CN104114151A - 用于含有烟碱的治疗组合物的赋形剂 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种意图用于治疗目的的组合物包含活性成分(例如，烟碱来源)和至少一种被多孔基底承载的非活性成分。所述非活性成分可以是具有影响它所施用的生物系统的pH的能力的物质(例如，将碱性物质和/或缓冲剂吸附在多孔载体上，从而与该载体亲密接触)。烟碱的代表形式包括游离碱(例如，作为烟碱和微晶纤维素的混合物)、烟碱盐(例如，作为重酒石酸烟碱)和烟碱波拉克磷树脂。所述碱性物质可以是碳酸钠，所述多孔基底可以是微晶纤维素。所述组合物可用于治疗中枢神经系统病症、疾病和障碍，且可以用作烟碱补偿疗法。

Description

用于含有烟碱的治疗组合物的赋形剂
技术领域
本发明涉及含有活性成分的组合物，所述活性成分可以被表征为具有药理学作用的那些且可以被认为可用于治疗目的，且具体地涉及也含有赋形剂的这样的组合物。
背景技术
中枢神经系统(CNS)病症、疾病或障碍可以由药物诱发；可以归因于遗传倾向、感染或外伤；或者可以具有未知病原学。它们包括神经精神病学障碍、神经性疾病和精神病；并且包括神经变性疾病、行为障碍、认知障碍和认知情感障碍。已经将几种CNS病症、疾病或障碍的临床表现归因于CNS功能障碍(即，由不当的神经递质释放水平、不当的神经递质受体性能、和/或神经递质与神经递质受体之间不当的相互作用引起的障碍)。
诸如烟碱等烟碱样化合物能够影响烟碱样乙酰胆碱能受体(nAChR)。nAChR的亚型存在于CNS和周围神经系统(PNS)中，但是亚型的分布是不同的。例如，某些亚型主要存在于脊椎动物脑中，有些其它亚型主要存在于自主神经节处，有些其它它亚型主要存在于神经肌肉接头处。烟碱样化合物对nAChR的活化会导致神经递质释放。参见，例如，Dwoskin等人,Exp.Opin.Ther.Patents,10:1561-1581(2000)；Schmitt等人,AnnualReports in Med.Chem.,35:41-51(2000)；Huang等人,J.Am.Chem.Soc.,127:14401-14414(2006)；Arneric等人,Biochem.Pharmacol.,74:1092-1101(2007)和Millar,Biochem.Pharmacol.,78:766-776(2009)，它们通过引用并入本文。
已经提示，烟碱和其它烟碱样化合物的施用可以产生多种药理学作用。参见，例如，Bencherif等人的美国专利号5,583,140；McDonald等人的美国专利号5,723,477；Jacobsen等人的美国专利号7,001,900；Dart等人的美国专利号7,135,484和Bencherif等人的美国专利号7,214,686；2010年5月7日提交的Ahmad等人的美国专利公开号2010/0004451和Borschke的美国专利申请系列号12/775,910；它们通过引用并入本文。作为结果，已经提示，烟碱和其它烟碱样化合物可以作为活性成分表现出在多种病症、疾病和障碍(包括影响CNS的那些)的治疗中的效用。另外，已经提出，施用烟碱和烟碱样化合物来治疗某些其它的病症、疾病和障碍。参见，例如，Smith等人的美国专利号5,604,231；Bencherif等人的美国专利号5,811,442；Rhodes等人的美国专利号6,238,689和Bencherif等人的美国专利号6,489,349，它们通过引用并入本文。此外，在帮助吸香烟者戒烟的工作中，已经采用烟碱的施用(即，作为戒烟辅助物)。例如，烟碱已经成为多种类型的所谓的“烟碱补偿疗法”或“NRT”产品的活性成分。参见，例如，在2010年4月28日提交的Brinkley等人的美国专利申请系列号12/769,335中阐述的背景技术，其通过引用并入本文。
已经提出，使用透皮贴剂来施用烟碱。含有烟碱的透皮贴剂产品的代表性类型已经在商业名称“Habitrol”、“Nicoderm”、“Nicorette”、“NicoretteCQ”、“Nicotinell”和“ProStep”下销售。也参见，例如，Etscom的美国专利号4,597,961；Bannon等人的美国专利号5,298,257；Wong等人的美国专利号5,603,947；Rose等人的美国专利号5,834,011；Osborne等人的美国专利号6,165,497和Anderson等人的美国专利号6,676,959，它们通过引用并入本文。还已经提示，烟碱的透皮施用可以伴随着摄入其它类型的含有烟碱的产品。参见，例如，Baker等人的美国专利号5,593,684；Gonda的美国专利公开号2009/0004249；和Fagerstrom,Health Values,18:15(1994)，它们通过引用并入本文。
提供烟碱的经口施用的一种特别流行的方式已经是，通过使用含有烟碱的口香糖。含有烟碱的口香糖产品已经在商业名称“Nicorette”、“Nicotinell”和“Zonnic”下销售。也参见，例如，Ferno等人的美国专利号3,845,217；Lichtneckert等人的美国专利号3,877,468；Lichtneckert等人的美国专利号3,901,248；Cherukuri等人的美国专利号6,344,222；Pinney等人的美国专利号6,358,060；Ream等人的美国专利号6,773,716，和Pinney等人的美国专利号6,893,654；和Hansson的美国专利公开号2004/0191322，它们通过引用并入本文。
已经用于提供烟碱的经口施用的另一种方式已经是，通过使用含有烟碱的锭剂或片剂类型的产品。含有烟碱的锭剂、微锭剂、片剂和微型片剂(microtab)类型的产品已经在商业名称“Commit”、“Nicorette”、“Nicotinell”和“NiQuitin”下销售。也参见，例如，Acharya的美国专利号5,110,605；Dam的5,733,574；Santus的美国专利号6,280,761；Andersson等人的美国专利号6,676,959，和Wilhelmsen的美国专利号6,248,760；Wilhelmsen的美国专利公开号2001/0016593，和Axelsson等人的美国专利公开号2010/0004294，它们通过引用并入本文。
烟碱还已经以鼻或口喷雾剂的形式施用。施用鼻喷雾剂形式的烟碱的多种示例性方式，描述在：Ferno等人的美国专利号4,579,858；Jones的美国专利号5,656,255，和Jones的美国专利号6,596,740，它们通过引用并入本文。施用口喷雾剂形式(诸如用于含服施用)的烟碱的多种示例性方式，描述在：Von Wielligh的美国专利号6,024,097；Lindell等人的美国专利公开号2003/0159702；Lindell等人的美国专利公开号2007/0163610和Axelsson的美国专利公开号2009/0023819；Lindell等人的EP 1458388；和Axelsson等人的PCT WO 2008/037470，它们通过引用并入本文。含有烟碱的喷雾剂已经在商业名称“Nicotrol NS”、“Quit”和“Zonnic”下销售。
