EA017635B1 - Применение опиоидного антагониста - Google Patents

Применение опиоидного антагониста Download PDF

Info

Publication number
EA017635B1
EA017635B1 EA200801758A EA200801758A EA017635B1 EA 017635 B1 EA017635 B1 EA 017635B1 EA 200801758 A EA200801758 A EA 200801758A EA 200801758 A EA200801758 A EA 200801758A EA 017635 B1 EA017635 B1 EA 017635B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
amount
opioid
dosage form
opioid antagonist
opioid agonist
Prior art date
Application number
EA200801758A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200801758A1 (ru
Inventor
Вольфганг Флеишер
Кристиан Леунер
Сабин Шерер
Original Assignee
Еуро-Селтик С.А.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=35987132&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA017635(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Еуро-Селтик С.А. filed Critical Еуро-Селтик С.А.
Publication of EA200801758A1 publication Critical patent/EA200801758A1/ru
Publication of EA017635B1 publication Critical patent/EA017635B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1682—Processes
    • A61K9/1694—Processes resulting in granules or microspheres of the matrix type containing more than 5% of excipient

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)

Abstract

Изобретение относится к применению опиоидного антагониста для предотвращении селективной экстракции опиоидного агониста из лекарственной формы, содержащей опиоидный агонист и опиоидный антагонист. При этом опиоидный агонист представляет собой гидрохлорид оксикодона и опиоидный антагонист представляет собой гидрохлорид налоксона при их соотношении 2:1.

Description

Данное изобретение относится к предотвращению незаконного применения лекарственных форм на основе опиоидных агонистов. Настоящее изобретение, в особенности, направлено на предотвращение незаконного использования лекарственных форм на основе оксикодона.
Предпосылки создания изобретения
Фармацевтические препараты иногда становятся объектом злоупотребления. Например, конкретная доза опиоидного агониста может быть более активной при парентеральном введении по сравнению с той же дозой, введённой перорально. Некоторые составы могут быть самовольно изменены с целью получения опиоидного агониста, содержащегося в них, для незаконного применения. Наркоманы иногда пытаются достичь состояния эйфории, манипулируя лекарственными составами для ускорения начала их действия. Составы на основе опиоидных агонистов с контролируемым высвобождением наркоманы иногда раздавливают или подвергают экстракции при помощи растворителей для получения опиоида, содержащегося в них, с целью его немедленного высвобождения при оральном или парентеральном введении.
Наиболее элементарно это можно сделать путём раздавливания лекарственной формы с получением тонкодисперсного порошка с целью обеспечения более доступного активного ингредиента. Наркоманы пережёвывают и/или проглатывают этот продукт или же вдыхают через нос раздавленный препарат.
Помимо вышеупомянутого непосредственного изменения более активные наркоманы могут также применять различные виды химии на кухне, пытаясь полностью выделить активный ингредиент из матрицы состава. Один из методов включает одностадийную экстракцию в доступной среде, такой как вода или этанол или их смеси.
Для получения резистентности к изменению лекарственных форм на основе опиоидных агонистов может быть применено эффективное количество опиоидного антагониста.
Опиоидные антагонисты являются антагонистами действия опиоидных агонистов. Терапевтически эффективные, но устойчивые к самовольному изменению оральные лекарственные формы должны быть эффективными при правильном применении и в достаточной степени неэффективными, то есть без существенного действия опиоидного агониста, при незаконном применении, например при раздавливании или экстрагировании с целью получения экстракта опиоидного агониста для парентерального введения. Для предотвращения незаконного применения лекарственной формы, содержащей опиоидный агонист и опиоидный антагонист для придания устойчивости к самовольному изменению, нужно предотвратить разделение опиоидного агониста и опиоидного антагониста при экстракции лекарственной формы. Налоксон является примером известного опиоидного антагониста, пригодного для антагонизации действия оксикодона. Оральное введение комбинации оксикодон/налоксон приводит к высвобождению и абсорбции обоих активных веществ. Благодаря высокой степени метаболизма при первом проходе налоксон обладает только низкой оральной биодоступностью, в то время как оксикодон является активным и системно доступным. Лекарственная форма является эффективной при предназначенном применении, а именно, при оральном применении в виде, например, лекарственной формы с контролируемым высвобождением.
В случае назального или внутривенного злоупотребления не происходит метаболизма при первом проходе. Оба активных компонента системно доступны, и налоксон противодействует действию оксикодона. Следовательно, эта комбинация препятствует внутривенному и назальному злоупотреблению.
Для противодействия незаконному использованию комбинированных лекарственных форм, содержащих опиоидный агонист и опиоидный антагонист, необходимо предотвратить отделение опиоидного агониста от опиоидного антагониста с использованием обычных для наркоманов методов экстракции, а именно, химических методов на кухне.
Сущность изобретения
Настоящее изобретение относится к предотвращению отделения опиоидного агониста от опиоидного антагониста в лекарственных формах, содержащих опиоидный агонист и опиоидный антагонист, путём простой экстракции, обычно используемой наркоманами.
Из-за незаконного характера этих поступков нет стандартных методов для злоупотребления фармацевтическими препаратами. Опытные методы, используемые в данной заявке, предназначены для имитации общеизвестных способов злоупотребления.
Наиболее простым методом достижения доступности активного ингредиента является растирание лекарственной формы для получения мелкодисперсного порошка. Предпочтительными методами самовольного изменения оральных лекарственных форм, содержащих опиоиды, являются незаконное введение в вену и простой метод одностадийной экстракции.
Цель данного изобретения состоит в предотвращении отделения опиоидного агониста от опиоидного антагониста в лекарственной форме, содержащей опиоидный агонист и опиоидный антагонист, которое достаточно для того, чтобы сделать злоупотребление непривлекательным.
Цель настоящего изобретения заключается в предотвращении селективной экстракции опиоидного агониста из лекарственной формы, содержащей опиоидный агонист и опиоидный антагонист.
Данное изобретение предусматривает применение опиоидного антагониста в количестве, по мень
- 1 017635 шей мере, достаточном для существенного противодействия терапевтическому количеству опиоидного агониста, когда и опиоидный агонист, и опиоидный антагонист вводят внутривенно в одно и тоже время в виде лекарственной формы с контролируемым высвобождением, содержащей гомогенный матричный состав с контролируемым высвобождением, включающий гидрофобный материал, содержащий по меньшей мере один гидрофобный полимер и по меньшей мере один жирный спирт или одну жирную кислоту и указанное терапевтическое количество опиоидного агониста, и указанное достаточное количество опиоидного антагониста.
