ES2321721T3 - Formulaciones de nicotina y uso de las mismas. - Google Patents
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Abstract
Una composición farmacéutica que contiene nicotina, caracterizada por que comprende nicotina que se absorbe en y/o se adsorbe reversiblemente sobre celulosa de algas, bacterias y/u hongos.
Description
Formulaciones de nicotina y uso de las
mismas.
La presente invención se refiere a productos
farmacéuticos para administrar nicotina, donde la nicotina se
absorbe en y/o se adsorbe sobre celulosa de origen de organismos sin
semillas, preferiblemente con área de superficie grande. La
celulosa que contiene nicotina tiene un alto contenido de nicotina
estable en una forma biodisponible que es adecuada para varias
preparaciones farmacéuticas. La invención también comprende métodos
para fabricar una matriz de celulosa que contiene nicotina. También
se incluyen métodos y sistemas para administrar nicotina a un
sujeto así como el uso y la preparación de dichas preparaciones
farmacéuticas.
En los últimos años, con el reconocimiento de
los efectos dañinos de fumar tabaco, ha habido numerosas campañas y
programas de agencias gubernamentales y diversos grupos de salud y
otras organizaciones interesadas en divulgar la información acerca
de los efectos adversos a la salud producidos por fumar tabaco.
Además, y como resultado de este reconocimiento de los efectos
dañinos, ha habido muchos programas dirigidos a reducir la
frecuencia de fumar.
La nicotina es un compuesto orgánico y es el
alcaloide principal del tabaco. La nicotina es el ingrediente
adictivo principal en el tabaco usado en cigarrillos, cigarros, rapé
y otros productos que contienen nicotina. La nicotina también es un
fármaco adictivo y los fumadores característicamente presentan una
tendencia fuerte a recaer después de haberse abstenido
satisfactoriamente de fumar durante un tiempo. La nicotina es el
segundo fármaco más usado del mundo, después de la cafeína del café
y del té.
El problema principal con el hábito de fumar
tabaco son las consecuencias enormes sobre la salud. Hoy se estima
que las enfermedades relacionadas con el hábito de fumar causan unas
3-4 millones de muertes al año. En el informe de US
Surgeon General's 1988 en The Health Consequences of Smoking, se
estimó que sólo en los Estados Unidos las enfermedades relacionadas
con el hábito de fumar cigarrillos causan aproximadamente 300.000
muertes cada año. De hecho, ahora se reconoce que fumar de forma
excesiva es uno de los problemas principales de salud en todo el
mundo. Esta consecuencia desalentadora del hábito de fumar tabaco ha
animado a muchas asociaciones médicas y autoridades sanitarias a
tomar acciones muy fuertes contra el uso del tabaco.
Aunque el hábito de fumar tabaco está
disminuyendo en muchos países desarrollados hoy es difícil ver cómo
las sociedades podrían deshacerse del segundo fármaco más usado del
mundo.
Lo mejor que un fumador empedernido puede hacer
es reducir el consumo y preferiblemente dejar de fumar
completamente. Sin embargo, la experiencia muestra que la mayoría
de los fumadores encuentran esto extremadamente difícil ya que,
mayormente, fumar tabaco produce un trastorno de dependencia o
ansiedad. La OMS tiene en su Clasificación Internacional de
Trastornos un diagnóstico denominado Dependencia del Tabaco. Otras
organizaciones, como la Asociación Psiquiátrica Americana denominan
a la adicción Dependencia de Nicotina. Generalmente se acepta que
las dificultades en abstenerse de fumar se producen a partir del
hecho de que los fumadores son dependientes de la nicotina. Los
factores de riesgo más importantes son sustancias que se forman
durante la combustión del tabaco, tales como monóxido de carbono,
productos del alquitrán, aldehídos y ácido hidrociánico.
\vskip1.000000\baselineskip
La administración de nicotina puede proporcionar
satisfacción. El método de administración habitual es fumando,
usando por ejemplo un cigarrillo, un cigarro o una pipa. Como fumar
tiene riesgos sanitarios es deseable formular medios alternativos
para administrar nicotina de una manera placentera que se puedan
usar para facilitar la abstinencia de fumar y/o usarse como un
reemplazo del hábito de fumar.
Cuando se fuma un cigarrillo, la nicotina se
absorbe rápidamente en la sangre del fumador y alcanza el cerebro
aproximadamente diez segundos después de la inhalación. La captación
rápida de nicotina da al consumidor una satisfacción rápida o
excitación. La satisfacción dura durante el tiempo de fumado del
cigarrillo y durante un periodo de tiempo a partir de entonces. La
naturaleza perniciosa, tóxica, carcinogénica y adictiva del hábito
de fumar ha iniciado esfuerzos para la búsqueda de métodos,
composiciones y dispositivos, que podrían ayudar a romper el hábito
de fumar cigarrillos.
La nicotina es un alcaloide pernicioso adictivo
C_{10}H_{14}N_{2}, obtenido a partir de la planta de tabaco.
La nicotina también se usa como un insecticida.
Una manera de reducir el consumo es proporcionar
nicotina de una forma o manera diferente a la de fumar. Se han
desarrollado algunos productos para cubrir esta necesidad. Las
formulaciones que contienen nicotina son los medios dominantes
actualmente para tratar la dependencia del tabaco.
Los índices de éxito de consecución de la
reducción en la frecuencia del consumo han sido relativamente bajos
usando productos conocidos en el presente. El presente estado de la
técnica implica tanto enfoques de comportamiento como enfoques
farmacológicos. Más del 80% de los fumadores de tabaco que dejan de
fumar después de usar algún enfoque del comportamiento o
farmacológico para reducir la frecuencia del consumo generalmente
recaen y vuelven al hábito de fumar a su antigua tasa de consumo
dentro de un periodo de tiempo de aproximadamente un año.
Como una ayuda para los que están dispuestos a
dejar de fumar existen varias maneras y formas de productos de
reemplazo de nicotina en el mercado, tales como goma de mascar de
nicotina y parche transdérmico de nicotina.
Se han descrito varios métodos y medios para
disminuir el deseo de un sujeto de usar tabaco, que comprenden la
etapa de administrar al sujeto nicotina o un derivado de la misma
como se ha descrito en, por ejemplo, el documento US 5.810.018
(pulverización de nicotina oral), el documento US 5.939.100
(microesferas que contienen nicotina) y el documento US 4.967.773
(grageas que contienen nicotina).
Se han presentado gotas nasales que contienen
nicotina (Russell et al., British Medical Journal, Vol. 286,
pág. 683 (1983); Jarvis et al., Brit. J. of Addiction, Vol.
82, pág. 983 (1987)). Sin embargo, las gotas nasales son difíciles
de administrar y no son convenientes para usar en el trabajo o en
otras situaciones públicas. Administrar nicotina a modo de
administrar nicotina directamente en la cavidad nasal mediante
pulverización se conoce a partir de los documentos US 4.579.858, DE
32 41 437 y WO/93 127 64. Sin embargo, puede haber irritación nasal
local con el uso de formulaciones de nicotina nasales. La dificultad
de la administración también hace que sea imprevisible el tamaño de
la dosis de nicotina administrada.
Se ha presentado el uso de parches dérmicos para
la administración transdérmica de nicotina (Rose, en Pharmacologic
Treatment of Tobacco Dependence, (1986) págs.
158-166, Harvard Univ. Press). Los parches dérmicos
que contienen nicotina que se usan ampliamente hoy en día pueden
causar irritación local y la absorción de nicotina es lenta y está
influida por el flujo sanguíneo cutáneo.
También, se conocen los dispositivos de
inhalación que se parecen a un cigarrillo para la captación de
vapores de nicotina como se sugiere en el documento US
5.167.242.
En el documento DE 3 241 437 se describe un
aerosol para depositar nicotina en los pulmones.