已经提出了为了提供治疗效果的目的而施用烟碱的多种其它方式。例如，已经提示，可以将烟碱掺入下述形式中：口腔溶解膜剂(例如，Zerbe等人的美国专利号6,709,671；Leung等人的美国专利号7,025,983；和Leung等人的美国专利号7,491,406；和Chan等人的美国专利公开号2006/0198873，Bess等人的美国专利公开号2006/0204559和Lockwood等人的美国专利公开号2010/0256197)；口腔渗透装置(例如，Place等人的美国专利号5,147,654)；龈垫(例如，Yates的美国专利号6,319,510)；口腔贴剂(例如，Houze等人的美国专利公开号2006/0240087)；在药袋(pouch)或药囊(sachet)中的嗅型形式(例如，Ray等人的美国专利号4,907,605，和Axelsson等人的美国专利公开号2009/0293895)；唇膏(例如，Rolling的美国专利号7,105,173)和饮料(例如，Thompson的美国专利号6,268,386；Stillman的美国专利号7,115,297，和Knight的美国专利号7,435,749)。还已经提示，可以使用多种类型的吸入装置和蒸气递送系统来递送烟碱(例如，Ray的美国专利号4,284,809；Ray等人的美国专利号4,800,903；Bulbrook等人的美国专利号6,234,169，和Farr的美国专利号6,874,507；和Lechuga-Ballesteros的美国专利公开号2006/0018840，和Gonda的美国专利公开号2009/0005423；和Hon的EP 1618803)。
希望提供能够递送或施用(特别是通过鼻或口给药)用于治疗目的的活性成分的组合物。例如，希望提供包含至少一种活性成分和至少一种赋形剂的制剂。
发明内容
在一个方面，本发明涉及包含至少一种活性成分和至少一种赋形剂的组合物。代表性的活性成分是可以被表征为具有药理学作用且可以用于治疗目的的那些。代表性的活性成分可以是意图用于治疗目的的烟碱样化合物(例如，含有烟碱的组合物)(例如，烟碱样拮抗剂或烟碱样激动剂)。所述组合物具有药学上可接受的形式(例如，作为药物或作为饮食添加物)，且最优选地适合用于鼻或口递送。所述组合物包含至少一种活性成分来源和另外至少一种非活性成分。
在另一个方面，本发明涉及一种组合物，其由至少一种非活性成分和多孔载体(例如，具有固体形式(且优选微粒形式)的载体)的亲密混合物组成。在一个非常优选的实施方案中，所述非活性成分是具有改变它所施用的生物系统的pH的能力的材料。例如，可以将酸性材料和/或缓冲剂或碱性材料和/或缓冲剂吸附在多孔微粒载体(例如，微晶纤维素)上或者以其它方式提供成与所述多孔微粒载体亲密接触。所以，通过使用由与微晶纤维素相组合的碱性材料和/或缓冲剂组成的赋形剂，可以增强适合用于烟碱样化合物的口服施用(例如，用于烟碱样化合物的含服吸收)的组合物，其中所述烟碱样化合物以足以提供期望的治疗效果的量使用，且由与微晶纤维素亲密接触的碱性材料和/或缓冲剂组成的赋形剂以足以增强烟碱样化合物在施用所述组合物的生物系统内的摄取的量使用。
通过将多孔载体放置成与非活性成分亲密接触，所述非活性成分可以与得到的治疗组合物中的烟碱在物理上分离或分开。提供与多孔载体亲密接触的非活性成分(诸如碱或缓冲剂)可以提供几个益处，包括：(1)减少或消除非活性成分在本发明的治疗组合物的贮存过程中以不利方式与烟碱组分反应或以其它方式相互作用的能力；(2)提高非活性成分的操作容易(例如，通过将这样的成分置于可流动的微粒材料的形式)；和(3)增强在本发明的治疗组合物中使用的非活性成分的量的控制和可测性。这些益处可以在本发明的某些实施方案中实现，同时仍然使非活性成分能以及时方式从本发明的治疗组合物释放或分散。
本发明的组合物(包括含有其它药学上可接受的赋形剂成分的组合物)可以以适合施用给人受试者的形式(特别是以适合口服摄入的形式，且最优选地以适合活性成分的含服给药的形式)提供。用于治疗目的的含有烟碱的组合物的口服施用的示例性形式和构型包括：口香糖、片剂、锭剂、微锭剂、微型片剂(microtab)、膜和药袋型产品。
通常，将包含与碱性材料和/或缓冲剂亲密接触的微晶纤维素的组合物掺入到也包含烟碱样化合物的至少一种形式的制剂中。例如，所述烟碱样化合物可以是烟碱，且烟碱的形式可以是作为游离碱(例如，作为烟碱游离碱和多孔微粒载体(诸如微晶纤维素)的混合物)、烟碱盐(例如，作为酒石酸烟碱或重酒石酸烟碱或烟碱的另一种有机酸盐)、作为烟碱的树脂复合物(例如，烟碱波拉克磷树脂(polacrilex))或作为溶剂合物或其它适合形式。
在一个特定实施方案中，本发明提供了一种含有烟碱的药物组合物，其包含烟碱来源以及多孔载体和吸附在所述多孔载体上的非活性成分的混合物，所述非活性成分是呈碱或缓冲剂的形式，其中所述组合物是呈适于所述组合物的口或鼻递送的药学上可接受的形式。所述非活性成分通常是在碱性pH范围内缓冲的碱或缓冲剂或它们的组合，示例性的非活性成分包括碳酸钠、碳酸氢钠、磷酸三钠和它们的组合。基于所述混合物的总重量，所述混合物可以包含至少约70重量％的多孔载体(诸如微晶纤维素)和至多约30重量％的非活性成分。多孔载体和非活性成分的混合物可以进一步包括外保护涂层，诸如本领域已知的各种肠溶包衣材料(例如，丙烯酸聚合物诸如可在商业名称下得到的那些)。如上面所指出的，所述烟碱来源可以是游离碱形式，且所述烟碱游离碱也可以吸附在第二多孔载体(诸如微晶纤维素)上。
在另一个方面，本发明涉及一种用于治疗对活性成分做出响应的病症、疾病或障碍的方法。例如，通过给需要治疗的人受试者经口或经鼻施用有效量的制剂，可以治疗对烟碱样乙酰胆碱能受体的刺激治疗做出响应的病症、疾病或障碍，所述制剂包含至少一种烟碱样化合物和至少一种赋形剂，所述赋形剂由与多孔微粒载体掺在一起的碱性物质和/或缓冲剂组成或由多孔微粒载体所承载的碱性物质和/或缓冲剂组成(例如，与由微晶纤维素和碱性材料和/或缓冲剂组成的组合物亲密组合的烟碱)。
使用本发明的组合物可以治疗的示例性病症取决于采用的活性成分。例如，被表征为烟碱样化合物的活性成分可以用于治疗多种疾病和障碍，包括多种影响中枢神经系统的疾病和障碍。另外，包含烟碱样化合物(例如，烟碱)的组合物可以用作戒烟辅助物。
具体实施方式
现在将在下文中更完整地描述本发明。本发明可以表现为许多不同的形式，且不应解释为仅限于本文提出的实施方案；相反，提供这些实施方案只是为了使本公开内容满足适用的法律要求。如在本说明书和权利要求中所使用的，单数形式“一个”、“一种”和“所述”包括复数指示物，除非上下文另外清楚地指明。
本发明包括，提供可以用于治疗目的的组合物。也就是说，所述组合物可以用于治疗与疾病或病症有关的原因或征状，或以其它方式提供所述组合物施用的受试者的健康。所述组合物可以用作药物组合物或用作饮食添加物。所述组合物包含至少一种活性成分，且所述组合物可以适当地适合用于该活性成分的鼻或口递送。
一种特别优选的活性成分是可以被表征为烟碱样化合物的化合物。不同的烟碱样化合物和它们的施用方法阐述在2010年5月7日提交的Borschke的美国专利申请系列号12/775,910中，其通过引用并入本文。本文中使用的“烟碱样化合物”或“烟碱来源”经常表示来自植物材料的天然存在的或合成的未结合的烟碱样化合物，这意味着，所述化合物被至少部分地纯化，且未包含在植物结构(诸如烟叶)内。最优选地，烟碱是天然存在的，并作为来自烟草属种(例如，烟草)的提取物得到。所述烟碱可以具有对映异构形式S(-)-烟碱、R(+)-烟碱、或S(-)-烟碱和R(+)-烟碱的混合物。最优选地，所述烟碱是下述形式：S(-)-烟碱(例如，以基本上所有S(-)-烟碱的形式)，或主要或大部分由S(-)-烟碱组成的外消旋混合物(例如，由约95重量份的S(-)-烟碱和约5重量份的R(+)-烟碱组成的混合物)。最优选地，所述烟碱以实际上纯的形式或以基本上纯的形式使用。使用的非常优选的烟碱具有下述纯度：大于约95％、更优选地大于约98％和最优选地大于约99％，以重量为基础。尽管事实上烟碱可以提取自烟草属种，非常优选的是，所述烟碱(和根据本发明生产的组合物和产品)实际上或基本上不含有得自或衍生自烟草的其它组分。