Разница в относительных количествах опиоидного агониста и опиоидного антагониста, экстрагированных в процессе экстракции, основанная на количествах агентов, содержащихся в лекарственной форме до экстракции, полезна для описания отделяемости опиоидного агониста от опиоидного антагониста при экстракции. Эта разница (Δ % относительных количеств, экстрагированных в процессе экстракции) должна быть небольшой для предотвращения возникновения эйфории, которое ожидается обычно наркоманом в случае внутривенного введения экстракта, или же не должно быть этой разницы, или относительное количество экстрагированного антагониста должно быть больше относительного количества экстрагированного агониста.
Согласно одному из вариантов изобретение относится к применению опиоидного антагониста в количестве, по меньшей мере, достаточном для существенного проявления антагонизма в отношении терапевтического количества опиоидного агониста, когда и опиоидный агонист, и опиоидный антагонист вводятся внутривенно в одно и то же время в виде лекарственной формы с контролируемым высвобождением, содержащей гомогенную матрицу с контролируемым высвобождением, включающую гидрофобный материал, представляющий собой по меньшей мере один гидрофобный полимер и по меньшей мере один жирный спирт или жирную кислоту, и указанное терапевтическое количество опиоидного агониста и указанное количество опиоидного антагониста для предотвращения получения экстракта из матрицы с контролируемым высвобождением, содержащего опиоидный агонист путём одностадийной экстракции, включающей стадии: а) раздавливания (растирания) одной лекарственной формы при помощи дробилки для пилюль или ступки с пестиком для таблеток, или при помощи двух ложек, причём раздавливание при помощи двух ложек осуществляют по меньшей мере 4 раза; б) экстракции раздавленной лекарственной формы в ложке с использованием 2 мл кипящей воды в качестве экстрагирующего агента и зажигалки в качестве средства для нагрева в течение времени, необходимого для закипания воды; и в) фильтрации раствора через вату, при этом опиоидный антагонист содержится в указанном экстракте в весовом количестве, в расчёте на общее количество опиоидного антагониста в лекарственной форме, которое более чем на 20% меньше количества опиоидного агониста, содержащегося в экстракте, в расчёте на общее количество опиоидного агониста в лекарственной форме.
Согласно другому варианту данного изобретения оно относится к применению опиоидного антагониста в количестве, по меньшей мере, достаточном для существенного проявления антагонизма в отношении терапевтического количества опиоидного агониста, когда и опиоидный агонист, и опиоидный антагонист вводятся внутривенно в одно и то же время в виде лекарственной формы с контролируемым высвобождением, содержащей гомогенную матрицу с контролируемым высвобождением, включающую гидрофобный материал, представляющий собой по меньшей мере один гидрофобный полимер и по меньшей мере один жирный спирт или жирную кислоту, и указанное терапевтическое количество опиоидного агониста и указанное количество опиоидного антагониста для предотвращения получения экстракта из матрицы с контролируемым высвобождением, содержащего опиоидный агонист путём одностадийной экстракции, включающей стадии: а) раздавливания (растирания) одной лекарственной формы при помощи дробилки для пилюль или ступки с пестиком для таблеток, или при помощи двух ложек, причём раздавливание при помощи двух ложек осуществляют по меньшей мере 4 раза; б) экстракции раздавленной лекарственной формы в ложке с использованием 2 мл кипящей воды в качестве экстрагирующего агента и зажигалки в качестве средства для нагрева в течение времени, необходимого для закипания воды; и в) фильтрации раствора через вату, при этом опиоидный антагонист содержится в указанном экстракте в весовом количестве, в расчёте на общее количество опиоидного антагониста в лекарственной форме, которое более чем на 15% меньше количества опиоидного агониста, содержащегося в экстракте, в расчёте на общее количество опиоидного агониста в лекарственной форме.
Согласно ещё одному варианту данное изобретение относится к применению опиоидного антагониста в количестве, по меньшей мере, достаточном для существенного проявления антагонизма в отношении терапевтического количества опиоидного агониста, когда и опиоидный агонист, и опиоидный антагонист вводятся внутривенно в одно и то же время в виде лекарственной формы с контролируемым высвобождением, содержащей гомогенную матрицу с контролируемым высвобождением, включающую гидрофобный материал, представляющий собой по меньшей мере один гидрофобный полимер и по меньшей мере один жирный спирт или жирную кислоту, и указанное терапевтическое количество опиоидного агониста и указанное количество опиоидного антагониста для предотвращения получения экстракта из матрицы с контролируемым высвобождением, содержащего опиоидный агонист путём одностадийной экстракции, включающей стадии раздавливания 10 лекарственных форм с применением дробителя пилюль, экстракции раздавленного состава в стеклянном сосуде с применением 100 мл раствори
- 2 017635 теля для экстракции, выбранного из группы, содержащей деионизированную воду, соляную кислоту (2Ν), уксусную кислоту (2Ν), раствор гидроокиси натрия (0,1Ν, 0,5Ν, 1Ν или 2Ν) и этанол (40 %), и встряхивания в течение по меньшей мере 15 мин, по меньшей мере, при комнатной температуре, при этом опиоидный антагонист содержится в указанном экстракте в весовом количестве, в расчёте на общее количество опиоидного антагониста в лекарственной форме, которое более чем на 10% меньше количества опиоидного агониста, содержащегося в экстракте, в расчёте на общее количество опиоидного агониста в лекарственной форме.
Согласно ещё одному варианту данное изобретение относится к применению опиоидного антагониста в количестве, по меньшей мере, достаточном для существенного проявления антагонизма в отношении терапевтического количества опиоидного агониста, когда и опиоидный агонист, и опиоидный антагонист вводятся внутривенно в одно и то же время в виде лекарственной формы с контролируемым высвобождением, содержащей гомогенную матрицу с контролируемым высвобождением, включающую гидрофобный материал, представляющий собой по меньшей мере один гидрофобный полимер и по меньшей мере один жирный спирт или жирную кислоту, и указанное терапевтическое количество опиоидного агониста и указанное количество опиоидного антагониста для предотвращения получения экстракта из матрицы с контролируемым высвобождением, содержащего опиоидный агонист путём одностадийной экстракции, включающей стадии нагрева деионизированной воды до 70°С, добавления одной целой (не раздавленной) лекарственной формы и перемешивания в течение 15 мин, отделения экстракта, при этом опиоидный антагонист содержится в указанном экстракте в расчёте на общее количество опиоидного антагониста в лекарственной форме в количестве, которое более чем на 15% меньше, чем весовое количество опиоидного агониста, содержащегося в экстракте, в основе на общее количество опиоидного агониста в лекарственной форме.