Las pulverizaciones bucales que comprenden
nicotina se conocen en la técnica, por ejemplo, de acuerdo con el
documento US 6.024.097 en el que se describe un método para ayudar a
un fumador a dejar el hábito de fumar según el cual se usa una
pluralidad de dosificadores de aerosol que comprenden
progresivamente menos concentraciones de nicotina. El aerosol tiene
por objeto administrarse en la boca. El líquido en el dosificador
esencialmente consiste en nicotina y alcohol.
El documento US 2002/0059939 describe un
dispositivo para administrar nicotina aspirando gránulos que
contienen nicotina en la boca. La nicotina, sugerida sólo en forma
de partículas de nicotina, se puede incorporar en esferas que
consisten entre otros en azúcar, almidón y celulosa. El único
ejemplo se refiere a sal de nicotina adherida a esferas de azúcar.
Se entenderá que la celulosa mencionada es celulosa normal, es
decir, celulosa de la madera.
El documento US 5.254.346 describe un parche
transdérmico, que puede contener nicotina y que puede contener un
tensioactivo que comprende metilcelulosa.
El documento DE 1 517 264 describe un sustituto
de tabaco que comprende entre otros nicotina y celulosa combustible
de la madera. El sustituto tiene por objeto liberar nicotina después
de quemarse como sucede cuando se fuma tabaco.
Uno de los enfoques más satisfactorios hasta la
fecha para reducir la frecuencia del consumo depende de las formas
farmacéuticas que contienen nicotina, por ejemplo, goma de mascar,
parche transdérmico, pulverización nasal, inhalador y comprimido
sublingual que se diseñan para reducir los síntomas de abstinencia
por dejar de fumar. El índice de éxito presentado es
aproximadamente el doble del de otros métodos usados
previamente.
Existe una necesidad de proporcionar
formulaciones farmacéuticas de nicotina en las que la nicotina se
estabilice frente a la degradación mientras que al mismo tiempo sea
accesible fácilmente para el usuario sin que la liberación de
nicotina se obtenga a través de la combustión, como con el tabaco.
La necesidad anterior no se satisface completamente a través de
formulaciones conocidas en la técnica. La presente invención
consigue cubrir esta necesidad a través del uso de celulosa de
origen de organismos sin semillas como un vehículo para la
nicotina.
Los productos que se usan como sustitutos del
hábito de fumar y/o como ayudas para dejar de fumar basados en
nicotina pueden contener nicotina en muchas formas diferentes. La
forma de nicotina se selecciona entre el grupo que consiste en la
forma de base libre de nicotina, una sal de nicotina, un derivado de
nicotina, tal como un intercambiador catiónico de nicotina, tal
como poliacrilato con grupos de ácidos carboxílicos libres, un
complejo de inclusión de nicotina o nicotina en cualquier unión no
covalente, nicotina unida a microesferas de almidón y mezclas de
los mismos.
La realización más preferible incorpora nicotina
en su forma de base libre o como una sal farmacéuticamente
aceptable soluble en agua, por sí misma o adsorbida sobre un
adsorbente o como un complejo con un intercambiador catiónico o
mezclas de los anteriores, como un complejo de inclusión, tal como
un complejo de ciclodextrina, por ejemplo
\beta-ciclodextrina. También se puede emplear cualquier otra forma farmacéuticamente aceptable adecuada de nicotina.
\beta-ciclodextrina. También se puede emplear cualquier otra forma farmacéuticamente aceptable adecuada de nicotina.
Se conocen numerosas sales de nicotina,
principalmente las de ácidos de acuerdo con la Tabla 1 más
adelante.
Las sales de nicotina preferidas en la presente
invención son tartrato, tartrato de hidrógeno, clorhidrato, acetato
y salicilato, aunque las sales de otros ácidos de la Tabla 1 no
están excluidas.
Las especies de nicotina sólida tradicional
como, por ejemplo, complejo de resina de nicotina, complejo de
nicotina \beta-ciclodextrina y sales como, por
ejemplo, nicotina bitartrato dihidrato son químicamente estables
con baja volatilidad de la nicotina y se usan en formas
farmacéuticas tales como chicles y comprimidos.
Algunas formas de nicotina, que no se incluyen
en farmacopeas bien conocidas, se tendrán que caracterizar
químicamente y físicamente así como evaluarse toxicológicamente
antes de usarse como ingredientes activos farmacéuticos.
Mediante la presente invención se transfiere
concentración alta de bases libres de nicotina líquida, la forma
fácilmente biodisponible u otras formas líquidas, semisólidas o
sólidas de nicotina a productos sólidos químicamente estables a
partir de los cuales la liberación de nicotina puede ser
inmediata.
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención comprende un producto
farmacéutico que comprende un vehículo de celulosa para la
administración de nicotina. La matriz de
nicotina-celulosa comprende celulosa con una alta
capacidad para la unión de fármacos y otros químicos y a la que la
nicotina se puede unir reversiblemente. La celulosa tiene un origen
de organismos sin semillas. La nicotina absorbida en y/o adsorbida
a celulosa altamente porosa de origen de organismos sin semillas,
por ejemplo, celulosa de algas, no se ha descrito. La celulosa se
moja fácilmente con agua y saliva, pero no es soluble en dichos
líquidos y, por lo tanto, se puede considerar como un vehículo
inerte. La matriz de nicotina-celulosa
preferiblemente tiene un alto volumen de poro y una buena
fluidez.
La celulosa es útil como un vehículo de nicotina
por varias razones. La celulosa es blanca, insípida, estable y
biocompatible. Muestra buena compactabilidad en mezclas de fármacos.
En su forma microcristalina la celulosa se usa ampliamente como un
excipiente en muchas composiciones de comprimidos. La celulosa
microcristalina es una celulosa purificada y parcialmente
despolimerizada preparada tratando alfa celulosa, obtenida como
pulpa a partir de material de plantas fibrosas, con ácido mineral.
Anualmente, se usan aproximadamente 10.000-30.000
toneladas de celulosa microcristalina en la preparación de
comprimidos farmacéuticos.
Existen al menos cuatro formas de obtener
material de celulosa. La forma más importante industrialmente
implica el aislamiento de fibras de celulosa a partir de organismos
con semillas en unos procesos de separación para retirar lignina y
hemicelulosas. Aproximadamente 1/3 de la madera seca es alfa
celulosa. Tal material de celulosa se usa para la producción de
celulosa microcristalina. Otra forma consiste en la biosíntesis de
celulosa mediante algas, bacterias y hongos.
La celulosa de la presente invención tiene un
origen de organismos sin semillas. Un vehículo de celulosa preferido
en la presente invención es la celulosa de especies de
Cladophora, un alga que tiene una capacidad única de unirse
a la nicotina mediante mecanismos reversibles de absorción y/o
adsorción. Las partículas de celulosa de las especies de
Cladophora tienen una estructura parecida a una red altamente
porosa a diferencia de la celulosa de organismos con semillas. La
nicotina se absorbe en y/o se adsorbe sobre la estructura parecida
a esponja de celulosa de especies de Cladophora y de este
modo se transfiere a una forma estable. La nicotina es un compuesto
inestable que, cuando se almacena sin protección, experimenta
fácilmente pérdidas debido a la evaporación y/o degradación
oxidativa. La estructura única y el área de superficie
excepcionalmente grande de la celulosa de organismos sin semillas
implican que un vehículo hecho de los mismos puede proteger la
nicotina de una forma adecuada. Mediante la absorción a la
estructura porosa de tal celulosa se evita que la nicotina se ponga
en contacto directo con el aire y en consecuencia se estabiliza a la
oxidación.
La nicotina es un compuesto amina con un valor
de pKa en soluciones acuosas cercano a 8,0. La nicotina no cargada
domina sobre el pH = 8,0 y es importante indicar que sólo la forma
no cargada de la molécula de nicotina puede penetrar rápidamente a
través de las membranas oral o nasal o la piel.
