KR20080091265A - 내변조성 제형 - Google Patents

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KR20080091265A
KR20080091265A KR1020087020932A KR20087020932A KR20080091265A KR 20080091265 A KR20080091265 A KR 20080091265A KR 1020087020932 A KR1020087020932 A KR 1020087020932A KR 20087020932 A KR20087020932 A KR 20087020932A KR 20080091265 A KR20080091265 A KR 20080091265A
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South Korea
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formulation
opioid
amount
extract
opioid antagonist
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KR1020087020932A
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볼프강 플라이셔
크리스티안 로이너
자비네 쉐어러
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유로-셀띠끄 소시에떼 아노님
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Abstract

내변조성 제어 방출 포뮬레이션.
Figure P1020087020932
제어 방출 포뮬레이션, 내변조성, 남용, 오피오이드 효능제, 오피오이드 길항제, 옥시코돈, 날록손

Description

내변조성 제형{TAMPER RESISTANT DOSAGE FORMS}
본 발명은 오피오이드 효능제 제형의 불법적 이용의 예방에 관한 것이다. 본 발명은 특히 옥시코돈 제형의 불법적인 이용의 예방에 관한 것이다.
약학적 제품은 때때로 남용의 문제가 있다. 예를 들면, 오피오이드 효능제의 특정 투여량은 경구로 투여되는 동일한 투여량에 비하여 비경구적으로 투여되는 경우에 보다 강력할 수 있다. 어떤 포뮬레이션(formulations)은 그 안에 포함된 오피오이드 효능제를 불법적인 용도로 제공하기 위해 변조될 수 있다. 약물 남용자들은 때때로 약물 포뮬레이션이 개시(onset)를 빠르게 하도록 조작함으로써 도취 효과(euphoric effects)를 달성하려고 시도한다. 제어 방출 오피오이드 효능제 포뮬레이션은 그 안에 포함된 오피오이드를 경구 투여(oral administration) 또는 비경구 투여(parenteral administration) 시에 즉시 방출로 제공하기 위해 때때로 약물 남용자들에 의해 분쇄되거나, 또는 용매와 함께 추출된다.
이를 달성하는 가장 기초적인 방법은 활성 성분을 좀더 이용가능하도록 만들기 위해 상기 제형을 미세 분말로 분쇄하는 것이다. 경구 남용자들(oral abusers) 은 상기 물질을 씹거나, 및/또는 삼키고, 코 남용자들(nasal abusers)은 흡입을 위해 상기 포뮬레이션을 분쇄한다.
전술한 “직접 변조(direct tampering)” 기술에 더하여, 보다 결연한 남용자들은 또한 포뮬레이션 매트릭스로부터 활성 성분을 완전히 분리시키기 위해 다양한 유형의 “화학적 원리(kitchen chemistry)”를 이용할 수 있다. 한 가지 방법은 물 또는 에탄올 및 그들의 혼합물과 같은 일반적으로 이용가능한 매질에의 일-단계 추출을 수반한다.
오피오이드 길항제의 유효량이 내변조성을 유도하기 위해 오피오이드 효능제 제형에 이용될 수 있다. 오피오이드 길항제는 오피오이드 효능제의 효과를 상쇄하는 효과를 가진다. 치료학적으로 유효한 내변조성 경구 제형은 정확하게 이용되는 경우에는 효과적일 필요가 있으나, 예를 들면 비경구 투여를 위한 오피오이드 효능제의 추출물을 얻기 위한 상기 제형의 분쇄 및 추출과 같은 불법적인 이용의 경우에는, 충분히 비효과적일, 즉 오피오이드 효능제의 충분한 효과가 없을 필요가 있다. 오피오이드 효능제 및 오피오이드 길항제를 포함하는 제형의 불법적인 이용을 예방하기 위한 내변조성을 유도하기 위해, 상기 제형의 추출에 의한 오피오이드 효능제 및 오피오이드 길항제의 분리가 예방되어야 한다.
날록손은 예를 들면 옥시코돈의 효과를 상쇄하는데 유용한 공지의 오피오이드 길항제의 일예이다. 옥시코돈/날록손 조합의 경구 투여는 양 활성 성분의 방출 및 흡수를 가져온다. 높은 일차 통과 대사(high first pass metabolism)에 기인하여 날록손은 단지 낮은 경구 생체이용률을 가지는 반면, 옥시코돈은 활성이고 전신 적으로 이용가능하다. 상기 제형은 의도된 대로 이용되는 경우, 즉 예를 들어, 제어 방출 제형의 형태로 경구로 이용되는 경우에 유효하다.
코 또는 정맥 내 남용 상황에서는 어떠한 일차 통과 대사도 없다. 양 활성 성분은 전신적인 이용이 가능하며 날록손은 옥시코돈의 약물 작용을 상쇄한다. 그러므로 상기 조합은 정맥 내 남용 및 코 남용을 억제한다.
오피오이드 효능제/오피오이드 길항제 조합 제형의 불법적인 이용을 예방하기 위해, 일반적인 남용자 추출 방법, 즉 “화학적 원리”를 이용한 오피오이드 길항제와 오피오이드 효능제의 분리는 예방되어야 한다.
발명의 목적 및 요약
본 발명은 남용자들에 의해 일반적으로 이용되는 단순한 추출 방법에 의한 오피오이드 효능제 및 오피오이드 길항제를 포함하는 제형으로부터의 오피오이드 길항제와 오피오이드 효능제의 분리의 예방에 관한 것이다.
이러한 활동들의 불법적인 성질에 기인하여, 약학적 제품의 남용에 대한 어떠한 표준화된 방법은 없다. 여기에 이용되는 실험적인 기술들은 일반적으로 공지된 남용의 방법을 모의실험하기 위해 설계된다.
이용가능한 활성 성분을 만들기 위한 가장 기초적인 방법은 제형을 미세 분말로 분쇄하는 것이다. 오피오이드를 함유하는 경구 제형을 변조하기 위해 선호되는 방법은 정맥 내 오용 및 단순 일-단계 추출이다.
본 발명의 목적은 남용을 흥미없게 만들기에 충분하도록 오피오이드 효능제 및 오피오이드 길항제를 포함하는 제형으로부터 오피오이드 길항제와 오피오이드 효능제의 분리를 예방하는 것이다.
본 발명의 목적은 오피오이드 효능제 및 오피오이드 길항제를 포함하는 제형으로부터 오피오이드 효능제의 선택적인 추출을 예방하는 것이다.
본 발명은 적어도 하나의 소수성 중합체 및 적어도 하나의 지방 알코올 또는 지방산을 포함하는 소수성 물질(hydrophobic material), 및 오피오이드 효능제의 치료학적 양 및 오피오이드 길항제의 충분한 양을 포함하는 균질한 제어 방출 매트릭스 포뮬레이션을 포함하는 제어 방출 제형의 형태로 오피오이드 효능제 및 오피오이드 길항제 둘 다가 동시에 정맥 내로 투여되는 경우, 오피오이드 효능제의 치료학적 양을 실질적으로 상쇄하기에 적어도 충분한 양인 상당량의 오피오이드 길항제의 용도에 관한 것이다.
추출 전에 추출된 제형에 존재하는 총량에 기초한, 추출 시험에 의해 추출된 오피오이드 효능제 및 오피오이드 길항제의 상대적인 양의 차이는 추출에 의한 오피오이드 길항제와 오피오이드 효능제의 분리성(separability)을 설명하기에 유용하다. 상기 차이(추출된 상대적인 양의 Δ % 포인트)는 추출물의 정맥 내 투여에 의해 제공된 평균적인 남용자에 의해 통상 기대되는 만큼의 도취감(euphoria)을 예방할 정도로 충분히 작거나, 또는 어떠한 차이도 없거나, 또는 추출된 길항제의 상대적인 양이 추출된 효능제의 상대적인 양보다 더 커야 한다.