Выражение достаточное для существенного проявления антагонизма в отношении терапевтического количества опиоидного агониста, когда и опиоидный агонист, и опиоидный антагонист вводятся внутривенно в одно и то же время означает, что указанное комбинированное внутривенное введение обычному наркоману не вызывает у него эйфории.
Термин состав матрицы с контролируемым высвобождением относится к композиции, содержащей материалы с контролируемым высвобождением и опиоид.
Термин практически гомогенный состав матрицы с контролируемым высвобождением, используемый в данном описании, относится к составу матрицы, в котором соединения, составляющие матрицу, включающую опиоидный агонист и опиоидный антагонист, образуют однородную смесь веществ.
Термин лекарственная форма с контролируемым высвобождением относится к форме, содержащей состав матрицы с контролируемым высвобождением. Лекарственная форма может быть в виде таблетки, возможно, содержащей добавочные адъюванты, или в виде капсулы, содержащей указанный состав в виде мультичастиц, возможно, содержащий добавочные адъюванты.
Данное изобретение, раскрытое в данной заявке, охватывает применение любой фармацевтически приемлемой соли опиоида. Термин соль опиоида относится к фармацевтически приемлемой соли опиоида.
Любой вариант изобретения, относящийся к опиоиду, относится также и к соли опиоида.
Фармацевтически приемлемые соли включают, но без ограничения, соли металлов, такие как соль натрия, соль калия, соль цезия и т.п.; соли щёлочно-земельных металлов, такие как соль кальция, соль магния и т.п.; соли органических аминов, такие как соль триэтиламина, соль пиридина, соль пиколина, соль этаноламина, соль триэтаноламина, соль дициклогексиламина, соль Ν,Ν'-ди-бензилэтилендиамина и т.п.; соли неорганических кислот, такие как формиат, ацетат, трифторацетат, малеат, тартрат и т.п.; сульфонаты, такие как метансульфонат, бензолсульфонат, п-толуолсульфонат и т.п.; соли аминокислот, такие как аргинат, аспаргинат, глутамат и т.п.
Опиоиды, применяемые согласно данному изобретению, могут содержать один или более асимметричных центров и могут быть в виде энантиомеров, диастереомеров или других стереоизомерных форм. Данное изобретение охватывает также применение всех таких возможных форм, а также их рацемических и разрешённых форм и их смесей. Когда соединения, описанные в данной заявке, содержат олефиновые двойные связи или другие центры геометрической асимметрии, изобретение охватывает и Е- и Ζгеометрические изомеры. Данное изобретение охватывает также все таутомеры.
Краткое описание фигур
Фиг. 1-11 отражают результаты экстракции составов по примерам 1 и 2.
Подробное описание изобретения
Согласно одному варианту данное изобретение относится к применению опиоидного антагониста в количестве, по меньшей мере, достаточном для существенного проявления антагонизма в отношении терапевтического количества опиоидного агониста, когда и опиоидный агонист, и опиоидный антагонист вводятся внутривенно в одно и то же время в виде лекарственной формы с контролируемым высвобождением, содержащей гомогенную матрицу с контролируемым высвобождением, включающую гидро
- 3 017635 фобный материал, представляющий собой по меньшей мере один гидрофобный полимер и по меньшей мере один жирный спирт или жирную кислоту, и указанное терапевтическое количество опиоидного агониста и указанное количество опиоидного антагониста для предотвращения получения экстракта из матрицы с контролируемым высвобождением, содержащего опиоидный агонист путём одностадийной экстракции, включающей стадии:
A) раздавливания (растирания) одной лекарственной формы при помощи дробилки для пилюль или ступки с пестиком для таблеток, или при помощи двух ложек, причём раздавливание при помощи двух ложек осуществляют по меньшей мере 4 раза;
Б) экстракции раздавленной лекарственной формы в ложке с использованием 2 мл кипящей воды в качестве экстрагирующего агента и зажигалки в качестве средства для нагрева в течение времени, необходимого для закипания воды; и
B) фильтрации раствора через вату, при этом опиоидный антагонист содержится в указанном экстракте в весовом количестве, в расчёте на общее количество опиоидного антагониста в лекарственной форме, которое более чем на 20 %, предпочтительно, более чем на 15 %, более предпочтительно, более чем на 12 % меньше, чем весовое количество опиоидного агониста, содержащееся в экстракте, в расчёте на общее количество опиоидного агониста в лекарственной форме.
Согласно другому варианту данного изобретения оно относится к применению опиоидного антагониста в количестве, по меньшей мере, достаточном для существенного проявления антагонизма в отношении терапевтического количества опиоидного агониста, когда и опиоидный агонист, и опиоидный антагонист вводятся внутривенно в одно и то же время в виде лекарственной формы с контролируемым высвобождением, содержащей гомогенную матрицу с контролируемым высвобождением, включающую гидрофобный материал, представляющий собой по меньшей мере один гидрофобный полимер и по меньшей мере один жирный спирт или жирную кислоту, и указанное терапевтическое количество опиоидного агониста, и указанное количество опиоидного антагониста для предотвращения получения экстракта из матрицы с контролируемым высвобождением, содержащего опиоидный агонист путём одностадийной экстракции, включающей стадии:
A) раздавливания (растирания) одной лекарственной формы при помощи дробилки для пилюль или ступки с пестиком для таблеток, или при помощи двух ложек, причём раздавливание при помощи двух ложек осуществляют по меньшей мере 4 раза;
Б) экстракции раздавленной лекарственной формы в ложке с использованием 2 мл кипящей воды в качестве экстрагирующего агента и зажигалки в качестве средства для нагрева в течение времени, необходимого для закипания воды; и
B) фильтрации раствора через вату, при этом опиоидный антагонист содержится в указанном экстракте в весовом количестве, в расчёте на общее количество опиоидного антагониста в лекарственной форме, которое более чем на 15% меньше, предпочтительно, более чем на 10% меньше, более предпочтительно более чем на 7% меньше, чем весовое количество опиоидного агониста, содержащееся в экстракте, в расчёте на общее количество опиоидного агониста в лекарственной форме.