La celulosa de origen de algas así como de
hongos o bacterias difiere de la celulosa de organismos con
semillas. La estructura delgada de la celulosa de algas, de hongos
y de bacterias se parece a una red con elevada cristanilidad y un
área de superficie grande, en el orden de 100 m^{2}/g, a
diferencia de las fibras sólidas de celulosa de organismos con
semillas que se caracterizan por una cristanilidad moderada con baja
porosidad y un área de superficie de menos de 1 m^{2}/g. La
celulosa de la presente invención preferiblemente tiene un área de
superficie de más de 5 m^{2}/g. Además, se prefiere que las
partículas de celulosa tengan un volumen de poro superior a 0,01
cm^{3}/g.
El área de superficie del polvo de celulosa de
Cladophora es alta, véase la Tabla 2 más adelante y está
próxima al área de superficie de los adsorbentes usados
comercialmente, que está en el orden de aproximadamente
100-1000 m^{2}/g. Véase Chemical Engineers'
Handbook, Theory of sorption, J.H. Perry, C.H. Chilton y S.D.
Kirkpatrick (Eds) 14ª Ed. McGrawHill Book Company Nueva York 1963
16-4.
Mediante la absorción en celulosa de origen de
organismos sin semillas se puede transferir una cantidad de
nicotina que es grande en relación con la cantidad de celulosa a una
forma sólida y químicamente estable. Esta forma sólida estable es
provechosa en relación con la producción de muchas formas
farmacéuticas, tales como gomas de mascar y comprimidos. La
liberación de nicotina a partir de celulosa de origen de organismos
sin semillas puede ser inmediata.
Las partículas de celulosa se cargan con
nicotina, por ejemplo, mezclándolas con una solución alcohólica de
nicotina y evaporación del alcohol o a través de la absorción
directa a partir de aire o gas inerte saturado con nicotina. La
cantidad de nicotina cargada a través de la evaporación sobrepasa la
carga a partir de aire saturado con nicotina.
La matriz de nicotina-celulosa
formada de esta manera es un polvo de blanco a gris. El sistema se
puede colorear o saporificar con sabores adecuados y edulcorantes
según se desee. Además, la matriz también puede contener tampones,
antioxidantes y/o conservantes. Un tampón añadido se liberará junto
con la nicotina y neutralizará o aumentará el pH de la solución
circundante.
Las ventajas principales obtenidas con una
matriz de nicotina-celulosa son:
- La nicotina permanece en una forma sólida y
químicamente estable
- La nicotina permanece en una forma de base
fácilmente biodisponible y no ionizada
- Unión reversible de nicotina
- Liberación rápida de nicotina
- Proporción grande de nicotina unida a celulosa
posible
- La celulosa es inodora e insípida
- La celulosa es no tóxica y no irritante
- La celulosa no se absorbe sistémicamente
La presente invención proporciona un método para
absorción de nicotina en y/o la adsorción de nicotina sobre
celulosa de origen de organismos sin semillas. De ese modo la
nicotina se estabiliza. La liberación de nicotina en fase acuosa a
partir de la mezcla de nicotina-celulosa puede ser
inmediata.
Además, la presente invención proporciona un
sistema para administrar nicotina absorbiéndose en y/o adsorbiéndose
sobre celulosa de organismos sin semillas de acuerdo con la
reivindicación 1 a partir de formas farmacéuticas adecuadas, tales
como gomas de mascar, pulverizaciones bucales, pulverizaciones
nasales, dispositivos de inhalación, comprimidos, tales como
comprimidos sublinguales, grageas, bolsitas bucales, parches
transdérmicos y polvos.
Los términos "bucal" y "bucalmente" y
sus equivalentes tienen por objeto en este documento referirse a
todo o cualquier parte del tejido de la cavidad oral.
El término "cristalinidad" y sus
equivalentes se definen de acuerdo con el método siguiente:
Se usó un difractómetro de rayos X con geometría
Bragg-Brentano (Diffraktometer D5000, Siemens,
Alemania) para obtener el espectro de rayos X. Se utilizó la
radiación CuK\alpha (\lambda = 1,54 \ring{A}) y el ángulo
2\theta se ajustó entre 10º y 45º. El índice de cristalinidad se
calculó como
(1) Crl =
\frac{I_{002}-I_{am}}{I_{002}}
donde I_{002} es la intensidad
global del pico a 2\theta aproximadamente 22º e I_{am} es la
intensidad de la línea basal a 2\theta aproximadamente 18º. Véase
Segal, L., Creely, J. J., Martin, A. E. Jr. y Conrad, C. M., 1959.
An empirical method for es-
timating the degree of crystallinity of native cellulose using the X-ray diffractometer, Textile Res. J., octubre, 786-794.
timating the degree of crystallinity of native cellulose using the X-ray diffractometer, Textile Res. J., octubre, 786-794.
La expresión "área de superficie" y sus
equivalentes se definen de acuerdo con el método siguiente:
El área de superficie específica de los polvos
se obtuvo a partir de un análisis BET de isotermas de absorción de
N_{2} (ASAP 2010, Micrometrics, USA). A partir del mismo conjunto
de mediciones, se obtuvo el volumen de poro total de los polvos
mediante el software ASAP 2010 V4. El peso de las muestras en estas
mediciones se eligió para producir una superficie total de
5-10 m^{2}. También se empleó un análisis BET para
analizar la absorción de agua. El área de superficie disponible
para la absorción de agua se obtuvo basándose en los principios
descritos por Brunauer, B., Emmett, P.H., y Teller, E., 1938.
La expresión
"alfa-celulosa" y sus equivalentes se definen
como por Ward K Ocurrence of cellulose. En Cellulose and Cellulose
Derivatives E Ott (Ed) Interscience Publishers Inc Nueva York 1943,
pág. 11:
"Alfa celulosa se refiere a esa parte de
pulpas de celulosa industrial que es insoluble en hidróxido de sodio
frío de resistencia de mercerización (el 17,5 o el 18%). La
beta-celulosa es soluble en una solución de este
tipo pero se precipita a la acidificación, mientras que la gamma
celulosa permanece en solución a la acidificación".
La presente invención se refiere a nicotina
unida a celulosa de origen de organismos sin semillas. Se cree que
la estructura parecida a red porosa altamente cristalina de la misma
es el parámetro importante. Tal celulosa es, por ejemplo, celulosa
secretada por algas, bacterias y hongos. No es posible fabricar
celulosa con características similares simplemente secando por
pulverización una suspensión de celulosa de organismos con semillas
bien molida con área de superficie alta. La celulosa se aglomerará
durante el secado y dará partículas esencialmente no porosas.
Incluso si la porosidad de la celulosa se conserva durante el secado
mediante métodos físico-químicos la estructura es
inestable y colapsa en un ambiente húmedo. Se ha observado una
disminución drástica en el área de superficie cuando tal celulosa
se expone a entorno húmedo. Véase Matsumoto K., Nakay Y., Yamemochi
E., Oguchi T. y Yamamoto K., Effect of pore size on the gaseous
adsorption of ethenzamid on porous crystalline cellulose and the
physicochemical stability of ethenzamide after storage. Chem. Pharm.
Bull. 46 (1998) 314-318.
El procedimiento de purificación está en el
mismo orden que el necesario para la celulosa basada en organismos
con semillas. Véase además Ek R, Gustafsson C., Nutt A., Iversen T y
Nyström C. Cellulose powder from Cladophora species algae. J. Mol.
Recog. 11 (1998) 263-265. Se puede obtener un
indicio de lo que eso significa para la producción industrial
observando la enorme planta para producción de pulpa y papel. Las
algas rojas, marrones y verdes contienen alfa celulosa en las
paredes celulares. Algunos valores típicos se enumeran en la Tabla
2 más adelante. Las algas verdes tienen la cantidad más alta, del
20-40%, de alfa celulosa en la pared celular. Las
algas marrones y las algas rojas contienen hasta aproximadamente el
20% de alfa celulosa. Véase Kerger DR, Cell Walls, en The
physiology and biochemistry of algae. RA Lewin (Ed.), Academic
press, 1962, Nueva York.
