DE202007019381U1

DE202007019381U1 - Manipulationssichere Dosierungsform

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Publication number: DE202007019381U1
Application number: DE202007019381U
Authority: DE
Original assignee: Euro Celtique SA
Current assignee: Euro Celtique SA
Priority date: 2006-01-27
Filing date: 2007-01-25
Publication date: 2012-02-20
Anticipated expiration: 2017-01-26
Also published as: CO6220959A2; CA2640339C; US20170348238A1; RS52428B; TNSN08313A1; DK1986650T3; US20140094481A1; JP2012255019A; JP5714215B2; SI1986650T1; AU2007209290A1; IL192973A; EP1813276A1; BRPI0706952A2; ME01437B; EP2308494A1; US20120101118A1; CN101374521B; EA200801758A1; NZ570358A

Abstract

Dosierungsform, in der ein Opioid-Antagonist in einer solchen Menge verwendet wird, die mindestens ausreichend ist, um eine therapeutische Menge eines Opioid-Agonisten im Wesentlichen zu antagonisieren, wenn beide, der Opioid-Agonist und der Opioid-Antagonist, zur selben Zeit intravenös verabreicht werden, in der Form einer kontrolliert-freisetzenden Dosierungsform umfassend eine homogene kontrolliert-freisetzende Matrixformulierung umfassend ein hydrophobes Material, einschließend mindestens ein hydrophobes Polymer und mindestens einen Fettalkohol oder eine Fettsäure, und die besagte therapeutische Menge eines Opioid-Agonisten und die besagte ausreichende Menge des Opioid-Antagonisten, um die Bildung eines Extrakts der besagten kontrolliert-freisetzenden Matrixformulierung, der den Opioid-Agonisten umfasst, zu verhindern, und zwar einen Extrakt aus einem Einschritt-Extraktionsverfahren umfassend die Schritte aus: a) Zerdrücken der Formulierung einer Dosierungsform unter der Verwendung eines Pillen-Crushers oder eines Tablettenmörsers, oder unter der Verwendung von zwei Löffeln, wobei das Zerdrücken unter der Verwendung der Löffel mindestens 4 Mal durchgeführt wird, b) Extraktion der zerdrückten Formulierung einer Dosierungsform auf einem...