일 실시예에 따르면, 본 발명은 a) 알약 분쇄기(pill crusher) 또는 정제 막자(tablet mortar)를 이용하거나, 또는 두 개의 스푼(spoons)을 이용하여 하나의 제형의 포뮬레이션을 분쇄하는 단계 - 여기서, 분쇄는 스푼을 이용하여 적어도 4회 수행됨 -, b) 추출제로서 끓는 수돗물(boiling tap water) 2 ㎖ 및 상기 물을 끓이는데 필요한 시간 동안 가열 수단으로서 담배 라이터를 이용하여 스푼 위의 하나의 제형의 상기 분쇄된 포뮬레이션을 추출하는 단계, 및 c) 면(cotton)을 이용하여 용액을 여과하는 단계를 포함하는 일 단계 추출 공정에 의해 오피오이드 효능제를 포함하는 제어 방출 매트릭스 포뮬레이션의 추출물의 형성을 예방하기 위해, 적어도 하나의 소수성 중합체 및 적어도 하나의 지방 알코올 또는 지방산을 포함하는 소수성 물질, 및 오피오이드 효능제의 치료학적 양 및 오피오이드 길항제의 충분한 양을 포함하는 균질한 제어 방출 매트릭스 포뮬레이션을 포함하는 제어 방출 제형의 형태로 오피오이드 효능제 및 오피오이드 길항제 둘 다가 동시에 정맥 내로 투여되는 경우, 오피오이드 효능제의 치료학적 양을 실질적으로 상쇄하기에 적어도 충분한 양인 상당량의 오피오이드 길항제의 용도에 관한 것이며, 여기서 상기 제형 내의 오피오이드 길항제의 총량에 기초한, 상기 추출물에 존재하는 오피오이드 길항제의 중량 퍼센트 양은, 상기 제형 내의 오피오이드 효능제의 총량에 기초한, 상기 추출물에 존재하는 오피오이드 효능제의 중량 퍼센트 양보다 20%-포인트 이상 더 적다.
또 다른 실시예에 따르면, 본 발명은 알약 분쇄기 또는 정제 막자를 이용하거나, 또는 두 개의 스푼을 이용하여 하나의 제형의 포뮬레이션을 분쇄하는 단계 - 여기서, 분쇄는 스푼을 이용하여 적어도 4회 수행됨 -, 추출제로서 끓는 탈이온수(boiling deionized water) 2 ㎖ 및 상기 물을 끓이는데 필요한 시간 동안 가열 수단으로서 담배 라이터를 이용하여 스푼 위의 상기 분쇄된 포뮬레이션을 추출하는 단계, 및 면을 이용하여 용액을 여과하는 단계를 포함하는 일 단계 추출 공정에 의해 오피오이드 효능제를 포함하는 제어 방출 매트릭스 포뮬레이션의 추출물의 형성을 예방하기 위해, 적어도 하나의 소수성 중합체 및 적어도 하나의 지방 알코올 또는 지방산을 포함하는 소수성 물질, 및 오피오이드 효능제의 치료학적 양 및 오피오이드 길항제의 충분한 양을 포함하는 균질한 제어 방출 매트릭스 포뮬레이션을 포함하는 제어 방출 제형의 형태로 오피오이드 효능제 및 오피오이드 길항제 둘 다가 동시에 정맥 내로 투여되는 경우, 오피오이드 효능제의 치료학적 양을 실질적으로 상쇄하기에 적어도 충분한 양인 상당량의 오피오이드 길항제의 용도에 관한 것이며, 여기서 상기 제형 내의 오피오이드 길항제의 총량에 기초한, 상기 추출물에 존재하는 오피오이드 길항제의 중량 퍼센트 양은, 상기 제형 내의 오피오이드 효능제의 총량에 기초한, 상기 추출물에 존재하는 오피오이드 효능제의 중량 퍼센트 양보다 15%-포인트 이상 더 적다.
또 다른 실시예에 따르면, 본 발명은 알약 분쇄기를 이용하여 10개의 제형의 포뮬레이션을 분쇄하는 단계, 탈이온수, 염산(2N), 아세트산(2N), 수산화나트륨용액(0.1N, 0.5N, 1N 또는 2N) 및 에탄올(40%)로 이루어진 군으로부터 선택되는 추출 용매 100 ㎖를 이용하여 유리 바이얼(glass vial)에서 상기 분쇄된 포뮬레이션을 추출하고, 적어도 상온에서 적어도 15분 동안 교반하는 단계를 포함하는 일 단계 추출 공정에 의해 오피오이드 효능제를 포함하는 제어 방출 매트릭스 포뮬레이션의 추출물의 형성을 예방하기 위해, 적어도 하나의 소수성 중합체 및 적어도 하나의 지방 알코올 또는 지방산을 포함하는 소수성 물질, 및 오피오이드 효능제의 치료학적 양 및 오피오이드 길항제의 충분한 양을 포함하는 균질한 제어 방출 매트릭스 포뮬레이션을 포함하는 제어 방출 제형의 형태로 오피오이드 효능제 및 오피오이드 길항제 둘 다가 동시에 정맥 내로 투여되는 경우, 오피오이드 효능제의 치료학적 양을 실질적으로 상쇄하기에 적어도 충분한 양인 상당량의 오피오이드 길항제의 용도에 관한 것이며, 여기서 상기 제형 내의 오피오이드 길항제의 총량에 기초한, 상기 추출물에 존재하는 오피오이드 길항제의 중량 퍼센트 양은, 상기 제형 내의 오피오이드 효능제의 총량에 기초한, 상기 추출물에 존재하는 오피오이드 효능제의 중량 퍼센트 양보다 10%-포인트 이상 더 적다.
또 다른 실시예에 따르면, 본 발명은 탈이온수를 70℃로 가열하는 단계, 하나의 제형의 완전한 포뮬레이션을 첨가하여 15분 동안 교반하는 단계, 추출물을 분리하는 단계를 포함하는 일 단계 추출 공정에 의해 오피오이드 효능제를 포함하는 제어 방출 매트릭스 포뮬레이션의 추출물의 형성을 예방하기 위해, 적어도 하나의 소수성 중합체 및 적어도 하나의 지방 알코올 또는 지방산을 포함하는 소수성 물질, 및 오피오이드 효능제의 치료학적 양 및 오피오이드 길항제의 충분한 양을 포함하는 균질한 제어 방출 매트릭스 포뮬레이션을 포함하는 제어 방출 제형의 형태로 오피오이드 효능제 및 오피오이드 길항제 둘 다가 동시에 정맥 내로 투여되는 경우, 오피오이드 효능제의 치료학적 양을 실질적으로 상쇄하기에 적어도 충분한 양인 상당량의 오피오이드 길항제의 용도에 관한 것이며, 여기서 상기 제형 내의 오피오이드 길항제의 총량에 기초한, 상기 추출물에 존재하는 오피오이드 길항제의 중량 퍼센트 양은, 상기 제형 내의 오피오이드 효능제의 총량에 기초한, 상기 추출물에 존재하는 오피오이드 효능제의 중량 퍼센트 양보다 15%-포인트 이상 더 적다.
“오피오이드 효능제 및 오피오이드 길항제 둘 다가 동시에 정맥 내로 투여되는 경우, 오피오이드 효능제의 치료학적 양을 실질적으로 상쇄하기에 충분한”의 용어는 평균적인 남용자에 있어서 상기 조합된 정맥 내 투여에 의해 어떠한 도취감도 발생되지 않음을 의미한다.
"제어 방출 매트릭스 포뮬레이션(controlled release matrix formulation)"의 용어는 제어 방출 물질 및 오피오이드를 포함하는 조성물을 말한다.
본 명세서에 사용된 "실질적으로 균질한 제어 방출 매트릭스 포뮬레이션(substantially homogenous controlled release matrix formulation)"의 용어는 오피오이드 효능제 및 오피오이드 길항제를 포함하는 매트릭스를 형성하는 포뮬레이션 화합물이 물질의 균질 혼합물을 형성하는 매트릭스 포뮬레이션을 말한다.
"제어 방출 제형(controlled release dosage form)"의 용어는 "제어 방출 매트릭스 포뮬레이션"을 포함하는 투여 형태를 말한다. 상기 제형은 선택적으로 보조제(adjuvants)를 더 포함하는, 상기 포뮬레이션이 정제로 압축된 형태일 수 있으며, 또는 선택적으로 보조제를 더 포함하는, 다수의 미립자 형태인 상기 포뮬레이션을 포함하는 캡슐의 형태일 수 있다.
본 명세서에 기재된 본 발명은 오피오이드의 약학적으로 허용가능한 임의의 염의 이용을 포함하는 것을 의미한다. “오피오이드 염”의 용어는 오피오이드의 약학적으로 허용가능한 염을 말한다. 오피오이드에 관해 언급하는 본 발명의 임의의 실시예는 또한 오피오이드 염을 언급하는 것을 의미한다.