烟碱样化合物可以包括：游离碱形式、盐形式、作为复合物或作为溶剂合物的烟碱。参见，例如，在Hansson的美国专利公开号2004/0191322(其通过引用并入本文)中对游离碱形式的烟碱的讨论。至少一部分烟碱样化合物可以以烟碱的树脂复合物的形式使用，其中烟碱结合在离子交换树脂(诸如烟碱波拉克磷树脂)中。参见，例如，Lichtneckert等人的美国专利号3,901,248，其通过引用并入本文。至少一部分烟碱可以以盐的形式使用。使用在Cox等人的美国专利号2,033,909和Lawson等人的美国专利号4,830,028和Perfetti,Beitrage Tabakforschung Int.,12:43-54(1983)(它们通过引用并入本文)中阐述的成分类型和技术，可以提供烟碱盐。也参见，2010年4月28日提交的Brinkley等人的美国专利申请系列号12/769,335，其通过引用并入本文。另外，烟碱盐已经可从下述来源得到：诸如Pfaltz and Bauer,Inc.和K&K Laboratories,Division of ICNBiochemicals,Inc.。
示例性的药学上可接受的烟碱盐包括下述盐的烟碱盐：酒石酸盐(例如，酒石酸烟碱和重酒石酸烟碱)、氯化物(例如，烟碱盐酸盐和烟碱二盐酸盐)、硫酸盐、高氯酸盐、抗坏血酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐、苹果酸盐、乳酸盐、天冬氨酸盐、水杨酸盐、甲苯磺酸盐、琥珀酸盐、丙酮酸盐等；烟碱盐水合物(例如，烟碱氯化锌一水合物)等。可以与烟碱形成盐的其它有机酸包括甲酸、乙酸、丙酸、异丁酸、丁酸、α-甲基丁酸、异戊酸、β-甲基戊酸、己酸、2-糠酸、苯乙酸、庚酸、辛酸、壬酸、草酸、丙二酸和羟乙酸、以及具有至多约20个碳原子的碳链的其它脂肪酸。
在许多实施方案中，所述烟碱样化合物以多种形式存在。例如，所述烟碱可以以下述形式用于所述组合物中：作为至少2种盐(例如，2种不同的有机酸盐，诸如重酒石酸烟碱和乙酰丙酸烟碱的混合物)的混合物，作为在所述组合物内分离的至少2种盐，以游离碱形式和盐形式，以在所述组合物内分离的游离碱形式和盐形式，以盐形式和以复合形式(例如，树脂复合物诸如烟碱波拉克磷树脂)，以在所述组合物内分离的盐形式和复合形式，以游离碱形式和复合形式，以在所述组合物内分离的游离碱形式和复合形式，等。这样，每个单一剂量单位或块(例如，口香糖块、锭剂、药囊、膜条等)可以包含至少2种形式的烟碱。
烟碱样化合物(尤其是作为诸如烟碱等化合物)也可以与其它所谓的烟草生物碱(即，已经被鉴别为在烟草中天然存在的生物碱)联合使用。例如，根据本发明使用的烟碱可以与去甲烟碱、新烟草碱、八角枫碱等和它们的组合联合使用。参见，例如，Jacob等人,Am.J.Pub.Health,5:731-736(1999)，其通过引用并入本文。
本发明的组合物最优选地具有药学上有效的和药学上可接受的形式。也就是说，所述组合物最优选地不在任何可感知的程度上包含、或不故意地包含：显著量的除了烟碱以外的烟草组分。这样，药学上有效的和药学上可接受的组合物不包括：部分或片段式的烟草，加工过的烟草组分，或传统地存在于含有烟草的香烟、雪茄、烟斗或无烟形式的烟草产品内的许多烟草组分。通过从烟草提取天然存在的烟碱而衍生出的非常优选的组合物包括：基于所述组合物的总重量，小于5重量％的除了烟碱以外的烟草组分，更经常小于约0.5重量％，经常小于约0.25重量％，且通常完全不含有或缺乏除了烟碱以外的烟草组分、加工过的烟草组分、或从烟草衍生出的组分。
本发明的药物组合物可以方便地制成可以单位剂型得到，因此可以通过制药领域通常已知的任意方法来制备制剂。这样的制备方法包括：(通过多种方法)使活性剂与合适的载体或其它佐剂(其可以由一种或多种成分组成)相组合。然后物理地处理活性成分与一种或多种佐剂的组合，以提供呈合适的递送形式的制剂(例如，成形为锭剂或片剂)。
本发明的含有烟碱的药物组合物可以包含多种药学上可接受的赋形剂。“药学上可接受的赋形剂”是指可以用于促进活性剂(例如，烟碱样化合物)的贮存、施用和/或治愈效应的赋形剂。所述赋形剂是药学上可接受的，其含义是，与制剂的其它成分相容，且对其受体没有不适当的损害；并且它们也可以减少活性剂的任何不希望的副作用。参见，Wang等人,J.Parent.Drug Assn.,34(6):452-462(1980)，其通过引用并入本文。适合用于根据本发明的组合物中的示例性的药物赋形剂列出在：Remington:TheScience&Practice of Pharmacy,第21版,Lippincott Williams&Wilkins(2006)；Physician’s Desk Reference,第64版,Thomson PDR(2010)；和Handbook of Pharmaceutical Excipients,第6版,Raymond C.Rowe等人编,Pharmaceutical Press(2009)，它们通过引用并入本文。
多种赋形剂可以变化，且每种赋形剂的选择和量可以取决于诸如下述因素：需要的产品的最终形式和功能。参见，例如，在下述参考文献中描述的成分类型、成分的相对量和组合、含有烟碱的制剂和含有烟碱的产品的制备方法：Carlsson等人的美国专利号5,512,306；Dam的美国专利号5,525,351；Santus的美国专利号5,549,906；Reiner等人的美国专利号5,711,961；Krishnamurthy的美国专利号5,811,126；Albrechtsen等人的美国专利号5,939,100；Khankari等人的美国专利号6,024,981；Humbert-Droz等人的美国专利号6,083,531；Gowan,Jr.等人的美国专利号6,090,401；Dam的美国专利号6,110,495；Wilhelmsen的美国专利号6,248,760；Santus的美国专利号6,280,761；Ream等人的美国专利号6,426,090；Patel等人的美国专利号6,569,463；Smith等人的美国专利号6,583,160；Moro等人的美国专利号6,585,997；Andersson等人的美国专利号6,676,959；Pinney等人的美国专利号6,893,654；Leung等人的美国专利号7,025,983，和等人的美国专利号7,163,705；Andersson等人的美国专利公开号2003/0176467；Martino等人的美国专利公开号2003/0235617；Vaya等人的美国专利公开号2004/0096501；Liu等人的美国专利公开号2004/0101543；Hansson的美国专利公开号2004/0191322；Ek等人的美国专利公开号2005/0053665；Chan等人的美国专利公开号2005/0123502；Andersen等人的美国专利公开号2008/0038209；Andersson等人的美国专利公开号2008/0286341；Axelsson的美国专利公开号2009/0023819；Andersen的美国专利公开号2009/0092573；Axelsson等人的美国专利公开号2010/0004294，和Axelsson等人的美国专利公开号2010/0061940，它们通过引用并入本文。也参见，2010年4月28日提交的Brinkley等人的美国专利申请系列号12/769,335，其通过引用并入本文。