Description

TECHNISCHES GEBIET
Die vorliegende Erfindung ist auf die Verhinderung der illegalen Verwendung von Opioid-Agonist-Dosierungsformen gerichtet. Die vorliegende Erfindung ist insbesondere auf die Verhinderung der illegalen Verwendung von Oxycodon-Dosierungsformen gerichtet.
HINTERGRUND
Pharmazeutische Produkte werden manchmal missbraucht. So kann zum Beispiel eine bestimmte Dosis eines Opioid-Agonisten wirksamer sein wenn sie parenteral verabreicht wird, verglichen mit derselben oral verabreichten Dosis. Einige Formulierungen können so manipuliert werden, dass sie den darin enthaltenen Opioid-Agonisten für eine illegale Verwendung bereitstellen. Drogenabhängige versuchen manchmal dadurch euphorische Wirkungen hervorzurufen, dass sie Wirkstoff-Formulierungen dahingehend manipulieren, dass der Wirkungsbeginn schneller erreicht wird. Kontrolliert-freisetzende Opioid-Agonist-Formulierungen werden manchmal zerdrückt oder durch Drogenabhängige einer Extraktion mit Lösungsmitteln unterzogen, um das darin enthaltene Opioid zur sofortigen Freisetzung nach oraler oder parenteraler Verabreichung zu erhalten.
Der allereinfachste Weg, dies zu erreichen, liegt darin, die Dosierungsform mit dem Bestreben, den wirksamen Bestandteil verfügbarer zu machen, in ein feines Pulver zu zerdrücken. Für den oralen Missbrauch wird das Material gekaut und/oder geschluckt, und für den nasalen Missbrauch werden die Formulierungen zum Schniefen zerdrückt.
Zusätzlich zu den vorgenannten „direkten Manipulations”-Techniken können gewieftere Abhängige auch verschiedene Arten der „Küchenchemie” verwenden, und zwar in dem Bestreben, den wirksamen Bestandteil vollständig aus einer Formulierungsmatrix zu isolieren. Eine dieser Methoden schließt in einem Schritt durchgeführte Extraktionen („one-step extractions”) in allgemein verfügbare Medien wie etwa Wasser oder Ethanol und Mischungen davon ein.
Um Resistenz gegenüber einer Manipulation hervorzurufen, kann eine wirksame Menge eines Opioid-Antagonisten in Opioid-Agonist-Dosierungsformen verwendet werden. Opioid-Antagonisten besitzen den Effekt, die Wirkung von Opioid-Agonisten zu antagonisieren. Therapeutisch wirksame sowie manipulationssichere orale Dosierungsformen müssen wirksam sein, wenn sie korrekt benutzt werden und unwirksam genug sein, das heißt keinen ausreichenden Effekt des Opioid-Agonisten zeigen, wenn sie illegal verwendet werden, wie zum Beispiel durch das Zerdrücken und Extrahieren der Dosierungsform, um einen Extrakt des Opioid-Agonisten für die parenterale Verabreichung zu erhalten. Um der illegalen Verwendung einer Dosierungsform, die einen Opioid-Agonisten und einen Opioid-Antagonisten zur Erzeugung von Sicherheit gegenüber einer Manipulation umfasst, vorzubeugen, muss die Trennung des Opioid-Agonisten und des Opioid-Antagonisten durch Extraktion der Dosierungsform verhindert werden.
Naloxon stellt ein Beispiel eines bekannten Opioid-Antagonisten dar, der verwendet werden kann, um den Effekt von beispielsweise Oxycodon zu antagonisieren. Die orale Verabreichung der Oxycodon/Naloxon-Kombination resultiert in der Freisetzung und der Absorption beider Wirkstoffe. Durch einen hohen Metabolismus in der Leber beim Übergang ins Blut („first pass”) besitzt Naloxon nur eine geringe orale Bioverfügbarkeit, wohingegen Oxycodon wirksam und systemisch verfügbar ist. Die Dosierungsform ist also wirksam, wenn sie wie gedacht verwendet wird, nämlich, wenn sie oral zum Beispiel in Form einer kontrolliert-freisetzenden Dosierungsform verwendet wird.
In einer nasalen oder intravenösen Missbrauchssituation gibt es allerdings keinen solchen Effekt beim Übergang ins Blut. Beide Wirkstoffe sind systemisch verfügbar, und Naloxon antagonisiert den Effekt von Oxycodon. Die Kombination verhindert also einen intravenösen und nasalen Missbrauch.
Um die illegale Verwendung von Dosierungsformen aus einer Opioid-Agonist/Opioid-Antagonist-Kombination zu verhindern, muss die Abtrennung des Opioid-Agonisten vom Opioid-Antagonisten unter der Verwendung bekannter Extraktionsmethoden, das heißt der „Küchenchemie”, durch Abhängige verhindert werden.
GEGENSTÄNDE UND ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung ist auf die Verhinderung der Abtrennung des Opioid-Agonisten vom Opioid-Antagonisten durch einfache Extraktionsmethoden, wie sie gewöhnlich von Drogenmissbrauchern verwendet werden, aus Dosierungsformen, die den Opioid-Agonisten und den Opioid-Antagonisten umfassen, gerichtet.
Dadurch, dass diese Aktivitäten illegal sind, gibt es keine standardisierten Methoden zum Missbrauch von pharmazeutischen Produkten. Die hier verwendeten experimentellen Techniken sind so gewählt, dass sie allgemein bekannte Methoden des Missbrauchs simulieren.
Der rudimentärste Weg, um den Wirkstoff verfügbar zu machen, besteht im Zerdrücken der Dosierungsform in ein feines Pulver. Favorisierte Methoden für die Manipulation von oralen Dosierungsformen, die Opioide enthalten, sind der intravenöse Missbrauch und die einfache Extraktion bestehend aus einem Schritt.
Es ist ein Gegenstand der Erfindung, die Abtrennung des Opioid-Agonisten vom Opioid-Agonisten aus einer Dosierungsform, die den Opioid-Agonisten und den Opioid-Antagonisten umfasst, zu verhindern und zwar in einer ausreichenden Art und Weise, sodass der Missbrauch unattraktiv wird.
Es ist ein Gegenstand der Erfindung, die selektive Extraktion des Opioid-Agonisten aus der Dosierungsform, die den Opioid-Agonisten und den Opioid-Antagonisten umfasst, zu verhindern.
Die vorliegende Erfindung ist auf die Verwendung einer Menge eines Opioid-Antagonisten gerichtet, und zwar in einer solchen Menge, die mindestens ausreichend ist, um eine therapeutische Menge eines Opioid-Agonisten im Wesentlichen zu antagonisieren, wenn beide, der Opioid-Agonist und der Opioid-Antagonist, zur selben Zeit intravenös verabreicht werden, in der Form einer kontrolliert-freisetzenden Dosierungsform umfassend eine homogene kontrolliert-freisetzende Matrixformulierung umfassend ein hydrophobes Material, umfassend mindestens ein hydrophobes Polymer und mindestens einen Fettalkohol oder eine Fettsäure, und die besagte therapeutische Menge eines Opioid-Agonisten und die besagte ausreichende Menge eines Opioid-Antagonisten.
Der Unterschied in den relativen Mengen des Opioid-Agonisten und des Opioid-Antagonisten, die durch einen Extraktionstest extrahiert wurden, basierend auf den Gesamtmengen, die in der extrahierten Dosierungsform vor der Extraktion vorhanden sind, ist nützlich, um die Trennbarkeit des Opioid-Agonisten vom Opioid-Antagonisten durch eine Extraktion zu beschreiben. Der Unterschied (Δ % Punkte der relativen extrahierten Mengen) sollte ausreichend klein sein, um der Euphorie vorzubeugen, die normalerweise vom Durchschnittsmissbraucher durch die intravenöse Verabreichung des Extrakts erwartet wird, oder es sollte keinen Unterschied geben oder die relative Menge des extrahierten Antagonisten sollte größer sein als die relative Menge des extrahierten Agonisten.
Gemäß einer Ausführungsform ist die Erfindung auf die Verwendung einer Menge eines Opioid-Antagonisten gerichtet, und zwar in einer solchen Menge, die mindestens ausreichend ist, um eine therapeutische Menge eines Opioid-Agonisten im Wesentlichen zu antagonisieren, wenn beide, der Opioid-Agonist und der Opioid-Antagonist, zur selben Zeit intravenös verabreicht werden, in der Form einer kontrolliert-freisetzenden Dosierungsform umfassend eine homogene kontrolliert-freisetzende Matrixformulierung umfassend ein hydrophobes Material, umfassend mindestens ein hydrophobes Polymer und mindestens einen Fettalkohol oder eine Fettsäure, und die besagte therapeutische Menge eines Opioid-Agonisten und die besagte ausreichende Menge des Opioid-Antagonisten, um die Bildung eines Extrakts der besagten kontrolliert-freisetzenden Matrixformulierung, der den Opioid-Agonisten umfasst, zu verhindern, und zwar einen Extrakt aus einem Einschritt-Extraktionsverfahren umfassend die Schritte a) des Zerdrückens der Formulierung einer Dosierungsform unter der Verwendung eines Pillen-Crushers oder eines Tablettenmörsers, oder unter der Verwendung von zwei Löffeln, wobei das Zerdrücken unter der Verwendung der Löffel mindestens 4 Mal durchgeführt wird, b) der Extraktion der zerdrückten Formulierung einer Dosierungsform auf einem Löffel unter der Verwendung von 2 ml kochendem Leitungswasser als Extraktionsagens und einem Zigarettenfeuerzeug als Hitzequelle für einen Zeitraum, der notwendig ist, um das Wasser zum Kochen zu bringen, und c) des Filters der Lösung unter der Verwendung von Watte, wobei der Opioid-Antagonist in besagtem Extrakt in einer Gewichtsprozentmenge, basierend auf der Gesamtmenge des Opioid-Antagonisten in der Dosierungsform, vorhanden ist, die mehr als 20%-Punkte geringer ist als die Gewichtsprozentmenge des Opioid-Agonisten, der im Extrakt vorhanden ist, basierend auf der Gesamtmenge des Opioid-Agonisten in der Dosierungsform.
Gemäß einer anderen Ausführungsform ist die Erfindung auf die Verwendung einer Menge eines Opioid-Antagonisten gerichtet, und zwar in einer solchen Menge, die mindestens ausreichend ist, um eine therapeutische Menge eines Opioid-Agonisten im Wesentlichen zu antagonisieren, wenn beide, der Opioid-Agonist und der Opioid-Antagonist, zur selben Zeit intravenös verabreicht werden, in der Form einer kontrolliert-freisetzenden Dosierungsform umfassend eine homogene kontrolliert-freisetzende Matrixformulierung umfassend ein hydrophobes Material, einschließend mindestens ein hydrophobes Polymer und mindestens einen Fettalkohol oder eine Fettsäure, und die besagte therapeutische Menge eines Opioid-Agonisten und die besagte ausreichende Menge des Opioid-Antagonisten, um die Bildung eines Extrakts der besagten kontrolliert-freisetzenden Matrixformulierung, der den Opioid-Agonisten umfasst, zu verhindern, und zwar einen Extrakt aus einem Einschritt-Extraktionsverfahren umfassend die Schritte des Zerdrückens der Formulierung einer Dosierungsform unter der Verwendung eines Pillen-Crushers oder eines Tablettenmörsers, oder unter der Verwendung von zwei Löffeln, wobei das Zerdrücken unter der Verwendung der Löffel mindestens 4 Mal durchgeführt wird, der Extraktion der besagten zerdrückten Formulierung auf einem Löffel unter der Verwendung von 2 ml kochendem entionisierten Wasser als Extraktionsagens und einem Zigarettenfeuerzeug als Hitzequelle für einen Zeitraum, der notwendig ist, um das Wasser zum Kochen zu bringen, und des Filterns der Lösung unter der Verwendung von Watte, wobei der Opioid-Antagonist in besagtem Extrakt in einer Gewichtsprozentmenge, basierend auf der Gesamtmenge des Opioid-Antagonisten in der Dosierungsform, vorhanden ist, die mehr als 15%-Punkte geringer ist als die Gewichtsprozentmenge des Opioid-Agonisten, der im Extrakt vorhanden ist, basierend auf der Gesamtmenge des Opioid-Agonisten in der Dosierungsform.
Gemäß einer weiteren Ausführungsform ist die Erfindung auf die Verwendung einer Menge eines Opioid-Antagonisten gerichtet, und zwar in einer solchen Menge, die mindestens ausreichend ist, um eine therapeutische Menge eines Opioid-Agonisten im Wesentlichen zu antagonisieren, wenn beide, der Opioid-Agonist und der Opioid-Antagonist, zur selben Zeit intravenös verabreicht werden, in der Form einer kontrolliert-freisetzenden Dosierungsform umfassend eine homogene kontrolliert-freisetzende Matrixformulierung umfassend ein hydrophobes Material, einschließend mindestens ein hydrophobes Polymer und mindestens einen Fettalkohol oder eine Fettsäure, und die besagte therapeutische Menge eines Opioid-Agonisten und die besagte ausreichende Menge des Opioid-Antagonisten, um die Bildung eines Extrakts der besagten kontrolliert-freisetzenden Matrixformulierung, der den Opioid-Agonisten umfasst, zu verhindern, und zwar einen Extrakt aus einem Einschritt-Extraktionsverfahren umfassend die Schritte des Zerdrückens der Formulierung von 10 Dosierungsformen unter der Verwendung eines Pillen-Crushers, der Extraktion der besagten zerdrückten Formulierung in einem Glasgefäß unter der Verwendung von 100 ml eines Extraktionslösungsmittels ausgewählt aus der Gruppe aus entionisiertem Wasser, hydrochlorischer Säure (2 N), Essigsäure (2 N), Natriumhydroxid-Lösung (0.1 N, 0.5 N, 1 N oder 2 N) und Ethanol (40%), und des Schütteln für mindestens 15 Minuten bei mindestens Raumtemperatur, wobei der Opioid-Antagonist in besagtem Extrakt in einer Gewichtsprozentmenge, basierend auf der Gesamtmenge des Opioid-Antagonisten in der Dosierungsform, vorhanden ist, die mehr als 10%-Punkte geringer ist als die Gewichtsprozentmenge des Opioid-Agonisten, der im Extrakt vorhanden ist, basierend auf der Gesamtmenge des Opioid-Agonisten in der Dosierungsform.
Gemäß einer weiteren Ausführungsform ist die Erfindung auf die Verwendung einer Menge eines Opioid-Antagonisten gerichtet, und zwar in einer solchen Menge, die mindestens ausreichend ist, um eine therapeutische Menge eines Opioid-Agonisten im Wesentlichen zu antagonisieren, wenn beide, der Opioid-Agonist und der Opioid-Antagonist, zur selben Zeit intravenös verabreicht werden, in der Form einer kontrolliert-freisetzenden Dosierungsform umfassend eine homogene kontrolliert-freisetzende Matrixformulierung umfassend ein hydrophobes Material, einschließend mindestens ein hydrophobes Polymer und mindestens einen Fettalkohol oder eine Fettsäure, und die besagte therapeutische Menge eines Opioid-Agonisten und die besagte ausreichende Menge des Opioid-Antagonisten, um die Bildung eines Extrakts der besagten kontrolliert-freisetzenden Matrixformulierung, der den Opioid-Agonisten umfasst, zu verhindern, und zwar einen Extrakt aus einem Einschritt-Extraktionsverfahren umfassend die Schritte aus: Aufheizen von entionisiertem Wasser auf 70°C, Zugabe der intakten Formulierung einer Dosierungsform und Rühren für 15 Minuten, Auftrennen des Extrakts, wobei der Opioid-Antagonist in besagtem Extrakt in einer Gewichtsprozentmenge, basierend auf der Gesamtmenge des Opioid-Antagonisten in der Dosierungsform, vorhanden ist, die mehr als 15%-Punkte geringer ist als die Gewichtsprozentmenge des Opioid-Agonisten, der im Extrakt vorhanden ist, basierend auf der Gesamtmenge des Opioid-Agonisten in der Dosierungsform.
Der Ausdruck „ausreichend, um eine therapeutische Menge eines Opioid-Agonisten im Wesentlichen zu antagonisieren, wenn beide, der Opioid-Agonist und der Opioid-Antagonist zur selben Zeit intravenös verabreicht werden” bedeutet, dass keine Euphorie durch die besagte kombinierte intravenöse Verabreichung in einem durchschnittlichen Missbraucher hervorgerufen wird.
Der Ausdruck „kontrolliert-freisetzende Matrixformulierung” bezieht sich auf die Zusammensetzung einschließlich der kontrolliert-freisetzenden Materialien und des Opioids.
Der Begriff „im Wesentlichen homogen kontrolliert-freisetzende Matrixformulierung”, wie er hier verwendet wird, bezieht sich auf eine Matrixformulierung, in der die Formulierungsverbindungen, die die Matrix umfassend den Opioid-Agonisten und den Opioid-Antagonisten bilden, eine einheitliche Mischung von Substanzen bilden.
Der Ausdruck „kontrolliert-freisetzende Dosierungsform” bezieht sich auf die Verabreichungsform umfassend die „kontrolliert-freisetzende Matrixformulierung”. Die Dosierungsform kann in Form der besagten Formulierung verpresst in eine Tablette, wahlweise umfassend weitere Hilfsstoffe, oder in Form einer Kapsel umfassend die besagte Formulierung in der Form von Multipartikeln, wahlweise umfassend weitere Hilfsstoffe, vorliegen.
Von der hier offenbarten vorliegenden Erfindung wird davon ausgegangen, dass sie die Verwendung jedes pharmazeutisch verträglichen Salzes des Opioids einschließt. Der Begriff „Opioid-Salz” bezieht sich auf ein pharmazeutisch verträgliches Salz des Opioids. Jede Ausführungsform der Erfindung, die sich auf ein Opioid bezieht, soll sich auch auf ein Opioid-Salz beziehen.
Pharmazeutisch verträgliche Salze schließen ein, sind aber nicht limitiert auf Metallsalze wie etwa Natriumsalz, Kaliumsalz, Cäsiumsalz und dergleichen; alkalische Erdmetalle wie etwa Kalziumsalz, Magnesiumsalz und dergleichen; organische Aminsalze wie etwa Triethylaminsalz, Pyridinsalz, Picolinsalz, Ethanolaminsalz, Triethanolaminsalz, Dicyclohexylaminsalz, N,N'-Dibenzylethylendiaminsalz und dergleichen; anorganische Säuresalze wie etwa Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Phosphat und dergleichen; organische Säuresalze wie etwa Format, Acetat, Trifluoracetat, Maleat, Tartrat und dergleichen; Sulfonate wie etwa Methansulfonat, Benzolsulfonat, p-Toluolsulfonat und dergleichen; Aminosäuresalze wie etwa Arginat, Asparginat, Glutamat und dergleichen.
Die Opioide, die gemäß der vorliegenden Erfindung verwendet werden, können ein oder mehrere asymmetrische Zentren enthalten und können zu Enantiomeren, Diastereomeren oder stereoisomerischen Formen führen. Von der vorliegenden Erfindung wird auch davon ausgegangen, dass sie die Verwendung all solcher möglicher Formen einschließt, wie auch deren razemische und aufgelöste Formen und Mischungen davon. Wenn die hier beschriebenen Verbindungen olefinische Doppelbindungen enthalten oder andere Zentren von geometrischer Asymmetrie, sollen beide, sowohl E als auch Z geometrische Isomere, eingeschlossen sein. Auch alle Tautomere sollen von der vorliegenden Erfindung mit eingeschlossen sein.
KURZE BESCHREIBUNG DER ABBILDUNGEN
Die bis zeigen die Resultate der Extraktionstests der Beispiele 1 und 2.
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Gemäß einer Ausführungsform ist die Erfindung auf die Verwendung einer Menge eines Opioid-Antagonisten gerichtet, und zwar in einer solchen Menge, die mindestens ausreichend ist, um eine therapeutische Menge eines Opioid-Agonisten im Wesentlichen zu antagonisieren, wenn beide, der Opioid-Agonist und der Opioid-Antagonist, zur selben Zeit intravenös verabreicht werden, in der Form einer kontrolliert-freisetzenden Dosierungsform umfassend eine homogene kontrolliert-freisetzende Matrixformulierung umfassend ein hydrophobes Material, einschließend mindestens ein hydrophobes Polymer und mindestens einen Fettalkohol oder eine Fettsäure, und die besagte therapeutische Menge eines Opioid-Agonisten und die besagte ausreichende Menge des Opioid-Antagonisten, um die Bildung eines Extrakts der besagten kontrolliert-freisetzenden Matrixformulierung, der den Opioid-Agonisten umfasst, zu verhindern, und zwar einen Extrakt aus einem Einschritt-Extraktionsverfahren umfassend die Schritte aus:

a) Zerdrücken der Formulierung einer Dosierungsform unter der Verwendung eines Pillen-Crushers oder eines Tablettenmörsers, oder unter der Verwendung von zwei Löffeln, wobei das Zerdrücken unter der Verwendung der Löffel mindestens 4 Mal durchgeführt wird,
b) Extraktion der zerdrückten Formulierung einer Dosierungsform auf einem Löffel unter der Verwendung von 2 ml kochendem Leitungswasser als Extraktionsagens und einem Zigarettenfeuerzeug als Hitzequelle für einen Zeitraum, der notwendig ist, um das Wasser zum Kochen zu bringen, und
c) Filter der Lösung unter der Verwendung von Watte,

In einem weiteren Aspekt ist die Erfindung auf die Verwendung einer Menge eines Opioid-Antagonisten gerichtet, und zwar in einer solchen Menge, die mindestens ausreichend ist, um eine therapeutische Menge eines Opioid-Agonisten im Wesentlichen zu antagonisieren, wenn beide, der Opioid-Agonist und der Opioid-Antagonist, zur selben Zeit intravenös verabreicht werden, in der Form einer kontrolliert-freisetzenden Dosierungsform umfassend eine homogene kontrolliert-freisetzende Matrixformulierung umfassend ein hydrophobes Material, einschließend mindestens ein hydrophobes Polymer und mindestens einen Fettalkohol oder eine Fettsäure, und die besagte therapeutische Menge eines Opioid-Agonisten und die besagte ausreichende Menge des Opioid-Antagonisten, um die Bildung eines Extrakts der besagten kontrolliert-freisetzenden Matrixformulierung, der den Opioid-Agonisten umfasst, zu verhindern, und zwar einen Extrakt aus einem Einschritt-Extraktionsverfahren umfassend die Schritte aus:

a) Zerdrücken der Formulierung einer Dosierungsform unter der Verwendung eines Pillen-Crushers oder eines Tablettenmörsers, oder unter der Verwendung von zwei Löffeln, wobei das Zerdrücken unter der Verwendung der Löffel mindestens 4 Mal durchgeführt wird,
b) Extraktion der besagten zerdrückten Formulierung auf einem Löffel unter der Verwendung von 2 ml kochendem entionisierten Wasser als Extraktionsagens und einem Zigarettenfeuerzeug als Hitzequelle für einen Zeitraum, der notwendig ist, um das Wasser zum Kochen zu bringen, und
c) Filtern der Lösung unter der Verwendung von Watte,

a) Zerdrücken der Formulierung von 10 Dosierungsformen unter der Verwendung eines Pillen-Crushers,
b) Extraktion der besagten zerdrückten Formulierung in einem Glasgefäß unter der Verwendung von 100 ml eines Extraktionslösungsmittels ausgewählt aus der Gruppe aus entionisiertem Wasser, hydrochlorischer Säure (2 N), Essigsäure (2 N), Natriumhydroxid-Lösung (0.1 N, 0.5 N, 1 N oder 2 N) und Ethanol (40%), und Schütteln für mindestens 15 Minuten bei mindestens Raumtemperatur,