약학적으로 허용가능한 염은 나트륨염, 칼륨염, 세슘염 등과 같은 금속염; 칼슘염, 마그네슘염 등과 같은 알칼리 토금속염; 트리에틸아민염, 피리딘염, 피콜린염, 에탄올아민염, 트리에탄올아민염, 디시클로헥실아민염, N,N'-디벤질에틸렌디아민염 등과 같은 유기 아민염; 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 설페이트, 포스페이트 등과 같은 무기산염; 포르메이트, 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 말리에이트, 타르트레이트 등과 같은 유기산염; 메탄설포네이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트 등과 같은 설포네이트; 아르기네이트(arginate), 아스파르기네이트(asparginate), 글루타메이트 등과 같은 아미노산염을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에 따라 이용된 오피오이드는 하나 이상의 비대칭 중심을 포함할 수 있으며 거울상 이성질체(enantiomers), 부분입체이성질체(diastereomers), 또는 다른 입체이성질 형태를 가져올 수 있다. 본 발명은 또한 이러한 모든 가능한 형태뿐 아니라 그들의 라세믹 형태(racemic forms), 분할 형태(resolved forms), 및 이들의 혼합물의 이용을 포함하는 것을 의미한다. 본 명세서에 기재된 화합물이 올레핀 이중 결합(olefinic double bonds) 또는 기하학적 비대칭의 다른 중심을 포함하는 경우, 그것은 E 및 Z 기하이성질체 둘 다를 포함하는 것으로 의도된다. 모든 호변 이성질체(tautomers)가 또한 본 발명에 포함되는 것으로 의도된다.
발명의 상세한 설명
일 실시예에 따르면, 본 발명은
a) 알약 분쇄기 또는 정제 막자를 이용하거나, 또는 두 개의 스푼을 이용하여 하나의 제형의 포뮬레이션을 분쇄하는 단계 - 여기서, 분쇄는 스푼을 이용하여 적어도 4회 수행됨 -,
b) 추출제로서 끓는 수돗물 2 ㎖ 및 상기 물을 끓이는데 필요한 시간 동안 가열 수단으로서 담배 라이터를 이용하여 스푼 위의 하나의 제형의 상기 분쇄된 포뮬레이션을 추출하는 단계, 및
c) 면을 이용하여 용액을 여과하는 단계
를 포함하는 일 단계 추출 공정에 의해 오피오이드 효능제를 포함하는 제어 방출 매트릭스 포뮬레이션의 추출물의 형성을 예방하기 위해, 적어도 하나의 소수성 중합체 및 적어도 하나의 지방 알코올 또는 지방산을 포함하는 소수성 물질, 및 오피오이드 효능제의 치료학적 양 및 오피오이드 길항제의 충분한 양을 포함하는 균질한 제어 방출 매트릭스 포뮬레이션을 포함하는 제어 방출 제형의 형태로 오피오이드 효능제 및 오피오이드 길항제 둘 다가 동시에 정맥 내로 투여되는 경우, 오피오이드 효능제의 치료학적 양을 실질적으로 상쇄하기에 적어도 충분한 양인 상당량의 오피오이드 길항제의 용도에 관한 것이며, 여기서 상기 제형 내의 오피오이드 길항제의 총량에 기초한, 상기 추출물에 존재하는 오피오이드 길항제의 중량 퍼센트 양은, 상기 제형 내의 오피오이드 효능제의 총량에 기초한, 상기 추출물에 존재하는 오피오이드 효능제의 중량 퍼센트 양보다 20%-포인트 이상, 바람직하게는 15%-포인트 이상, 보다 바람직하게는 12%-포인트 이상 더 적다.
또 다른 측면에서, 본 발명은
a) 알약 분쇄기 또는 정제 막자를 이용하거나, 또는 두 개의 스푼을 이용하여 하나의 제형의 포뮬레이션을 분쇄하는 단계 - 여기서, 분쇄는 스푼을 이용하여 적어도 4회 수행됨 -,
b) 추출제로서 끓는 탈이온수 2 ㎖ 및 상기 물을 끓이는데 필요한 시간 동안 가열 수단으로서 담배 라이터를 이용하여 스푼 위의 상기 분쇄된 포뮬레이션을 추출하는 단계, 및
c) 면을 이용하여 용액을 여과하는 단계
를 포함하는 일 단계 추출 공정에 의해 오피오이드 효능제를 포함하는 제어 방출 매트릭스 포뮬레이션의 추출물의 형성을 예방하기 위해, 적어도 하나의 소수성 중합체 및 적어도 하나의 지방 알코올 또는 지방산을 포함하는 소수성 물질, 및 오피오이드 효능제의 치료학적 양 및 오피오이드 길항제의 충분한 양을 포함하는 균질한 제어 방출 매트릭스 포뮬레이션을 포함하는 제어 방출 제형의 형태로 오피오이드 효능제 및 오피오이드 길항제 둘 다가 동시에 정맥 내로 투여되는 경우, 오피오이드 효능제의 치료학적 양을 실질적으로 상쇄하기에 적어도 충분한 양인 상당량의 오피오이드 길항제의 용도에 관한 것이며, 여기서 상기 제형 내의 오피오이드 길항제의 총량에 기초한, 상기 추출물에 존재하는 오피오이드 길항제의 중량 퍼센트 양은, 상기 제형 내의 오피오이드 효능제의 총량에 기초한, 상기 추출물에 존재하는 오피오이드 효능제의 중량 퍼센트 양보다 15%-포인트 이상, 바람직하게는 10%-포인트 이상, 보다 바람직하게는 7%-포인트 이상 더 적다.
또 다른 측면에서, 본 발명은
a) 알약 분쇄기를 이용하여 10개의 제형의 포뮬레이션을 분쇄하는 단계,
b) 탈이온수, 염산(2N), 아세트산(2N), 수산화나트륨용액(0.1N, 0.5N, 1N 또는 2N) 및 에탄올(40%)로 이루어진 군으로부터 선택되는 추출 용매 100 ㎖를 이용하여 유리 바이얼(glass vial)에서 상기 분쇄된 포뮬레이션을 추출하고, 적어도 상온에서 적어도 15분 동안 교반하는 단계
를 포함하는 일 단계 추출 공정에 의해 오피오이드 효능제를 포함하는 제어 방출 매트릭스 포뮬레이션의 추출물의 형성을 예방하기 위해, 적어도 하나의 소수성 중합체 및 적어도 하나의 지방 알코올 또는 지방산을 포함하는 소수성 물질, 및 오피오이드 효능제의 치료학적 양 및 오피오이드 길항제의 충분한 양을 포함하는 균질한 제어 방출 매트릭스 포뮬레이션을 포함하는 제어 방출 제형의 형태로 오피오이드 효능제 및 오피오이드 길항제 둘 다가 동시에 정맥 내로 투여되는 경우, 오피오이드 효능제의 치료학적 양을 실질적으로 상쇄하기에 적어도 충분한 양인 상당량의 오피오이드 길항제의 용도에 관한 것이며, 여기서 상기 제형 내의 오피오이드 길항제의 총량에 기초한, 상기 추출물에 존재하는 오피오이드 길항제의 중량 퍼센트 양은, 상기 제형 내의 오피오이드 효능제의 총량에 기초한, 상기 추출물에 존재하는 오피오이드 효능제의 중량 퍼센트 양보다 10%-포인트 이상, 바람직하게는 5%-포인트 이상, 보다 바람직하게는 3%-포인트 이상 더 적다. 바람직하게는, 교반이 120분 동안 수행되는 경우에도, 상기 추출물의 형성이 예방된다. 바람직하게는, 탈이온수를 추출 용매로 이용하고, 추출 중에 탈이온수를 50℃, 바람직하게는 75℃ 및 가장 바람직하게는 100℃로 5분 동안 가열하는 경우에, 상기 추출물의 형성이 또한 예방된다.
다른 측면에서, 본 발명은
a) 탈이온수를 70℃로 가열하는 단계,
b) 하나의 제형의 완전한 포뮬레이션을 첨가하여 15분 동안 교반하는 단계,
c) 추출물을 분리하는 단계
를 포함하는 일 단계 추출 공정에 의해 오피오이드 효능제를 포함하는 제어 방출 매트릭스 포뮬레이션의 추출물의 형성을 예방하기 위해, 적어도 하나의 소수성 중합체 및 적어도 하나의 지방 알코올 또는 지방산을 포함하는 소수성 물질, 및 오피오이드 효능제의 치료학적 양 및 오피오이드 길항제의 충분한 양을 포함하는 균질한 제어 방출 매트릭스 포뮬레이션을 포함하는 제어 방출 제형의 형태로 오피오이드 효능제 및 오피오이드 길항제 둘 다가 동시에 정맥 내로 투여되는 경우, 오피오이드 효능제의 치료학적 양을 실질적으로 상쇄하기에 적어도 충분한 양인 상당량의 오피오이드 길항제의 용도에 관한 것이며, 여기서 상기 제형 내의 오피오이드 길항제의 총량에 기초한, 상기 추출물에 존재하는 오피오이드 길항제의 중량 퍼센트 양은, 상기 제형 내의 오피오이드 효능제의 총량에 기초한, 상기 추출물에 존재하는 오피오이드 효능제의 중량 퍼센트 양보다 15%-포인트 이상, 바람직하게는 10%-포인트 이상 더 적다.