Las algas son un material sin procesar para
alginato. El alginato se fabrica recolectando algas marrones y
mediante extracción posterior de álcali. En la extracción el
alginato sigue al líquido alcalino. El residuo en la filtración
consiste en partes insolubles de las paredes celulares. La alfa
celulosa se puede obtener purificando el residuo del filtrado. La
cantidad y el tipo de material de celulosa en la torta de filtro
dependen de las algas, véase la Tabla 1 anteriormente.
La celulosa de algas útil en la presente
invención es celulosa preferiblemente, pero no exclusivamente,
obtenida a partir de especies de la Tabla 2 así como a partir de
una o más algas seleccionadas entre
algas verdiazules (Cyanophyta), tales
como Anabaena y Nostoc punctiformae;
algas verdes (Chlorophyta), tales como
Chladophora glomerata, Oocystis, por ejemplo
solitaria y apiculata, Valonia, por ejemplo,
ventricosa y Chara corallina;
algas doradas (Chrysophyta), tales como
Vaucheria;
dinoflagellates (Pyrrophyta),
tales como Crysthecodinium cohnii, Gonyaulax polyedra,
Scrippsiella hexapraecingula, Dinobryon y
Peridinium;
algas marrones (Phaeophyta), tales como
Lessonia nigrescens, Macrocystis pyrifera,
Ascophyllum nodosum y Fucus serratus y
algas rojas (Rhodophyta), tales como
Erythrocladia subintegra.
Una ventaja de la celulosa bacteriana, por
ejemplo, secretada por Acetobacter xylinum, es que se puede
obtener libre a partir de lignina, pectina y hemicelulosas así como
otros productos biogénicos, que están relacionados con celulosa de
plantas. Véase Klemm D., Schumann D., Udhardt U y Marsch S.
Bacterial synthesized cellulose -artificial blood vessels for
microsurgery. Prog.polym.Sci. 26 (2001)
1561-1603.
La celulosa de origen bacteriano útil en la
presente invención es celulosa obtenida a partir de bacterias
seleccionadas entre
Acetobacter; tales como xylinum,
pasteurianus, aceti y acetigenus;
Achromobacter;
Aerobacter;
Agrobacterium, tal como Agrobacterium
tumefaciens;
Alcaligenes;
Polyspondylium pallidum;
Pseudomonas;
Rhizobium, tal como Rhizobium
leguminosarum;
Sarcina;
Sphaerophilus natans;
Xanthomonas campestris y
\vskip1.000000\baselineskip
La celulosa de hongos útil en la presente
invención es celulosa obtenida a partir de hongos seleccionados
entre
Colletotrichum lindemuthianum;
Dictyostelium, tales como
Dictyostelium discoideum;
Microdochium nivale;
Ophiostoma ulmi;
Phytophtora, tales como parasitica
variedad nicotianae y cactorum;
Pythium, tales como
aphanidermatum, butleri y ultimatum
Saprolegnia, tales como parasitica
y monoica;
\vskip1.000000\baselineskip
Cantidades de nicotina que están hasta
aproximadamente el 50% del peso de la mezcla total se pueden
absorber en y/o absorber sobre celulosa de origen de organismos sin
semillas, mientras que la mezcla todavía se mantiene como un polvo
seco de superficie.
\vskip1.000000\baselineskip
Inhalador, dispositivo de inhalación o su
equivalente tiene por objeto referirse a un recipiente cargado con
nicotina que permite que el aire pase a través del mismo, en el que
la nicotina en forma gaseosa se vuelve administrable a un
sujeto.
La celulosa de origen de organismos sin semillas
tiene una alta capacidad de unir la nicotina y la libera de forma
reversible en su forma gaseosa. Se puede obtener una matriz adecuada
para uso en un dispositivo de inhalación comprimiendo un comprimido
de celulosa o disco de celulosa, cargado con nicotina y ajustando la
resistencia al flujo a dentro del intervalo 0,2-0,6
kPa a un caudal de 1000 ml/min. Cuando el usuario descarga un
dispositivo de inhalación de este tipo se libera nicotina al aire
aspirado a través del dispositivo. La cantidad de nicotina
administrada al sujeto en cada descarga depende de la resistencia al
flujo. Una cantidad promedio es 8-10 \mug de
nicotina/descarga. La captación de nicotina tiene lugar
principalmente en el área bucal.
\vskip1.000000\baselineskip
Parche transdérmico o su equivalente tiene por
objeto referirse a un parche con una capa adhesiva que fija el
parche a la piel y que transporta una cantidad conocida de un
fármaco a un área conocida de la piel durante un periodo conocido
de tiempo. Un tipo bien conocido de un sistema de administración de
fármaco transdérmico es el del tipo "fármaco en matriz
adhesiva", que se caracteriza por una configuración de tres capas
compuesta de una capa de refuerzo, una capa adhesiva al fármaco y
una lámina protectora. La capa de adhesivo al fármaco está hecha de
un material polimérico en el que se dispersa el fármaco. También se
conocen otros diseños de parches transdérmicos en la técnica.
El tiempo para la liberación de nicotina a
partir del parche transdérmico se controla mediante la difusión del
fármaco a partir del polímero y a partir de la matriz de
nicotina-celulosa.
\vskip1.000000\baselineskip
Un comprimido de acuerdo con la presente
invención comprende cualquier formulación de gragea, comprimido
sublingual, formulación de comprimido o cápsula que administra
nicotina desde una matriz de nicotina-celulosa a la
cavidad bucal.
Las realizaciones preferidas contienen nicotina
en una cantidad de 0,5-6 mg por comprimido calculado
como dosis de base libre/unidad.
\vskip1.000000\baselineskip
Un producto de goma de mascar de acuerdo con la
presente invención puede ser una goma de mascar medicada. Las gomas
de mascar medicadas en este documento tienen por objeto referirse a
preparaciones sólidas o semisólidas de dosis única con una base que
consiste principalmente de goma que tiene por objeto masticarse pero
no tragarse, donde la goma de mascar actúa como un sistema de
administración de fármaco. Tales gomas contienen una o más
sustancias activas que se liberan al masticarse. Después de la
disolución o dispersión de la sustancia activa en la saliva tiene
lugar la administración sistémica del fármaco a través de la
captación transmucosal a través de la cavidad oral.
Las realizaciones preferidas pueden contener
nicotina en una cantidad de 0,5-6 mg calculado como
la cantidad de base libre de nicotina por pieza de producto de goma
de mascar.
\vskip1.000000\baselineskip
Una bolsita bucal es un dispositivo de fármaco
con un diseño similar al de una pequeña bolsa de té. Este sistema
de administración se puede describir como una bolsa de parte en
paquete con una dosis estrictamente medida de nicotina. La matriz
de nicotina-celulosa que contiene la bolsita
preferiblemente se debe poner debajo del labio, de la misma manera
que los usuarios de rapé aplican bolsitas de tabaco. Las bolsitas no
se deben disolver o influir negativamente por la saliva. Al mismo
tiempo tienen que permitir la penetración libre de saliva y agua,
así como permitir la extracción de nicotina y otros componentes
móviles de la formulación. El material se puede preparar de fibras
tejidas o no tejidas. El material puede ser típicamente, pero sin
limitación, papel de bolsitas de té termosellable o tela de fibras
viscosas no tejida. La dosis sistémica de nicotina administrada a
partir de la bolsita preferiblemente debe estar en el mismo
intervalo que la dosis de nicotina que obtienen típicamente los
usuarios de rapé oral y los usuarios de tabaco masticable. En la
bibliografía se menciona que los usuarios de rapé de tabaco y
tabaco masticable en promedio obtienen dosis de nicotina sistémica
que es 3,6 mg y 4,6 mg por unidad respectivamente. Sin embargo, es
importante indicar, que se administra y se absorbe sistémicamente
sólo una parte de la nicotina presente en una dosis de tabaco. La
concentración de nicotina en el tabaco puede estar en el intervalo
del 1-3% y el contenido de tabaco en una parte de
tabaco masticable puede ser 1 g. Las cifras correspondientes para
rapé húmedo son del 0,5-1% y 0,5-1 g
respectivamente. Por tanto, una parte del rapé o del tabaco
masticable puede contener entre 2,5 y 30 mg de nicotina. Por lo
tanto, una dosis de bolsita del sistema de vehículo basado en
celulosa descrito en este documento puede contener también nicotina
en el intervalo de 2,5 a 30 mg. La dosis administrada de nicotina
preferiblemente sería de 1 a 8 mg de nicotina. Esta dosis se puede
liberar durante un periodo de tiempo de 0-40 minutos
después de la aplicación de la bolsita, más preferiblemente durante
el intervalo de tiempo de 0-20 minutos.
