，所述氨基酸粒子大体上不结合到所述尼古丁粒子。在一个实施例中，所述调配物进一步包含至少一种磷脂。在一个实施例中，所述调配物进一步包含薄荷。

附图说明

当结合附图阅读时，将更好地理解本发明的优选实施例的以下详细描述。出于说明本发明的目的，附图中示出了目前优选的实施例。然而，应理解，本发明不限于附图中所示出的实施例的精确布置和仪器。

图1是描绘用于向个体递送期望量的尼古丁和期望量的薄荷醇的示范性方法的流程图。

图2是描绘用于经由若干剂量向个体递送减少或增加剂量的尼古丁同时维持每剂量恒定水平的薄荷醇的示范性方法的流程图。

图3是描绘递送恒定量的尼古丁同时增加薄荷醇的量的本发明的示范性调配物的图表。

图4是描绘递送减小量的尼古丁同时维持恒定量的薄荷醇的本发明的示范性调配物的图表。

图5是描绘包括干混的制造本发明的调配物的示范性方法的流程图。

图6是描绘包括湿混的制造本发明的调配物的示范性方法的流程图。

具体实施方式

本发明提供包括尼古丁的干粉调配物、其使用方法及其制造方法。干粉调配物可以进一步包括赋形剂、治疗剂和调味剂组分。可以通过干式工艺和湿式工艺来制造干粉调配物。

定义

除非另外定义，否则本文中所使用的所有技术和科学术语都具有与本发明所属领域的普通技术人员通常所理解相同的含义。尽管与本文中所描述的方法和材料类似或等效的任何方法和材料可以用于实践或测试本发明，但描述优选方法和材料。

如本文中所使用，以下术语中的每个术语都具有与其在此章节中相关联的含义。

冠词“一(a/an)”在本文中是指一个(种)或一个(种)以上(即，至少一个(种))的所述冠词的语法对象。作为实例，“一元件”意指一个元件或一个以上元件。

当参考例如量、持续时间等等的可测量值时，如本文中所使用的“约”意图涵盖相对于特定值的±20％、±10％、±5％、±1％和±0.1％的变化，只要此类变化是适当的。

如本文中所使用，术语“组成物”是指本发明内有用的至少一种化合物或分子与一种或多种不同化合物、分子或材料的混合物。

如本文中所使用，术语“调配物量”是指包装在将与干粉吸入器一起使用的例如胶囊或泡壳包装的一次性容器中的干粉尼古丁调配物的总量或部分量，或者是指可以装载到干粉吸入器的递送腔室或隔间中的散装干粉尼古丁调配物的总量或部分量。

如本文中所使用，术语“吸入”是指通常从干粉吸入器吸入一定量的尼古丁干粉调配物的动作，且可以意指例如单次吸入或多次吸入。

如本文中所使用，“指导材料”包含可以用于传达本发明的组成物和方法对于其指定用途的有用性的实体或电子出版物、记录、图解或任何其它表达媒介。本发明的配套件的指导材料可以例如贴附到容纳组成物的容器或与容纳组成物的容器一起运送。替代地，指导材料可以与容器分开递送，意图是使指导材料和组成物由接收者协作地使用。

术语“医药学上可接受的”是指从药理学/毒理学视角来看对于患者可接受的以及从物理/化学视角来看对于制造医药化学工作者可接受的关于组成物、调配物、稳定性、患者接受度和生物可用性的性质和/或物质。“医药学上可接受的”还可以是指载剂，意指不会干扰活性成分的生物活性的效力且对于其被施予的宿主没有毒性的介质。可以包含在用于实践本发明的医药组成物中的其它额外成分在所属领域中是已知的，且描述于例如雷明顿氏医药科学(Remington's Pharmaceutical Sciences)(热纳罗(Genaro)编，马克出版公司(Mack Publishing Co.)，1985，宾夕法尼亚州伊斯顿(Easton，PA))中，所述文献以引用的方式并入本文中。

除非另有陈述，否则所描述的粒子大小或大小范围应被视为粒子或一组粒子的质量中值空气动力学直径(MMAD)。此类值是基于被定义为空气动力学行为与正被表征的粒子相同的具有1gm/cm³的密度的球体的直径的空气动力学粒子直径的分布。因为本文中所描述的粒子可以具有多种密度和形状，所以粒子的大小被表达为MMAD，而非粒子的实际直径。

贯穿本公开，本发明的各个方面可以以范围格式呈现。应理解，范围格式的描述仅仅是为了方便和简洁起见，且不应被认作是对本发明的范围的不灵活的限制。因此，范围的描述应被视为具有特定公开的所有可能的子范围以及所述范围内的个别数值。举例来说，例如从1到6的范围的描述应被视为具有特定公开的子范围，例如从1到3、从1到4、从1到5、从2到4、从2到6、从3到6等等，以及所述范围内的个别数字，例如1、2、2.7、3、4、5、5.3、6，以及其间的任何整个和部分增量。无论范围的广度如何，这都适用。

组成物和化合物

在一个方面中，本发明涉及一种适于吸入的干粉尼古丁调配物。在一个实施例中，尼古丁作为游离碱存在于调配物中。在另一实施例中，调配物包括尼古丁盐。在一个此类实施例中，尼古丁盐为酒石酸尼古丁。在另一实施例中，尼古丁盐为酒石酸氢尼古丁。在其它实施例中，尼古丁盐可以由任何合适的无毒酸制备，所述无毒酸包含无机酸、有机酸、溶剂合物、水合物或其包合物。此类无机酸的实例是氢氯酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、硫酸、磷酸、乙酸、六氟磷酸、柠檬酸、葡萄糖酸、苯甲酸、丙酸、丁酸、磺基水杨酸、马来酸、月桂酸、苹果酸、反丁烯二酸、丁二酸、酒石酸、水甘草酸、双羟萘酸、p-甲苯磺酸和甲磺酸。可以例如从脂肪族、芳香族、甲酸和磺酸类的有机酸选择适当的有机酸，所述有机酸的实例是甲酸、乙酸、丙酸、丁二酸、樟脑磺酸、柠檬酸、反丁烯二酸、葡萄糖酸、羟乙基磺酸、乳酸、苹果酸、粘液酸、酒石酸、对-甲苯磺酸、乙醇酸、葡糖醛酸、马来酸、糠酸、谷氨酸、苯甲酸、邻氨基苯甲酸、水杨酸、苯乙酸、扁桃酸、亚甲基双羟萘(双羟萘酸)、甲磺酸、乙磺酸、泛酸、苯磺酸(苯磺酸盐)、硬脂酸、对氨基苯磺酸、褐藻酸、半乳糖醛酸等等。

在另一方面中，本发明涉及一种适于吸入的干粉尼古丁调配物，其进一步包括糖。在一个实施例中，糖为二糖。在一个实施例中，二糖选自由蔗糖、乳糖、麦芽糖、海藻糖和纤维二糖组成的群组。在一个实施例中，糖为乳糖。

在一个方面中，本发明涉及一种适于吸入的干粉尼古丁调配物，其进一步包括至少一种氨基酸。在一个实施例中，氨基酸选自由以下组成的群组：组氨酸、丙氨酸、异亮氨酸、精氨酸、亮氨酸、天冬酰胺、赖氨酸、天冬氨酸、甲硫氨酸、半胱氨酸、苯丙氨酸、谷氨酸、苏氨酸、谷氨酰胺、色氨酸、甘氨酸、缬氨酸、吡咯赖氨酸、脯氨酸、硒半胱氨酸、丝氨酸和酪氨酸。在一个实施例中，氨基酸为亮氨酸。在一个实施例中，氨基酸为赖氨酸。在一个实施例中，氨基酸为甘氨酸。