Согласно ещё одному варианту данное изобретение относится к применению опиоидного антагониста в количестве, по меньшей мере, достаточном для существенного проявления антагонизма в отношении терапевтического количества опиоидного агониста, когда и опиоидный агонист, и опиоидный антагонист вводятся внутривенно в одно и то же время в виде лекарственной формы с контролируемым высвобождением, содержащей гомогенную матрицу с контролируемым высвобождением, включающую гидрофобный материал, представляющий собой по меньшей мере один гидрофобный полимер и по меньшей мере один жирный спирт или жирную кислоту, и указанное терапевтическое количество опиоидного агониста, и указанное количество опиоидного антагониста для предотвращения получения экстракта из матрицы с контролируемым высвобождением, содержащего опиоидный агонист путём одностадийной экстракции, включающей стадии:
а) раздавливания 10 лекарственных форм с применением дробителя пилюль,
б) экстракции раздавленного состава в стеклянном сосуде с применением 100 мл растворителя для экстракции, выбранного из группы, содержащей деионизированную воду, соляную кислоту (2Ν), уксусную кислоту (2Ν), раствор гидроокиси натрия (0,1Ν, 0,5Ν, 1Ν или 2Ν) и этанол (40 %) и встряхивания в течение по меньшей мере 15 мин, по меньшей мере, при комнатной температуре, при этом опиоидный антагонист содержится в указанном экстракте в весовом количестве, в расчёте на общее количество опиоидного антагониста в лекарственной форме, которое более чем на 10% меньше, предпочтительно более чем на 5% меньше и более предпочтительно более чем на 3% меньше, чем весовое количество опиоидного агониста, содержащегося в экстракте, в расчёте на общее количество опиоидного агониста в лекарственной форме. Предпочтительно, предотвращать получение указанного экстракта, когда в качестве растворителя для экстракции применяют деионизированную воду и когда во время экстракции деионизированную воду нагревают до 50°С, предпочтительно до 75°С и наиболее предпочтительно до 100°С в течение 5 мин.
- 4 017635
Согласно ещё одному варианту данное изобретение относится к применению опиоидного антагониста в количестве, по меньшей мере, достаточном для существенного проявления антагонизма в отношении терапевтического количества опиоидного агониста, когда и опиоидный агонист, и опиоидный антагонист вводятся внутривенно в одно и то же время в виде лекарственной формы с контролируемым высвобождением, содержащей гомогенную матрицу с контролируемым высвобождением, включающую гидрофобный материал, представляющий собой по меньшей мере один гидрофобный полимер и по меньшей мере один жирный спирт или жирную кислоту, и указанное терапевтическое количество опиоидного агониста, и указанное количество опиоидного антагониста для предотвращения получения экстракта из матрицы с контролируемым высвобождением, содержащего опиоидный агонист путём одностадийной экстракции, включающей стадии:
а) нагревания деионизированной воды до 70°С,
б) добавления одной целой (не раздавленной) лекарственной формы и перемешивания в течение 15 мин,
в) отделения экстракта, при этом опиоидный антагонист содержится в указанном экстракте в расчёте на общее количество опиоидного антагониста в лекарственной форме в количестве, которое более чем на 15% меньше, предпочтительно более чем на 10% меньше, чем весовое количество опиоидного агониста, содержащегося в экстракте, в расчёте на общее количество опиоидного агониста в лекарственной форме.
В соответствии с данным изобретением опиоидный агонист выбирают из алфентанила, аллилпродина, альфапродина, анилеридина, бензилморфина, безитрамида, бупренорфина, буторфанола, клонитазена, кодеина, десоморфина, декстроморамида, дезоцина, диампромида, диаморфона, дигидрокодеина, дигидроморфина, дименоксадола, димефептанола, диметилтиамбутена, диоксафетилбутирата, дипипанона, эптазоцина, этогептазина, этилметилтиамбутена, этилморфина, этонитазена, эторфина, дигидроэторфина, фентанила и его производных, героина, гидрокодона, гидроморфона, гидроксипетидина, изометадона, кетобемидона, леворфанола, левофенацилморфана, лофентанила, липеридина, мептазинола, метазоцина, метадона, метопона, морфина, мирофина, нарцеина, никоморфина, норлеворфанола, норметадона, налорфина, налбуфена, норморфина, норпипанона, опиума, оксикодона, оксиморфона, папаверетума, пентазоцина, фенадоксона, феноморфона, феназоцина, феноперидина, пиминодина, пиритрамида, профептазина, промедола, проперидина, пропоксифена, суфентанила, тилидина, трамадола, фармацевтически приемлемых солей любого из указанных выше веществ и смесей любых указанных выше веществ и т.п., предпочтительно, из фармацевтически приемлемых солей любого соединения из кодеина, морфина, оксикодона, гидрокодона, гидроморфона или оксиморфона.
Согласно данному изобретению опиоидный антагонист выбирают из группы, состоящей из налоксона, налтрексона и налорфина.
Согласно предпочтительному варианту изобретения опиоидный агонист представляет собой гидрохлорид оксикодона и опиоидный антагонист представляет собой гидрохлорид налоксона, которые берутся в отношении 2:1.
Согласно изобретению лекарственная форма включает гомогенную матрицу с контролируемым высвобождением, содержащую гидрофобный материал, включающий по меньшей мере один гидрофобный полимер и по меньшей мере один жирный спирт или жирную кислоту, а также указанное терапевтическое количество опиоидного агониста и указанное достаточное количество опиоидного антагониста.
Предпочтительным гидрофобным материалом является алкилцеллюлоза, в особенности, этилцеллюлоза. Предпочтительно, чтобы количество гидрофобного материала, предпочтительно алкилцеллюлозы, более предпочтительно этилцеллюлозы, было менее 20% (вес.), предпочтительно менее 15% (вес.), наиболее предпочтительно менее 10% (вес.), но более 5% (вес.) в расчёте на матричный состав с контролируемым высвобождением. Алкилцеллюлоза может быть применена в виде частиц или водных дисперсий алкилцеллюлозы.
В случае этилцеллюлозы в виде частиц она предпочтительно имеет вязкость в пределах от 3 до 110 сП, измеренную для 5%-ного раствора в растворителе, состоящем из 80% толуола и 20% спирта, при температуре 25°С в вискозиметре Убеллоде. Предпочтительно, чтобы вязкость была в пределах от 18 до 110 сП и более предпочтительно в пределах от 41 до 49 сП. Подходящей является этилцеллюлоза, поставляемая Ωο\ν С11С1шеа1 Сотрапу под торговым названием Е11юее1™ 81аибатб 45.