La ventaja del sistema de administración
anterior es que la nicotina se administra en una bolsita blanca o
ligeramente gris, no como el rapé marrón pesado. Esto proporcionará
una administración de nicotina sin que los dientes se vuelvan a
amarillos, sin la formación de saliva marrón y sin la extracción
desagradable del rapé marrón usado de la boca.
\vskip1.000000\baselineskip
Los agentes tampón se pueden añadir
opcionalmente principalmente, pero no exclusivamente, en
formulaciones de la presente invención pretendidas para
administración bucal.
La absorción de nicotina a partir de la cavidad
oral a la circulación sistémica depende del pH de la saliva y del
pKa de nicotina, que es aproximadamente 7,8. Suponiendo un pH de la
saliva de 6,8 sólo aproximadamente el 10% de la nicotina en la
saliva estará en forma de base libre. Por tanto, para promover la
absorción de nicotina en una forma de base libre, que es la forma
que se absorbe predominantemente a través de la mucosa, el pH de la
saliva tiene que aumentarse. A un pH de 8,8 aproximadamente el 90%
de la nicotina en la saliva estará en forma de base libre.
Por tanto y de acuerdo con la invención, la
presente composición farmacéutica que contiene nicotina se puede
alcalinizar por tamponación y/o regulación de pH. Esto se puede
conseguir incluyendo sustancias tampón fisiológicamente aceptables
o agentes o por otros medios. Con otros medios se pretende incluir
tamponación mediante cualquier componente en el producto, que puede
no actuar normalmente como un agente tampón, tal como un aditivo de
autotamponación y/o formas reguladoras de pH de nicotina.
Mediante tamponación y/o regulación de pH
aumentando de ese modo el pH de la saliva se cambia la captación de
nicotina, por ejemplo aumenta en comparación con la captación de
nicotina cuando la saliva no se alcaliniza mediante tamponación y/o
regulación de pH. También, ya que la captación transmucosal de
nicotina en la cavidad oral de acuerdo con la invención es más
rápida que la de la nicotina que no se está tamponando y/o regulando
su pH de acuerdo con la invención, se tragará y alcanzará el tracto
gastrointestinal (GI) menos nicotina. La nicotina que alcanza el
tracto GI se someterá a metabolismo de primer paso, que reduce la
cantidad total de nicotina intacta absorbida. Esto significa que la
biodisponibilidad de nicotina que no se
co-administra con un tampón de acuerdo con la
invención generalmente será menor que cuando se administra junto con
un tampón.
Para la tamponación se pueden usar uno o más
agentes tampón seleccionados entre el grupo que consiste en
carbonatos que incluyen bicarbonato o sesquicarbonato, glicinato,
fosfato, glicerofosfato o citrato de un metal alcalino, tal como
potasio o sodio o amonio; hidróxido de sodio, hidróxido de potasio,
óxido de calcio y mezclas de los mismos.
Realizaciones adicionales pueden usar citrato
trisódico o tripotásico y mezclas de los mismos.
Otras realizaciones adicionales pueden
comprender diferentes sistemas de fosfato, tales como un fosfato
trisódico, fosfato de hidrógeno disódico y fosfato tripotásico,
fosfato de hidrógeno dipotásico e hidróxido de calcio, glicinato de
sodio y mezclas de los mismos.
Los carbonatos de metales alcalinos, glicinatos
y fosfatos son agentes tampón preferidos.
La regulación de pH también se puede obtener
usando formas reguladoras de pH de nicotina, por ejemplo, base
libre de nicotina.
\global\parskip0.930000\baselineskip
La cantidad del agente o agentes tampón en la
formulación farmacéutica líquida preferiblemente es suficiente en
las realizaciones específicas para aumentar el pH de la saliva hasta
por encima de 7, como se ha especificado anteriormente y, para
mantener el pH de la saliva en la cavidad oral por encima de 7, por
ejemplo pH 7-11. Expresado de otra manera la
formulación farmacéutica líquida se debe alcalinizar mediante
tamponación y/o regulación de pH de una manera que después de la
administración a un sujeto el pH del líquido de la cavidad oral del
sujeto se aumente temporalmente en aproximadamente
0,3-4 unidades de pH, preferiblemente en
aproximadamente 0,5-2,5 unidades de pH. Un
especialista en la técnica puede calcular fácilmente la cantidad de
agente o agentes tampón necesaria para conseguir un aumento de este
tipo en el pH.
Opcionalmente se pueden añadir otros aditivos a
la presente composición que contiene nicotina.
Los aditivos opcionales comprenden uno o más
aditivos estabilizantes, tales como los seleccionados entre el
grupo que consiste en antioxidantes que incluyen vitamina E, es
decir tocoferoles, vitamina C, es decir ácido ascórbico y su sales,
pirosulfito de sodio, butilhidroxitolueno, hidroxianisol butilado y
conservantes que incluyen parabenos, cloruro de benzalconio,
clorbutanol, alcohol bencílico, alcohol
beta-feniletílico, cloruro de cetilpiridinio, ácido
cítrico, ácido tartárico, ácido láctico, ácido málico, ácido
acético, ácido benzoico y ácido sórbico y sus sales y agentes
quelantes, tales como EDTA y galatos, tales como propil galato.
Los aditivos opcionales adicionales comprenden
uno o más aditivos seleccionados entre el grupo que consiste en:
- potenciadores, tales como azone;
- vitaminas, tales como vitaminas B, C y E;
- minerales tales como fluoruros, especialmente
fluoruro de sodio, monofluoro fosfato de sodio y fluoruro de
estaño;
- sustancias anti-olor, tales
como cinc y ciclodextrinas;
- propulsores, tales como
1,1,2,2-tetrafluoroetano (HFC-134a),
licuándose opcionalmente y
1,1,1,2,3,3,3-heptafluororpropano
(HFC-227), licuándose opcionalmente;
- edulcorantes que incluyen uno o más agentes
edulcorantes sintéticos y/o azúcares naturales tales como los
seleccionados entre los grupos que consisten en, por ejemplo,
sacarina y sus sales de sodio y de calcio, aspartamo, acesulfamo y
su sal de potasio, taumatina, glicirrizina, sucralosa,
dihidrocalcona, alitamo, miraculina, monelina y esteviosida.