特别有益于含有烟碱的产品的生产的代表性赋形剂类型包括：活性成分的填充剂或载体(例如，多羧钙、微晶纤维素、玉米淀粉、二氧化硅或碳酸钙)、增稠剂、膜形成剂和粘合剂(例如，羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、阿拉伯胶、海藻酸钠、黄原胶和明胶)、缓冲剂和pH控制剂(例如，氧化镁、氢氧化镁、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠或其混合物)、抗粘着剂(例如，滑石)、助流剂(例如，胶体二氧化硅)、天然的或人工的甜味剂(例如，糖精、安赛蜜、阿斯巴甜、三氯蔗糖、异麦芽酮糖醇、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇和蔗糖)、湿润剂(例如，甘油)、防腐剂和抗氧化剂(例如，苯甲酸钠和抗坏血酸棕榈酸酯)、表面活性剂(例如，聚山梨酯80)、天然的或人工的矫味剂(例如，薄荷、桂皮、樱桃或其它水果矫味剂)、染料或色素(例如，二氧化钛或D&C Yellow No.10)和润滑剂或加工助剂(例如，硬脂酸钙或硬脂酸镁)。某些类型的含有烟碱的产品也可以具有外包衣，所述外包衣由能够提供可接受的外包衣的成分组成(例如，外包衣可以由诸如下述成分组成：巴西棕榈蜡和药学上可接受形式的紫胶、上釉组合物和上釉剂)。
包含烟碱作为活性成分的代表性组合物可以具有多种类型的形式和构型，且因此，所述组合物的特性、性质、性能、稠度、形状、形式、大小和重量可以变化。代表性组合物的形状通常可以是球形、圆柱形(例如，从扁平圆盘的一般形状至相对长而细的棍子的一般形状)、螺旋形、柑橘(obloid)、正方形、矩形等；或所述组合物可以具有珠子、粒状粉末、结晶性粉末、胶囊、片、带、凝胶等形式。所述组合物的形状可以类似于多种丸剂、片剂、锭剂、微锭剂、胶囊剂、囊片、微型片剂(microtab)、药袋和口香糖类型的产品，所述产品传统地已经用于施用药物类产品。代表性组合物的一般性质可以具有软或硬的触摸感，或具有中间柔软性或硬度；这样，可以认为所述组合物是有延展性的、柔软的、耐嚼的、有弹性的、脆的等。当口服施用时，可以认为所述产品的各种组分可容易地分散或缓慢地分散，或那些不同的组分可以以不同的速率溶解(例如，从相对较快至相对较慢)。作为结果，就通过放入人受试者的嘴中而摄入的组合物而言，活性成分在产品使用期间的释放速率可以从相对较快至相对较慢地变化，这取决于诸如下述因素：产品的设计，和使用该产品的受试者对产品的使用。作为实例，也参见在下述参考文献中提出的产品类型：Ray等人的美国专利号4,655,231；Place等人的美国专利号5,147,654；Carlsson等人的美国专利号5,543,424；Thompson的美国专利号6,268,386；Yates的美国专利号6,319,510；Halliday等人的美国专利号6,488,953；Zerbe等人的美国专利号6,709,671；Leung等人的美国专利号7,025,983；Rolling的美国专利号7,105,173；Stillman的美国专利号7,115,297；Knight的美国专利号7,435,749，和Leung等人的美国专利号7,491,406；和Hansson的美国专利公开号2004/0191322；Chan等人的美国专利公开号2006/0198873；Houze等人的美国专利公开号2006/0240087；Bess等人的美国专利公开号2006/0204559；Steen等人的美国专利公开号2007/0269492；Chau等人的美国专利公开号2008/0020050；Andersson等人的美国专利公开号2008/0286340；Sanghvi等人的美国专利公开号2008/0292683，和Bunick等人的美国专利公开号2009/0004248，它们通过引用并入本文。
本发明的制剂可以包括短期、快速开始、快速偏离(rapid-offset)、控释、持续释放、延迟释放和脉冲释放制剂，从而提供实现活性成分的施用的制剂。也参见，Remington’s Pharmaceutical Sciences,第18版；MackPublishing Company,Eaton,Pennsylvania,(1990)，其通过引用并入本文。
可以配制固体剂型，从而提供活性剂(即，烟碱样化合物)的延迟释放，例如通过施加包衣。延迟释放包衣是本领域已知的，且含有它们的剂型可以通过任意已知的适当方法来制备。这样的方法通常包括：在制备固体剂型(例如，片剂或囊片)以后，施加延迟释放包衣组合物。包衣的施加可以是通过诸如无气包衣、流化床包衣、使用包衣锅等方法。用作延迟释放包衣的材料在性质上可以是聚合的，诸如纤维质材料(例如，丁酸纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯和羧甲基乙基纤维素)以及丙烯酸、甲基丙烯酸的聚合物和共聚物及其酯。
根据本发明的固体剂型也可以持续释放(即，在长时间段内释放活性剂)，也可以是或不是延迟释放。持续释放制剂是本领域已知的，且通常如下制备：将活性成分分散在可逐渐降解的或水解的材料(诸如不溶性塑料、亲水聚合物或脂肪化合物)的基质中。可替换地，可以给固体剂型包被这样的材料。
用于配制和生产所述组合物的方式和方法可以变化。与药物型产品的生产有关的典型条件包括：控制热和温度(即，各种成分在生产过程中所暴露的热度和生产环境的温度)、含湿量(例如，在单个成分内和在最终组合物内存在的水分含量)、生产环境内的湿度、气氛控制(例如，氮气氛)、各种成分在生产过程中经历的气流、和其它类似类型的因素。另外，在产品生产中涉及的各个加工步骤可以包括：选择某些溶剂和加工助剂、使用热和辐射、冷冻和低温条件、成分混合率等。由于各种成分的形式(例如，固体、液体或气体)的选择、固体形式的成分的粒度或结晶性质、液体形式的成分的浓度等，也可以控制所述生产条件。通过诸如挤出、加压、喷雾等技术，可以将成分加工成希望的组合物。
将载体和非活性成分组合以形成用作根据本发明的赋形剂的亲密混合物。所述非活性成分最优选地是具有改变它所施用的生物系统的pH的能力的材料。该非活性材料的载体可以变化。所述载体最优选地是多孔微粒载体材料，诸如微晶纤维质材料、二氧化硅或硅酸钙。微晶纤维素材料的例子是：已经在商业名称Avicel下从FMC Corporation得到的那些(例如，等级DG、CE-15、HFE-102、PH-100、PH-102、PH-103、PH-105、PH-112、PH-113、PH-200、PH-300和PH-302)；得自JRS PHARMA GmbH&Co.KF的Vivapur(例如，等级12、14、XLM200、101、102、103、105、112、200、301和302)；得自J.Rettenmaier&Sohne GmbH的Vivacel(例如，等级12、20、101和102)和得自JRS PHARMA GmbH&Co.KF的Emocel(例如，等级50M、90M、LM50、XLM90、HD90和LP200)。也参见，例如，在Hansson的美国专利公开号2004/0191322和Hansson的EP 1578422(它们通过引用并入本文)中阐述的微晶材料的类型。多孔微粒载体材料(例如，微晶纤维素)的颗粒尺寸可以变化，某些代表性的材料具有在约15微米至约250微米直径范围内的颗粒尺寸。
所述非活性成分是在化学结构上不同于活性成分的组合物，所述活性成分与其组合以提供根据本发明的治疗组合物。在某些实施方案中，所述非活性成分是在碱性pH范围内缓冲的碱或缓冲剂或它们的组合。在其它实施方案中，所述非活性成分是在酸性pH范围内缓冲的酸或缓冲剂或它们的组合。
所述非活性成分碱性物质可以变化。示例性的强碱是氢氧化钠、氢氧化钾、及其混合物。示例性的弱碱是碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、及其混合物。也参见，在Lindell等人的EP 1458388(其通过引用并入本文)中阐述的不同类型的缓冲剂。与载体以亲密接触方式组合(例如，吸附在多孔微粒材料(诸如微晶纤维素)上)的非活性成分可以用作单一成分(例如，作为氢氧化钠或作为碳酸氢钠)或用作至少2种成分的组合(例如，作为碳酸钠和碳酸氢钠的混合物)。另外，与载体以亲密接触方式组合(例如，吸附在诸如微晶纤维素等材料上)的非活性成分可以用作单一缓冲成分(例如，作为磷酸二氢钠)或用作至少2种成分的组合(例如，作为碳酸钠和磷酸二氢钠的混合物)。