В случае применения водных дисперсий этилцеллюлозы предпочтительной является дисперсия этилцеллюлозы с вязкостью 20 сП, содержащая дибутилсебацинат, гидроокись аммония, олеиновую кислоту и коллоидную безводную двуокись кремния, которая доступна с торговым названием §ит1еа8е™ Е7-7050.
Согласно данному изобретению гидрофобный полимер применяют в сочетании по меньшей мере с одним вторым материалом с контролируемым высвобождением в составе матрицы, выбранной из С12-С36 алифатических спиртов и соответствующих алифатических кислот, предпочтительно стеарилового спирта, цетилового спирта и цетостеарилового спирта и соответствующих стеариновой и пальмитиновой кислот и их смесей, при этом количество С12-С36 алифатического спирта или алифатической кислоты пред
- 5 017635 почтительно равно по меньшей мере 5%, более предпочтительно по меньшей мере 10% (вес.), ещё более предпочтительно по меньшей мере 15% (вес.) и наиболее предпочтительно 20-25% (вес.) от состава матрицы с контролируемым высвобождением.
Лекарственная форма помимо гидрофобного полимера, предпочтительно, алкил-(этил)целлюлозы и алифатического спирта или алифатической кислоты может содержать наполнители и дополнительные вещества/адюъюванты, такие как добавки, способствующие гранулированию, смазочные агенты, красители, агенты, способствующие текучести, и пластификаторы.
В качестве наполнителей можно применять лактозу, глюкозу или сахарозу, крахмалы и их гидролизаты, микрокристаллическую целлюлозу, целлатозу, сахарные спирты, такие как сорбит или маннит, растворимые соли кальция, такие как кислый фосфат кальция, дикальций- или трикальцийфосфаты.
В качестве добавки, способствующей гранулированию, можно применять повидон.
В качестве добавок, повышающих текучесть, предпочтительно применять высокодисперсную двуокись кремния (АегокП®), тальк, кукурузный крахмал, окись магния и стеарат магния или стеарат кальция.
В качестве смазочных агентов можно применять предпочтительно стеарат магния и/или стеарат кальция.
В соответствии с такими некоторыми вариантами особенно предпочтительным является состав, который включает этилцеллюлозу, стеариловый спирт, стеарат магния в качестве смазочного агента, лактозу в качестве наполнителя и повидон в качестве добавки, способствующей гранулированию.
Согласно изобретению особенно предпочтительным является получение гомогенного состава с контролируемым высвобождением или осуществление предварительных стадий процесса получения путём экструзии.
Согласно одному предпочтительному варианту фармацевтические составы или их части получают путём экструзии расплава в экструдерах, содержащих два шнека с параллельным вращением или противовращением. Другой такой предпочтительный вариант предусматривает экструзию в экструдерах, содержащих один или более шнеков. Эти экструдеры могут также содержать пластифицирующие элементы.
Экструзия представляет собой хорошо известный специалистам в области фармацевтики способ получения составов. Специалистам хорошо известно, что во время экструзии для получения продуктов с желательными характеристиками можно менять различные параметры, такие как скорость подачи исходных веществ, скорость шнека, температура в различных зонах экструдера (если это доступно), содержание воды и т. д.
Указанные выше параметры зависят от конкретного вида применяемого экструдера. Во время экструзии температура в зонах нагрева, в которых расплавляются компоненты состава по изобретению, может составлять от 40 до 120°С, предпочтительно от 50 до 100°С, более предпочтительно от 50 до 90°С, ещё более предпочтительно от 50 до 70°С и наиболее предпочтительно от 50 до 65°С, особенно, если применяются двухшнековые экструдеры с противовращением (такие как Б-еМгЦх Мгего 18 ОСЬ). Специалистам хорошо известно, что нагревать нужно не каждую зону нагрева. Может быть необходимо охлаждение до температуры около 25°С, особенно в зоне после питателя. Скорость шнека может меняться между 100 и 500 оборотами в минуту (об./мин), предпочтительно между 100 и 250 об./мин, более предпочтительно между 100 и 200 об./мин и наиболее предпочтительно может составлять примерно 150 об./мин, особенно, если применяются двухшнековые экструдеры с противовращением (такие как БеМгЦх М1его 18 ОСЬ). Геометрия и диаметр сопла могут быть выбраны в соответствии с требованиями. Диаметр сопла в обычно применяемых экструдерах обычно составляет от 1 до 10 мм, предпочтительно от 2 до 8 мм и наиболее предпочтительно от 3 до 5 мм. Отношение длины к диаметру шнека в экструдерах, которые можно применять для получения препаратов по изобретению, обычно равно примерно 40:1.
Обычно температуры в зонах нагрева должны быть выбраны таким образом, чтобы они не могли привести к разложению фармацевтически активных соединений. Скорость подачи исходных материалов и скорость шнека должны быть выбраны таким образом, чтобы фармацевтически активные соединения высвобождались из препаратов, полученных путём экструзии, пролонгированным, независимым и неизменным образом. Если, например, скорость подачи возрастает, скорость шнека должна быть соответственно увеличена, чтобы обеспечить то же замедление высвобождения.
Специалисту в данной области известно, что все указанные выше параметры зависят от конкретных условий получения состава (типа экструдера, геометрии шнека, количества компонентов и т.д.) и могут быть адаптированы таким образом, чтобы препараты, полученные путём экструзии, обладали требуемой скоростью высвобождения.
Предпочтительно, чтобы для обеспечения гомогенности С12-С36 алифатический спирт или алифатическая кислота расплавлялись, а этилцеллюлоза растворялась в указанных С12-С36 алифатическом спирте или алифатической кислоте во время экструзии расплава.
Согласно предпочтительному варианту изобретения этилцеллюлозу применяют в количестве менее 10% (вес.), но более 5% (вес.) в расчёте на состав матрицы, С!2-С36 алифатический спирт представляет собой стеариловый спирт, применяемый в количестве от 20 до 25% (вес.), опиоидный агонист представ
- 6 017635 ляет собой гидрохлорид оксикодона, а опиоидный антагонист является гидрохлоридом налоксона, и эти два компонента содержатся в лекарственной форме в отношении 2:1, а матричный состав с контролируемым высвобождением получают путём экструзии расплава.
Согласно данному изобретению получаемый состав матрицы с контролируемым высвобождением может быть сформован в виде таблетки. Мультичастицы или таблетка могут содержать плёночное покрытие. Покрытие в виде плёнки может способствовать также контролируемому высвобождению. Согласно предпочтительным вариантам плёночное покрытие не обеспечивает ускорение контролируемого высвобождения.