본 발명에 따르면, 오피오이드 효능제는 알펜타닐(alfentanil), 알릴프로딘(allylprodine), 알파프로딘(alphaprodine), 아닐레리딘(anileridine), 벤질모르핀(benzylmorphine), 베지트라마이드(bezitramide), 부프레노르핀(buprenorphine), 부토르파놀(butorphanol), 클로니타진(clonitazene), 코데인(codeine), 데소모르핀(desomorphine), 덱스트로모라마이드(dextromoramide), 데조신(dezocine), 디암프로마이드(diampromide), 디아모르폰(diamorphone), 디하이드로코데인(dihydrocodeine), 디하이드로모르핀(dihydromorphine), 디메녹사돌(dimenoxadol), 디메펩타놀(dimepheptanol), 디메틸티암부텐(dimethylthiambutene), 디옥사페틸 부티레이트(dioxaphetyl butyrate), 디피파논(dipipanone), 엡타조신(eptazocine), 에토헵타진(ethoheptazine), 에틸메틸티암부텐(ethylmethylthiambutene), 에틸모르핀(ethylmorphine), 에토니타진(etonitazene), 에토르핀(etorphine), 디하이드로에토르핀(dihydroetorphine), 펜타닐(fentanyl) 및 유도체들, 헤로인(heroin), 하이드로코돈(hydrocodone), 하이드로모르폰(hydromorphone), 하이드록시페티딘(hydroxypethidine), 이소메타돈(isomethadone), 케토베미돈(ketobemidone), 레보르파놀(levorphanol), 레보페나실모르판(levophenacylmorphan), 로펜타닐(lofentanil), 메페리딘(meperidine), 멥타지놀(meptazinol), 메타조신(metazocine), 메타돈(methadone), 메토폰(metopon), 모르핀(morphine), 미로핀(myrophine), 나르세인(narceine), 니코모르핀(nicomorphine), 노르레보르파놀(norlevorphanol), 노르메타돈(normethadone), 날로르핀(nalorphine), 날부펜(nalbuphene), 노르모르핀(normorphine), 노르피파논(norpipanone), 아편(opium), 옥시코돈(oxycodone), 옥시모르폰(oxymorphone), 파파베레튬(papaveretum), 펜타조신(pentazocine), 페나독손(phenadoxone), 페노모르판(phenomorphan), 페나조신(phenazocine), 페노페리딘(phenoperidine), 피미노딘(piminodine), 피리트라마이드(piritramide), 프로펩타진(propheptazine), 프로메돌(promedol), 프로페리딘(properidine), 프로폭시펜(propoxyphene), 서펜타닐(sufentanil), 틸리딘(tilidine), 트라마돌(tramadol), 약학적으로 허용가능한 이들의 임의의 염, 및 이들의 임의의 혼합물 등으로부터 선택되며, 바람직하게는 코데인, 모르핀, 옥시코돈, 하이드로코돈, 하이드로모르폰, 또는 옥시모르폰의 약학적으로 허용가능한 임의의 염으로부터 선택된다.
본 발명에 따르면, 오피오이드 길항제는 날록손(naloxone), 날트렉손(naltrexone) 및 날로르핀(nalorphine)의 군으로부터 선택된다.
본 발명의 바람직한 일 실시예에 따르면, 오피오이드 효능제는 옥시코돈 하이드로클로라이드이고, 오피오이드 길항제는 날록손 하이드로클로라이드이며, 2:1의 양 비로 이용된다.
본 발명에 따르면, 상기 제형은 적어도 하나의 소수성 중합체 및 적어도 하나의 지방 알코올 또는 지방산을 포함하는 소수성 물질, 및 오피오이드 효능제의 치료학적 양 및 오피오이드 길항제의 충분한 양을 포함하는 균질한 제어 방출 매트릭스 포뮬레이션을 포함한다.
상기 소수성 물질은 알킬 셀룰로오스, 특히 에틸 셀룰로오스임이 바람직하다. 상기 소수성 물질, 바람직하게는 알킬 셀룰로오스, 보다 바람직하게는 에틸 셀룰로오스의 양은 제어 방출 매트릭스 포뮬레이션의 20중량% 이하, 바람직하게는 15중량% 이하, 가장 바람직하게는 10중량% 이하이나 5중량% 이상임이 바람직하다. 상기 알킬 셀룰로오스는 입자 또는 수용성 알킬 셀룰로오스 분산액의 형태로 이용될 수 있다.
에틸 셀룰로오스 입자의 경우에, 25℃에서 80% 톨루엔 및 20% 알코올의 용매를 이용하여 우베르드 점도계(Ubbelohde viscosimeter)로 5% 용액을 측정한 경우, 에틸 셀룰로오스는 3 내지 110 cP의 점도를 가지는 것이 바람직하다. 바람직하게는, 상기 점도는 18 내지 110 cP의 범위이며, 41 내지 49 cP의 범위가 가장 바람직하다. 적합한 에틸 셀룰로오스는 상표명 에토셀TM 스탠다드 45(EthocelTM Standard 45)로 다우 케미컬 컴퍼니(Dow Chemical Company)에 의해 제공된다.
수용성 에틸 셀룰로오스 분산액의 경우에, 디부틸/세바케이트, 암모늄하이드록사이드, 올레산 및 콜로이달 무수 실리카와 함께 에틸 셀룰로오스의 분산액 20 cP가 바람직하며, 상표명 서리스TM E-7-7050(SurleaseTM E-7-7050)으로 이용가능하다.
본 발명에 따르면, 상기 소수성 중합체는 C12 내지 C36 지방족 알코올 및 상응하는 지방족 산, 바람직하게는 스테아릴 알코올(stearyl alcohol), 세틸 알코올(cetyl alcohol) 및 세토스테아릴 알코올(cetostearyl alcohol), 및 상응하는 스테아르산(stearic acid) 및 팔미트산(palmitic acid), 및 이들의 혼합물로부터 선택된 적어도 하나의 제2 제어 방출 매트릭스 물질과 조합하여 이용되며, 여기서 C12 내지 C36 지방족 알코올 또는 지방족 산의 양은 제어 방출 매트릭스 포뮬레이션의 적어도 5중량%가 바람직하고, 적어도 10중량%가 보다 바람직하며, 적어도 15중량%가 보다 바람직하고, 20중량% 내지 25중량%가 가장 바람직하다.
상기 제형은 소수성 중합체, 바람직하게는 알킬(에틸) 셀룰로오스, 및 지방족 알코올 또는 지방족 산 외에, 충전재 및 과립화 보조제(granulating aids), 윤활제(lubricants), 염료(dyes), 유동화제(flowing agents) 및 가소제(plasticizers)와 같은 부가 물질/보조제를 포함할 수 있다.
락토오스, 글루코오스 또는 사카로오스, 전분 및 그들의 가수분해물(hydrolysates), 미세결정질 셀룰로오스(microcrystalline cellulose), 셀라토오스(cellatose), 소르비톨 또는 만니톨과 같은 당 알코올(sugar alcohols), 칼슘하이드로젠포스페이트, 디칼슘- 또는 트리칼슘포스페이트와 같은 폴리솔루블(polysoluble) 칼슘염이 필러로 이용될 수 있다.
포비돈이 과립화 보조제로 이용될 수 있다.
고도로 분산된 실리카(Aerosil®), 활석, 옥수수 전분, 마그네슘 옥사이드 및 마그네슘- 또는 칼슘 스테아레이트는 유동화제 또는 윤활제로 바람직하게 이용될 수 있다.
마그네슘 스테아레이트 및/또는 칼슘 스테아레이트는 윤활제로 바람직하게 이용될 수 있다. 수화 피마자유(hydrated castor oil)와 같은 지방이 또한 바람직하게 이용될 수 있다.
이와 같은 어떤 실시예들에 따르면, 포뮬레이션은 에틸 셀룰로오스, 스테아릴 알코올, 윤활제로서 마그네슘 스테아레이트, 충전재로서 락토오스 및 과립화 보조제로서 프로비돈을 포함하는 것이 특히 바람직하다.