In einem anderen Aspekt ist die Erfindung auf die Verwendung einer Menge eines Opioid-Antagonisten gerichtet, und zwar in einer solchen Menge, die mindestens ausreichend ist, um eine therapeutische Menge eines Opioid-Agonisten im Wesentlichen zu antagonisieren, wenn beide, der Opioid-Agonist und der Opioid-Antagonist, zur selben Zeit intravenös verabreicht werden, in der Form einer kontrolliert-freisetzenden Dosierungsform umfassend eine homogene kontrolliert-freisetzende Matrixformulierung umfassend ein hydrophobes Material, einschließend mindestens ein hydrophobes Polymer und mindestens einen Fettalkohol oder eine Fettsäure, und die besagte therapeutische Menge eines Opioid-Agonisten und die besagte ausreichende Menge des Opioid-Antagonisten, um die Bildung eines Extrakts der besagten kontrolliert-freisetzenden Matrixformulierung, der den Opioid-Agonisten umfasst, zu verhindern, und zwar einen Extrakt aus einem Einschritt-Extraktionsverfahren umfassend die Schritte aus:

a) Aufheizen von entionisiertem Wasser auf 70°C,
b) Zugabe der intakten Formulierung einer Dosierungsform und Rühren für 15 Minuten,
c) Auftrennen des Extrakts,

Gemäß der vorliegenden Erfindung ist der Opioid-Agonist ausgewählt aus Alfentanil, Allylprodin, Alphaprodin, Anileridin, Benzylmorphin, Bezitramid, Buprenorphin, Butorphanol, Clonitazen, Codein, Desomorphin, Dextromoramid, Dezocin, Diampromid, Diamorphon, Dihydrocodein, Dihydromorphin, Dimenoxadol, Dimepheptanol, Dimethylthiambuten, Dioxaphetylbutyrat, Dipipanon, Eptazocin, Ethoheptazin, Ethylmethylthiambuten, Ethylmorphin, Etonitazen, Etorphin, Dihydroetorphin, Fentanyl und Derivativen, Heroin, Hydrocodon, Hydromorphon, Hydroxypethidin, Isomethadon, Ketobemidon, Levorphanol, Levophenacylmorphan, Lofentanil, Meperidin, Meptazinol, Metazocin, Methadon, Metopon, Morphin, Myrophin, Narcein, Nicomorphin, Norlevorphanol, Normethadon, Nalorphin, Nalbuphen, Normorphin, Norpipanon, Opium, Oxycodon, Oxymorphon, Papaveretum, Pentazocin, Phenadoxon, Phenomorphan, Phenazocin, Phenoperidin, Piminodin, Piritramid, Propheptazin, Promedol, Properidin, Propoxyphen, Sufentanil, Tilidin, Tramadol, pharmazeutisch verträglichen Salzen eines jeden der vorgenannten und Mischungen aus jedem der vorgenannten und dergleichen, bevorzugt aus pharmazeutisch verträglichen Salzen von jedem der Opioid-Agonisten Codein, Morphin, Oxycodon, Hydrocodon, Hydromorphon oder Oxymorphon.
Gemäß der Erfindung ist der Opioid-Antagonist ausgewählt aus der Gruppe aus Naloxon, Naltrexon und Nalorphin.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist der Opioid-Agonist Oxycodonhydrochlorid, und der Opioid-Antagonist ist Naloxonhydrochlorid, verwendet in einem Mengenverhältnis von 2:1.
Gemäß der Erfindung umfasst die Dosierungsform eine homogene kontrolliert-freisetzende Matrixformulierung umfassend ein hydrophobes Material, einschließend mindestens ein hydrophobes Polymer und mindestens einen Fettalkohol oder eine Fettsäure, und die besagte therapeutische Menge eines Opioid-Agonisten und die besagte ausreichende Menge eines Opioid-Antagonisten.
Das hydrophobe Material ist bevorzugt eine Alkylcellulose, besonders Ethylcellulose. Bevorzugt beträgt die Menge des hydrophoben Materials, bevorzugt der Alkylcellulose, bevorzugter der Ethylcellulose, weniger als 20% (Gewichtsprozent), bevorzugter weniger als 15% (Gewichtsprozent), am meisten bevorzugt weniger als 10% (Gewichtsprozent) aber mehr als 5% (Gewichtsprozent) der kontrolliert-freisetzenden Matrixformulierung. Die Alkylcellulose kann in Form von Partikeln oder wässrigen Alkylcellulosedispersionen verwendet werden.
Im Fall von Ethylcellulose-Partikeln besitzt die Ethylcellulose bevorzugt eine Viskosität im Bereich von 3 bis 110 cP, wenn diese in einer 5% Lösung bei 25°C in einem Ubbelohde-Viskosimeter mit einem Lösungsmittel aus 80% Toluol und 20% Alkohol gemessen wird. Bevorzugt liegt die Viskosität im Bereich von 18 bis 110 cP und am meisten bevorzugt im Bereich von 41–49 cP. Eine geeignete Ethylcellulose wird von Dow Chemical Company unter dem Markennamen Ethocel^TM Standard 45 zur Verfügung gestellt.
Im Fall von wässrigen Ethylcellulosedispersionen ist eine Dispersion aus Ethylcellulose 20 cP mit Dibutyl/Sebacat, Ammoniumhydroxid, Ölsäure und kolloidalem wasserfreien Silica bevorzugt, die unter dem Markennamen Surlease^TM E-7-7050 verfügbar ist.
Gemäß der vorliegenden Erfindung wird das hydrophobe Polymer in Kombination mit mindestens einem zweiten kontrolliert-freisetzenden Matrixmaterial ausgewählt aus C₁₂ bis C₃₆ aliphatischen Alkoholen und den entsprechenden aliphatischen Säuren, bevorzugt Sterylalkohol, Cetylalkohol und Cetostearylalkohol und den entsprechenden Stearin- und Palmitin-Säuren und Mischungen davon verwendet, wobei die Menge des C₁₂ bis C₃₆ aliphatischen Alkohols oder der aliphatischen Säure bevorzugt mindestens 5%, bevorzugter mindestens 10% (Gewichtsprozent), bevorzugter mindestens 15% (Gewichtsprozent) und am meisten bevorzugt 20% bis 25% (Gewichtsprozent) der kontrolliert-freisetzenden Matrixformulierung ausmacht.
Neben dem hydrophoben Polymer, bevorzugt der Alkyl (Ethyl) Cellulose, und dem aliphatischen Alkohol oder der aliphatischen Säure kann die Dosierungsform Füllstoffe und zusätzliche Substanzen/Hilfsstoffe wie etwa Granulierungshilfsstoffe, Gleitmittel, Farbstoffe, Fließmittel („flowing agents”) und Weichmacher umfassen.
Laktose, Glukose oder Saccharose, Stärken und deren Hydrolysate, mikrokristalline Cellulose, Cellatose, Zuckeralkohole wie etwa Sorbitol oder Mannitol, polylösliche Kalziumsalze wie Kalziumhydrogenphosphat, Dikalzium- oder Trikalziumphosphat können als Füllstoffe verwendet werden.
Povidon kann als Granulierungshilfe verwendet werden.
Hoch-disperses Silica (Aerosil^®), Talk, Maisstärke, Magnesiumoxid und Magnesium- oder Kalziumstearat können bevorzugt als Fließmittel oder Gleitstoffe verwendet werden.
Magnesiumstearat und/oder Kalziumstearat können bevorzugt als Gleitmittel verwendet werden. Fette, wie etwa hydriertes Rizinusöl kann auch bevorzugt verwendet werden.
Gemäß solchen bestimmten Ausführungsformen ist eine Formulierung besonders bevorzugt, die Ethylcellulose, Stearylalkohol, Magnesiumstearat als Gleitmittel, Laktose als Füllstoff und Povidon als Granulierungshilfsstoff umfasst.
Die Herstellung der homogenen kontrolliert-freisetzenden Matrixformulierung oder Vorstufen davon, die im Einklang mit der Erfindung stehen, durch die Extrusionstechnologie ist besonders vorteilhaft.
In einer bevorzugten Ausführungsform werden die pharmazeutischen Formulierungen oder Vorstufen davon durch Schmelzextrusion mit gleich- oder gegenläufig rotierenden Extrudern umfassend zwei Schnecken produziert. Eine weitere solche bevorzugte Ausführungsform ist die Herstellung durch Vorrichtungen zur Extrusion, mit Extrudern umfassend eine oder mehrere Schnecken. Diese Extruder können auch Knetelemente umfassen.
Die Extrusion ist ein gut etablierter Produktionsprozess in der pharmazeutischen Technologie und ist dem Fachmann gut bekannt. Der Fachmann ist sich dessen bewusst, dass während des Extrusionsprozesses verschiedene Parameter wie etwa die Zuführrate, die Schneckengeschwindigkeit, die Heiztemperatur der verschiedenen Extruderzonen (wenn vorhanden), der Wassergehalt, etc. variiert werden kann, um Produkte der erwünschten Charakteristika herzustellen.
Die vorgenannten Parameter werden vom spezifischen Typ des Extruders, der verwendet wird, abhängig sein. Während der Extrusion kann die Temperatur der Heizzonen, in welchen die Komponenten der erfindungsgemäßen Formulierung schmelzen, zwischen 40 bis 120°C, bevorzugt zwischen 50 bis 100°C, bevorzugter zwischen 50 bis 90°C, sogar noch bevorzugter zwischen 50 bis 70°C und am meisten bevorzugt zwischen 50 bis 65°C liegen, insbesondere wenn gegenläufige Doppelschneckenextruder (wie etwa ein Leistritz Micro 18 GGL) verwendet werden. Der Fachmann weiß sehr gut, dass nicht jede Heizzone beheizt werden muss. Insbesondere hinter dem Zuführelement, wo die Komponenten gemischt werden, kann ein Kühlen auf ungefähr 25°C notwendig sein. Die Schneckengeschwindigkeit kann zwischen 100 bis 500 Umdrehungen pro Minute (upm), bevorzugt zwischen 100 bis 250 upm, bevorzugter zwischen 100 bis 200 upm und am meisten bevorzugt um 150 upm herum variieren, insbesondere wenn gegenläufige Doppelschneckenextruder (wie etwa ein Leistritz Micro 18 GGL) verwendet werden. Die Geometrie und der Durchmesser der Ausgangsöffnung können wie gewünscht ausgewählt werden. Der Durchmesser der Ausgangsöffnung eines üblicherweise verwendeten Extruders liegt typischerweise zwischen 1 bis 10 mm, bevorzugt zwischen 2 bis 8 mm und am meisten bevorzugt zwischen 3 bis 5 mm. Das Verhältnis der Länge gegenüber dem Durchmesser der Schnecke von Extrudern, die für die Produktion der erfindungsgemäßen Präparation verwendet werden können, liegt typischerweise bei um die 40:1 herum.
Im Allgemeinen müssen die Temperaturen der Heizzonen so gewählt werden, dass keine Temperaturen entstehen, die die pharmazeutisch wirksamen Verbindungen zerstören könnten. Die Zuführrate und die Schneckengeschwindigkeit werden so gewählt, dass die pharmazeutisch wirksamen Verbindungen von den Präparaten, die durch die Extrusion hergestellt wurden, in einer lang anhaltenden, unabhängigen und unveränderten Art und Weise freigesetzt werden. Wenn zum Beispiel die Zuführrate erhöht wird, müßte die Schneckengeschwindigkeit unter Umständen entsprechend erhöht werden, um sicherzustellen, dass dieselbe Retardierung erreicht wird.
Der Fachmann weiß, dass alle vorgenannten Parameter von den spezifischen Produktionsbedingungen (Extrudertyp, Schneckengeometrie, Anzahl der Komponenten etc.) abhängen und unter Umständen angepasst werden müssen, sodass die Präparationen, die durch die Extrusion hergestellt wurden, die erforderliche Freisetzung erreichen.
Bevorzugt schmilzt der C₁₂ bis C₃₆ aliphatische Alkohol oder die aliphatische Säure, und die Ethylcellulose kann in besagtem C₁₂ bis C₃₆ aliphatischen Alkohol oder der aliphatischen Säure während des Schmelzextrusionsprozesses aufgelöst werden, um die Homogenität zu verstärken.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird die Ethylcellulose in einer Menge weniger als 10% (Gewichtsprozent), aber mehr als 5% (Gewichtsprozent) der Matrixformulierung verwendet und der C₁₂ bis C₃₆ aliphatische Alkohol ist Stearylalkohol, verwendet in einer Menge von zwischen 20% und 25% (Gewichtsprozent), und der Opioid-Agonist ist Oxycodonhydrochlorid und der Opioid-Antagonist ist Naloxonhydrochlorid, die in der Dosierungsform in einem Mengenverhältnis von 2:1 vorhanden sind, und die kontrolliert-freisetzende Matrixformulierung wird durch einen Schmelzextrusions-Prozess hergestellt.
Gemäß der Erfindung kann die resultierende kontrolliert-freisetzende Matrixformulierung in der Form von Multi-Partikeln verwendet werden oder die Formulierungen können als Tabletten ausgebildet sein. Die Multi-Partikel oder die Tablette kann filmbeschichtet sein. Die Filmbeschichtung kann weitere kontrollierte Freisetzung zur Verfügung stellen. In bevorzugten Ausführungsformen erreicht die Filmbeschichtung keine weitere kontrollierte Freisetzung.
Die Erfindung wird darüber hinaus mittels Oxycodonhydrochlorid/Naloxonhydrochlorid mit einem Mengenverhältnis von 2:1 beschrieben, nämlich 10 mg/5 mg und 40 mg/20 mg. Es muss jedoch verstanden werden, dass die folgende Beschreibung nur illustrativ ist und nicht so gesehen werden sollte, dass sie die Erfindung in irgendeiner Art und Weise einschränkt.