在一个方面中，本发明涉及一种适于吸入的干粉尼古丁调配物，其进一步包括至少一种磷脂。可以用于本发明中的磷脂包含但不限于磷脂酸、具有饱和及不饱和脂类两者的磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰甘油、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇、溶血磷脂酰基衍生物、心磷脂，以及β-酰基-y-烷基磷脂。磷脂酰胆碱的实例包含二油酰基磷脂酰胆碱、二肉豆蔻酰基磷脂酰胆碱(DMPC)、双十五酰基磷脂酰胆碱、二月桂酰基磷脂酰胆碱、二棕榈酰基磷脂酰胆碱(DPPC)、二硬脂酰基磷脂酰胆碱(DSPC)、二花生酰基磷脂酰胆碱(DAPC)、双二十二酰基磷脂酰胆碱(DBPC)、双二十三酰基磷脂酰胆碱(DTPC)、双二十四酰基磷脂酰胆碱(DLPC)；以及磷脂酰乙醇胺，例如二油酰基磷脂酰乙醇胺或1-十六基-2-棕榈酰基甘油磷酸乙醇胺。磷脂酰乙醇胺的实例包含二癸酰基磷脂酰乙醇胺、二辛酰基磷脂酰乙醇胺、二月桂酰基磷脂酰乙醇胺、二肉豆蔻酰基磷脂酰乙醇胺(DMPE)、二棕榈酰基磷脂酰乙醇胺(DPPE)、二棕榈油酰基磷脂酰乙醇胺、二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺(DSPE)、二油酰基磷脂酰乙醇胺和二亚油酰基磷脂酰乙醇胺。磷脂酰甘油的实例包含二癸酰基磷脂酰甘油、二辛酰基磷脂酰甘油、二月桂酰基磷脂酰甘油、二肉豆蔻酰基磷脂酰甘油(DMPG)、二棕榈酰基磷脂酰甘油(DPPG)、二棕榈油酰基磷脂酰甘油、二硬脂酰基磷脂酰甘油(DSPG)、二油酰基磷脂酰甘油和二亚油酰基磷脂酰甘油。还可以使用具有不对称酰基链的合成磷脂(例如一个酰基链具有6个碳且另一酰基链具有12个碳)。磷脂的额外实例包含改性的磷脂，例如头部基团被改性的磷脂，例如改性的烷基化或聚乙二醇(PEG)、氢化磷脂、具有多种头部基团的磷脂(磷脂酰甲醇、磷脂酰乙醇、磷脂酰丙醇、磷脂酰丁醇等等)、二溴磷脂酰胆碱、单和二植烷酰基磷脂酸酯、单和二炔属磷脂酸酯，以及PEG磷脂酸酯。

在一个方面中，本发明涉及一种适于吸入的干粉尼古丁调配物，其进一步包括调味剂组分。在一个实施例中，调味剂组分是从天然调味物质、性质相同的调味物质或人工调味物质衍生。调味剂组分或调味剂的非限制性实例包含香蕉、樱桃、肉桂、水果、葡萄、橙、梨、菠萝、香草、冬青、草莓和薄荷。在一个实施例中，调味剂组分为薄荷醇。在另一实施例中，调味剂组分为薄荷。

所属领域的技术人员将理解，薄荷通常是指但不限于与唇形科的植物类相关联的任何和所有调味剂。在一个实施例中，薄荷为天然提取物。在另一实施例中，薄荷为市售调配物，例如由国际调味剂和芳香剂公司(International Flavors&Fragrances)供应的Coolmint Trusil调味粉末。在一个实施例中，薄荷是一种物质。在另一实施例中，薄荷是物质的混合物。在一个实施例中，薄荷包括薄荷醇。在另一实施例中，薄荷包括反式薄荷酮。在另一实施例中，薄荷包括蒎烯。在另一实施例中，薄荷包括异薄荷酮。在另一实施例中，薄荷包括柠檬烯。在另一实施例中，薄荷包括桉叶油醇。在另一实施例中，薄荷包括蒎-2(3)-烯。在另一实施例中，薄荷包括乙酸薄荷酯。在另一实施例中，薄荷包括桉叶素。在另一实施例中，薄荷包括4,5,6,7-四氢-3,6-二甲基苯并呋喃。在另一实施例中，薄荷包括蒎-2(10)-烯。在另一实施例中，薄荷包括二戊烯。在另一实施例中，薄荷包括d-柠檬烯。在另一实施例中，薄荷包括(R)-对-薄荷-1,8-二烯。

在一个方面中，本发明涉及一种适于吸入的干粉尼古丁调配物，其进一步包括咳嗽抑制剂。在一个实施例中，咳嗽抑制剂为薄荷醇。在另一实施例中，咳嗽抑制剂为薄荷。

所属领域的技术人员将理解，薄荷醇和/或薄荷可以在调配物中起到多种作用。在一个实施例中，薄荷醇为调味组分。在另一实施例中，薄荷醇为治疗剂，例如咳嗽抑制剂。在一个实施例中，薄荷为调味组分。在另一实施例中，薄荷为治疗剂，例如咳嗽抑制剂。

调配物

本发明涉及适于吸入的尼古丁干粉调配物。在一个实施例中，调配物包括尼古丁粒子。在另一实施例中，调配物进一步包括赋形剂。在另一实施例中，调配物进一步包括治疗剂。在另一实施例中，调配物进一步包括调味剂组分。

如本文中所预期，任何形式的尼古丁可以用作尼古丁基组分。优选地，所使用的尼古丁形式是实现快速摄入到患者肺部中的形式。可以被形成为粒子的尼古丁形式是优选的。还可以使用可以被碾磨或与糖或其它组分共碾磨的尼古丁形式。在另一实施例中，尼古丁与糖或其它组分掺合。在一个实施例中，尼古丁为盐，其在室温下为固体。尼古丁可以进一步为尼古丁的药理学活性类似物或衍生物，或者为单独地或与其它活性物质组合地模仿尼古丁的效果的物质。如果尼古丁为碱，则其可以添加到例如水的液体载剂，且混合以产生大体上均质的液体混合物，所述大体上均质的液体混合物然后可以通过各种方法干燥以形成干燥颗粒调配物。在其它实施例中，还可以使用可溶于液体载剂中或可与液体载剂混溶的尼古丁形式。举例来说，尼古丁可以是尼古丁碱，其在室温下是可在水中混溶的液体。替代地，尼古丁碱可以是油调配物。

在一个方面中，本发明涉及一种适于吸入的干粉尼古丁调配物，其中尼古丁的浓度介于约0.5％和约10％之间。在一个实施例中，尼古丁的浓度为约0.5％。在另一实施例中，尼古丁的浓度为约1％。在另一实施例中，尼古丁的浓度为约1.5％。在另一实施例中，尼古丁的浓度为约2％。在另一实施例中，尼古丁的浓度为约2.5％。在另一实施例中，尼古丁的浓度为约3％。在另一实施例中，尼古丁的浓度为约3.5％。在另一实施例中，尼古丁的浓度为约4％。在另一实施例中，尼古丁的浓度为约4.5％。在另一实施例中，尼古丁的浓度为约5％。在另一实施例中，尼古丁的浓度为约5.5％。在另一实施例中，尼古丁的浓度为约6％。在另一实施例中，尼古丁的浓度为约6.5％。在另一实施例中，尼古丁的浓度为约7％。在另一实施例中，尼古丁的浓度为约7.5％。在另一实施例中，尼古丁的浓度为约8％。在另一实施例中，尼古丁的浓度为约8.5％。在另一实施例中，尼古丁的浓度为约9％。在另一实施例中，尼古丁的浓度为约9.5％。在另一实施例中，尼古丁的浓度为约10％。