- Alcoholes polihídricos tales como sorbitol,
xilitol, manitol y glicerol;
- monosacáridos que incluyen glucosa (también
denominada dextrosa), fructosa (también denominada levulosa) y
galactosa;
- disacáridos que incluyen sacarosa (también
denominada sucrosa), lactosa (también denominada azúcar de la
leche) y maltosa (también denominada azúcar de malta);
- mezclas de azúcares que incluyen jarabe de
glucosa líquida, por ejemplo, hidrolizados de almidón que contienen
una mezcla de principalmente dextrosa, maltosa, dextrinas y agua,
jarabe de azúcar invertida, por ejemplo sacarosa invertida por
invertasa que contiene una mezcla de dextrosa, levulosa y agua,
jarabes con alto contenido de azúcar tales como melaza, miel y
extracto de malta;
y mezclas de los mismos;
- agentes saporíferos y/o aromatizantes, tales
como los seleccionados entre el grupo que consiste en aceite
esenciales obtenidos por destilaciones, extracciones de disolventes
o expresiones frías de flores, capullos, hojas, tallos, frutas,
semillas, cáscara, corteza o raíz frescas o secas, por ejemplo
aceite de menta, hierbabuena, eucalipto, gauteria, niaouli, clavo,
cardamomo, canela, almendra amarga, cilantro, alcarabea, jengibre,
enebro, naranja, naranja amarga, limón, pomelo, mandarina,
bergamota, tomillo, hinojo y romero;
- sabores naturales y agentes de aroma que
incluyen soluciones diluidas de aceites esenciales o concentrados
de componentes saporíferos con origen natural a partir de, por
ejemplo, frutas, bayas, nueces, especias, mentas, tabaco, cacao,
café, té, vainilla, regaliz, caramelo, dulce de leche, miel, vino,
licores e infusiones;
- sabores sintéticos y agentes de aroma que
consisten en mezclas de químicos que comprenden hidrocarburos,
alcoholes, aldehídos, ésteres, cetonas, éteres y óxidos combinados
hasta igualar el sabor natural de, por ejemplo, frutas, bayas,
nueces, especias, mentas, tabaco, cacao, café, té, vainilla,
regaliz, caramelo, dulce de leche, miel, vino, licores o
infusiones;
- y mezclas de los mismos.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Este ejemplo describe un método para extraer
celulosa a partir de fuentes de algas, de bacterias o de hongos sin
limitar la invención al mismo. Se decoloraron 500 g de algas de
especie Cladophora secas con 180 g de NaClO_{2} en 0,5 l
de ácido acético. La mezcla se diluyó hasta 5 l, se vertió en una
bolsa plástica y se almacenó en un baño de agua a 60ºC durante 3
horas. Las algas se lavaron hasta neutralidad (pH \sim 7) como se
ha indicado mediante coloración de un papel de pH y se filtraron. Se
añadieron 3 l de NaOH 0,5 M al resto y el producto resultante se
almacenó a 60ºC en un baño de agua durante toda la noche. La pulpa
resultante se lavó hasta neutralidad, se filtró y se secó. Las
algas purificadas secas se molieron en un molino antes de
hidrólisis ácida. A 50 g de algas purificadas secas, se añadió 1 l
de HCl al 5% y la suspensión se calentó hasta ebullición. Una vez
en ebullición, se retiró del calor y se dejó que la pasta reposara
durante toda la noche. Después la celulosa se lavó de nuevo hasta
neutralidad y se secó por pulverización.
Las características principales de algunos
polvos de celulosa se muestran en la Tabla 3 más adelante.
\vskip1.000000\baselineskip
^{a} Área de superficie de acuerdo con el
método de Brunauer, Emmet y Teller.
^{b} Volumen de poro se refiere al volumen
total de poros en las partículas de celulosa llenos con nitrógeno a
presiones parciales relativas de 0,9862^{f}, 0,9858^{g} y
0,9799^{h}, respectivamente.
^{c} Celulosa microcristalina disponible en el
mercado (Avicel PH 102®)
^{d} Algiflor, Danisco, Francia. El
Algiflor era una combinación de cinco especies de algas
marrones:
- \quad
- Laminaria digitata, Lessonia nigrescens, Macrocystis pyrifera, Ascophyllum nodosum y Fucus serratus
^{e} Se recolectó Cladophora glomerata
en el mar Báltico y se prensó hasta una sequedad de aproximadamente
el 25% y se secó a temperatura ambiente.
\vskip1.000000\baselineskip
Las partículas de celulosa que tienen un volumen
de poro superior a 0,01 cm^{3}/g son esencialmente de interés
para la presente invención.
\vskip1.000000\baselineskip
Este ejemplo describe, sin limitar la invención,
dos maneras de añadir nicotina a celulosa de algas.
\newpage
Ejemplo
2A
Se lavó polvo de celulosa con etanol y se añadió
a un evaporador rotatorio. Una solución de nicotina en etanol se
añadió y se mezcló vigorosamente con el polvo de celulosa. Después
de eso, el etanol se evaporó a 200 mbar y 60ºC. El depósito máximo
de nicotina con la celulosa fue aproximadamente el 50% del peso
total de la matriz de nicotina-celulosa.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2B
Polvo de celulosa en recipientes abiertos llanos
se expuso a vapor de nicotina a 60ºC durante 5 días. El depósito
máximo de nicotina con la celulosa fue aproximadamente el 20% del
peso total de la matriz de nicotina-celulosa.
Las dos formas anteriores de añadir nicotina a
celulosa de algas son útiles para añadir nicotina a celulosa de
otro origen.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3A
La matriz de nicotina-celulosa
se comprimió en un disco o comprimido adecuado proporcionando una
resistencia al flujo de 0,2-0,6 kPa a un caudal de
aire de 1000 ml/min. El disco/comprimido poroso se puso en un
dispositivo de inhalación. Cuando un usuario descargó el
dispositivo de inhalación se liberó nicotina gaseosa a la corriente
de aire aspirada a través del mismo.
Alternativamente, la matriz de
nicotina-celulosa se mezcló con celulosa en polvo y
se comprimió en un disco o comprimido adecuado proporcionando una
resistencia al flujo de 0,2-0,6 kPa a un caudal de
1000 ml/min. El disco/comprimido poroso se puso en un dispositivo
de inhalación. Cuando el usuario descargó el dispositivo de
inhalación se liberó nicotina al aire aspirado a través del mismo.
La composición del disco o comprimido fue como en la Tabla 4 más
adelante.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3B
Este ejemplo se realizó como el Ejemplo 3A con
la única excepción de que el disco/comprimido se sustituyó por
matriz de nicotina-celulosa colocada entre dos
discos permeables colocados en un cilindro pequeño.
\newpage
Ejemplo
4A
Se suspendieron 4,5 g de matriz de
nicotina-celulosa en 40,0 g de agua desmineralizada.
Esta suspensión se añadió junto con 6,0 g de propilenglicol a 26,0
g de gel Polyvidon 90 de acuerdo con la Tabla 5 más adelante para
obtener un gel de fármaco. El gel de fármaco se vertió en disolvente
sobre una lámina de poliéster de 75 \mum de espesor por medio de
una máquina de recubrimiento en una capa de 1,0 mm. La capa de gel
se secó a temperatura ambiente. La preparación I de adhesivo de
acuerdo con la Tabla 6 más adelante se vertió en disolvente sobre
un papel metalizado de polietileno siliconizado y después del secado
se laminó sobre la lámina recubierta con gel por medio de un
cilindro de acero.
La capa adhesiva al fármaco se cubrió con una
lámina protectora y las láminas se mantuvieron en bolsas
termoselladas hasta su uso.
La lámina resultante con capa de refuerzo, capa
adhesiva al fármaco y lámina protectora tenía 0,5 mm de espesor y
la concentración de nicotina fue de aproximadamente 1,4
mg/cm^{2}.
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Ejemplo
4B
Se añadieron 6,0 g de matriz de
nicotina-celulosa a 68,4 g de preparación II de
Adhesivo de acuerdo con la Tabla 7 más adelante. Después se
añadieron 2,4 g de nicotina para proporcionar un gel de fármaco. El
gel de fármaco se vertió en disolvente sobre una lámina de
poliéster de 75 \mum de espesor por medio de una máquina de
recubrimiento en una capa de 0,8 mm y la capa de gel se secó a
temperatura ambiente. La preparación I de Adhesivo de acuerdo con
la Tabla 6 anteriormente se laminó sobre la lámina recubierta con
gel. El laminado se consiguió vertiendo en disolvente preparación I
de Adhesivo sobre un papel metalizado de polietileno siliconizado
en una capa de 100 \mum, secándola a temperatura ambiente y
prensando la capa sobre la capa de gel de fármaco seca por medio de
un cilindro de acero después de lo cual se retiró el papel
metalizado de polietileno.