Herstellung der Oxycodon/Naloxon-Dosierungsformen umfassend 10 mg/5 mg und 20 mg/40 mg Oxycodonhydrochlorid und Naloxonhydrochlorid. BEISPIEL 1 Oxycodon/Naloxon-Dosierungsform umfassend 10 mg Oxycodonhydrochlorid und 5 mg Naloxonhydrochlorid

Komponente	Gewicht [mg/Tablette]
Oxycodonhydrochlorid¹⁾ entspricht wasserfreiem Oxycodonhydrochlorid	10,50

	10,00
Komponente	Gewicht [mg/Tablette]
Naloxonhydrochloriddihydrat entspricht wasserfreiem Naloxonhydrochlorid	5,45

	5,00
Povidon K30	5,00
Ethylcellulose 45 cp	10,00
Stearylalkohol	25,00
Laktosemonohydrat	64,25
Talk	2,50
Magnesium-Stearat	1,25
Filmbeschichtung Opadry II HP weiß – 85F18422°	3,72

¹⁾ berechnet basierend auf dem erwarteten Feuchtigkeits-Gehalt
° qualitative Zusammensetzung: vergleiche Tabelle 1 BEISPIEL 2 Oxycodon/Naloxon-Dosierungsform umfassend 40 mg Oxycodonhydrochlorid und 20 mg Naloxonhydrochlorid

Komponente	Gewicht [mg/Tablette]
Oxycodonhydrochlorid¹⁾ entspricht wasserfreiem Oxycodonhydrochlorid	42,00

	40,00
Komponente	Gewicht [mg/Tablette]
Naloxonhydrochloriddihydrat entspricht wasserfreiem Naloxonhydrochlorid	21,80

	20,00
Komponente	Gewicht [mg/Tablette]
Povidon K30	14,50
Ethylcellulose 45 cp	24,00
Stearylalkohol	59,00
Laktosemonohydrat	109,00
Talk	5,00
Magnesium-Stearat	2,5
Filmbeschichtung Opadry II HP gelb – 85F32109°	8,33

¹⁾ berechnet basierend auf dem erwarteten Feuchtigkeits-Gehalt
° qualitative Zusammensetzung: vergleiche Tabelle 1 TABELLE 1: Qualitative Zusammensetzung der Filmbeschichtung

Opadry II HP	weiß 85F18422	pink 85F24151	gelb 85F32109	Referenz zum Standard
Polyvinylalkohol teilweise hydrolisiert	+	+	+	Ph. Eur.*
Titandioxid (E 171)	+	+	+	Ph. Eur.*
Makrogol 3350	+	+	+	Ph. Eur.*
Talk	+	+	+	Ph. Eur.*
Eisenoxid rot (E 172)	+	+	+	NF*/EC Direct
Eisenoxid gelb (E 172)	+	+	+	NF*/EC Direct
				* aktuelle Ausgabe

Die oben beschriebenen Dosierungsformen wurden durch Schmelzextrusion hergestellt.

Oxycodonhydrochlorid und Naloxonhydrochlorid werden mit Povidon, Ethylcellulose, Stearylalkohol und Laktose gemischt, die Mischung wird gesiebt, um Agglomerate zu entfernen, und weiter gemischt. Die Mischung wird unter der Verwendung eines erhitzten Doppleschneckenextruders schmelzextrudiert, um Stränge zu bilden, die gemahlen werden, um Granulen zu produzieren. Die Granulen werden mit Talk und Magnesiumstearat gemischt, in kapselförmige Tabletten verpresst, die dann filmbeschichtet werden. MANIPULATIONSVERSUCHE Verwendete Materialien

2 ml Spritze	Injektionsnadeln
DB Plastipak^TM	(0,90 × 40 mm)
Batch 0502018	100 Sterican^®

	Batch 98K2982510
	B/Braun Melsungen/Deutschland

Watte
Lohmann Rauscher
Batch 1055314
Rengsdorf, Deutschland

ACU-Med Pillen-Crusher	EZ-SWALLOW^TM Pillen-Cruhser
Health Enterprises, Inc.	American Medical Industries
North Attleboro, MA 02760, USA	Dell Papids, USA