압출 기술에 의한, 본 발명에 따른, 상기 균질한 제어 방출 매트릭스 포뮬레이션 또는 이의 예비 단계(preliminary stages)의 제조가 특히 유리하다.
바람직한 일 실시예에서, 약학적 포뮬레이션 또는 이의 예비 단계는 두 개의 스크류(two screws)를 포함하는 공동회전 압출기(co-rotating extruders) 또는 반대회전 압출기(counter-rotating extruders)로의 용융 압출에 의해 제조된다. 또 다른 이와 같은 바람직한 실시예는 하나 이상의 스크류를 포함하는 압출기로의 압출에 의한 제조물이다. 이러한 압출기들은 또한 반죽 수단(kneading elements)을 포함할 수 있다.
압출은 또한 약학적 기술에서 잘 수립된 제조 공정이고 당업자에게 잘 알려져 있다. 당업자는 압출 공정 중에, 주입 속도(feeding rate), 스크류 속도(screw speed), 상이한 압출기 구역(이용할 수 있는 경우)의 가열 온도, 함수량(water content) 등과 같은 다양한 변수가 원하는 특성의 제품을 제조하기 위해 변화될 수 있다는 것을 잘 인식하고 있다.
전술한 변수들은 이용되는 압출기의 특정 유형에 의존할 것이다. 압출 중에, 본 발명 포뮬레이션 용융의 구성 성분들이 있는, 가열 구역의 온도는, 특히 반대회전 트윈 스크류 압출기(counter-rotating twin screw extruders)(Leistritz Micro 18 GGL과 같은)를 이용하는 경우, 40℃ 내지 120℃, 바람직하게는 50℃ 내지 100℃, 보다 바람직하게는 50℃ 내지 90℃, 훨씬 더 바람직하게는 50℃ 내지 70℃, 및 가장 바람직하게는 50℃ 내지 65℃일 수 있다. 당업자는 모든 가열 구역이 가열되어야 하는 것은 아님을 잘 인식하고 있다. 특히 구성 성분들이 혼합되는 주입기 뒤는 약 25℃로의 냉각이 필요할 수 있다. 스크류 속도는, 특히 반대회전 트윈 스크류 압출기(Leistritz Micro 18 GGL과 같은)를 이용하는 경우, 100 내지 500 rpm(분당 회전수, revolutions per minute), 바람직하게는 100 내지 250 rpm, 보다 바람직하게는 100 내지 200 rpm, 및 가장 바람직하게는 약 150 rpm으로 변화할 수 있다. 노즐의 구조 및 직경은 요구에 따라 선택될 수 있다. 일반적으로 이용되는 압출기의 노즐의 직경은 전형적으로 1 내지 10 ㎜, 바람직하게는 2 내지 8 ㎜, 및 가장 바람직하게는 3 내지 5 ㎜이다. 본 발명 제조물의 제조를 위해 이용될 수 있는 압출기의 스크류의 길이 대 직경의 비는 전형적으로 약 40:1이다.
일반적으로, 가열 구역의 온도는 약학적으로 활성인 화합물을 파괴할 수 있는 온도 전개가 없도록 선택되어야 한다. 주입 속도 및 스크류 속도는 약학적으로 활성인 화합물이 압출에 의해 제조되는 제제(preparations)로부터 지속적, 독립적 및 불변적 방식으로 방출되도록 선택될 것이다. 예를 들어 주입 속도가 증가하는 경우, 동일한 지연(retardation)을 보증하기 위해 스크류 속도도 이에 대응하여 증가되어야 할 것이다.
당업자는 상술한 모든 변수가 특정 제조 조건(압출기 유형, 스크류 구조, 구성 성분의 수 등)에 의존하며, 압출에 의해 제조되는 제제가 요구된 방출을 제공하도록 적응되어야 할 것임을 알고 있다.
바람직하게는, C12 내지 C36 지방족 알코올 또는 지방족 산 용융물 및 에틸 셀룰로오스가 균질성을 강화하기 위해 용융 압출 공정 중에 상기 C12 내지 C36 지방족 알코올 또는 지방족 산에 용해될 수 있다.
본 발명의 바람직한 일 실시예에 따르면, 에틸 셀룰로오스는 매트릭스 포뮬레이션(matrix formulation)의 10중량% 이하이나 5중량% 이상의 양으로 이용되며, C12 내지 C36 지방족 알코올은 20중량% 내지 25중량%의 양으로 이용되는 스테아릴 알코올이고, 오피오이드 효능제는 옥시코돈 하이드로클로라이드이며 오피오이드 길항제는 날록손 하이드로클로라이드이고 2:1의 양 비로 제형 내에 존재하고, 제어 방출 매트릭스 포뮬레이션은 용융 압출 공정에 의해 제조된다.
본 발명에 따르면, 수득된 제어 방출 매트릭스 포뮬레이션은 다중 미립자의 형태로 이용될 수 있거나, 또는 상기 포뮬레이션은 정제로 형성될 수 있다. 상기 다중 미립자 또는 정제는 필름 코팅될 수 있다. 상기 필름 코팅은 보다 더한 제어 방출을 제공할 수 있다. 바람직한 실시예에서, 상기 필름 코팅은 보다 더한 제어 방출을 제공하지 않는다.
도 1 내지 11은 실시예 1 및 2의 추출 시험 결과들을 나타낸다.
본 발명은 2:1의 양 비, 즉 10㎎/5㎎ 및 40㎎/20㎎의 옥시코돈 하이드로클로라이드/날록손 하이드로클로라이드에 의해 더 설명된다. 그러나 하기 설명은 단지 예시적이며 어떠한 방식으로든 본 발명의 제한으로 해석되지 않는 것으로 이해되어야 한다.
10㎎/5㎎ 및 20㎎/40㎎ 옥시코돈 하이드로클로라이드 및 날록손 하이드로클로라이드를 포함하는 옥시코돈/날록손 제형의 제조.
실시예 1
10 ㎎ 옥시코돈 하이드로클로라이드 및 5 ㎎ 날록손 하이드로클로라이드를 포함하는 옥시코돈/날록손 제형
구성 성분 중량(㎎/정제)
옥시코돈 하이드로클로라이드1 ) 상응하는 무수 옥시코돈 하이드로클로라이드 10.50 10.00
구성 성분 중량(㎎/정제)
날록손 하이드로클로라이드 디하이드레이트 상응하는 무수 날록손 하이드로클로라이드 5.45 5.00
포비돈 K30 5.00
에틸 셀룰로오스 45 cP 10.00
스테아릴 알코올 25.00
락토오스 모노하이드레이트 64.25
활석 2.50
마그네슘-스테아레이트 1.25
필름 코팅 opadry Ⅱ HP white-85F18422° 3.72
1) 예상된 수분 함량에 기초하여 계산됨
° 정성적 조성: 표 1 참조
실시예 2
40 ㎎ 옥시코돈 하이드로클로라이드 및 20 ㎎ 날록손 하이드로클로라이드를 포함하는 옥시코돈/날록손 제형
구성 성분 중량(㎎/정제)
옥시코돈 하이드로클로라이드1 ) 상응하는 무수 옥시코돈 하이드로클로라이드 42.00 40.00
날록손 하이드로클로라이드 디하이드레이트 상응하는 무수 날록손 하이드로클로라이드 21.80 20.00
구성 성분 중량(㎎/정제)
포비돈 K30 14.50
에틸 셀룰로오스 45 cP 24.00
스테아릴 알코올 59.00
락토오스 모노하이드레이트 109.00
활석 5.00
마그네슘-스테아레이트 2.5
필름 코팅 opadry Ⅱ HP yellow 85F32109° 8.33
2) 예상된 수분 함량에 기초하여 계산됨
° 정성적 조성: 표 1 참조
필름 코팅의 정성적 조성
opadry Ⅱ HP white 85F18422 pink 85F24151 yellow 85F32109 Reference to Standard
일부 가수분해된 폴리비닐알코올 + + + 유럽연합 약전* (Ph.Eur.*)
티타늄 디옥사이드 (E 171) + + + 유럽연합 약전*
마크로골 3350 (Macrogol 3350) + + + 유럽연합 약전*
활석 + + + 유럽연합 약전*
산화철 red (E 172) + NF*/EC Direct
산화철 yellow (E 172) + NF*/EC Direct
*현재판(current Edition)
상술한 제형은 용융 압출에 의해 제조되었다.