La capa adhesiva al fármaco se cubrió con una
lámina protectora y las láminas se mantuvieron en bolsas
termoselladas hasta su uso.
La lámina resultante con capa de refuerzo, capa
adhesiva al fármaco y lámina protectora tenía 0,29 mm de espesor y
la concentración de nicotina fue aproximadamente 2,1
mg/cm^{2}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Este ejemplo describe, sin limitar la invención
en su aplicación, comprimidos sublinguales. El método de preparación
puede ser cualquier método adecuado conocido en la técnica. Los
comprimidos tienen una composición preferida de acuerdo con la
Tabla 8 más adelante.
Para la compresión directa los polvos se mezclan
y se comprimen en troqueles de 6 mm con un peso de 90 mg.
\vskip1.000000\baselineskip
Este ejemplo describe, sin limitar la invención,
la preparación de diferentes gomas de mascar no recubiertas,
denominadas núcleos, de acuerdo con la invención. Los núcleos se
pueden recubrir y se puede incluir nicotina en el
recubrimiento.
\vskip1.000000\baselineskip
El objetivo de este ejemplo es proporcionar un
núcleo adecuado para un producto de goma de mascar de acuerdo con
la invención. La nicotina se incorpora como base libre absorbida en
y/o absorbida sobre celulosa de especie Cladophora.
\vskip1.000000\baselineskip
El núcleo se forma mediante un proceso de
mezcla, laminado y ranuración o mediante un proceso de
compresión.
\vskip1.000000\baselineskip
La composición del núcleo preferiblemente es de
acuerdo con las Tablas 9 y 10 más adelante.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La mezcla, el laminado y la ranuración se
realizan mediante un procedimiento convencional Se usan mezcladores
de hoja sigma doble para mezclar la goma base con los otros
componentes de la formulación. La goma base se suaviza en un
mezclador. A través de calor a partir de una camisa calefactora y
mezcla, la goma base se vuelve plástica. La base suavizada de esa
forma se mezcla con los componentes líquidos, por ejemplo, sabores,
líquido, sorbitol y glicerol y los materiales sólidos, por ejemplo,
nicotina en cualquier forma sólida, tampón, edulcorante masivo,
color como una mezcla de polvo. La masa caliente se vierte desde el
mezclador en forma de barras apiladas en bandejas en un carro y se
almacenan en un área acondicionada hasta que comienza la próxima
etapa. Este procedimiento tiene por objeto enfriar la goma.
Después de esto, tiene lugar el laminado y la
ranuración. La goma se extruye en una lámina gruesa, que se
extiende mediante múltiples conjuntos de rodillos laminadores para
corregir el espesor. Los rodillos de ranuración, usualmente dos
conjuntos, cortan la lámina en el tamaño correcto.
Después las láminas se transfieren a un área
acondicionada en bandejas, donde las láminas se enfrían para
hacerlas lo suficientemente quebradizas para romperlas. Las láminas
de goma acondicionadas después se pasan a través de un destructor,
que es un tambor rotatorio que separa las láminas en piezas
separadas de goma a lo largo de las ranuras.
En una fase de clasificación las gomas
deformadas se clasifican. Las gomas aceptadas se pasan a través de
un detector de metales.
Las gomas de mascar producidas por compresión,
habitualmente siendo un método seco, es decir, gomas comprimidas,
se preparan a partir de una goma base especial. Se pueden usar
mezcladores de alta velocidad para granulación para producir
partículas de la mezcla de tamaño correcto. Después esta mezcla se
comprime en una máquina para comprimidos.
En una fase de clasificación las gomas
deformadas se clasifican. Las gomas aceptadas se pasan a través de
un detector de metales.
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Una bolsita de un material de tela semipermeable
tejido o no tejido apropiado, con una dimensión aproximada de 15 x
20 mm, se llena con una cantidad predeterminada de matriz de
nicotina-celulosa. Véase más adelante la Tabla 11.
Para obtener una formulación con una masa adecuada, se puede añadir
un material de carga inerte a la bolsita. Un material de carga de
este tipo actúa como agente de volumen para aumentar el tamaño
físico de la forma farmacéutica. El material de carga puede ser
celulosa en polvo con un tamaño de partícula adecuado. La bolsita
se sella por encolado o por termosellado.
- Condición de almacenamiento:
- 25ºC y humedad relativa del 60%
- Envase:
- jarras de vidrio con tapas de rosca revestidas de Teflón
- Método analítico:
- Determinación por cromatografía líquida de nicotina y compuestos relacionados (es decir, impurezas identificadas y productos de degradación).
- Tiempos de muestreo:
- Al inicio del estudio (tiempo 0) y después de almacenamiento durante 1 mes y durante 3 meses
- \quad
- b.q. se refiere al contenido inferior al límite de cuantificación.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Las presentes composiciones de matriz de
nicotina-celulosa son útiles en terapia, tal como en
terapia para obtener reducción del deseo de fumar o de otra manera
usar material que contiene tabaco y/o para proporcionar un sentido
de satisfacción por fumar sin fumar, que comprende administrar al
sujeto la presente composición farmacéutica que contiene
nicotina.
Dicha terapia también se puede combinar con uno
o más métodos diferentes para obtener reducción del deseo de fumar
o de otra manera usar material que contiene tabaco y/o para
proporcionar una sensación de satisfacción por fumar sin fumar.
Dicho uno o más métodos diferentes se puede seleccionar entre el
grupo que consiste en administración a través de gomas de mascar,
pulverizaciones nasales, parches transdérmicos, grageas, comprimidos
y medios o métodos parenterales, medios o métodos subcutáneos,
medios o métodos intravenosos, medios o métodos rectales, medios o
métodos vaginales y medios o métodos transmucosales o uso de tabaco.
Dicho uno o más métodos diferentes pueden comprender administración
de nicotina.
Las presentes composiciones que contienen matriz
de nicotina-celulosa también son útiles para tratar
una enfermedad seleccionada entre el grupo que consiste en adicción
al tabaco o nicotina, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Crohn,
enfermedad de Parkinson, síndrome de Tourette, colitis ulcerativa y
control de peso.
Claims (15)
1. Una composición farmacéutica que contiene
nicotina, caracterizada por que comprende nicotina que se
absorbe en y/o se adsorbe reversiblemente sobre celulosa de algas,
bacterias y/u hongos.
2. Una composición farmacéutica que contiene
nicotina de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizada
por que al menos parte de la celulosa se obtiene a partir de una o
más algas seleccionadas entre
algas verdiazules (Cyanophyta), tales
como Anabaena y Nostoc punctiformae; algas verdes
(Chlorophyta), tales como Chladophora glomerata y
rupestris, Chaetomorpha melagonium, Enteromorpha, Ulva
lactuca, Oocystis, por ejemplo solitaria y
apiculata y Valonia, por ejemplo, ventricosa y
Chara corallina;
algas doradas (Chrysophyta), tales como
Vaucheria;
dinoflagellates (Pyrrophyta),
tales como Crypthecodinium cohnii, Gonyaulax polyedra,
Scrippsiella hexapraecingula, Dinobryon y
Peridinium;
algas marrones (Phaeophyta), tales como
Lessonia nigrescens, Macrocystis pyrifera,
Ascophyllum nodosum y Fucus serratus, Halidrys siliquosa,
Himanthalia lorea, Pelvetia canaliculata, Laminaria digitata
y
algas rojas (Rhodophyta), tales como
Griffithsia flusculosa, Porphyra, Ptilota plumosa, Rhodymenia
palmate y Erythrocladia subintegra.
3. Una composición farmacéutica que contiene
nicotina de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizada
por que al menos parte de la celulosa se obtiene a partir de
bacterias seleccionadas entre:
Acetobacter; tales como xylinum,
pasteurianus, aceti y acetigenus;
Achromobacter;
Aerobacter;
Agrobacterium, tal como Agrobacterium
tumefaciens;
Alcaligenes;
Polyspondium pallidum;
Pseudomonas;
Rhizobium, tal como Rhizobium
leguminosarum;
Sarcina;
Sphaerophilus natans;
Xanthomonas campestris y
Zoogloega.