在一个实施例中，调配物包含尼古丁粒子(在本文中也被称为尼古丁基组分)，基于所述粒子的MMAD，所述粒子的大小大体上介于约1-10微米之间。在又一实施例中，调配物包含大小大体上介于约1-7微米之间的尼古丁粒子。在另一实施例中，调配物包含大小大体上介于约2-5微米之间的尼古丁粒子。在又一实施例中，调配物包含大小大体上介于约2-3微米之间的尼古丁粒子。通过选择性地限制或排除大小低于约1微米或大小低于约2微米的尼古丁粒子，本发明的调配物消除或至少削弱了个体将尼古丁呼出回到环境中的能力，由此有效地削弱或消除了二手烟中所含有的尼古丁的产生。此外，通过选择性地限制或排除不可吸入性尼古丁粒子，本发明的调配物削弱了由于尼古丁粒子被捕获于较大呼吸道、口咽、声门声带和较接近或较靠近嘴巴的其它解剖区中而造成的有害刺激。因此，在一些实施例中，尼古丁粒子大小范围内的最小粒子为至少约1微米、至少约1.1微米、至少约1.2微米、至少约1.3微米、至少约1.4微米、至少约1.5微米、至少约1.6微米、至少约1.7微米、至少约1.8微米、至少约1.9微米、至少约2微米、至少约2.1微米、至少约2.2微米、至少约2.3微米、至少约2.4微米、至少约2.5微米、至少约2.6微米、至少约2.7微米、至少约2.8微米、至少约2.9微米，或至少约3微米。在一些实施例中，尼古丁粒子大小范围内的最大粒子不大于约10微米、不大于约7微米、不大于约6微米、不大于约5微米、不大于约4.5微米、不大于约4微米、不大于约3.5微米，或不大于约3微米。在某些实施例中，不多于约10％的尼古丁粒子小于约1微米。在某些实施例中，不多于约10％的尼古丁粒子小于约2微米。在其它实施例中，至少90％的尼古丁粒子小于约10微米。在其它实施例中，至少90％的尼古丁粒子小于约7微米。在其它实施例中，至少90％的尼古丁粒子小于约5微米。在一个实施例中，不多于约10％的尼古丁粒子小于约1微米，且至少90％的尼古丁粒子小于约10微米。在一个实施例中，不多于约10％的尼古丁粒子小于约1微米，且至少90％的尼古丁粒子小于约7微米。在一个实施例中，不多于约10％的尼古丁粒子小于约2微米，且至少90％的尼古丁粒子小于约5微米。在一个实施例中，不多于约10％的尼古丁粒子小于约2微米，且至少90％的尼古丁粒子小于约3微米。

在一个实施例中，粒子的质量中值空气动力学直径(MMAD)为约2.0微米。在一个实施例中，粒子的MMAD为约2.1微米。在一个实施例中，粒子的MMAD为约2.2微米。在一个实施例中，粒子的MMAD为约2.3微米。在一个实施例中，粒子的MMAD为约2.4微米。在一个实施例中，粒子的MMAD为约2.5微米。在一个实施例中，粒子的MMAD为约2.6微米。在一个实施例中，粒子的MMAD为约2.7微米。在一个实施例中，粒子的MMAD为约2.8微米。在一个实施例中，粒子的MMAD为约2.9微米。在一个实施例中，粒子的MMAD为约3.0微米。在一个实施例中，粒子的MMAD为约3.1微米。在一个实施例中，粒子的MMAD为约3.2微米。在一个实施例中，粒子的MMAD为约3.3微米。在一个实施例中，粒子的MMAD为约3.4微米。在一个实施例中，粒子的MMAD为约3.5微米。在一个实施例中，粒子的MMAD为约3.6微米。在一个实施例中，粒子的MMAD为约3.7微米。在一个实施例中，粒子的MMAD为约3.8微米。在一个实施例中，粒子的MMAD为约3.9微米。在一个实施例中，粒子的MMAD为约4.0微米。在一个实施例中，粒子的MMAD为约4.1微米。在一个实施例中，粒子的MMAD为约4.2微米。在一个实施例中，粒子的MMAD为约4.3微米。在一个实施例中，粒子的MMAD为约4.4微米。在一个实施例中，粒子的MMAD为约4.5微米。在一个实施例中，粒子的MMAD为约4.6微米。在一个实施例中，粒子的MMAD为约4.7微米。在一个实施例中，粒子的MMAD为约4.8微米。在一个实施例中，粒子的MMAD为约4.9微米。在一个实施例中，粒子的MMAD为约5.0微米。

所属领域的技术人员将理解，本文中所描述的粒子大小范围不是绝对范围。举例来说，具有约2-5微米的大小范围的本发明的尼古丁粒子混合物可以含有小于或大于约2-5微米范围的一部分粒子。在一个实施例中，如针对本发明的调配物的任何特定组分所呈现的粒子大小值表示D90值，其中混合物的90％的粒子大小小于D90值。在另一实施例中，粒子大小范围表示粒子大小分布(PSD)，其中混合物的粒子的百分比处于所列范围内。举例来说，约2-5微米的尼古丁粒子大小范围可以表示具有在约2-5微米范围内的至少50％的粒子的尼古丁粒子混合物，但更优选地是更高百分比，例如但不限于：60％、70％、80％、90％、95％、97％、98％乃至99％。

应了解，尼古丁基组分粒子可以为球形或具有任何其它期望形状。在一个实施例中，粒子可以具有不平坦的或“微凹的”表面。在此类实施例中，不平坦的表面可以增加额外组分依附到尼古丁粒子的能力且产生均一涂覆物。举例来说，额外组分可以是例如薄荷醇的治疗剂，从而保证碰撞咳嗽受体的每个尼古丁粒子被涂覆有将抑制咳嗽反射的薄荷醇。不平坦的表面还可以随着粒子行进通过空气而产生相对湍流，因此向粒子提供空气动力学提升。在此类实施例中，具有此类形状的粒子可以较容易被夹带于和保持夹带于由个体吸入的空气中，由此改进了尼古丁基组分粒子行进到个体的呼吸道并保持在个体的呼吸道中的能力。

在一个实施例中，调配物包含至少一种氨基酸。在一个实施例中，氨基酸通过将本发明的组成物的降解减少任何程度而充当稳定剂。在一个实施例中，氨基酸充当载剂。在另一实施例中，氨基酸通过凭借其缓冲能力而充当缓冲剂来防止本发明的组成物的降解。在另一实施例中，氨基酸充当粉末流动增强剂。在另一实施例中，本发明的组成物中的氨基酸改进粉末的流动。在另一实施例中，本发明的组成物中的氨基酸致使粉末调配物的粒子较容易被夹带于和保持夹带于由个体吸入的空气中，由此改进了组成物粒子行进到呼吸道并保持于呼吸道中的能力。在一个实施例中，调配物中的氨基酸的百分比介于0.5％和10％之间。在一些实施例中，调配物中的氨基酸的百分比介于1.5％和2.5％之间。在其它实施例中，调配物中的氨基酸的百分比介于0.5％和2.5％之间。在另外其它实施例中，调配物中的氨基酸的百分比介于1.5％和5％之间。在一个实施例中，调配物中的氨基酸的百分比为约2.5％。在另一实施例中，调配物中的氨基酸的百分比为约5％。在另一实施例中，调配物中的氨基酸的百分比为约7.5％。在另一实施例中，调配物中的氨基酸的百分比为约10％。在另一实施例中，氨基酸的百分比为约20％。在另一实施例中，氨基酸的百分比为约30％。在另一实施例中，氨基酸的百分比为约40％。在另一实施例中，氨基酸的百分比为约50％。在另一实施例中，氨基酸的百分比为约60％。在另一实施例中，氨基酸的百分比为约70％。在另一实施例中，氨基酸的百分比为约80％。在另一实施例中，氨基酸的百分比为约90％。在另一实施例中，氨基酸的百分比为约95％。在另一实施例中，氨基酸的百分比为约97.5％。在另一实施例中，氨基酸的百分比为约99％。在一个实施例中，氨基酸为亮氨酸。在另一实施例中，氨基酸为赖氨酸。在另一实施例中，氨基酸为甘氨酸。