Tabletten-Mörser
Medi-Globe^® Vertriebs GmbH
Eppstein, Deutschland

Extraktions-Versuche:
1) (Intravenös) Die Methoden zur Evaluierung der intravenösen Technik schloss das Zerdrücken einer Tablette aus dem Beispiel 1 oder 2 ein, gefolgt von einer Extraktion in eine geringe Menge Wasser. Die resultierende Lösung wurde dann in eine Insulinspritze aufgezogen. Das Zerdrücken der Tabletten wurde durch die Verwendung von verschiedenen Pillen-Crushern und Tafel-Löffeln aus rostfreien Stahl erreicht.
Unter der Verwendung eines Hitzeextraktionsverfahren werden die Opioide aus dem zerdrückten Material extrahiert. Das Verfahren benötigte 2 ml Wasser, Leitungswasser oder entionisiertes Wasser (D-Wasser), ein Zigarettenfeuerzeug, um die Lösung auf dem Löffel zu erhitzen, Watte, um die Lösung zu filtrieren, und Insulinspritzen, um das Filtrat in ein Reaktionsgefäß zur Analyse zu transferieren. Jedes Experiment wurde drei Mal wiederholt.
Die Menge an Oxycodon und Naloxon, die aus dem Material extrahiert wurde, wurde unter der Verwendung einer HPLC-Methode mit UV-Detektion bei 230 nm Wellenlänge untersucht. Die Prozent der Wiederfindung wurden auf der Basis der gesamten Menge von Oxycodon und Naloxon in der Tablette, die am Anfang der Versuche bestimmt wurde, kalkuliert.
2) (einfache Extraktion) Um die Manipulation des Produkts durch eine einfache Extraktion zu simulieren, wurde die Dosierungsform (10 Tabletten von Beispiel 1 oder 2/Experiment) mit einem Tabletten-Mörser zerdrückt, mit 100 ml eines Extraktions-Lösungsmittels kombiniert (D-Wasser, sauren, basischen und 40% Ethanol-Medien), auf eine spezifische Temperatur erhitzt, für 15 Minuten und 120 Minuten geschüttelt, und auf die Extrahierbarkeit hin analysiert. Jedes Experiment wurde 3 Mal wiederholt.
Die Menge an Oxycodon und Naloxon, die aus dem Material extrahiert wurde, wurde unter der Verwendung einer HPLC-Methode mit UV-Detektion bei 230 nm Wellenlänge untersucht. Die Prozent der Wiederfindung wurden auf der Basis der gesamten Menge von Oxycodon und Naloxon, die am Anfang der Versuche bestimmt wurde, kalkuliert.
3) (zusätzlicher Versuch) Um den Effekt des Schluckens der intakten Dosierungsform mit einem heißen, nicht-alkoholischen Getränk zu simulieren, wurde entionisiertes Wasser (D-Wasser) auf 70°C erhitzt, die intakte Tablette des Beispiels 1 oder 2 zugegeben und für 15 Minuten gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die nebelige Lösung in ein Reaktionsgefäß überführt und auf ihren pH hin gemessen. Jedes Experiment wurde 3 Mal wiederholt.
Die Menge an Oxycodon und Naloxon, die aus dem Material extrahiert wurde (nebelige Lösung), wurde unter der Verwendung einer HPLC-Methode mit UV-Detektion bei 230 nm Wellenlänge untersucht. Die Prozent der Wiederfindung wurde auf der Basis der gesamten Menge von Oxycodon und Naloxon, die am Anfang der Versuche bestimmt wurde, kalkuliert.
Die Details der Versuchsverfahren sind in Tabelle 2 unten zusammengefasst.
TABELLE 2

Die Versuchsergebnisse sind wie folgt. Versuchsergebnisse „intravenös” unter der Verwendung von Beispiel 1

Zerdrückmethode	Wasser	% Wiederfindung Oxycodon*	% Wiederfindung Naloxon*	Δ % Punkte
Pillen-Crusher ACU-MED	Leitungswasser	67	56	11
Tabletten-Mörser	Leitungswasser	69	58	11
Pillen-Crusher EZ-SWALLOW	Leitungswasser	68	58	10
Pillen-Crusher ACU-MED	D-Wasser	78	72	6
Tabletten-Mörser	D-Wasser	72	67	5
Pillen-Crusher EZ-SWALLOW	D-Wasser	69	64	5
Zwei Löffel (4 Mal zerdrückt)	Leitungswasser	75	63	12
Zwei Löffel (8 Mal zerdrückt)	Leitungswasser	72	60	12
Zwei Löffel (4 Mal zerdrückt)	D-Wasser	80	74	6
Zwei Löffel (8 Mal zerdrückt)	D-Wasser	82	75	7

* Durchschnittswert aus 3 Replikaten

Die Ergebnisse sind auch in den und dargestellt. Versuchsergebnisse „intravenös” unter der Verwendung von Beispiel 2

Zerdrüekmethode	Wasser	% Wiederfindung Oxycodon*	% Wiederfindung Naloxon*	Δ % Punkte
Pillen-Crusher ACU-MED	Leitungswasser	73	66	7
Tabletten-Mörser	Leitungswasser	67	61	6
Zerdrückmethode	Wasser	% Wiederfindung Oxycodon*	% Wiederfindung Naloxon*	Δ % Punkte
Pillen-Crusher EZ-SWALLOW	Leitungswasser	66	59	7
Pillen-Crusher ACU-MED	D-Wasser	76	72	4
Tabletten-Mörser	D-Wasser	68	65	3
Pillen-Crusher EZ-SWALLOW	D-Wasser	70	67	3
Zwei Löffel (4 Mal zerdrückt)	Leitungswasser	77	69	8
Zwei Löffel (8 Mal zerdrückt)	Leitungswasser	74	66	8
Zwei Löffel (4 Mal zerdrückt)	D-Wasser	76	69	7
Zwei Löffel (8 Mal zerdrückt)	D-Wasser	79	76	3

* Durchschnittswert aus 3 Replikaten

Die Ergebnisse sind auch in und dargestellt. Versuchsergebnisse „einfache Extraktion” unter der Verwendung von Beispiel 1

Lösungsmittel	Temperatur/Zeit	Rühren/Zeit	PH (Probelösung)	% Wiederfindung Oxycodon*	% Wiederfindung Naloxon*	Δ % Punkte
D-Wasser	RT	15 Min	6,9	68	69	1
D-Wasser	RT	120 Min	6,9	98	99	1
D-Wasser	50°C/5 Min	15 Min	7,0	84	84	0
D-Wasser	50°C/5 Min	120 Min	7,0	99	100	1
D-Wasser	75°C/5 Min	15 Min	7,2	98	97	1
D-Wasser	75°C/5 Min	120 Min	7,0	98	98	0
D-Wasser	100°C/5 Min	15 Min	7,2	98	95	3
Lösungsmittel	Temperatur/Zeit	Rühren/Zeit	PH (Probelösung)	% Wiederfindung Oxycodon*	% Wiederfindung Naloxon*	Δ % Punkte
D-Wasser	100°C/5 Min	120 Min	7,2	99	96	3
HCl 2 N	RT	15 Min	nicht messbar	75	75	0
HCl 2 N	RT	120 Min	nicht messbar	98	100	2
Ethanol 40%	RT	15 Min	6,6	58	58	0
Ethanol 40%	RT	120 Min	6,6	100	99	1
CH₃COOH 2 N	RT	15 Min	2,1	78	79	1
CH₃COOH 2 N	RT	120 Min	2,1	100	102	2
NaOH 2 N	RT	15 Min	13,8	12	76	64
NaOH 2 N	RT	120 Min	13,8	12	77	65
NaOH 1 N	RT	15 Min	13,7	9	52	53
NaOH 1 N	RT	120 Min	13,7	12	68	56
NaOH 0,5 N	RT	15 Min	13,5	8	51	43
NaOH 0,5 N	RT	120 Min	13,5	12	71	59
NaOH 0,1 N	RT	15 Min	13,0	15	43	28
NaOH 0,1 N	RT	120 Min	12,9	20	67	47

* Durchschnittswert aus 3 Replikaten

Die Ergebnisse sind auch in den bis dargestellt. Versuchsergebnisse „einfache Extraktion” unter der Verwendung von Beispiel 2

Lösungsmittel	Temperatur/Zeit	Rühren/Zeit	PH (Probelösung)	% Wiederfindung Oxycodon*	% Wiederfindung Naloxon*	Δ % Punkte
D-Wasser	RT	15 Min	6,7	82	83	1
D-Wasser	RT	120 Min	6,7	96	96	0
D-Wasser	50°C/5 Min	15 Min	6,7	90	90	0
D-Wasser	50°C/5 Min	120 Min	6,6	98	98	0
D-Wasser	75°C/5 Min	15 Min	6,9	97	95	2
D-Wasser	75°C/5 Min	120 Min	6,9	99	97	2
D-Wasser	100°C/5 Min	15 Min	7,0	98	95	3
D-Wasser	100°C/5 Min	120 Min	7,1	98	95	3
HCl 2 N	RT	15 Min	nicht messbar	55	65	0
HCl 2 N	RT	120 Min	nicht messbar	98	99	1
Ethanol 40%	RT	15 Min	6,6	79	80	1
Ethanol 40%	RT	120 Min	6,6	97	98	1
CH₃COOH 2 N	RT	15 Min	2,1	84	84	0
CH₃COOH 2 N	RT	120 Min	2,1	99	99	0
NaOH 2 N	RT	15 Min	13,8	4	53	49
NaOH 2 N	RT	120 Min	13,8	4	63	59
NaOH 1 N	RT	15 Min	13,7	6	60	54
NaOH 1 N	RT	120 Min	13,7	6	85	79
NaOH 0,5 N	RT	15 Min	13,4	6	54	48
NaOH 0,5 N	RT	120 Min	13,4	6	83	77
Lösungsmittel	Temperatur/Zeit	Rühren/Zeit	PH (Probelösung)	% Wiederfindung Oxycodon*	% Wiederfindung Naloxon*	Δ % Punkte
NaOH 0,1 N	RT	15 Min	12,8	9	46	87
NaOH 0,1 N	RT	120 Min	12,7	10	76	66