4. Una composición farmacéutica que contiene
nicotina de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizada
por que al menos parte de la celulosa se obtiene a partir de hongos
seleccionados entre
Achlya bisexualis;
Saprolegnia, tales como parasitica
y monoica
Dictyostelium, tales como
Dictyostelium discoideum;
Phytophtora, tales como parasitica
variedad nicotianae y cactorum
Microdochium nivale;
Ophiostoma ulmi;
Colletotrichum lindemuthianum; y
Pythium, tales como
aphanidermatum, butleri y ultimatum.
5. Una composición farmacéutica que contiene
nicotina de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones
1-4, caracterizada por que la nicotina se
selecciona entre sales de nicotina, preferiblemente tartrato,
tartrato de hidrógeno, clorhidrato, acetato o salicilato, la forma
de base libre de nicotina, nicotina en cualquier unión no covalente
y mezclas de las mismas.
6. Una composición farmacéutica que contiene
nicotina de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones
1-5, caracterizada por que comprende además
uno o más agentes saporíferos y/o aromatizantes, tales como los
seleccionados entre el grupo que consiste en aceite esenciales
obtenidos por destilaciones, extracciones de disolvente o
expresiones en frío de flores, capullos, hojas, tallos, frutas,
semillas, cáscara, corteza o raíces frescas o secas, por ejemplo
aceite de menta, hierbabuena, eucalipto, gauteria, niaouli, clavo,
cardamomo, canela, almendra amarga, cilantro, alcarabea, jengibre,
enebro, naranja, naranja amarga, limón, pomelo, mandarina,
bergamota, tomillo, hinojo y romero; sabores naturales y agentes de
aroma que incluyen soluciones diluidas de, por ejemplo, aceites
esenciales o concentrados de componentes de sabor con origen natural
de, por ejemplo, frutas, bayas, nueces, especias, mentas, tabaco,
cacao, café, té, vainilla, regaliz, caramelo, dulce de leche, miel,
vino, licores e infusiones y mezclas de los mismos.
7. Una composición farmacéutica que contiene
nicotina de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones
1-6, caracterizada por que comprende además
uno o más aditivos estabilizantes, tales como los seleccionados
entre el grupo que consiste en antioxidantes que incluyen vitamina
E, es decir tocoferoles, vitamina C, es decir ácido ascórbico y sus
sales, pirosulfito de sodio, butilhidroxitolueno, hidroxianisol
butilado y conservantes que incluyen parabenos, cloruro de
benzalconio, clorbutanol, alcohol bencílico, alcohol
beta-feniletílico, cloruro de cetilpiridinio, ácido
cítrico, ácido tartárico, ácido láctico, ácido málico, ácido
acético, ácido benzoico y ácido sórbico y sus sales y agentes
quelantes, tales como EDTA y galatos, tales como propil galato.
8. Una composición farmacéutica que contiene
nicotina de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones
1-7, caracterizada por que comprende además
uno o más aditivos seleccionados entre el grupo que consiste en:
agentes espesantes, tales como polímeros
naturales, semisintéticos o sintéticos, por ejemplo almidón y
derivados del almidón, celulosa y derivados de celulosa,
polietilenglicoles y derivados del mismo, poliacrilatos y ésteres y
éteres de polivinilo;
potenciadores, tales como azone;
vitaminas, tales como vitaminas B, C y E;
minerales tales como fluoruros, especialmente
fluoruro de sodio, monofluoro fosfato de sodio y fluoruro de
estaño;
sustancias anti-olor, tales como
cinc y ciclodextrinas;
propulsores, tales como
1,1,2,2-tetrafluoroetano (HFC-134a),
licuándose opcionalmente y
1,1,1,2,3,3,3-heptafluororpropano
(HFC-227), licuándose opcionalmente;
edulcorantes que incluyen uno o más agentes
edulcorantes sintéticos y/o azúcares naturales, tales como los
seleccionados entre los grupos que consisten en edulcorantes
artificiales, por ejemplo, sacarina y sus sales de sodio y de
calcio,
aspartamo, acesulfamo y su sal de potasio,
taumatina, glicirrizina, sucralosa, dihidrocalcona, alitamo,
miraculina, monelina y esteviosida;
Alcoholes polihídricos tales como sorbitol,
xilitol, manitol y glicerol;
monosacáridos que incluyen glucosa también
denominada dextrosa, fructosa también denominada levulosa y
galactosa;
disacáridos que incluyen sacarosa también
denominada sucrosa, lactosa también denominada azúcar de la leche y
maltosa también denominada azúcar de malta;
mezclas de azúcares que incluyen jarabe de
glucosa líquida, por ejemplo, hidrolizados de almidón que contienen
una mezcla de principalmente dextrosa, maltosa, dextrinas y agua,
jarabe de azúcar invertida, por ejemplo sacarosa invertida mediante
invertasa que contiene una mezcla de dextrosa, levulosa y agua,
jarabes con alto contenido de azúcar tales como melaza, miel y
extracto de malta;
y mezclas de los mismos.
9. Una composición farmacéutica que contiene
nicotina de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones
1-8, caracterizada por que se alcaliniza
mediante tamponación y/o regulación de pH mediante el uso de uno o
más agentes tampón seleccionados entre el grupo que consiste en un
carbonato, tal como monocarbonato, bicarbonato o sesquicarbonato;
glicinato, fosfato, glicerofosfato, acetato, gluconato o citrato de
un metal alcalino, tal como potasio o sodio o de amonio y mezclas
de los mismos y/o mediante el uso de agentes de regulación de pH,
tales como agentes seleccionados entre el grupo que consiste en
hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de calcio y
óxido de calcio y/o usando al menos en parte formas de nicotina
reguladoras de pH.
10. Una composición farmacéutica que contiene
nicotina de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones
1-9, caracterizada por que está comprendida
en un dispositivo de inhalación, un parche transdérmico, una
pulverización nasal, una pulverización bucal, un dispositivo de
inhalación o una forma farmacéutica oral, tal como una bolsita
bucal, una gragea, tal como una gragea sublingual, un comprimido o
un polvo.
11. Un método para preparar una composición
farmacéutica que contiene nicotina de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1-10, caracterizado por que
la celulosa se expone a vapor de nicotina o a una solución
alcohólica de nicotina o sal de nicotina.
12. Un método para conseguir reducción del uso
de material que contiene tabaco y/o para proporcionar una sensación
de satisfacción por fumar sin fumar o para conseguir control de peso
que comprende administrar a un sujeto una composición farmacéutica
que contiene nicotina de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1-10.
13. Un método para conseguir reducción del uso
de material que contiene tabaco y/o para proporcionar una sensación
de satisfacción por fumar sin fumar o para conseguir control de
peso, en el que se usa un método de acuerdo con la reivindicación
12 en combinación con uno o más métodos diferentes para conseguir
reducción del uso de material que contiene tabaco y/o para
proporcionar una sensación de satisfacción por fumar sin fumar o
para conseguir control de peso.
14. Una composición farmacéutica que contiene
nicotina de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones
1-10 para uso en una terapia, siendo un tratamiento
de una enfermedad seleccionada entre el grupo que consiste en
adicción al tabaco o a la nicotina, enfermedad de Alzheimer,
enfermedad de Crohn, enfermedad de Parkison, síndrome de Tourette,
colitis ulcerativa y control de peso.
15. Uso de nicotina y celulosa de algas,
bacterias y/u hongos para la preparación de una composición
farmacéutica que contiene nicotina de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1-10 para el tratamiento de una
enfermedad seleccionada entre el grupo que consiste en adicción al
tabaco o a la nicotina, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de
Crohn, enfermedad de Parkison, síndrome de Tourette, colitis
ulcerativa y control de peso.
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