옥시코돈 하이드로클로라이드 및 날록손 하이드로클로라이드는 포비돈, 에틸 셀룰로오스, 스테아릴 알코올 및 락토오스와 혼합되며, 상기 혼합물은 응집체(agglomerates)를 제거하기 위해 체질되고, 더 혼합된다. 상기 혼합물은 가열된 트윈 스크류 압출기를 이용하여 용융 압출되어, 미립자를 제조하기 위해 가공된 가닥(strands)을 형성한다. 상기 미립자는 활석, 마그네슘 스테아레이트와 혼합되고, 캡슐형 정제로 압축되며, 이후 필름 코팅된다.
변조 시험
이용된 물질
2 ㎖ 주사기 주사 바늘
DB 플라스티팍TM(DB PlastipakTM) (0.90×40 ㎜)
배취(Batch) 0502018 100 스테리칸®(100 Sterican®)
배취 98K2982510
B/브라운 멜숭겐사/독일
(B/Braun Melsungen/Germany)
면
로흐만 라우슈어(Lohmann Rauscher)
배취 1055314
렝스도르프, 독일(Rengsdorf, Germany)
ACU-Med 알약 분쇄기 EZ-SWALLOWTM 알약 분쇄기
헬스 엔터프라이즈사 미국 의학 산업
(Health Enterprises, Inc.) (American Medical Industries)
노스 아틀레보로, MA 02760, 미국 델 파피드, 미국
(North Attleboro, MA 02760, USA) (Dell Papids, USA)
정제 막자
메디-글로브® 베르트리엡스 게엠베하(Medi-Globe® Vertriebs GmbH)
엡스테인, 독일(Eppstein, Germany)
추출 시험:
1) (정맥 내) 정맥 내 기술을 평가하는 방법은 실시예 1 또는 2의 정제를 분쇄하는 단계를 수반하였으며, 이후 적은 양의 물로 추출하였다. 이후 수득된 용액을 인슐린 주사(syringe)에 넣었다. 정제를 분쇄하는 단계는 상이한 알약 분쇄기 및 스테인리스 스틸 식탁용 스푼(stainless steel tablespoons)을 이용하여 달성하였다.
가열 추출 공정을 이용하는 경우, 오피오이드는 분쇄된 물질로부터 추출된다. 상기 공정은 2 ㎖ 물, 수돗물 또는 탈이온수(D-water), 스푼 위의 용액을 가열하기 위한 담배 라이터, 상기 용액을 여과하기 위한 면, 및 상기 여과물을 분석용 플라스크로 전달하기 위한 인슐린 주사를 필요로 했다. 각각의 실험을 3회 반복하였다.
상기 물질로부터 추출된 옥시코돈 및 날록손의 양은 230 ㎚ 파장에서 UV 검출로 에세이 HPLC 방법을 이용하여 평가하였다. 퍼센트 회수(percent recovery)는 시험의 초기에 결정된 정제 내의 옥시코돈 및 날록손의 총량에 기초하여 계산하였다.
2) (단순 추출) 단순 추출에 의한 제품의 변조를 모의시험하기 위해, 상기 제형을 알약 분쇄기로 분쇄(10개의 정제 또는 실시예 1 또는 2/실험)하였고, 추출 용매(탈이온수, 산성, 염기성 및 40% 에탄올 매질) 100 ㎖와 혼합하였으며, 상술한 온도로 가열하였고, 15 분 및 120분 동안 교반하였으며, 추출가능성을 평가하였다. 각각의 실험을 3회 반복하였다.
상기 물질로부터 추출된 옥시코돈 및 날록손의 양은 230 ㎚ 파장에서 UV 검출로 에세이 HPLC 방법을 이용하여 평가하였다. 퍼센트 회수는 시험의 초기에 결정된 옥시코돈 및 날록손의 총량에 기초하여 계산하였다.
3) (추가 시험) 뜨거운, 무-알코올 음료와 함께 완전한 제형을 삼키는 것의 효과를 모의 시험하기 위해, 탈이온수(D-water)를 70℃로 가열하였고, 실시예 1 또는 2의 완전한 정제를 가하고, 15분 동안 교반하였다. 상온으로 냉각시킨 후에, 상기 탁한 용액을 플라스크로 전달하였으며 그것의 pH를 측정하였다. 각각의 실험을 3회 반복하였다.
상기 물질(탁한 용액)로부터 추출된 옥시코돈 및 날록손의 양은 230 ㎚ 파장에서 UV 검출로 에세이 HPLC 방법을 이용하여 평가하였다. 퍼센트 회수는 시험의 초기에 결정된 옥시코돈 및 날록손의 총량에 기초하여 계산하였다.
상기 시험 공정의 상세를 하기 표 2에 요약한다.
변조 기술 필요한 장비 필요한 지식 제형 처리 추출 시간 추출 용매 추출 온도 (℃)
1) 정맥 내 스푼, 알약 분쇄기, 주사, 라이터, 면 단순 분쇄 끓는데 필요한 시간 물 100 (끓는)
2) 단순 추출 알약 분쇄기, 교반용 유리 바이얼, 수욕, 온도계 약간 더 진보됨 분쇄 15분, 2시간 물, 40% 에탄올, HCl 2N, CH3COOH 2N, NaOH 0.1N, 0.5N, 1N, 2N 상온, 50, 75, 100 상온 상온 상온 상온
3) 추가 시험 유리 바이얼, 수욕, 온도계 단순 완전한 15분 물 70
시험 결과는 하기와 같다.
실시예 1을 이용한 “정맥 내” 시험 결과
분쇄 방법 물 % 회수 옥시코돈 * % 회수 날록손 * Δ % 포인트
알약 분쇄기 ACU-MED 수돗물 67 56 11
정제-막자 수돗물 69 58 11
알약 분쇄기 EZ-SWALLOW 수돗물 68 58 10
알약 분쇄기 ACU-MED 탈이온수 78 72 6
정제-막자 탈이온수 72 67 5
알약 분쇄기 EZ-SWALLOW 탈이온수 69 64 5
두 개의 스푼 (4회 분쇄) 수돗물 75 63 12
두 개의 스푼 (8회 분쇄) 수돗물 72 60 12
두 개의 스푼 (4회 분쇄) 탈이온수 80 74 6
두 개의 스푼 (8회 분쇄) 탈이온수 82 75 7
3회 반복물의 평균
상기 결과는 또한 도 1 및 2에 나타낸다.
실시예 2를 이용한 “정맥 내” 시험 결과
분쇄 방법 물 % 회수 옥시코돈 * % 회수 날록손 * Δ % 포인트
알약 분쇄기 ACU-MED 수돗물 73 66 7
정제-막자 수돗물 67 61 6
분쇄 방법 물 % 회수 옥시코돈 * % 회수 날록손 * Δ % 포인트
알약 분쇄기 EZ-SWALLOW 수돗물 66 59 7
알약 분쇄기 ACU-MED 탈이온수 76 72 4
정제-막자 탈이온수 68 65 3
알약 분쇄기 EZ-SWALLOW 탈이온수 70 67 3
두 개의 스푼 (4회 분쇄) 수돗물 77 69 8
두 개의 스푼 (8회 분쇄) 수돗물 74 66 8
두 개의 스푼 (4회 분쇄) 탈이온수 76 69 7
두 개의 스푼 (8회 분쇄) 탈이온수 79 76 3
* 3회 반복물의 평균
상기 결과는 또한 도 3 및 4에 나타낸다.
실시예 1을 이용한 “단순 추출” 시험 결과
용매 온도/시간 교반 /시간 PH (시험-용액) % 회수 옥시코돈 * % 회수 날록손 * Δ % 포인트
탈이온수 상온 15분 6.9 68 69 1
탈이온수 상온 120분 6.9 98 99 1
탈이온수 50℃/5분 15분 7.0 84 84 0
탈이온수 50℃/5분 120분 7.0 99 100 1
탈이온수 75℃/5분 15분 7.2 98 97 1
탈이온수 75℃/5분 120분 7.0 98 98 0
탈이온수 100℃/5분 15분 7.2 98 95 3
용매 온도/시간 교반 /시간 PH (시험-용액) % 회수 옥시코돈 * % 회수 날록손 * Δ % 포인트
탈이온수 100℃/5분 120분 7.2 99 96 3
HCl 2N 상온 15분 측정 불가 75 75 0
HCl 2N 상온 120분 측정 불가 98 100 2
에탄올 40% 상온 15분 6.6 58 58 0
에탄올 40% 상온 120분 6.6 100 99 1
CH3COOH 2N 상온 15분 2.1 78 79 1
CH3COOH 2N 상온 120분 2.1 100 102 2
NaOH 2N 상온 15분 13.8 12 76 64
NaOH 2N 상온 120분 13.8 12 77 65
NaOH 1N 상온 15분 13.7 9 52 53
NaOH 1N 상온 120분 13.7 12 68 56
NaOH 0.5N 상온 15분 13.5 8 51 43
NaOH 0.5N 상온 120분 13.5 12 71 59
NaOH 0.1N 상온 15분 13.0 15 43 28
NaOH 0.1N 상온 120분 12.9 20 67 47
* 3회 반복물의 평균
상기 결과는 또한 도 5 내지 7에 나타낸다.