* Durchschnittswert aus 3 Replikaten

Die Ergebnisse sind auch in den bis dargestellt. Versuchsergebnisse „zusätzlicher Test”

Intakte Dosierungsform PH (Testlösung) % Wiederfindung Oxycodon* % Wiederfindung Naloxon* Δ % Punkte

Beispiel 1 6,8 99 90 9

Beispiel 2 6,9 96 94 4

* Durchschnittswert aus 3 Replikaten
Die Ergebnisse sind auch in gezeigt.
Die Ergebnisse von allen Versuchen bestätigen, dass typischer Straßenmissbrauch, das heißt die Trennung des Oxycodons vom Naloxon aus den Oxycodon/Naloxon-Tabletten nicht möglich ist. Der Unterschied in der relativen Menge von Oxycodon und Naloxon, die im Test extrahiert wurde, basierend auf der Menge, die in den extrahierten Tabletten vorhanden ist (Δ % Punkte) ist in den Fällen gering, wo eine größere relative Menge Oxycodon extrahiert wird.
Es ist nicht möglich, die Komponenten Oxycodon und Naloxon durch eine einfache Extraktion und/oder verschiedene Methoden des Zerdrückens voneinander zu trennen.
Die Wiederfindungsrate von beiden Substanzen ist in allen Experimenten vergleichbar, ausgenommen die einfache Extraktion in basischen Medien. In diesen Experimenten kann beobachtet werden, dass die Konzentration von extrahiertem Oxycodon signifikant geringer ist als die an Naloxon. Nach der Filtration ist die verbleibende Masse für keine übliche Missbrauchsaktivität verwendbar. Sie enthält auch die Tablettenmatrix und Oxycodon ist mit einem starken Ätzmittel getränkt. Eine Aufreinigungsmethode wäre auf der Straße wahrscheinlich nicht durchführbar, da diese von der Fähigkeit abhängen würde, eine fortgeschrittene Extraktion durchzuführen.