Далее, изобретение описано на примере гидрохлорида оксикодона/гидрохлорида налоксона в отношении 2:1, а именно 10 мг/5 мг и 40 мг/20 мг. Следует, однако, иметь в виду, что следующее ниже описание является лишь иллюстративным и его не следует рассматривать как ограничение изобретения.
Получение лекарственных форм на основе оксикодона/налоксона, содержащих 10 мг/5 мг и 40 мг/20 мг гидрохлорида оксикодона и гидрохлорида налоксона.
Пример 1.
Лекарственная форма на основе оксикодона/налоксона, содержащая 10 мг гидрохлорида оксикодона и 5 мг гидрохлорида налоксона.
Компонент Вес [мг/табл.]
Гидрохлорид оксикодона1 ζ 10,50
соответствует безводному гидрохлориду оксикодона 10,00
Компонент Вес [мг/табл.]
Дигидрат гидрохлорида налоксона. 5,45
соответствует безводному гидрохлориду налоксона 5,00
Повидон К 30 5,00
Этилцеллюлоза, 45 сП 10,00
Стеариловый спирт 25,00
Моногидрат лактозы 64,25
Тальк 2,50
Стеарат магния 1,25
Плёночное покрытие - орабгу II НР белый-85Г18422° 3,72
1)рассчитано на ожидаемое содержание влаги “качественный состав: см. табл. 1.
Пример 2.
Лекарственная форма на основе оксикодона/налоксона, содержащая 40 мг гидрохлорида оксикодона и 20 мг гидрохлорида налоксона.
Компонент Вес [мг/табл.]
Гидрохлорид оксикодона11, 42,00
соответствует безводному гидрохлориду оксикодона 40,00
Дигидрат гидрохлорида налоксона1', 21,80
соответствует безводному гидрохлориду налоксона 20,00
Компонент Вес [мг/табл.]
Повидон К 30 14,50
Этилцеллюлоза, 45 сП 24,00
Стеариловый спирт 59,00
Моногидрат лактозы 109,00
Тальк 5,00
Стеарат магния 2,5
Плёночное покрытие - орабгу II НР жёлтый - 85Р32109° 8,33
^рассчитано на ожидаемое содержание влаги качественный состав: см. табл. 1.
- 7 017635
Таблица 1. Качественный состав плёночного покрытия
Орайгу II НР Белый 85Г18422 Розовый 85Р24151 Жёлтый 85Р32109 Ссылка на
Частично гидролиз, поливиниловый спирт + + + РЬ. Еиг. *
Двуокись титана (Е 171) + + + РЬ. Еиг. *
Масго§о1 3350 + + + РЬ. Еиг. *
Талек + + + РЬ. Еиг. *
Окись железа красная (Е 172) + ΝΓ * /ЕС ОпесЙУе
Окись железа жёлтая (Е 172) + ΝΡ * /ЕС ϋίΓβεΙίνε
* сигтеШ Εάίΐίοη
Указанные выше лекарственные формы были получены путём экструзии в расплаве.
Г идрохлорид оксикодона и гидрохлорид налоксона смешивали с повидоном, этилцеллюлозой, стеариловым спиртом и лактозой, смесь просеивали для удаления агломератов и затем перемешивали. Эту смесь экструдировали из расплава, используя нагретый двухшнековый экструдер и получая нити, которые затем измельчали с получением гранул. Гранулы смешивали с тальком и стеаратом магния, формовали таблетки, на которые затем наносили плёночное покрытие.
Определение возможности самовольного изменения
Используемые материалы:
Шприцы 2 мм
ЭВ Р1а8йрак™
Ва1сЬ 0502018 иглы для инъекции (0,90 х 40 мм)
100 Згепсап®
Ва1сЬ 98К2982510
В/Вгаип МеЕипееп / Сегтапу
Вага
ЬоЬтапп КаизсЪег
Ва1сЬ 1055314
В.еп§8(1огГ, Сегтапу
АСи-Мей, дробитель таблеток
Неайй Еп1етрп8е8,1пс
ΝοτίΒ АШеЬого, МА 02760,Ш
Атепсап МссНса! 1пс1ик1пе8
Ое11 РарМя, Ό5Α
Ступка для таблеток
Месй-С1оЬе® УегйпсЬк СтЬН
Ερρίίβίη. Сегтапу
Определение экстрагируемости
1) (Внутривенно). Методы включали раздавливание таблеток, полученных в примере 1 или 2, и последующую экстракцию небольшим количеством воды. Полученный раствор помещали в шприц для инсулина. Размельчение таблеток осуществляли с применением различных дробителей таблеток и ложек из нержавеющей стали.
Используя метод экстракции с нагревом, экстрагировали из измельчённых продуктов опиоиды. Это потребовало 2 мл воды, водопроводной или деионизированной (Ό-вода), зажигалки для нагревания раствора в ложке, ваты для фильтрования раствора, шприцов для инсулина для переноса фильтрата в колбу для анализа. Каждый опыт повторяли три раза.
Количество оксикодона и налоксона, экстрагированных из таблеток, оценивали методом НРЬС и УФ-детектированием при длине волны 230 нм. Количество выделенного агента определяли в расчёте на общее количество оксикодона и налоксона в таблетке, которое было определено в начале опытов.
2) (Простая экстракция). Для имитации самовольного изменения препарата простой экстракцией лекарственную форму раздавливали (10 таблеток по примеру 1 или 2) при помощи дробителя, соединяли со 100 мл растворителя (Ό-вода, подкисленная, щелочная и среда, содержащая 40% этанола), нагревали до определённой температуры, встряхивали в течение 15 и 120 мин и анализировали на экстрагируемость. Каждый опыт повторяли три раза.
Количество оксикодона и налоксона, экстрагированных из таблеток, оценивали методом НРЬС и
- 8 017635
УФ-детектированием при длине волны 230 нм. Количество выделенного агента определяли в расчёте на общее количество оксикодона и налоксона в таблетке, которое было определено в начале опытов.
3) (Дополнительный опыт). Для имитирования проглатывания целой таблетки с горячим неалкогольным напитком нагревали до 70°С деионизированную воду, добавляли целую таблетку, полученную в примере 1 или 2, и перемешивали в течение 15 мин. После охлаждения до комнатной температуры тёмный раствор переносили в колбу и измеряли его рН. Каждый опыт повторяли три раза.