在一个实施例中，调配物进一步包括赋形剂。如本文中所预期，赋形剂的一个实施例为膨胀剂。膨胀剂可以包含在室温下通常为固体的可吸入糖。糖可以自身碾磨为颗粒调配物，或与尼古丁组分共碾磨。糖还可能可溶于例如水的液体载剂中。合适的糖的实例为但不限于乳糖、蔗糖、棉籽糖、海藻糖、果糖、右旋糖、葡萄糖、麦芽糖、卵磷脂、甘露醇或其组合。在一个实施例中，糖为乳糖。在另一实施例中，乳糖为粗乳糖。在另一实施例中，糖为α单水合物乳糖。糖可以是天然或合成糖，且可以包含糖的任何类似物或衍生物。应了解，被批准为赋形剂的任何形式的糖可以在产生尼古丁基组分的过程中用作载剂。所属领域的技术人员将理解，虽然不是必需的，但糖优选地为医药级。优选地，用于自身碾磨、与尼古丁组分共碾磨或产生可流动混合物的医药级糖是非球化糖。医药级糖可以在与尼古丁进行干混或湿混之前以非球化形式制备。举例来说，医药级糖可以首先通过冷冻干燥、碾磨、微粉化等等以非球化形式制备。在某些实施例中，医药级糖可以经受碾磨、敲打、研磨、压碎、切割、筛分或如由所属领域的技术人员所理解的其它物理降解过程，这最终减小了糖的粒子大小且产生了非球化糖。在一个实施例中，糖粒子大小为至少约60微米。在一个实施例中，糖粒子大小介于60和90微米之间。在一个实施例中，糖粒子大小大于约90微米。在一个实施例中，糖粒子大小为约60微米。

应了解，所使用的尼古丁对糖比率不存在限制，且所使用的实际比率将基于尼古丁基组分粒子中所期望的尼古丁的浓度。因此，在一个实施例中，糖的浓度为至少约50％。在另一实施例中，糖的浓度介于约50％和约99％之间。

在另一实施例中，调配物可以进一步包括赋形剂，其是任何医药学上可接受的材料、组成物或载剂，例如在个体体内或向个体携载或输送本发明内有用的化合物使得其可以执行其既定功能的过程中所涉及的液态或固态填充剂、稳定剂、分散剂、悬浮剂、稀释剂、增稠剂、溶剂或封装材料。在一个实施例中，调配物进一步包括稳定剂。每种材料必须在与包含尼古丁的调配物的其它成分相容且对个体无害的意义上是“可接受的”。可以在本发明的调配物中有用的一些材料包含医药学上可接受的载剂，例如：糖，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，例如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素和其衍生物，例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维素；西黄蓍胶粉；麦芽；明胶；滑石；赋形剂，例如可可油和栓剂蜡；油，例如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；二醇，例如丙二醇；多元醇，例如丙三醇、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；酯，例如油酸乙酯和乙基月桂酸酯；琼脂；缓冲剂，例如氢氧化镁和氢氧化铝；表面活性剂；氨基酸，例如亮氨酸、L-亮氨酸、D-亮氨酸、DL-亮氨酸、异亮氨酸、赖氨酸、缬氨酸、精氨酸、天冬氨酸、苏氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、甘氨酸；褐藻酸；多种氨基酸的衍生物，例如一种氨基酸的衍生物，例如阿斯巴甜糖或乙酰磺胺酸K；磷脂，例如二棕榈酰基磷脂酰胆碱、二硬脂酰基磷脂酰胆碱、二花生酰基磷脂酰胆碱、双二十二酰基磷脂酰胆碱或双磷脂酰甘油；无热原质水；等渗生理盐水；林格氏溶液；乙醇；磷酸缓冲剂溶液；以及医药调配物中所采用的其它无毒相容物质。可以在调配物中有用的其它医药学上可接受的材料包含任何和所有涂覆物、抗菌和抗真菌剂以及吸收延迟剂等等，其与尼古丁或本发明内有用的任何其它化合物的活性相容且对于个体是生理学上可接受的。补充活性化合物，包含那些化合物的医药学上可接受的盐，也可以并入组成物中。可以包含在用于实践本发明的组成物中的其它额外成分在所属领域中是已知的，且描述于例如雷明顿氏医药科学(Remington's Pharmaceutical Sciences)(热纳罗(Genaro)编，马克出版公司(MackPublishing Co.)，1985，宾夕法尼亚州伊斯顿(Easton，PA))中，所述文献以引用的方式并入本文中。在一个实施例中，载剂为氨基酸。

在一个实施例中，本发明的调配物可以进一步包括治疗剂。在一个实施例中，治疗剂为咳嗽抑制剂。在一个实施例中，咳嗽抑制剂组分为薄荷醇。在一个实施例中，调配物中的薄荷醇的浓度介于约0.5％和约20％之间。如本文中所预期，例如固体形式的薄荷醇的任何形式的薄荷醇可以用于处理成本发明内有用的薄荷醇粒子、粉末、溶液或悬浮液。固体形式的薄荷醇的非限制性实例包含粉末、晶体、凝固馏出物、薄片和压制品。在一个实施例中，薄荷醇呈晶体的形式。薄荷醇可以使用所属领域中已知的任何方法处理成范围在约5微米(μm)到约10μm内的大小的粒子。在一些实施例中，薄荷醇与其它液态或固态添加剂掺混以供处理。此外，还可以使用颗粒添加剂。在一个实施例中，薄荷醇与二氧化硅掺混。在另一实施例中，薄荷醇与例如乳糖的糖掺混。在湿式工艺的一些实施例中，薄荷醇在液体载剂中被处理。在另一实施例中，额外咳嗽抑制剂组分为薄荷。在一个实施例中，调配物中的薄荷的浓度介于约0.5％和约20％之间。如本文中所预期，例如固体形式的薄荷的任何形式的薄荷可以用于处理成本发明内有用的薄荷粒子、粉末、溶液或悬浮液。在一个实施例中，本发明的调配物不包含治疗剂。在一个实施例中，治疗剂为抗癌剂。

在一个实施例中，治疗剂可以包含具有大小大体上介于5和10微米之间的粒子的咳嗽抑制剂组分。在另一实施例中，额外咳嗽抑制剂组分可以包含苯佐卡因。应了解，额外咳嗽抑制剂组分可以包含被批准用于抑制咳嗽的任何化合物。通过选择性地包含介于5-10微米之间的薄荷醇粒子，这些不可吸入性薄荷醇粒子可以减轻个体的上呼吸道的咳嗽。因此，在一些实施例中，额外咳嗽抑制剂组分粒子大小范围内的最小粒子为至少约5微米、至少约6微米、至少约7微米或至少约8微米。在一些实施例中，额外咳嗽抑制剂组分粒子大小范围内的最大粒子不大于约10微米、不大于约9微米、不大于约8微米或不大于约7微米。在某些实施例中，不多于约10％的额外咳嗽抑制剂粒子小于约5微米。在其它实施例中，至少90％的额外咳嗽抑制剂粒子小于约10微米。在其它实施例中，至少90％的额外咳嗽抑制剂粒子小于约8微米。在一个实施例中，不多于约10％的额外咳嗽抑制剂粒子小于4微米，且至少90％的额外咳嗽抑制剂粒子小于约10微米。在一个实施例中，不多于约10％的额外咳嗽抑制剂粒子小于约5微米，且至少90％的额外咳嗽抑制剂粒子小于约8微米。尽管在优选实施例中额外咳嗽抑制剂组分由大体上在5-10微米范围内的粒子构成，但额外咳嗽抑制剂组分可以包括更广范围内的粒子。在一个实施例中，额外咳嗽抑制剂组分可以包括在5-25微米范围内的粒子。在另一实施例中，额外咳嗽抑制剂组分包括大体上在5-50微米范围内的粒子。在又一实施例中，额外咳嗽抑制剂组分包括大体上在5-100微米范围内的粒子。