Claims

Dosierungsform, in der ein Opioid-Antagonist in einer solchen Menge verwendet wird, die mindestens ausreichend ist, um eine therapeutische Menge eines Opioid-Agonisten im Wesentlichen zu antagonisieren, wenn beide, der Opioid-Agonist und der Opioid-Antagonist, zur selben Zeit intravenös verabreicht werden, in der Form einer kontrolliert-freisetzenden Dosierungsform umfassend eine homogene kontrolliert-freisetzende Matrixformulierung umfassend ein hydrophobes Material, einschließend mindestens ein hydrophobes Polymer und mindestens einen Fettalkohol oder eine Fettsäure, und die besagte therapeutische Menge eines Opioid-Agonisten und die besagte ausreichende Menge des Opioid-Antagonisten, um die Bildung eines Extrakts der besagten kontrolliert-freisetzenden Matrixformulierung, der den Opioid-Agonisten umfasst, zu verhindern, und zwar einen Extrakt aus einem Einschritt-Extraktionsverfahren umfassend die Schritte aus: a) Zerdrücken der Formulierung einer Dosierungsform unter der Verwendung eines Pillen-Crushers oder eines Tablettenmörsers, oder unter der Verwendung von zwei Löffeln, wobei das Zerdrücken unter der Verwendung der Löffel mindestens 4 Mal durchgeführt wird, b) Extraktion der zerdrückten Formulierung einer Dosierungsform auf einem Löffel unter der Verwendung von 2 ml kochendem Leitungswasser als Extraktionsagens und einem Zigarettenfeuerzeug als Hitzequelle für einen Zeitraum, der notwendig ist, um das Wasser zum Kochen zu bringen, und c) Filtern der Lösung unter der Verwendung von Watte, wobei der Opioid-Antagonist in besagtem Extrakt in einer Gewichtsprozentmenge, basierend auf der Gesamtmenge des Opioid-Antagonisten in der Dosierungsform, vorhanden ist, die mehr als 20%-Punkte geringer ist als die Gewichtsprozentmenge des Opioid-Agonisten, der im Extrakt vorhanden ist, basierend auf der Gesamtmenge des Opioid-Agonisten in der Dosierungsform.
Dosierungsform gemäß Anspruch 1, um die Bildung eines Extrakts zu verhindern, wobei der Opioid-Antagonist in besagtem Extrakt in einer Gewichtsprozentmenge, basierend auf der Gesamtmenge des Opioid-Antagonisten in der Dosierungsform, vorhanden ist, die mehr als 15%-Punkte, bevorzugt mehr als 12%-Punkte geringer ist als die Gewichtsprozentmenge des Opioid-Agonisten, der im Extrakt vorhanden ist, basierend auf der Gesamtmenge des Opioid-Agonisten in der Dosierungsform.
Dosierungsform, in der ein Opioid-Antagonist in einer solchen Menge verwendet wird, die mindestens ausreichend ist, um eine therapeutische Menge eines Opioid-Agonisten im Wesentlichen zu antagonisieren, wenn beide, der Opioid-Agonist und der Opioid-Antagonist, zur selben Zeit intravenös verabreicht werden, in der Form einer kontrolliert-freisetzenden Dosierungsform umfassend eine homogene kontrolliert-freisetzende Matrixformulierung umfassend ein hydrophobes Material, einschließend mindestens ein hydrophobes Polymer und mindestens einen Fettalkohol oder eine Fettsäure, und die besagte therapeutische Menge eines Opioid-Agonisten und die besagte ausreichende Menge des Opioid-Antagonisten, um die Bildung eines Extrakts der besagten kontrolliert-freisetzenden Matrixformulierung, der den Opioid-Agonisten umfasst, zu verhindern, und zwar einen Extrakt aus einem Einschritt-Extraktionsverfahren umfassend die Schritte aus: a) Zerdrücken der Formulierung einer Dosierungsform unter der Verwendung eines Pillen-Crushers oder eines Tablettenmörsers, oder unter der Verwendung von zwei Löffeln, wobei das Zerdrücken unter der Verwendung der Löffel mindestens 4 Mal durchgeführt wird, b) Extraktion der besagten zerdrückten Formulierung auf einem Löffel unter der Verwendung von 2 ml kochendem entionisierten Wasser als Extraktionsagens und einem Zigarettenfeuerzeug als Hitzequelle für einen Zeitraum, der notwendig ist, um das Wasser zum Kochen zu bringen, und c) Filter der Lösung unter der Verwendung von Watte, wobei der Opioid-Antagonist in besagtem Extrakt in einer Gewichtsprozentmenge, basierend auf der Gesamtmenge des Opioid-Antagonisten in der Dosierungsform, vorhanden ist, die mehr als 15%-Punkte geringer ist als die Gewichtsprozentmenge des Opioid-Agonisten, der im Extrakt vorhanden ist, basierend auf der Gesamtmenge des Opioid-Agonisten in der Dosierungsform.
Dosierungsform gemäß Anspruch 3, um die Bildung eines Extrakts zu verhindern, wobei der Opioid-Antagonist in besagtem Extrakt in einer Gewichtsprozentmenge, basierend auf der Gesamtmenge des Opioid-Antagonisten in der Dosierungsform, vorhanden ist, die mehr als 10%-Punkte, bevorzugt mehr als 7%-Punkte geringer ist als die Gewichtsprozentmenge des Opioid-Agonisten, der im Extrakt vorhanden ist, basierend auf der Gesamtmenge des Opioid-Agonisten in der Dosierungsform.
Dosierungsform, in der ein Opioid-Antagonist in einer solchen Menge verwendet wird, die mindestens ausreichend ist, um eine therapeutische Menge eines Opioid-Agonisten im Wesentlichen zu antagonisieren, wenn beide, der Opioid-Agonist und der Opioid-Antagonist, zur selben Zeit intravenös verabreicht werden, in der Form einer kontrolliert-freisetzenden Dosierungsform umfassend eine homogene kontrolliert-freisetzende Matrixformulierung umfassend ein hydrophobes Material, einschließend mindestens ein hydrophobes Polymer und mindestens einen Fettalkohol oder eine Fettsäure, und die besagte therapeutische Menge eines Opioid-Agonisten und die besagte ausreichende Menge des Opioid-Antagonisten, um die Bildung eines Extrakts der besagten kontrolliert-freisetzenden Matrixformulierung, der den Opioid-Agonisten umfasst, zu verhindern, und zwar einen Extrakt aus einem Einschritt-Extraktionsverfahren umfassend die Schritte aus: a) Zerdrücken der Formulierung von 10 Dosierungsformen unter der Verwendung eines Pillen-Crushers, b) Extraktion der besagten zerdrückten Formulierung in einem Glasgefäß unter der Verwendung von 100 ml eines Extraktionslösungsmittels ausgewählt aus der Gruppe aus entionisiertem Wasser, hydrochlorischer Säure (2 N), Essigsäure (2 N), Natriumhydroxid-Lösung (0.1 N, 0.5 N, 1 N oder 2 N) und Ethanol (40%), und Schütteln für mindestens 15 Minuten bei mindestens Raumtemperatur, wobei der Opioid-Antagonist in besagtem Extrakt in einer Gewichtsprozentmenge, basierend auf der Gesamtmenge des Opioid-Antagonisten in der Dosierungsform, vorhanden ist, die mehr als 10%-Punkte geringer ist als die Gewichtsprozentmenge des Opioid-Agonisten, der im Extrakt vorhanden ist, basierend auf der Gesamtmenge des Opioid-Agonisten in der Dosierungsform.
Dosierungsform gemäß Anspruch 5, um die Bildung eines Extrakts zu verhindern, wobei der Opioid-Antagonist in besagtem Extrakt in einer Gewichtsprozentmenge, basierend auf der Gesamtmenge des Opioid-Antagonisten in der Dosierungsform, vorhanden ist, die mehr als 5%-Punkte oder mehr als 3%-Punkte geringer ist als die Gewichtsprozentmenge des Opioid-Agonisten, der im Extrakt vorhanden ist, basierend auf der Gesamtmenge des Opioid-Agonisten in der Dosierungsform.
Dosierungsform gemäß den Anspüchen 5 oder 6, um die Bildung eines Extrakts zu verhindern, wobei das Schütteln für 120 Minuten ausgeführt wird.
Dosierungsform gemäß eines jeden der Ansprüche 5 bis 7, um die Bildung eines Extrakts zu verhindern, wobei entionisiertes Wassser als Extraktions-Lösungsmittel verwendet wird und das entionisierte Wasser während der Extraktion auf 50°C, bevorzugt auf 70°C und am meisten bevorzugt auf 100°C für 5 Minuten erhitzt wird.
Dosierungsform, in der ein Opioid-Antagonist in einer solchen Menge verwendet wird, die mindestens ausreichend ist, um eine therapeutische Menge eines Opioid-Agonisten im Wesentlichen zu antagonisieren, wenn beide, der Opioid-Agonist und der Opioid-Antagonist, zur selben Zeit intravenös verabreicht werden, in der Form einer kontrolliert-freisetzenden Dosierungsform umfassend eine homogene kontrolliert-freisetzende Matrixformulierung umfassend ein hydrophobes Material, einschließend mindestens ein hydrophobes Polymer und mindestens einen Fettalkohol oder eine Fettsäure, und die besagte therapeutische Menge eines Opioid-Agonisten und die besagte ausreichende Menge des Opioid-Antagonisten, um die Bildung eines Extrakts der besagten kontrolliert-freisetzenden Matrixformulierung, der den Opioid-Agonisten umfasst, zu verhindern, und zwar einen Extrakt aus einem Einschritt-Extraktionsverfahren umfassend die Schritte aus: a) Aufheizen von entionisiertem Wasser auf 70°C, b) Zugabe der intakten Formulierung einer Dosierungsform und Rühren für 15 Minuten, c) Auftrennen des Extrakts, wobei der Opioid-Antagonist in besagtem Extrakt in einer Gewichtsprozentmenge, basierend auf der Gesamtmenge des Opioid-Antagonisten in der Dosierungsform, vorhanden ist, die mehr als 15%-Punkte, bevorzugt mehr als 10%-Punkte geringer ist als die Gewichtsprozentmenge des Opioid-Agonisten, der im Extrakt vorhanden ist, basierend auf der Gesamtmenge des Opioid-Agonisten in der Dosierungsform.
Dosierungsform gemäß Anspruch 9, um die Bildung eines Extrakts zu verhindern, wobei der Opioid-Antagonist in besagtem Extrakt in einer Gewichtsprozentmenge, basierend auf der Gesamtmenge des Opioid-Antagonisten in der Dosierungsform, vorhanden ist, die mehr als 10%-Punkte geringer ist als die Gewichtsprozentmenge des Opioid-Agonisten, der im Extrakt vorhanden ist, basierend auf der Gesamtmenge des Opioid-Agonisten in der Dosierungsform.
Dosierungsform gemäß eines jeden der vorangegangenen Ansprüche, wobei die Matrixformulierung durch einen Schmelzextrusionsschritt hergestellt ist, um eine homogene Matrix zu bilden.
Dosierungsform gemäß eines jeden der vorangegangenen Ansprüche, wobei das Opioid ausgewählt ist aus Alfentanil, Allylprodin, Alphaprodin, Anileridin, Benzylmorphin, Bezitramid, Buprenorphin, Butorphanol, Clonitazen, Codein, Desomorphin, Dextromoramid, Dezocin, Diampromid, Diamorphon, Dihydrocodein, Dihydromorphin, Dimenoxadol, Dimepheptanol, Dimethylthiambuten, Dioxaphetylbutyrat, Dipipanon, Eptazocin, Ethoheptazin, Ethylmethylthiambuten, Ethylmorphin, Etonitazen, Etorphin, Dihydroetorphin, Fentanyl und Derivativen, Heroin, Hydrocodon, Hydromorphon, Hydroxypethidin, Isomethadon, Ketobemidon, Levorphanol, Levophenacylmorphan, Lofentanil, Meperidin, Meptazinol, Metazocin, Methadon, Metopon, Morphin, Myrophin, Narcein, Nicomorphin, Norlevorphanol, Normethadon, Nalorphin, Nalbuphen, Normorphin, Norpipanon, Opium, Oxycodon, Oxymorphon, Papaveretum, Pentazocin, Phenadoxon, Phenomorphan, Phenazocin, Phenoperidin, Piminodin, Piritramid, Propheptazin, Promedol, Properidin, Propoxyphen, Sufentanil, Tilidin, Tramadol, pharmazeutisch vertraglichen Salzen eines jeden der vorgenannten und Mischungen aus jedem der vorgenannten und dergleichen, bevorzugt aus pharmazeutisch verträglichen Salzen von jedem der Opioide Codein, Morphin, Oxycodon, Hydrocodon, Hydromorphon oder Oxymorphon.
Dosierungsform gemäß eines jeden der vorangegangenen Ansprüche, wobei der Opioid-Antagonist ausgewählt ist aus der Gruppe aus Naloxon, Naltrexon und Nalorphin.
Dosierungsform gemäß eines jeden der vorangegangenen Ansprüche, wobei der Opioid-Agonist Oxycodonhydrochlorid und der Opioid-Antagonist Naloxonhydrochlorid ist.
Dosierungsform gemäß eines jeden der vorangegangenen Ansprüche, wobei der Opioid-Agonist Oxycodonhydrochlorid ist und der Opioid-Antagonist Naloxonhydrochlorid ist, die in der Dosierungsform in einem Mengenverhältnis von 2:1 vorhanden sind.
Dosierungsform gemäß eines jeden der vorangegangenem Ansprüche, wobei das hydrophobe Polymer eine Alkylcellulose, bevorzugt Ethylcellulose, ist.
Dosierungsform gemäß Anspruch 16, wobei die Menge der Alkylcellulose, bevorzugt der Ethylcellulose, weniger als 20% (Gewichtsprozent), bevorzugter weniger als 15% (Gewichtsprozent), am meisten bevorzugt weniger als 10% (Gewichtsprozent) aber mehr als 5% (Gewichtsprozent) der Matrixformulierung beträgt.
Dosierungsform gemäß eines jeden der vorangegangenen Ansprüche, wobei der Fettalkohol oder die Fettsäure ausgewählt ist aus C₁₂ bis C₃₆ aliphatischen Alkoholen oder Säuren, bevorzugt Sterylalkohol, Cetylalkohol, Cetostearylalkohol, Stearinsäure, Palmitinsäure und Mischungen davon.
Dosierungsform gemäß Anspruch 18, wobei die Menge des C₁₂ bis C₃₆ aliphatischen Alkohols oder Säure mindestens 5%, bevorzugter mindestens 10% (Gewichtsprozent), bevorzugter mindestens 15% (Gewichtsprozent) und am meisten bevorzugt 20% bis 25% (Gewichtsprozent) der Matrixformulierung beträgt.
Dosierungsform gemäß eines jeden der vorangegangenen Ansprüche, wobei die Menge der Ethylcellulose weniger als 10% (Gewichtsprozent) der Matrixformulierung beträgt, wobei die Formulierung darüberhinaus Stearylalkohol in einer Menge von zwischen 20% und 25% (Gewichtsprozent) und Oxycodonhydrochlorid und Naloxonhydrochlorid in einem Mengenverhältnis von 2:1 umfasst.