실시예 2를 이용한 “단순 추출” 시험 결과
용매 온도/시간 교반 /시간 PH (시험-용액) % 회수 옥시코돈 * % 회수 날록손 * Δ % 포인트
탈이온수 상온 15분 6.7 82 83 1
탈이온수 상온 120분 6.7 96 96 0
탈이온수 50℃/5분 15분 6.7 90 90 0
탈이온수 50℃/5분 120분 6.6 98 98 0
탈이온수 75℃/5분 15분 6.9 97 95 2
탈이온수 75℃/5분 120분 6.9 99 97 2
탈이온수 100℃/5분 15분 7.0 98 95 3
탈이온수 100℃/5분 120분 7.1 98 95 3
HCl 2N 상온 15분 측정 불가 65 65 0
HCl 2N 상온 120분 측정 불가 98 99 1
에탄올 40% 상온 15분 6.6 79 80 1
에탄올 40% 상온 120분 6.6 97 98 1
CH3COOH 2N 상온 15분 2.1 84 84 0
CH3COOH 2N 상온 120분 2.1 99 99 0
NaOH 2N 상온 15분 13.8 4 53 49
NaOH 2N 상온 120분 13.8 4 63 59
NaOH 1N 상온 15분 13.7 6 60 54
NaOH 1N 상온 120분 13.7 6 85 79
NaOH 0.5N 상온 15분 13.4 6 54 48
NaOH 0.5N 상온 120분 13.4 6 83 77
용매 온도/시간 교반 /시간 PH (시험-용액) % 회수 옥시코돈 * % 회수 날록손 * Δ % 포인트
NaOH 0.1N 상온 15분 12.8 9 46 87
NaOH 0.1N 상온 120분 12.7 10 76 66
* 3회 반복물의 평균
상기 결과는 또한 도 8 내지 10에 나타낸다.
“추가 시험” 시험 결과
완전한 제형 PH (시험-용액) % 회수 옥시코돈 * % 회수 날록손 * Δ % 포인트
실시예 1 6.8 99 90 9
실시예 2 6.9 96 94 4
* 3회 반복물의 평균
상기 결과는 또한 도 11에 나타낸다.
모든 실험의 결과는 전형적인 길거리 남용, 즉, 옥시코돈/날록손 정제로부터 날록손과 옥시코돈의 분리는 불가능하다는 것을 확증한다. 상대적으로 더 많은 양의 옥시코돈이 추출되는 경우, 상기 추출된 정제에 존재하는 양에 기초하여 시험에 의해 추출된 옥시코돈 및 날록손의 상대적인 양의 차이(Δ % 포인트)는 작다.
단순 추출 및/또는 상이한 분쇄 방법들에 의해 구성 성분인 옥시 코돈 및 날록손 둘을 분리하는 것은 불가능하다.
두 가지 물질의 회수율은 염기성 매질에서의 단순 추출 이외의, 모든 실험에서 거의 동등하다. 이와 같은 실험들에서, 추출된 옥시코돈의 농도는 날록손에 비해 상당히 작다는 것을 관찰할 수 있다. 여과 후에, 남아있는 덩어리는 임의의 통상적인 남용 활동에 이용할 수 없다. 그것은 또한 정제 매트릭스를 포함하고 있으며, 옥시코돈은 강한 부식제로 흡수된다. 정제 공정은 진보된 추출을 수행하는 능력에 의존할 수 있기 때문에, 대개 거리에서 실행될 수 없을 것이다.

Claims (20)

  1. a) 알약 분쇄기 또는 정제 막자를 이용하거나, 또는 두 개의 스푼을 이용하여 하나의 제형의 포뮬레이션을 분쇄하는 단계 - 여기서, 분쇄는 스푼을 이용하여 적어도 4회 수행됨 -,
    b) 추출제로서 끓는 수돗물 2 ㎖ 및 상기 물을 끓이는데 필요한 시간 동안 가열 수단으로서 담배 라이터를 이용하여 스푼 위의 하나의 제형의 상기 분쇄된 포뮬레이션을 추출하는 단계, 및
    c) 면을 이용하여 용액을 여과하는 단계
    를 포함하는 일 단계 추출 공정에 의해 오피오이드 효능제를 포함하는 제어 방출 매트릭스 포뮬레이션의 추출물의 형성을 예방하기 위해, 적어도 하나의 소수성 중합체 및 적어도 하나의 지방 알코올 또는 지방산을 포함하는 소수성 물질, 및 오피오이드 효능제의 치료학적 양 및 오피오이드 길항제의 충분한 양을 포함하는 균질한 제어 방출 매트릭스 포뮬레이션을 포함하는 제어 방출 제형의 형태로 오피오이드 효능제 및 오피오이드 길항제 둘 다가 동시에 정맥 내로 투여되는 경우, 오피오이드 효능제의 치료학적 양을 실질적으로 상쇄하기에 적어도 충분한 양인 상당량의 오피오이드 길항제의 용도이고,
    여기서, 상기 제형 내의 오피오이드 길항제의 총량에 기초한, 상기 추출물에 존재하는 오피오이드 길항제의 중량 퍼센트 양은, 상기 제형 내의 오피오이드 효능제의 총량에 기초한, 상기 추출물에 존재하는 오피오이드 효능제의 중량 퍼센트 양 보다 20%-포인트 이상 더 적은 용도.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 제형 내의 오피오이드 길항제의 총량에 기초한, 상기 추출물에 존재하는 오피오이드 길항제의 중량 퍼센트 양은, 상기 제형 내의 오피오이드 효능제의 총량에 기초한, 상기 추출물에 존재하는 오피오이드 효능제의 중량 퍼센트 양보다 15%-포인트 이상, 바람직하게는 12%-포인트 이상 더 적은
    추출물의 형성을 예방하기 위한 용도.
  3. a) 알약 분쇄기 또는 정제 막자를 이용하거나, 또는 두 개의 스푼을 이용하여 하나의 제형의 포뮬레이션을 분쇄하는 단계 - 여기서, 분쇄는 스푼을 이용하여 적어도 4회 수행됨 -,
    b) 추출제로서 끓는 탈이온수 2 ㎖ 및 상기 물을 끓이는데 필요한 시간 동안 가열 수단으로서 담배 라이터를 이용하여 스푼 위의 상기 분쇄된 포뮬레이션을 추출하는 단계, 및
    c) 면을 이용하여 용액을 여과하는 단계
    를 포함하는 일 단계 추출 공정에 의해 오피오이드 효능제를 포함하는 제어 방출 매트릭스 포뮬레이션의 추출물의 형성을 예방하기 위해, 적어도 하나의 소수 성 중합체 및 적어도 하나의 지방 알코올 또는 지방산을 포함하는 소수성 물질, 및 오피오이드 효능제의 치료학적 양 및 오피오이드 길항제의 충분한 양을 포함하는 균질한 제어 방출 매트릭스 포뮬레이션을 포함하는 제어 방출 제형의 형태로 오피오이드 효능제 및 오피오이드 길항제 둘 다가 동시에 정맥 내로 투여되는 경우, 오피오이드 효능제의 치료학적 양을 실질적으로 상쇄하기에 적어도 충분한 양인 상당량의 오피오이드 길항제의 용도이고,
    여기서, 상기 제형 내의 오피오이드 길항제의 총량에 기초한, 상기 추출물에 존재하는 오피오이드 길항제의 중량 퍼센트 양은, 상기 제형 내의 오피오이드 효능제의 총량에 기초한, 상기 추출물에 존재하는 오피오이드 효능제의 중량 퍼센트 양보다 15%-포인트 이상 더 적은 용도.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 제형 내의 오피오이드 길항제의 총량에 기초한, 상기 추출물에 존재하는 오피오이드 길항제의 중량 퍼센트 양은, 상기 제형 내의 오피오이드 효능제의 총량에 기초한, 상기 추출물에 존재하는 오피오이드 효능제의 중량 퍼센트 양보다 10%-포인트 이상, 바람직하게는 7%-포인트 이상 더 적은
    추출물의 형성을 예방하기 위한 용도.