在另一实施例中，本发明的调配物可以进一步包含具有大小大体上介于10-200微米之间的粒子的额外咳嗽抑制剂组分。此额外咳嗽抑制剂组分可以代替先前所论述的在5-10范围内的额外咳嗽抑制剂组分或作为其补充而添加到调配物。因此，本发明的调配物可以包括两种额外咳嗽抑制剂组分，其中每种额外咳嗽抑制剂组分具有大体上不同的粒子大小分布。10-200微米的额外咳嗽抑制剂组分可以减轻由于口咽、声门声带和较接近或较靠近嘴巴的含有受体的其它解剖区的刺激而造成的咳嗽，所述刺激可能会触发咳嗽或触发其它有害感觉。如本文中所预期，这些较大粒子大体上被禁止进入声门下呼吸道。因此，在一些实施例中，额外咳嗽抑制剂组分粒子大小范围内的最小粒子为至少约10微米、至少约12微米、至少约20微米、至少约30微米或至少约50微米。在一些实施例中，额外咳嗽抑制剂组分粒子大小范围内的最大粒子不大于约200微米、不大于约150微米、不大于约120微米、不大于约100微米、不大于约90微米或不大于约80微米。在某些实施例中，不多于约10％的额外咳嗽抑制剂组分粒子小于约10微米。在某些实施例中，不多于约10％的额外咳嗽抑制剂组分粒子小于约20微米。在其它实施例中，至少90％的额外咳嗽抑制剂组分粒子小于约200微米。在其它实施例中，至少90％的额外咳嗽抑制剂组分粒子小于约150微米。在其它实施例中，至少90％的额外咳嗽抑制剂组分粒子小于约100微米。在一个实施例中，不多于约10％的额外咳嗽抑制剂组分粒子小于10微米，且至少90％的额外咳嗽抑制剂组分粒子小于约200微米。在一个实施例中，不多于约10％的额外咳嗽抑制剂组分粒子小于约12微米，且至少90％的额外咳嗽抑制剂组分粒子小于约100微米。在一个实施例中，额外咳嗽抑制剂组分包含大小介于约10-200微米之间的薄荷醇粒子。在另一实施例中，具有大小介于约10-200微米之间的粒子的额外咳嗽抑制剂组分可以包含苯佐卡因。应了解，具有大小介于约10-200微米之间的粒子的额外咳嗽抑制剂组分可以包含被批准用于抑制咳嗽的任何化合物。在另一实例中，在本发明的调配物中添加除尼古丁组分以外的至少一种组分可以用以稀释含尼古丁的粒子且减轻由于尼古丁刺激口咽、声带和接近气管的其它解剖区而造成的咳嗽。

在一个实施例中，本发明的调配物可以任选地包含具有大小大体上介于约10-1000微米之间的粒子的调味剂组分。在一个实施例中，调味剂组分由大体上在约10-200微米范围内的粒子构成。在优选实施例中，调味剂组分由大体上在约10-100微米范围内的粒子构成。此调味剂组分利用可能会在口腔中影响个体的此类嵌入式较大粒子来产生期望的调味剂。此外，通过将此类调味剂组分粒子的大小限制为大于约10微米，这些粒子进入到个体肺部的能力受到限制。因此，在一些实施例中，调味组分粒子大小范围内的最小粒子为至少约10微米、至少约12微米、至少约20微米、至少约30微米或至少约50微米。在一些实施例中，调味组分粒子大小范围内的最大粒子不大于约1000微米、不大于约500微米、不大于约200微米、不大于约150微米、不大于约120微米、不大于约100微米、不大于约90微米或不大于约80微米。在某些实施例中，不多于约10％的调味剂组分粒子小于约10微米。在某些实施例中，不多于约10％的调味剂组分粒子小于约20微米。在其它实施例中，至少90％的调味剂组分粒子小于约1000微米。在其它实施例中，至少90％的调味剂组分粒子小于约500微米。在其它实施例中，至少90％的调味剂组分粒子小于约200微米。在其它实施例中，至少90％的调味剂组分粒子小于约150微米。在其它实施例中，至少90％的调味剂组分粒子小于约100微米。在一个实施例中，不多于约10％的调味剂组分粒子小于10微米，且至少90％的调味剂组分粒子小于约1000微米。在一个实施例中，不多于约10％的调味剂组分粒子小于10微米，且至少90％的调味剂组分粒子小于约200微米。在一个实施例中，不多于约10％的调味剂组分粒子小于10微米，且至少90％的调味剂组分粒子小于约100微米。在一个实施例中，调味剂组分为薄荷。在另一实施例中，调味剂组分为薄荷醇。在其它实施例中，调味剂组分可以包含烟草、水果调味剂，或糖果或烘焙中所使用的食品级调味剂。应了解，调味剂化合物可以是所属领域中已知的任何调味化合物，优选地为法规批准的调味化合物。

本发明包含由尼古丁、糖和氨基酸组成的调配物。本发明还包含由尼古丁、糖、调味剂组分和氨基酸组成的调配物。本发明包含由尼古丁、糖、氨基酸和赋形剂组成的调配物。本发明包含由尼古丁、糖、氨基酸和咳嗽抑制剂组成的调配物。本发明还包含由尼古丁、糖、调味剂组分、氨基酸和赋形剂组成的调配物。本发明还包含由尼古丁、糖、调味剂组分、氨基酸、赋形剂和咳嗽抑制剂组成的调配物。本发明还包含由尼古丁、糖、调味剂组分、氨基酸和赋形剂组成的调配物。本发明还包含由尼古丁、糖、调味剂组分、氨基酸和咳嗽抑制剂组成的调配物。在一个实施例中，糖为乳糖。在一个实施例中，氨基酸选自由甘氨酸和赖氨酸组成的群组。在一个实施例中，赋形剂为磷脂。在一个实施例中，调味剂组分为薄荷醇。在一个实施例中，咳嗽抑制剂选自由薄荷醇和薄荷组成的群组。

在各种实施例中，本发明的调配物中的每种组分的相对重量百分比可以变化以实现不同特性。因此，所属领域的技术人员将理解，组分的相对重量百分比可以出于各种原因而修改，所述原因是例如但不限于：在调节个体的呼吸道上的粗糙度水平时实现某种水平的血液尼古丁浓度，在调节治疗的个体所感知的满足程度时实现某种水平的粗糙度，实现患者肺部中的尼古丁的较好摄入，实现较快血液尼古丁动力学，优化调配物的咳嗽抑制剂性能，改变或改进调配物的口味，以及调整尼古丁的相对剂量。在某些实施例中，调配物可以是约1-20重量％调味剂组分，优选重量为1-5％调味剂组分。在某些实施例中，调配物可以是约1重量％到约10重量％咳嗽抑制剂，优选重量为约0.5％到约5％咳嗽抑制剂。在各种实施例中，除任何调味剂组分、咳嗽抑制剂组分、载剂或其它组分以外，调配物的剩余部分为尼古丁组分。在一个实施例中，调配物可以为近似10％尼古丁组分。