Количество оксикодона и налоксона, экстрагированных из таблеток, оценивали методом НРЬС и УФ-детектированием при длине волны 230 нм. Количество выделенного агента определяли в расчёте на общее количество оксикодона и налоксона в таблетке, которое было определено в начале опытов.
Подробности проведения опытов приведены в табл. 2 ниже.
Таблица 2
Метод обработки Требуем, приспособ Требующиеся знания Обраб. лекарств, форм Время экстракции Растворите ль (-и) для экстракции Тем-ра экстракции (’С)
1) Внутривенное введение Ложки, дробитель, шприц, зажигалка, вата Простой метод Раздавливание Необходимое для закипания Вода 100 (кипение)
2) Простая экстракци я дробитель, колба для встряхивания, водяная баня, термометр Большие знания Раздавли- вание 15 мин, 2ч Вода, 40 % этанол, НС! 2Ν, СНзСООН 2Ν, МаОН Ο,ΙΝ, 0.5Ν, ΙΝ, 2Ν Комн. 50, 75,100 комн, комн, комн, комн,
3) Дополнит, опыты Стекл. колба, водяная баня, термометр Простой метод Целая таблетка 15 мин Вода 70°С
Были получены следующие результаты.
Результаты опыта с внутривенным введением с применением таблетки по примеру 1.
Метод раздавливания Вода % высвобож. оксикодона * % высвобож. налоксона * Δ, %
Дробитель АСи-МЕО Водопров. вода 67 56 И
Ступка с пестиком Водопров. вода 69 58 И
Дробитель Ег-З'Л’АЕБОХУ Водопров. вода 68 58 10
Дробитель АСИ-МЕО ϋ-вода 78 72 6
Ступка с пестиком ϋ-вода 72 67 5
Дробитель ΕΖ-δΑνΑϋϋΟλν ϋ-вода 69 64 5
2 ложки (раздавлив. 4 раза) Водопров, вода 75 63 12
2 ложки (раздавлив. 8 раз) Водопров. вода 72 60 12
2 ложки (раздавлив. 4 раза) ϋ-вода 80 74 6
2 ложки (раздавлив. 8 раз) ϋ-вода 82 75 7
* Средняя величина по результатам 3 опытов Результаты представлены также на фиг. 1 и 2.
- 9 017635
Результаты опыта с внутривенным введением с применением таблетки по примеру 2
1 Метод __ раздавливания Дробитель АСи-ΜΕϋ Вода % высвобож. оксикодона * % высвобож. налоксона * Δ, %
Водопров. вода 73 66 7
Ступка с пестиком Водопров. вода 67 61 6
Дробитель £2-8\УАСбО\¥ Водопров. вода 66 59 7
Дробитель Э-вода 76 72 4
АСИ-МЕО
Ступка с пестиком О- вода 68 65 3
Дробитель ΕΖ-8\νΑΕ6Ο\ν О-вода 70 67 3
2 ложки (раздавлив. 4 раза) Водопров. Вода 77 69 8
2 ложки ( раздавлив. 8 раз) Водопров. вода 74 66 8
2 ложки (раздавлив. 4 раза) О-вода 76 69 7
2 ложки (раздавлив. 8 раз) ϋ-вода 79 76 3
* Средняя величина по результатам 3 опытов Результаты представлены также на фиг. 3 и 4.
Результаты опыта с применением простой экстракции и таблетки по примеру 1
Растворитель О- вода Тем-ра / время Комн, т-ра Перемет/ время 15 мин РН (нспыт. р-ра) 6,9 % высвобож. оксикодона * 68 % высвобож. налоксона * Д, %
69 1
О-вода Комн, т-ра 120 мин 6,9 98 99 1
ϋ-вода 50° С/5 мин 15 мин 7,0 84 84 0
ϋ-вода 50° С/5 мин 120 мин 7,0 99 100 1
О-вода 75° С/5 мин 15 мин 7,2 98 97 1
ϋ- вода 75° С/5 мин 120 мин 7,0 98 98 0
В- вода ϋ-вода 100° С/5 мин 100° С /5 мин 15 мин 120 мин 7,2 7,2 98 99 95 96 3 3
НС12Ν Комн, т-ра 15 мин н.о. 75 75 0
НС12Ν Комн, т-ра 120 мин н.о. 98 100 2
Этанол 40 % Комн, т-ра 15 мин 6,6 58 58 0
Этанол 40 % Комн, т-ра 120 мин 6,6 100 99 1
СНзСООН 2Ν Комн, т-ра 15 мин 2,1 78 79 1
СНзСООН 2Ν Комн, т-ра 120 мин 2,1 100 102 2
- 10 017635
.МаО11 2Ν Комн, т-ра 15 мин 13,8 12 76 64
Х’аОП 2Ν Комн, т-ра 120 мин 13,8 12 77 65
МаОН 1Ν Комн, т-ра 15 мин 13.7 9 52 53
К’аОН 1Ν Комн, т-ра 120 мин 13,7 12 68 56
ΝαΟΗ 0,5Ν Комн, т-ра 15 мин 13,5 8 51 43
ΝαΟΗ 0,5Ν Комн, т-ра 120 мин 13,5 12 71 59
ΝηΟΗΟ,ΙΝ Комн, т-ра 15 мин 13,0 15 43 28
ΝηΟΗΟ,ΙΝ Комн, т-ра 120 мин 12,9 20 67 47
* Средняя величина по результатам 3 опытов
Результаты представлены также на фиг. 5-7.
Результаты опыта с применением простой экстракции и таблетки по примеру 2
Перемеш/ (испыт.
ϋ-вода
О-вода
О-вода
О-вода
О -вода ϋ-вода
Этанол
Комн, т-ра
Этанол
Комн, т-ра
СНзСООН
Комн, т-ра
СНзСООН
Комн, т-ра
ΝαΟΗ 2Ν
Комн, т-ра % высвобож.
оксикодона % высвобож налоксона
Растворитель
* Средняя величина по результатам 3 опытов Результаты представлены также на фиг. 8-10.
Результаты дополнительного опыта
* Средняя величина по результатам 3 опытов
Результаты представлены также на фиг. 11.
- 11 017635
Результаты всех опытов подтверждают, что типичное злоупотребление на улице, а именно, отделение оксикодона от налоксона из таблеток на основе оксикодона/налоксона невозможно. Разница в относительных количествах оксикодона и налоксона, экстрагированных в опытах, в расчёте на их количество в таблетках (Δ %) невелика в случаях, когда экстрагируется довольно большое количество оксикодона.