所述非活性成分酸性物质可以变化。示例性的酸性材料包括柠檬酸、苹果酸、草酸、乙酰丙酸、及其混合物。示例性的缓冲剂包括柠檬酸钠、醋酸钠、磷酸一钾等。与载体以亲密接触方式组合(例如，吸附在多孔微粒材料(诸如微晶纤维素)上)的非活性成分可以用作单一成分(例如，作为柠檬酸或作为苹果酸)或用作至少2种成分的组合(例如，作为苹果酸和柠檬酸的混合物)。另外，与载体以亲密接触方式组合(例如，吸附在诸如微晶纤维素等材料上)的非活性成分可以用作单一缓冲成分(例如，作为柠檬酸钠)或用作至少2种成分的组合(例如，作为柠檬酸钠和柠檬酸的混合物)。
吸附在载体或基底材料上的非活性成分(例如，碱性材料和/或缓冲剂、或酸性材料和/或缓冲剂)的量可以变化。通常，充当碱性材料和/或缓冲剂(或酸性材料和/或缓冲剂)的载体的基底材料(即，多孔微粒载体材料)是得到的混合物的优势组分(按重量计)。通常，基于基底材料和碱性材料和/或缓冲剂的组合重量(或基底材料和酸性材料和/或缓冲剂的组合重量)，所述基底材料占混合物重量的至少约70％、通常至少约80％、经常至少约90％和常常至少约95％；同时基于基底材料和碱性材料和/或缓冲剂的组合重量(或基底材料和酸性材料和/或缓冲剂的组合重量)，碱性材料和/或缓冲剂的量通常占混合物重量的至多约30％、通常至少约20％、经常至多约10％和常常至多约5％。
将非活性成分碱性材料和/或缓冲剂(或酸性材料和/或缓冲剂)吸附在基底材料上的方式可以变化。例如，使用适当地改进的在Hansson的美国专利申请公开号2004/0191322(其通过引用并入本文)中阐述的类型的技术，可以生产各成分的亲密混合物。通常，将非活性成分溶解或分散在合适的液体(例如，不同的溶剂诸如具有水性特性的液体、水/乙醇溶液等)中，使液体溶液或分散体和微粒载体材料彼此接触，并除去液体(例如，通过喷雾干燥、真空干燥、风干、加热等)，从而提供固体材料。非常优选的是，得到的非活性成分和微粒载体的亲密混合物不包含(即，基本上不含有)意图在最终治疗组合物的配制中与所述亲密混合物组合的活性成分。
一种特别合适的生产吸附在多孔基底上的非活性成分碱性物质和/或缓冲剂的混合物的方法包括：提供碱性物质和/或缓冲剂在液体溶剂中的溶液以提供溶液，提供多孔的基底材料，组合所述基底材料和液体溶液，和除去得到的混合物的溶剂以提供干燥的固体混合物。所述液体通常是具有水性特性的液体。经常，可以对要组合的液体溶液和基底进行混合和/或稍微高于环境条件的加热。通常，使用喷雾技术，可以将液体施加于基底。另外，合乎需要的是，搅拌、翻滚、摇振或以其它方式混合(例如，使用锅包衣机、翻滚混合器、剪切搅拌器等)基底，同时使液体溶液和基底彼此接触，以便辅助提供液体溶液向基底的均匀施加。经常，可以通过干燥技术来除去液体，并且可以在干燥过程中将混合物加热至稍微高于环境的温度。
在某些实施方案中，在掺入到含有烟碱的组合物中之前，可以进一步加工多孔载体和吸附的非活性成分的混合物。例如，可以将包衣材料施加于所述混合物，以便提供保护屏障以增强贮存稳定性、以改变吸附的非活性材料在被摄入后的溶出度或吸收性能等。示例性的包衣材料包括丙烯酸聚合物组合物，诸如可在商业名称下得自Evonik IndustriesAG的那些。
用于将赋形剂材料(例如，由微晶纤维素和碱性材料和/或缓冲剂的亲密混合物组成的材料)掺入含有烟碱的组合物中的方式和方法可以变化。赋形剂材料在所述含有烟碱的组合物内的位置也可以变化。所述赋形剂材料可以遍布于所述治疗组合物或制剂中，或位于所述制剂的选定区域(例如，均匀地遍布于所述组合物中，在所述组合物的外包衣中，或在所述组合物的被烟碱占据的区域中，或在分层的组合物的选定层中)。这样，所述制剂的某些区域可以基本上不含有赋形剂材料，或可以在所述制剂内或到处存在赋形剂材料的浓度梯度，或所述制剂的某个区域可以具有与该制剂的其它区域相比相对较高的赋形剂材料浓度。可以共挤出、层压或形成含有烟碱的组合物，从而具有夹心型形式；并因此可以控制烟碱、赋形剂材料和其它成分的位置，从而提供希望的特性，诸如性能、行为(behavior)、与其它成分的相互作用或无相互作用、贮存稳定性等。另外，可以将组分成分的混合物配制和生产成芯/壳型构型(例如，具有一个内部区域和至少一个额外外层的口香糖或锭剂型产品)，这样的产品的各个区域具有不同的总组成或性质。因而，例如，所述赋形剂材料可以在产品的内部区域具有相对较高的浓度，或在产品的外部区域具有相对较高的浓度。
在使用时，本发明的组合物通常以适合含服、舌下或鼻递送的形式施用。在某些实施方案中，所述组合物是特别适合于口服摄入的形式。例如，使用通常用于施用传统类型的含有烟碱的口香糖、锭剂和药袋产品以及尽管远远次优选的喷雾剂的方式和方法，可以施用和使用含有烟碱的组合物。
包含烟碱作为活性成分并提供非吸入形式的烟碱的一种特别优选类型的代表性组合物，具有口香糖或其它类型的同样可咀嚼的产品的形式。口香糖形式的产品包括口香糖基质(例如，典型地，可从下述来源得到的药学上可接受的口香糖基质的类型：诸如Gum Base Co.S.p.a.,Wm.J.WrigleyJr.Company或Gumlink A/S)。参见，例如，在下述参考文献中描述的含有烟碱的口香糖的类型、口香糖制剂、口香糖形式和构型、口香糖特征和用于配制或生产口香糖的技术：Ferno等人的美国专利号3,845,217；Lichtneckert等人的美国专利号3,877,468；Lichtneckert等人的美国专利号3,901,248；Song等人的美国专利号5,154,927；Ream等人的美国专利号6,322,806；Cherukuri等人的美国专利号6,344,222；Ream等人的美国专利号6,355,265；Pinney等人的美国专利号6,358,060；Ream等人的美国专利号6,773,716；Pinney等人的美国专利号6,893,654；Athanikar等人的美国专利号7,101,579；Johnson等人的美国专利号7,163,705，和Norman等人的美国专利号7,208,186；Lindell等人的美国专利公开号2004/0194793；Andersen等人的美国专利公开号2006/0099300；Andersen等人的美国专利公开号2006/0121156；Andersen等人的美国专利公开号2006/0165842；Salini的美国专利公开号2006/0204451；Andersen等人的美国专利公开号2006/0246174；Mody等人的美国专利公开号2006/0275344；Cherukuri等人的美国专利公开号2007/0014887；Steen等人的美国专利公开号2007/0269386；Andersen的美国专利公开号2009/0092573，和Axelsson等人的美国专利公开号2010/0061940；它们通过引用并入本文。在每块或每单位的口香糖型产品内含有的组合物的量可以变化。例如，口香糖产品的代表性单位通常重量为至少约0.5g，经常至少约1g，经常至少约1.5g；同时这样的产品的代表性单位的重量通常不超过约3g，经常不超过约2.5g，经常不超过约2g。口香糖块的可咀嚼时间段可以变化；通常，咀嚼每块口香糖至少约5分钟，经常至少约10分钟，同时通常咀嚼每块口香糖最多约40分钟，经常最多约30分钟。