在一个实施例中，调配物中的乳糖的百分比介于50％和99％之间。在一个实施例中，调配物中的乳糖的百分比介于50％和80％之间。在一些实施例中，调配物中的乳糖的百分比介于75％和90％之间。在其它实施例中，调配物中的乳糖的百分比介于75％和85％之间。在另外其它实施例中，调配物中的乳糖的百分比介于80％和90％之间。在另外其它实施例中，调配物中的乳糖的百分比介于80％和99％之间。在一个实施例中，调配物中的乳糖的百分比为约50％。在一个实施例中，调配物中的乳糖的百分比为约60％。在一个实施例中，调配物中的乳糖的百分比为约70％。在一个实施例中，调配物中的乳糖的百分比为约80％。在另一实施例中，调配物中的乳糖的百分比为约90％。在另一实施例中，调配物中的乳糖的百分比为约95％。在另一实施例中，调配物中的乳糖的百分比为约99％。在一些实施例中，任何浓度的任何载剂可以取代乳糖。

在一个实施例中，调配物中的薄荷醇的百分比介于0％和20％之间。在一些实施例中，调配物中的薄荷醇的百分比介于5％和20％之间。在其它实施例中，调配物中的薄荷醇的百分比介于5％和15％之间。在另外其它实施例中，调配物中的薄荷醇的百分比介于10％和20％之间。在一个实施例中，调配物中的薄荷醇的百分比为约5％。在另一实施例中，调配物中的薄荷醇的百分比为约20％。

在一个实施例中，调配物中的薄荷的百分比介于0％和20％之间。在一些实施例中，调配物中的薄荷的百分比介于5％和20％之间。在其它实施例中，调配物中的薄荷的百分比介于5％和15％之间。在另外其它实施例中，调配物中的薄荷的百分比介于10％和20％之间。在一个实施例中，调配物中的薄荷的百分比为约5％。在另一实施例中，调配物中的薄荷的百分比为约20％。

使用方法

在一个方面中，本发明涉及用于控制由个体吸入的尼古丁的量和薄荷醇的量的方法，包含增加、减少或维持由个体吸入的粉末调配物中的尼古丁的量和薄荷醇的量。举例来说，如图1所示出，方法100包含以下步骤：识别供个体吸入的尼古丁的浓度110；识别供个体吸入的尼古丁的总剂量120；识别供个体吸入的薄荷醇的浓度130；识别供个体吸入的薄荷醇的总剂量140。最后，步骤150向个体提供包括具有所识别浓度的尼古丁的尼古丁粒子且包括具有所识别浓度的薄荷醇的薄荷醇粒子的一定量的调配物，使得调配物中的尼古丁粒子和薄荷醇粒子的总量等于尼古丁的总剂量和薄荷醇的总剂量。

在另一实施例中，如图2中所示出，方法200包括用于在维持由个体吸入的薄荷醇的量的同时减少尼古丁的量的步骤。方法200包含以下步骤：识别供个体吸入的具有基本薄荷醇浓度的尼古丁调配物中的尼古丁浓度210；提供包括一定量的调配物的第一剂量，调配物包括具有所识别浓度的尼古丁的尼古丁粒子和具有基本薄荷醇浓度的薄荷醇粒子220；以及提供包括一定量的调配物的至少一种额外剂量，调配物包括尼古丁粒子，其中至少一种额外剂量相比于第一剂量中的调配物包括较少的尼古丁粒子且包括与第一剂量中相同的基本薄荷醇浓度230。

现在参看图3，概述三种不同调配物，其中每种调配物被设计成递送相同剂量的尼古丁(1mg)。为了实现基本水平的尼古丁递送(调配物1)，尼古丁的总剂量形成包括5％亮氨酸和90％乳糖的粉末的20mg总调配物量的部分，这会在调配物中产生5％的尼古丁浓度。假定每单次吸入可以吸入近似1mg的粉末，则每单次吸入会吸入约0.05mg的尼古丁，且在完成约20回单次吸入之后施予尼古丁的总剂量以摄取20mg的调配物粉末。为了在递送1mg的尼古丁时实现增加水平的薄荷醇递送，尼古丁的总剂量为包括5％亮氨酸、85％乳糖和5％薄荷醇的粉末的20mg总调配物量的部分，这会产生5％的尼古丁浓度(调配物2)。假定每单次吸入可以吸入近似1mg的粉末，则每单次吸入会吸入约0.05mg的尼古丁，且在完成约20回单次吸入之后施予尼古丁的总剂量以摄取20mg的调配物粉末。通过每吸入摄取一定量的薄荷醇，与调配物1相比，用户体验到增加水平的咳嗽抑制。为了在递送1mg的尼古丁时实现进一步增加水平的咳嗽抑制，尼古丁的总剂量形成包括5％亮氨酸、70％乳糖和20％薄荷醇的粉末的20mg总调配物量的部分，这会产生5％的尼古丁浓度(调配物3)。假定每单次吸入可以吸入近似1mg的粉末，则每单次吸入会吸入约0.05mg的尼古丁，且在完成约20回单次吸入之后施予尼古丁的总剂量以摄取20mg的调配物粉末。通过每吸入摄取增加量的薄荷醇，与调配物1和2相比，用户体验到增加水平的咳嗽抑制。图3和4中所提供的调配物是示范性的，且任何成分可以被本文中所描述的相当的取代物或赋形剂取代。

在另一实施例中，尼古丁的总剂量可以逐渐地减少。举例来说，如图4中所示出，概述三种不同调配物，其中每种调配物被设计成在维持相同量的咳嗽抑制时递送不同(较小)总剂量的尼古丁。以调配物4开始，1mg总剂量的尼古丁形成包括5％亮氨酸、80％乳糖和10％薄荷醇的粉末的20mg总调配物量的部分，这会产生5％的尼古丁浓度。假定每单次吸入可以吸入近似1mg的粉末，这意味着每单次吸入会吸入约0.05mg的尼古丁，且在初始尼古丁剂量下完成约20回单次吸入之后施予尼古丁的总剂量。调配物5被设计成用于递送具有相同水平的咳嗽抑制的0.5mg的尼古丁总剂量。因此，0.5mg总剂量的尼古丁可以形成包括5％亮氨酸、82.5％乳糖和10％薄荷醇的粉末的20mg总调配物量的部分，这会产生约2.5％的尼古丁浓度。假定每单次吸入可以吸入近似1mg的粉末，这意味着每单次吸入会吸入约0.025mg的尼古丁，且在以相同水平的咳嗽抑制完成约20回单次吸入之后施予尼古丁的总剂量。调配物6被设计成用于递送再次具有相同水平的咳嗽抑制的0.3mg的尼古丁总剂量。因此，0.3mg总剂量的尼古丁可以形成包括5％亮氨酸、83.5％乳糖和10％薄荷醇的粉末的20mg总调配物量的部分，这会产生约1.5％的尼古丁浓度。假定每单次吸入可以吸入近似1mg的粉末，这意味着每单次吸入会吸入约0.015mg的尼古丁，且在以相同水平的咳嗽抑制完成约20回单次吸入之后施予尼古丁的总剂量。因此，个体可以通过随后施予调配物4-6逐渐地降低所施予的尼古丁的总剂量，同时贯穿所递送的尼古丁的减少过程体验到恒定水平的咳嗽抑制。在一个实施例中，具有递减的尼古丁浓度的调配物可以在戒烟疗程中使用。类似地，个体可以通过随后施予具有递增的尼古丁浓度的调配物来逐渐地增加所施予的尼古丁的总剂量，同时贯穿所递送的尼古丁的增加过程体验到恒定水平的咳嗽抑制。附图中所描述的调配物是示范性的，且任何成分可以被本文中所描述的相当的取代物或赋形剂取代。