  5. a) 알약 분쇄기를 이용하여 10개의 제형의 포뮬레이션을 분쇄하는 단계,
    b) 탈이온수, 염산(2N), 아세트산(2N), 수산화나트륨용액(0.1N, 0.5N, 1N 또는 2N) 및 에탄올(40%)로 이루어진 군으로부터 선택되는 추출 용매 100 ㎖를 이용하여 유리 바이얼에서 상기 분쇄된 포뮬레이션을 추출하고, 적어도 상온에서 적어도 15분 동안 교반하는 단계
    를 포함하는 일 단계 추출 공정에 의해 오피오이드 효능제를 포함하는 제어 방출 매트릭스 포뮬레이션의 추출물의 형성을 예방하기 위해, 적어도 하나의 소수성 중합체 및 적어도 하나의 지방 알코올 또는 지방산을 포함하는 소수성 물질, 및 오피오이드 효능제의 치료학적 양 및 오피오이드 길항제의 충분한 양을 포함하는 균질한 제어 방출 매트릭스 포뮬레이션을 포함하는 제어 방출 제형의 형태로 오피오이드 효능제 및 오피오이드 길항제 둘 다가 동시에 정맥 내로 투여되는 경우, 오피오이드 효능제의 치료학적 양을 실질적으로 상쇄하기에 적어도 충분한 양인 상당량의 오피오이드 길항제의 용도이고,
    여기서, 상기 제형 내의 오피오이드 길항제의 총량에 기초한, 상기 추출물에 존재하는 오피오이드 길항제의 중량 퍼센트 양은, 상기 제형 내의 오피오이드 효능제의 총량에 기초한, 상기 추출물에 존재하는 오피오이드 효능제의 중량 퍼센트 양보다 10%-포인트 이상 더 적은 용도.
  6. 제5항에 있어서,
    상기 제형 내의 오피오이드 길항제의 총량에 기초한, 상기 추출물에 존재하는 오피오이드 길항제의 중량 퍼센트 양은, 상기 제형 내의 오피오이드 효능제의 총량에 기초한, 상기 추출물에 존재하는 오피오이드 효능제의 중량 퍼센트 양보다 5%-포인트 이상 또는 3%-포인트 이상 더 적은
    추출물의 형성을 예방하기 위한 용도.
  7. 제5항 또는 제6항에 있어서,
    교반을 120분 동안 수행하는
    추출물의 형성을 예방하기 위한 용도.
  8. 제5항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    탈이온수를 추출 용매로 이용하고, 추출 중에 상기 탈이온수를 50℃, 바람직하게는 75℃, 가장 바람직하게는 100℃로 5분 동안 가열하는
    추출물의 형성을 예방하기 위한 용도.
  9. a) 탈이온수를 70℃로 가열하는 단계,
    b) 하나의 제형의 완전한 포뮬레이션을 첨가하여 15분 동안 교반하는 단계,
    c) 추출물을 분리하는 단계
    를 포함하는 일 단계 추출 공정에 의해 오피오이드 효능제를 포함하는 제어 방출 매트릭스 포뮬레이션의 추출물의 형성을 예방하기 위해, 적어도 하나의 소수성 중합체 및 적어도 하나의 지방 알코올 또는 지방산을 포함하는 소수성 물질, 및 오피오이드 효능제의 치료학적 양 및 오피오이드 길항제의 충분한 양을 포함하는 균질한 제어 방출 매트릭스 포뮬레이션을 포함하는 제어 방출 제형의 형태로 오피오이드 효능제 및 오피오이드 길항제 둘 다가 동시에 정맥 내로 투여되는 경우, 오피오이드 효능제의 치료학적 양을 실질적으로 상쇄하기에 적어도 충분한 양인 상당량의 오피오이드 길항제의 용도이고,
    여기서, 상기 제형 내의 오피오이드 길항제의 총량에 기초한, 상기 추출물에 존재하는 오피오이드 길항제의 중량 퍼센트 양은, 상기 제형 내의 오피오이드 효능제의 총량에 기초한, 상기 추출물에 존재하는 오피오이드 효능제의 중량 퍼센트 양보다 15%-포인트 이상 더 적은 용도.
  10. 제9항에 있어서,
    상기 제형 내의 오피오이드 길항제의 총량에 기초한, 상기 추출물에 존재하는 오피오이드 길항제의 중량 퍼센트 양은, 상기 제형 내의 오피오이드 효능제의 총량에 기초한, 상기 추출물에 존재하는 오피오이드 효능제의 중량 퍼센트 양보다 10%-포인트 이상 더 적은
    추출물의 형성을 예방하기 위한 용도.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 포뮬레이션이 용융 압출 단계에 의해 제조되어 균질한 매트릭스를 형성하는
    용도.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 오피오이드는 알펜타닐, 알릴프로딘, 알파프로딘, 아닐레리딘, 벤질모르핀, 베지트라마이드, 부프레노르핀, 부토르파놀, 클로니타진, 코데인, 데소모르핀, 덱스트로모라마이드, 데조신, 디암프로마이드, 디아모르폰, 디하이드로코데인, 디하이드로모르핀, 디메녹사돌, 디메펩타놀, 디메틸티암부텐, 디옥사페틸 부티레이트, 디피파논, 엡타조신, 에토헵타진, 에틸메틸티암부텐, 에틸모르핀, 에토니타진, 에토르핀, 디하이드로에토르핀, 펜타닐 및 유도체들, 헤로인, 하이드로코돈, 하이드로모르폰, 하이드록시페티딘, 이소메타돈, 케토베미돈, 레보르파놀, 레보페나실모르판, 로펜타닐, 메페리딘, 멥타지놀, 메타조신, 메타돈, 메토폰, 모르핀, 미로핀, 나르세인, 니코모르핀, 노르레보르파놀, 노르메타돈, 날로르핀, 날부펜, 노르모르핀, 노르피파논, 아편, 옥시코돈, 옥시모르폰, 파파베레튬, 펜타조신, 페나독 손, 페노모르판, 페나조신, 페노페리딘, 피미노딘, 피리트라마이드, 프로펩타진, 프로메돌, 프로페리딘, 프로폭시펜, 서펜타닐, 틸리딘, 트라마돌, 약학적으로 허용가능한 이들의 임의의 염, 및 이들의 임의의 혼합물 등으로부터 선택되며, 바람직하게는 코데인, 모르핀, 옥시코돈, 하이드로코돈, 하이드로모르폰, 또는 옥시모르폰의 약학적으로 허용가능한 임의의 염으로부터 선택되는
    용도.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 오피오이드 길항제는 날록손, 날트렉손 및 날로르핀의 군으로부터 선택되는
    용도.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 오피오이드 효능제는 옥시코돈 하이드로클로라이드이고, 오피오이드 길항제는 날록손 하이드로클로라이드인
    용도.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 오피오이드 효능제는 옥시코돈 하이드로클로라이드이며, 오피오이드 길항제는 날록손 하이드로클로라이드이고, 2:1의 양 비로 제형 내에 존재하는
    용도.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 소수성 중합체는 알킬 셀룰로오스, 바람직하게는 에틸 셀룰로오스인
    용도.
  17. 제16항에 있어서,
    상기 알킬 셀룰로오스, 바람직하게는 에틸 셀룰로오스의 양은 매트릭스 포뮬레이션의 20중량% 이하, 바람직하게는 15중량% 이하, 가장 바람직하게는 10중량% 이하이나 5중량% 이상인
    용도.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 지방 알코올 또는 지방산은 C12 내지 C36 지방족 알코올 또는 산, 바람직하게는 스테아릴 알코올, 세틸 알코올, 세토스테아릴 알코올, 스테아르산, 팔미트산, 및 이들의 혼합물로부터 선택되는
    용도.
  19. 제18항에 있어서,
    상기 C12 내지 C36 지방족 알코올 또는 산의 양은 매트릭스 포뮬레이션의 적어도 5중량%, 보다 바람직하게는 적어도 10중량%, 보다 바람직하게는 적어도 15중량%, 및 가장 바람직하게는 20중량% 내지 25중량%인
    용도.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 에틸 셀룰로오스의 양은 20중량% 내지 25중량% 양의 스테아릴 알코올 및 2:1의 양 비의 옥시코돈 하이드로클로라이드 및 날록손 하이드로클로라이드를 더 포함하는, 매트릭스 포뮬레이션의 10중량% 이하인
    용도.
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