包含烟碱作为活性成分并提供非吸入形式的烟碱的另一种特别优选类型的代表性组合物，具有锭剂、微锭剂、片剂、微型片剂或其它片剂型产品的形式。参见，例如，在下述参考文献中描述的含有烟碱的锭剂的类型、锭剂制剂、锭剂形式和构型、锭剂特征和用于配制或生产锭剂的技术：Shaw的美国专利号4,967,773；Acharya的美国专利号5,110,605；Dam的美国专利号5,733,574；Santus的美国专利号6,280,761；Andersson等人的美国专利号6,676,959；Wilhelmsen的美国专利号6,248,760，和Chen等人的美国专利号7,374,779；Wilhelmsen的美国专利公开号2001/0016593；Liu等人的美国专利公开号2004/0101543；Mcneight的美国专利公开号2006/0120974；Chau等人的美国专利公开号2008/0020050；Gin等人的美国专利公开号2009/0081291，和Axelsson等人的美国专利公开号2010/0004294；和Carlsson等人的PCT WO 91/09599，它们通过引用并入本文。在每块或每单位的锭剂型产品内含有的本发明组合物的量可以变化。例如，锭剂产品的代表性单位通常重量为至少约100mg，经常至少约200mg，经常至少约300mg；同时这样的产品的代表性单位的重量通常不超过约1.5g，经常不超过约1g，经常不超过约0.75g。
包含烟碱作为活性成分并提供非吸入形式的烟碱的另一种特别优选类型的代表性组合物，具有药袋或药囊型产品的形式。参见，例如，在Axelsson等人的美国专利公开号2009/0293895(其通过引用并入本文)中描述的药袋材料的类型和含有烟碱的制剂。也参见，例如，在Brinkley等人的美国专利公开号2010/0018539(其通过引用并入本文)中描述的药袋材料的类型和药袋生产技术(例如，药袋填充和密封技术)。在每个药袋内含有的组合物的量可以变化。例如，代表性的药袋产品通常含有至少约75mg、经常至少约100mg、经常至少约150mg根据本发明的组合物；同时，在单个代表性药袋中含有的组合物的量通常不超过约500mg，经常不超过约400mg，经常不超过约300mg。
在总组合物内的活性成分的量可以变化。就意图通过放入受试者嘴中进行口服消费的组合物(例如，可咀嚼块的口香糖产品、锭剂、药袋产品等)而言，在每个剂量块或单位内的烟碱的量通常是至少约0.5mg，通常是至少1mg，经常是至少约1.5mg，经常是至少约2mg；同时在每块内的烟碱的量通常不超过约10mg，通常不超过约8mg，经常不超过约6mg，经常不超过约5mg，计算为烟碱基质。这样的产品的示例性类型可以每块或单位包含约2mg、约2.5mg、约3mg、约3.5mg和约4mg烟碱，计算为烟碱基质。
包含烟碱作为活性成分的另类代表性组合物具有喷雾剂的形式。通常，这样的喷雾剂施用于鼻或嘴内，用于经鼻或口粘膜吸收，这与吸入肺中的蒸气或细气溶胶相反。参见，例如，在下述参考文献中描述的喷雾剂材料的类型和含有烟碱的喷雾剂制剂：Ferno等人的美国专利号4,579,858；Jones的美国专利号5,656,255；Von Wielligh的美国专利号6,024,097，和Jones的美国专利号6,596,740；Lindell等人的美国专利公开号2003/0159702；Lindell等人的美国专利公开号2007/0163610，和Axelsson的美国专利公开号2009/0023819；Lindell等人的EP 1458388；和Axelsson等人的PCT WO 2008/037470，它们通过引用并入本文。优选的喷雾剂产品使用喷雾器或其它类型的通过机械装置产生气溶胶的装置产生喷雾或雾。优选的喷雾剂产品采用含有烟碱以及碱性材料和微粒载体的亲密混合物的液体溶剂或载体(例如，水或水/乙醇混合物)；并且非常优选的是，那些制剂在使用之前被摇振或以其它方式搅拌均匀。在液体喷雾剂制剂内的烟碱浓度可以变化，但是通常是在约0.5％至约5％、经常约1％至约3％的范围内，这基于液体制剂的总重量，并计算为烟碱基质。
尽管本发明的组合物优选地是非吸入的，使用设计成将活性剂递送至肺(与含服、舌下或鼻递送相反)的不同类型的吸入装置和蒸气递送系统，可能以能够肺递送的形式配制上面指出的烟碱样化合物以及微粒载体和非活性成分碱性材料和/或缓冲剂的亲密混合物的组合。参见，例如，在下述参考文献中描述的可吸入的制剂和蒸气递送装置和系统的类型：Ray的美国专利号4,284,809；Ray等人的美国专利号4,800,903；Turner等人的美国专利号5,167,242；Turner等人的美国专利号6,098,632；Bulbrook等人的美国专利号6,234,169，和Farr的美国专利号6,874,507；Warchol等人的美国专利公开号2004/0034068；Lechuga-Ballesteros的美国专利公开号2006/0018840；Andersson等人的美国专利公开号2008/0302375，和Gonda的美国专利公开号2009/0005423；和Hon的EP 1618803，它们通过引用并入本文。
活性成分(即，所有各种烟碱形式)的剂量是这样的量：其有效地治疗受试者或患者遭受的病症、疾病或障碍的一些征状，或预防所述征状的出现。“有效量”、“治疗量”或“有效剂量”是指这样的量：其足以引起希望的药理学或治疗效果，从而产生所述病症、疾病或障碍的有效预防或治疗。因而，活性成分的有效量是这样的量：其足以进入身体的有关区域(例如，包括穿过受试者的血脑屏障)，结合在受试者的CNS和PNS中的有关受体部位，和/或引起神经药理学作用(例如，引起神经递质分泌，从而产生所述病症、疾病或障碍的有效预防或治疗)。所述障碍的预防表现为，例如，延迟病症、疾病或障碍的征状的发作。所述障碍的治疗表现为，例如，与病症、疾病或障碍有关的征状的减少，或其征状的复发的改善。
就本发明的组合物而言，活性成分的预期日剂量可以变化。活性成分的总剂量可以取决于诸如下述因素：摄入所述组合物的受试者的体重，要治疗的病症、疾病或障碍的类型，要治疗的病症、疾病或障碍的状态或严重性，希望的药理学作用，或其它这样的因素。通常，每天给受试者施用的烟碱活性成分的量(计算为烟碱基质)是至少约2mg，经常是至少约4mg，经常是至少约10mg。通常，每天给受试者施用的烟碱活性成分的量不超过约60mg，经常不超过约50mg，经常不超过约40mg。也参见，例如，在下述参考文献中描述的给药方案类型和给药技术：Baker等人的美国专利号5,593,684，和Kyle等人的美国专利号6,660,754；和Sachs的美国专利公开号2004/0006113；Pinney等人的美国专利公开号2005/0214229；Andersen的美国专利公开号2008/0124283，和Axelsson等人的美国专利公开号2009/0293895；它们通过引用并入本文。
本发明的组合物可以用于治疗对一种或多种类型的烟碱样乙酰胆碱能受体(nAChR)的刺激做出响应的多种病症、疾病和障碍。所述组合物可以用于治疗已经报道通过使用或施用烟碱(作为nAChR的激动剂)可治疗的那些类型的病症、疾病和障碍，诸如神经变性疾病、行为障碍、认知障碍和认知情感障碍。这样，所述组合物可以用于治疗多种CNS病症、疾病和障碍，且所述组合物也可以用作含有烟碱的产品，诸如戒烟辅助物(即，作为NRT的组分)。
下述实施例是可用于提供用于治疗目的的烟碱口服摄入的本发明代表性实施例(诸如NRT)的示例，但是所述实施例不应解释为限制本发明的范围。
实施例1
在室温提供约180ml去离子水。在该水中溶解约20克氢氧化钠。这样，得到10％的氢氧化钠水溶液。