应了解，增加、减少或维持尼古丁调配物中的尼古丁的总剂量的任何方式可以与增加、减少或维持调配物中的薄荷醇的量的任何方式组合。

如本文中所预期，粉末的特定调配物量或总调配物量内的尼古丁的浓度不存在限制，实际上，本发明涉及能够在经由干粉吸入器向个体递送总剂量的尼古丁时更改这些参数中的一个或两个参数。此外，每吸入所吸入的粉末的实际量不存在限制。此类量可以取决于所使用的干粉吸入器的功能性，或其可以为用户性能相依的，其中用户选择经由所使用的干粉吸入器进行较浅的或较深的吸入。此外，通过经过多次吸入施予总剂量的尼古丁，个体可以更一致地确保摄入总剂量的尼古丁，因为经由一次或多次后续吸入最终校正了单次吸入期间发生的任何用户误差。

制造方法

本发明还涉及制造本发明的调配物的方法。在一个实施例中，所述方法包括干混。在一个实施例中，所述方法包括湿混。

现在参看图5，描绘产生本文中所描述的调配物中的任一种调配物的示范性干式工艺或方法300。举例来说，在步骤310中，干磨酒石酸尼古丁。在步骤312处，将尼古丁与乳糖和亮氨酸混合。任选地，在步骤313处，添加例如薄荷醇的治疗剂。在一些实施例中，尼古丁或尼古丁盐不结合到调配物的任何其它组分。也就是说，调配物含有尼古丁或尼古丁盐的相异粒子，以及调配物的例如糖的其它组分的相异粒子。在一个实施例中，尼古丁不结合到糖。在一个实施例中，尼古丁不结合到氨基酸粒子。在一个实施例中，尼古丁不结合到亮氨酸粒子。在一个实施例中，尼古丁不结合到甘氨酸粒子。在一个实施例中，尼古丁不结合到甜菜碱粒子。在一个实施例中，尼古丁不结合到载剂。在一个实施例中，尼古丁不结合到乳糖和亮氨酸粒子。在另一实施例中，尼古丁不结合到薄荷醇粒子。在另一实施例中，尼古丁至少部分地结合到薄荷醇粒子。替代地，酒石酸尼古丁、乳糖和亮氨酸可以首先例如在步骤314中干混，且在步骤316中共碾磨。在另一实施例中，酒石酸尼古丁、乳糖、亮氨酸和例如薄荷醇的治疗剂首先例如在步骤318中干混，且在步骤320中共碾磨。在步骤330处，例如用筛网过滤所得调配物的粒子，以移除大于阈值大小值的任何粒子。在步骤340处，再次过滤所得调配物的粒子以移除小于阈值大小值的任何粒子，从而产生最终干粉调配物350。在一些实施例中，仅需要一个过滤步骤。在其它实施例中，需要两个或两个以上过滤步骤。任选地，在步骤360处，可以将调味剂组分添加到最终调配物350。步骤360可以含有获得正被添加的调味剂组分的期望的粒子大小(例如10-1000微米)所需要的任何数目的处理步骤。

本文中预期在本发明的方法和调配物中以及针对本发明的方法和调配物掺合粒子的任何方法。掺合可以在一个或多个步骤中进行，在连续、分批或半分批过程中进行。举例来说，如果使用两种或两种以上赋形剂，则其可以在与药剂微粒掺合之前或同时掺合在一起。

可以使用适于将微粒与一种或多种其它材料(例如赋形剂)有效地组合以实现掺合物均一性的基本上任何技术或装置来实行掺合。可以使用多种掺合器执行掺合过程。合适的掺合器的代表性实例包含V-掺合器、倾斜-锥形掺合器、立方体掺合器、仓式掺合器、静态连续掺合器、动态连续掺合器、轨道螺旋掺合器、行星掺合器、福期勃(Forberg)掺合器、水平双臂掺合器、水平高强度混合器、竖直高强度混合器、搅拌轮叶混合器、双锥形混合器、筒式混合器和翻滚掺合器。掺合器优选地具有医药产品所要求的严格卫生设计。

翻滚掺合器对于分批操作常常是优选的。在一个实施例中，通过在合适的容器中无菌地组合两种或两种以上组分(其可以包含干燥组分和小部分的液体组分两者)实现掺合。翻滚掺合器的一个实例为由美国新泽西州克里夫顿(Clifton,N.J.,USA)的Glen Mills公司发布且由瑞士巴塞尔的Willy A.Bachofen AG机械制造厂制造的TURBULA^TM。

对于连续或半连续操作，掺合器任选地可以具有旋转式馈送器、螺旋传送机，或用于干粉组分中的一种或多种干粉组分到掺合器中的控制引入的其它馈送器机构。

使用碾磨步骤来断裂和/或捣碎掺合粒子，以实现期望的粒子大小和大小分布，以及增强掺合物内的粒子分布。所属领域的普通技术人员应理解，任何碾磨方法可以用于形成本发明的粒子。可以使用所属领域中已知的多种碾磨工艺和设备。实例包含锤磨机、球磨机、辊磨机、盘磨机、喷射碾磨等等。优选地，使用干磨工艺。

现在参看图6，描绘产生本文中所描述的调配物中的任一种调配物的示范性湿式工艺或方法400。举例来说，在步骤410中，将酒石酸尼古丁与例如乳糖和亮氨酸的赋形剂掺混以形成可流动混合物。在步骤412处，使混合物雾化。替代地，在步骤414中，可以将酒石酸尼古丁与例如乳糖和亮氨酸的赋形剂以及例如薄荷醇的治疗剂掺混以形成可流动混合物。如本文中所预期，任何液体载剂可以在产生溶液或悬浮液的过程中使用。在一个实施例中，液体载剂为水。优选地，液体载剂是其中调配物的组分为可溶或可悬浮的液体载剂。因此，液体载剂可以是其中调配物的组分单独地或组合地形成优选地具有大体上均一组成物的可流动混合物或悬浮液的任何液体。

在步骤416处，使混合物雾化。在步骤420处，例如经由喷雾干燥器干燥混合物。替代地，可以任选地经由流化床干燥执行所述过程，其中酒石酸尼古丁可以改为喷雾干燥到赋形剂混合物上。在步骤430处，例如用筛网过滤所得尼古丁粒子，以移除大于阈值大小值的任何粒子。在步骤440处，再次过滤所得尼古丁粒子以移除小于阈值大小值的任何粒子，从而产生最终干粉调配物450。在一些实施例中，仅需要一个过滤步骤。在其它实施例中，需要两个或两个以上过滤步骤。任选地，在步骤460处，可以将调味剂组分添加到最终调配物450。步骤460可以含有获得正被添加的调味剂组分的期望的粒子大小(例如10-1000微米)所需要的任何数目的处理步骤。

例如经由喷雾干燥器干燥可流动混合物，以产生适于递送到个体的肺泡和下呼吸道的可流动混合物的复合粒子。应了解，使可流动混合物干燥的方法不存在限制。虽然优选方法利用喷雾干燥器，但可以使用能够产生适当大小的粒子的其它干燥技术，例如流化床干燥。在一个实施例中，混合物经由通过到喷雾干燥器的入口上的腔道而精细粉碎。在另一实施例中，可流动混合物可以通过雾化器，例如旋转式雾化器，以将可流动液体馈送到喷雾干燥器中。更进一步，可以使用任何速率的干燥(例如缓慢或快速速率干燥)，条件是此类速率的干燥引起形成期望的大小范围的干燥粒子。在尼古丁基组分的期望的粒子大小的隔离之前，经由喷雾干燥器形成的所得粒子可以具有约0.1到约5微米的粒子大小。

可以在干式工艺和湿式工艺两者中执行选定粒子大小的额外隔离/过滤。在湿式工艺中，可以调整喷雾干燥器的操作条件以产生大小被设定为能够行进到肺泡和肺部的较小呼吸道的粒子。举例来说，旋转式雾化器可以以约2到约20ml/min或2到约10ml/min或约2到约5ml/min的液体馈送速率操作。此外，旋转式雾化器可以从约10,000到约30,000rpm、从约15,000到约25,000rpm或从约20,000到约25,000rpm操作。应了解，可以通过喷雾干燥获得各种大小的粒子，且具有期望的粒子大小的粒子可以在例如经由一个或多个筛分步骤过滤时被更特定地选择，如本文中在其它地方所描述。喷雾干燥器可以在足够高的温度下操作以致使液体载剂快速放出，而不会将混合物内的糖和尼古丁的温度升高到这些化合物开始降解的点。因此，喷雾干燥器可以约120℃到约170℃的入口温度和约70℃到约100℃的出口温度操作。

应了解，使可流动混合物干燥的方法不存在限制。使可流动混合物干燥的方法的实例包含但不限于喷雾干燥、真空干燥和冷冻干燥。更进一步，可以使用任何速率的干燥(例如缓慢或快速速率干燥)，条件是此类速率的干燥引起形成期望的大小范围的干燥粒子。

如先前所提到，在湿式工艺中，例如经由流化床干燥器干燥液体载剂，以产生适于递送到个体的肺泡和下呼吸道的被涂覆有薄荷醇的尼古丁的复合粒子。应了解，使可流动混合物干燥的方法不存在限制。虽然优选方法利用流化床干燥器，但可以使用能够移除液体载剂且在尼古丁粒子上留下均一薄荷醇涂覆物的其它干燥技术。

如本文中所预期，本发明的粒子可以经由使用至少一个筛分步骤在相对窄的大小范围内产生。在此类实施例中，筛分步骤包含使用对应于期望的粒子大小范围的最小值或最大值的筛网以从混合物消除小于或大于期望的范围的粒子。举例来说，为了获得在约1-5微米范围内的尼古丁粒子，可以提供使用本文中所描述的碾磨工艺产生的尼古丁粒子混合物。尼古丁粒子混合物将具有取决于所使用的碾磨条件和/或输入到碾磨机的混合物的特性的大小分布。尼古丁粒子混合物可以首先通过5微米筛网，其中小于5微米的大体上所有粒子通过所述筛网并被收集。通过筛网的粒子然后可以转移到1微米筛网，其中大于1微米的大体上所有粒子不通过所述筛网。大于1微米的粒子可以从所述筛网被收集，其中所收集的粒子的大小将大体上在1-5微米范围内。因此，此类过程可以用于将任何粒子混合物的范围变窄到如贯穿本文中所描述的期望的粒子大小范围中的任一个粒子大小范围。

在另一实施例中，可以提供大体上满足期望的粒子大小范围的最小值或最大值标准的粒子混合物。举例来说，如果期望约2-5微米的尼古丁粒子大小范围，则可以提供其中大体上所有粒子小于5微米的尼古丁粒子混合物。通过修改碾磨条件，或在粒子被喷雾干燥时通过碾磨喷雾干燥的材料以产生通常小于5微米的粒子混合物，可以产生此类混合物。混合物然后可以转移通过2微米筛网，其中收集不通过所述筛网的粒子，且其中所收集的粒子大体上在期望的2-3微米范围内。

预期到，本发明的调配物的任一种组分的在期望的粒子大小范围内的粒子的百分比可以取决于用于产生所述组分的技术。举例来说，如果尼古丁组分的目标大小在2-5微米范围内，则应理解，当以相对小规模使用喷雾干燥产生技术时，大于90％的所述组分将在期望的范围内。然而，使用相对大规模的碾磨产生技术可能会在此类目标范围内仅得到大于70％的尼古丁组分。

本发明的配套件

本发明还涉及尼古丁配套件，包含但不限于尼古丁治疗配套件和戒烟配套件。在一个实施例中，配套件可以包含例如胶囊或泡壳包装的密封存储腔室中所容纳的多种尼古丁基粉末调配物剂量。如本文中所预期，至少两种调配物剂量具有等量的总尼古丁，但处于不同的尼古丁浓度。在其它实施例中，配套件包括具有不同浓度的尼古丁的至少两组散装尼古丁基粉末，以及用于测量粉末的设定量的构件，例如勺或标有刻度的测量容器，其可以装载到干粉吸入器的存储腔室中。

在另一实施例中，配套件包含用于例如30天疗法疗程的设定的尼古丁治疗或疗法疗程的预填充粉末胶囊。胶囊可以被填充有各种尼古丁浓度的各种量的粉末以适应治疗方案。在其它实施例中，配套件包含描述用于尼古丁治疗的方法的步骤的指导材料，尼古丁治疗包含但不限于戒烟治疗。所述方法的步骤可以包含借助于将干粉调配物剂量装载到干粉吸入器中来施予起始剂量，此后施予常规剂量，例如多种每日剂量，且最后施予最终剂量。

在另一实施例中，指导材料可以指导用户进行设定天数的尼古丁治疗疗程，其中可以调节每日尼古丁剂量。在一个实施例中，尼古丁治疗疗程持续约7天到约30天之间。在另一实施例中，尼古丁治疗疗程持续约10天到约45天之间。在另一实施例中，尼古丁治疗疗程持续约15天到约60天之间。在另一实施例中，尼古丁治疗疗程持续约30天到约90天之间。在优选实施例中，尼古丁治疗疗程持续约30天。在另一优选实施例中，尼古丁治疗疗程持续约45天。在另一优选实施例中，尼古丁治疗疗程持续约60天。在另一优选实施例中，尼古丁治疗疗程持续约90天。

本文中所引用的每一个专利、专利申请和公开的公开内容都特此以全文引用的方式并入本文中。虽然已参考特定实施例公开本发明，但显而易见的是，所属领域的其他技术人员可以在不脱离本发明的真实精神和范围的情况下设计出本发明的其它实施例和变化。所附权利要求书希望解释为包含所有此类实施例和等效变化。

Claims (17)

1.一种干粉尼古丁调配物，其包括尼古丁、至少一种糖，以及选自由甘氨酸和赖氨酸或其组合组成的群组的至少一种氨基酸，其中所述调配物适于吸入。

2.根据权利要求1所述的调配物，其进一步包括至少一种磷脂。

3.根据权利要求1所述的调配物，其中所述尼古丁包括酒石酸尼古丁。

4.根据权利要求1所述的调配物，其中尼古丁的浓度介于0.5％和10％之间。

5.根据权利要求1所述的调配物，其中糖的浓度介于50％和99％之间。

6.根据权利要求1所述的调配物，其中氨基酸的浓度介于0.5％和50％之间。

7.根据权利要求1所述的调配物，其进一步包括薄荷醇。

8.根据权利要求1所述的调配物，其进一步包括薄荷。

9.一种干粉尼古丁调配物，其由尼古丁、至少一种糖、薄荷以及选自由甘氨酸、赖氨酸和亮氨酸组成的群组的至少一种氨基酸组成，其中所述调配物适于吸入。

10.根据权利要求9所述的调配物，其中至少约40％的尼古丁和氨基酸粒子介于3和4微米之间。

11.根据权利要求9所述的调配物，其中至少约80％的尼古丁和氨基酸粒子介于1和7微米之间。

12.根据权利要求9所述的调配物，其中糖粒子大小为至少约50微米。

13.根据权利要求9所述的调配物，其中薄荷粒子大小为至少约20微米。

14.一种干粉尼古丁调配物，其包括尼古丁粒子、至少一种糖的粒子，以及选自由甘氨酸、赖氨酸和亮氨酸组成的群组的至少一种氨基酸的粒子，其中所述氨基酸粒子大体上不结合到所述尼古丁粒子，且其中所述调配物适于吸入。

15.根据权利要求14所述的调配物，其进一步包括至少一种磷脂。

16.根据权利要求14所述的调配物，其进一步包括薄荷醇。

17.根据权利要求14所述的调配物，其进一步包括薄荷。