获得商购可得的微晶纤维素。所述微晶纤维素可在商业名称Vivapur101下得自JRS PHARMA GmbH&Co.KF。在室温提供约9.9g干燥形式的微晶纤维素，并通过喷雾向该干燥微粒施加约1克10％氢氧化钠溶液。使用Nalgene Aerosol Spray Bottle Cat.No.2430-0200将氢氧化钠溶液喷在干燥微粒上，同时对所述微粒进行混合，这样将溶液均匀地施加于所述微粒。然后，将混合物在室温风干，以得到具有约10克重量的干燥产物。得到的微晶纤维素和氢氧化钠亲密混合物的第一样品为白色，由约99份微晶纤维素和约1份氢氧化钠组成，且是干燥的、自由流动的、细粉末状材料。得到的代表性的赋形剂是基本上纯的(即，所述亲密混合物是由微晶纤维素和氢氧化钠组成，且基本上不含有其它赋形剂材料和该赋形剂可以一起组合的治疗组合物的活性成分)。可以容易地操作(例如，为了贮存、称重、混合等)用作赋形剂的代表性赋形剂，且可以与其它赋形剂联合使用以及与治疗组合物的活性成分组分联合使用。
除了约9.8克微晶纤维素具有约2克向其施加的前述氢氧化钠溶液以外，以与用于提供第一样品基本上相同的方式，制备由微晶纤维素材料组成的第二样品。得到的微晶纤维素和氢氧化钠材料的第二样品为白色，由约98份微晶纤维素和约2份氢氧化钠组成，且是干燥的、自由流动的、细粉末状材料。
使用Fisher Science Education pH Meter 510Series，在室温测量50ml去离子水的pH，并确定水的pH为6.93。
将约2.5克微晶纤维素掺入约50ml去离子水中，并在混合后约1分钟测量该液体混合物的pH。确定得到的混合物在室温的pH为5.96。
将约2.5克微晶纤维素和氢氧化钠的第一样品掺入约50ml去离子水中，并在混合后约1分钟测量该液体混合物的pH。确定得到的混合物在室温的pH为11.01。
将约2.5克微晶纤维素和氢氧化钠的第二样品掺入约50ml去离子水中，并在混合后约1分钟测量该液体混合物的pH。确定得到的混合物在室温的pH为11.12。
提供乙酰丙酸在水中的溶液。在室温将足够的乙酰丙酸加入到去离子水中以提供含有约1％乙酰丙酸的水溶液。在室温测量该溶液的pH，并确定为3.28
将约2.5克微晶纤维素掺入约50ml前述乙酰丙酸水溶液中，并在混合约1分钟以后测量液体混合物的pH。确定得到的混合物在室温的pH为3.33。
将约2.5克前述微晶纤维素和氢氧化钠的第一样品掺入约50ml前述乙酰丙酸水溶液中，并在混合约1分钟以后测量液体混合物的pH。确定得到的混合物在室温的pH为9.00。
将约2.5克前述微晶纤维素和氢氧化钠的第二样品掺入约50ml前述乙酰丙酸水溶液中，并在混合约1分钟以后测量液体混合物的pH。确定得到的混合物在室温的pH为10.04。
实施例2
在室温提供约180ml去离子水。在该水中溶解约20克碳酸钠。这样，得到10％的碳酸钠水溶液。
获得商购可得的微晶纤维素。所述微晶纤维素可在商业名称Vivapur101下得自JRS PHARMA GmbH&Co.KF。在室温提供约9.5g干燥形式的微晶纤维素，并通过喷雾向该干燥微粒施加约5克10％碳酸钠溶液。使用Nalgene Aerosol Spray Bottle Cat.No.2430-0200将所述碳酸钠溶液喷在所述干燥微粒上，同时对所述微粒进行混合，这样将溶液均匀地施加于所述微粒。然后在室温干燥混合物，以得到具有约10克重量的干燥产物。得到的微晶纤维素和碳酸钠亲密混合物的样品为白色，由约95份微晶纤维素和约5份碳酸钠组成，且是干燥的、自由流动的、细粉末状材料。得到的代表性的赋形剂是基本上纯的(即，所述亲密混合物是由微晶纤维素和碳酸钠组成，且基本上不含有其它赋形剂材料和该赋形剂可以一起组合的治疗组合物的活性成分)。
实施例3
在室温提供约180ml去离子水。在该水中溶解约20克柠檬酸。这样，得到10％的柠檬酸水溶液。
获得商购可得的微晶纤维素。所述微晶纤维素可在商业名称Vivapur101下得自JRS PHARMA GmbH&Co.KF。在室温提供约9.5g干燥形式的微晶纤维素，并通过喷雾向该干燥微粒施加约5克10％柠檬酸溶液。使用Nalgene Aerosol Spray Bottle Cat.No.2430-0200将所述柠檬酸溶液喷在所述干燥微粒上，同时对所述微粒进行混合，这样将溶液均匀地施加于所述微粒。然后在室温干燥得到的混合物，以得到具有约10克重量的干燥产物。得到的微晶纤维素和柠檬酸亲密混合物的样品为白色，由约95份微晶纤维素和约5份柠檬酸组成，且是干燥的、自由流动的、细粉末状材料。得到的代表性的赋形剂是基本上纯的(即，所述亲密混合物是由微晶纤维素和柠檬酸组成，且基本上不含有其它赋形剂材料和该赋形剂可以一起组合的治疗组合物的活性成分)。
实施例4
在室温提供约180ml去离子水。在该水中溶解等量的碳酸钠和碳酸氢钠(即，约10克碳酸钠和10克碳酸氢钠)。这样，得到5％碳酸钠和5％碳酸氢钠的水溶液。
获得商购可得的微晶纤维素。所述微晶纤维素可在商业名称Vivapur101下得自JRS PHARMA GmbH&Co.KF。在室温提供约9.5g干燥形式的微晶纤维素，并通过喷雾向该干燥微粒施加约5克碳酸钠/碳酸氢钠水溶液。使用Nalgene Aerosol Spray Bottle Cat.No.2430-0200将所述溶液喷在所述干燥微粒上，同时对所述微粒进行混合，这样将溶液均匀地施加于所述微粒。然后在室温干燥得到的混合物，以得到具有约10克重量的干燥产物。得到的微晶纤维素、碳酸氢钠和碳酸钠亲密混合物的样品为白色，由约95份微晶纤维素、约2.5份碳酸氢钠和约2.5份碳酸钠组成，且是干燥的、自由流动的、细粉末状材料。得到的代表性的赋形剂是基本上纯的(即，所述亲密混合物是由微晶纤维素、碳酸氢钠和碳酸钠组成，且基本上不含有其它赋形剂材料和该赋形剂可以一起组合的治疗组合物的活性成分)。
实施例5
在室温提供约180ml去离子水。在该水中溶解约20克磷酸三钠。这样，得到10％的磷酸三钠水溶液。
获得商购可得的微晶纤维素。所述微晶纤维素可在商业名称Vivapur101下得自JRS PHARMA GmbH&Co.KF。在室温提供约9g干燥形式的微晶纤维素，并通过喷雾向该干燥微粒施加约10克10％磷酸三钠溶液。使用Nalgene Aerosol Spray Bottle Cat.No.2430-0200将所述磷酸三钠溶液喷在所述干燥微粒上，同时对所述微粒进行混合，这样将溶液均匀地施加于所述微粒。然后在室温干燥得到的混合物，以得到具有约10克重量的干燥产物。得到的微晶纤维素和磷酸三钠亲密混合物的样品为白色，由约90份微晶纤维素和约10份磷酸三钠组成，且是干燥的、自由流动的、细粉末状材料。得到的代表性的赋形剂是基本上纯的(即，所述亲密混合物是由微晶纤维素和磷酸三钠组成，且基本上不含有其它赋形剂材料和该赋形剂可以一起组合的治疗组合物的活性成分)。
实施例6
使用通常类似的活性成分(例如，烟碱波拉克磷树脂)和用于制备市售口香糖的普通赋形剂成分(例如，着色剂、矫味剂、甘油、口香糖基质和山梨醇)来生产口香糖，其在形状和形式上通常类似于包含4mg烟碱且可作为Nicorette Original Gum(由GlaxoSmithKline Consumer Healthcare,L.P.分销)商购得到的含有烟碱的口香糖，但是所述含有烟碱的口香糖内的碳酸钠被根据实施例2制备的微晶纤维素/碳酸钠混合物替代。将足够的微晶纤维素/碳酸钠混合物掺入含有烟碱的口香糖中，使得所述含有烟碱的口香糖内的来自微晶/碳酸钠混合物的碳酸钠的量等于在未改进的、市售的含有烟碱的口香糖的原始制剂内原始存在的碳酸钠的量。这样，以口香糖形式提供了一种组合物，其包含活性成分和与微晶纤维素载体材料亲密接触的非活性成分。
实施例7
使用通常类似的活性成分(例如，烟碱波拉克磷树脂)和用于制备市售口香糖的普通赋形剂成分(例如，阿拉伯胶、乙酰舒泛钾、烧焦蜡、着色剂、矫味剂、口香糖基质、羟丙基纤维素、氧化镁、碳酸氢钠、滑石粉、二氧化钛和木糖醇)来生产包衣口香糖，其在形状和形式上通常类似于包含4mg烟碱且可作为Coated Nicotine Gum(由Walgreen Co.分销)商购得到的含有烟碱的口香糖，但是所述含有烟碱的口香糖内的碳酸钠被根据实施例2制备的微晶纤维素/碳酸钠混合物替代。将足够的微晶纤维素/碳酸钠混合物掺入含有烟碱的口香糖中，使得所述含有烟碱的口香糖内的来自微晶/碳酸钠混合物的碳酸钠的量等于在未改进的、市售的含有烟碱的口香糖的原始制剂内原始存在的碳酸钠的量。
实施例8
使用与用于制备市售口香糖的通常类似的赋形剂成分来生产包衣口香糖，其在形状和形式上通常类似于包含4mg烟碱且可作为Zonnic(由Niconovum AB分销)商购得到的含有烟碱的口香糖，但是所述含有烟碱的口香糖内的碳酸钠被根据实施例2制备的微晶纤维素/碳酸钠混合物替代。将足够的微晶纤维素/碳酸钠混合物掺入含有烟碱的口香糖中，使得所述含有烟碱的口香糖内的来自微晶/碳酸钠混合物的碳酸钠的量等于在未改进的、市售的含有烟碱的口香糖的原始制剂内原始存在的碳酸钠的量。
实施例9
使用与用于制备市售锭剂的通常类似的赋形剂成分来生产锭剂，其在形状和形式上通常类似于包含2mg烟碱且可作为Nicotine PolacrilexLozenge(由CVS Pharmacy,Inc.分销)商购得到的含有烟碱的锭剂，但是所述含有烟碱的锭剂内的碳酸钠被根据实施例2制备的微晶纤维素/碳酸钠混合物替代。将足够的微晶纤维素/碳酸钠混合物掺入含有烟碱的锭剂中，使得所述含有烟碱的锭剂内的来自微晶/碳酸钠混合物的碳酸钠的量等于在未改进的、市售的含有烟碱的锭剂的原始制剂内原始存在的碳酸钠的量。这样，以锭剂的形式提供了一种组合物，其包含活性成分和与微晶纤维素载体材料亲密接触的非活性成分。
实施例10
使用与用于制备在Axelsson等人的美国专利公开号2010/0004294的实施例3的表1中阐述的锭剂通常类似的赋形剂成分和加工条件来生产锭剂，其在形状和形式上通常类似于包含2.5mg烟碱的含有烟碱的锭剂，但是所述含有烟碱的锭剂内的碳酸钠被根据实施例2制备的微晶纤维素/碳酸钠混合物替代。将足够的微晶纤维素/碳酸钠混合物掺入含有烟碱的锭剂中，使得所述含有烟碱的锭剂内的来自微晶/碳酸钠混合物的碳酸钠的量等于在所述专利参考文献的引用实施例的未改进的含有烟碱的锭剂的原始制剂内原始存在的碳酸钠的量。
实施例11
使用与用于制备在Axelsson等人的美国专利公开号2010/0004294的实施例3的表1中阐述的锭剂通常类似的赋形剂成分和加工条件来生产锭剂，其在形状和形式上通常类似于包含2.5mg烟碱的含有烟碱的锭剂，但是所述含有烟碱的锭剂内的碳酸钠被根据实施例2制备的微晶纤维素/碳酸钠混合物替代。将足够的微晶纤维素/碳酸钠混合物掺入含有烟碱的锭剂中，使得所述含有烟碱的锭剂内的来自微晶/碳酸钠混合物的碳酸钠的量等于在所述专利参考文献的引用实施例的未改进的含有烟碱的锭剂的原始制剂内原始存在的碳酸钠的量。
另外，在与锭剂的其它成分接触以形成锭剂之前，使用在所述专利参考文献的引用实施例中一般地阐述的方式，用溶解在乙醇中的L100包衣材料溶液包被微晶纤维素/碳酸钠混合物并干燥。这样，所述锭剂含有吸附在微晶纤维素上的烟碱盐活性成分和由吸附在微晶纤维素上的碳酸钠组成的包衣赋形剂形式的单独成分。
实施例12
使用与用于制备市售药袋通常类似的药袋材料、活性成分和赋形剂成分来生产药袋型产品，其在形状和形式上类似于可作为Zonnic(由Niconovum A.B.分销)商购得到的含有烟碱的药袋，但是所述药袋型产品的磷酸三钠被根据实施例5制备的微晶纤维素/磷酸三钠混合物替代。将足够的微晶纤维素/磷酸三钠混合物掺入含有烟碱的药袋型产品中，使得含有烟碱的药袋型产品内来自微晶/磷酸三钠混合物的磷酸三钠的量等于在未改进的、商购可得的含有烟碱的药袋型产品的原始制剂内原始存在的磷酸三钠的量。
实施例13
使用与用于制备那些药袋型产品通常类似的赋形剂成分来生产药袋型产品，其在形状和形式上类似于在Axelsson等人的PCT WO 2007/104573的实施例1中作为鼻烟袋组合物J进行阐述的含有烟碱的药袋，但是公开的文献内的碳酸钠和碳酸氢钠被根据实施例4制备的微晶纤维素/碳酸钠/碳酸氢钠混合物替代。将足够的微晶纤维素/碳酸钠/碳酸氢盐混合物掺入含有烟碱的药袋型产品中，使得含有烟碱的药袋型产品内来自微晶/碳酸钠/碳酸氢钠混合物的碳酸钠和碳酸氢钠的量等于在所述专利参考文献的引用实施例的未改进的含有烟碱的药袋型产品的原始制剂内原始存在的碳酸钠和碳酸氢钠的量。

Claims (17)

1.一种含有烟碱的药物组合物，其包含：
烟碱来源；和
多孔载体和吸附在所述多孔载体上的非活性成分的混合物，所述非活性成分是呈碱或缓冲剂的形式，
其中所述组合物是呈适于所述组合物的口或鼻递送的药学上可接受的形式。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述非活性成分是碳酸钠、碳酸氢钠或它们的组合。
3.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述非活性成分是磷酸三钠。
4.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述烟碱来源是呈游离碱、盐、复合物或溶剂合物的形式。
5.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述烟碱来源是烟碱波拉克磷树脂。
6.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述烟碱来源是呈游离碱形式。
7.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述烟碱来源是酒石酸烟碱或重酒石酸烟碱。
8.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述多孔载体包含微晶纤维素。
9.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述烟碱来源是呈游离碱形式，且所述烟碱游离碱被吸附在第二多孔载体上。
10.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述组合物是呈适于口服摄入的形式。
11.根据权利要求10所述的药物组合物，其中所述组合物是呈选自口香糖、锭剂、片剂和药袋产品的形式。
12.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述非活性成分是在碱性pH范围内缓冲的碱或缓冲剂或它们的组合，且所述多孔载体包含微晶纤维素。
13.根据权利要求1所述的药物组合物，其中基于所述混合物的总重量，所述混合物包含至少约70重量％的所述多孔载体和至多约30重量％的所述非活性成分。
14.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述多孔载体和非活性成分的混合物进一步包含外包衣。
15.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述烟碱来源选自：游离碱形式的烟碱、烟碱盐、烟碱的树脂复合物、及其混合物；所述非活性成分是碱；且所述组合物是呈适于所述组合物的口服摄入的药学上可接受的形式。
16.一种用于治疗具有对烟碱样乙酰胆碱能受体的刺激做出响应的病症、疾病或障碍的人受试者的方法，所述方法包括：给所述人受试者经口或经鼻施用有效量的根据权利要求1-15中任一项所述的药物组合物。
17.根据权利要求16所述的方法，其中所述施用步骤包括：给人受试者施用所述药物组合物作为戒烟辅助物。
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