Невозможно также отделить оксикодон и налоксон друг от друга методом простой экстракции и/или с применением других методов раздавливания таблеток.
Скорость выделения обоих веществ сравнима во всех опытах, за исключением простой экстракции в основной среде. В этих опытах можно наблюдать, что концентрация экстрагированного оксикодона значительно меньше, чем концентрация налоксона. После фильтрации оставшуюся массу нельзя применять для любого манипулирования наркоманами в незаконных целях. Она также содержит матрицу таблетки, а оксикодон пропитан сильным каустиком. Очистка на улице, по - видимому, будет непрактичной, так как это будет зависеть от возможности провести экстракцию, являющуюся непростой в уличных условиях.

Claims (16)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Применение опиоидного антагониста в количестве, по меньшей мере, достаточном для существенного проявления антагонизма в отношении терапевтического количества опиоидного агониста, когда и опиоидный агонист, и опиоидный антагонист вводятся внутривенно в одно и то же время в виде лекарственной формы с контролируемым высвобождением, содержащей гомогенную матрицу с контролируемым высвобождением, включающую гидрофобный материал, представляющий собой по меньшей мере один гидрофобный полимер, который представляет собой алкилцеллюлозу и по меньшей мере один жирный спирт или жирную кислоту, выбранные из С12-С36 алифатических спиртов или кислот, и терапевтическое количество опиоидного агониста и указанное количество опиоидного антагониста, для предотвращения селективной экстракции опиоидного агониста при получении экстракта из матрицы с контролируемым высвобождением, путём одностадийной экстракции, включающей стадии:
    а) раздавливания (растирания) одной лекарственной формы при помощи дробилки для пилюль или ступки с пестиком для таблеток, или при помощи двух ложек, причём раздавливание при помощи двух ложек осуществляют по меньшей мере 4 раза;
    б) экстракции раздавленной лекарственной формы в ложке с использованием 2 мл кипящей воды в качестве экстрагирующего агента и зажигалки в качестве средства для нагрева в течение времени, необходимого для закипания воды; и
    в) фильтрации раствора через вату, при этом опиоидный антагонист содержится в указанном экстракте в весовом количестве, в расчёте на общее количество опиоидного антагониста в лекарственной форме, которое более чем на 20% меньше весового количества опиоидного агониста, содержащегося в экстракте, в расчёте на общее количество опиоидного агониста в лекарственной форме, причем опиоидный агонист представляет собой гидрохлорид оксикодона и опиоидный антагонист представляет собой гидрохлорид налоксона, при их соотношении 2:1.
  2. 2. Применение по п.1, отличающееся тем, что опиоидный антагонист содержится в указанном экстракте в расчёте на общее весовое количество опиоидного антагониста в лекарственной форме в количестве, которое более чем на 15%, предпочтительно более чем на 12% меньше весового количества опиоидного агониста, содержащегося в экстракте, в расчёте на общее количество опиоидного агониста в лекарственной форме.
  3. 3. Применение опиоидного антагониста в количестве, по меньшей мере, достаточном для существенного проявления антагонизма в отношении терапевтического количества опиоидного агониста, когда и опиоидный агонист, и опиоидный антагонист вводятся внутривенно в одно и то же время в виде лекарственной формы с контролируемым высвобождением, содержащей гомогенную матрицу с контролируемым высвобождением, включающую гидрофобный материал, представляющий собой по меньшей мере один гидрофобный полимер, который представляет собой алкилцеллюлозу и по меньшей мере один жирный спирт или жирную кислоту, выбранные из С12-С36 алифатических спиртов или кислот, и терапевтическое количество опиоидного агониста и указанное количество опиоидного антагониста, для предотвращения селективной экстракции опиоидного агониста при получении экстракта из матрицы с контролируемым высвобождением, путём одностадийной экстракции, включающей стадии:
    а) раздавливания (растирания) одной лекарственной формы при помощи дробилки для пилюль или ступки с пестиком для таблеток, или при помощи двух ложек, причём раздавливание при помощи двух ложек осуществляют по меньшей мере 4 раза;
    б) экстракции раздавленной лекарственной формы в ложке с использованием 2 мл кипящей воды в качестве экстрагирующего агента и зажигалки в качестве средства для нагрева в течение времени, необходимого для закипания воды; и
    в) фильтрации раствора через вату,
    - 12 017635 при этом опиоидный антагонист содержится в указанном экстракте в весовом количестве, в расчёте на общее количество опиоидного антагониста в лекарственной форме, которое более чем на 15% меньше весового количества опиоидного агониста, содержащегося в экстракте, в расчёте на общее количество опиоидного агониста в лекарственной форме, причем опиоидный агонист представляет собой гидрохлорид оксикодона и опиоидный антагонист представляет собой гидрохлорид налоксона, при их соотношении 2:1.
  4. 4. Применение по п.3, отличающееся тем, что опиоидный антагонист содержится в указанном экстракте в расчёте на общее весовое количество опиоидного антагониста в лекарственной форме в количестве, которое более чем на 10% меньше, предпочтительно более чем на 7% меньше весового количества опиоидного агониста, содержащегося в экстракте, в расчёте на общее количество опиоидного агониста в лекарственной форме.
  5. 5. Применение опиоидного антагониста в количестве, по меньшей мере, достаточном для существенного проявления антагонизма в отношении терапевтического количества опиоидного агониста, когда и опиоидный агонист, и опиоидный антагонист вводятся внутривенно в одно и то же время в виде лекарственной формы с контролируемым высвобождением, содержащей гомогенную матрицу с контролируемым высвобождением, включающую гидрофобный материал, представляющий собой по меньшей мере один гидрофобный полимер, который представляет собой алкилцеллюлозу и по меньшей мере один жирный спирт или жирную кислоту, выбранные из С12-С36 алифатических спиртов или кислот, и терапевтическое количество опиоидного агониста и указанное количество опиоидного антагониста для предотвращения селективной экстракции опиоидного агониста при получении экстракта из матрицы с контролируемым высвобождением, путём одностадийной экстракции, включающей стадии:
    а) раздавливания 10 лекарственных форм с применением дробителя пилюль,
    б) экстракции раздавленного состава в стеклянном сосуде с применением 100 мл растворителя для экстракции, выбранного из группы, содержащей деионизированную воду, соляную кислоту (2Ν), уксусную кислоту (2Ν), раствор гидроокиси натрия (0,1Ν, 0,5Ν, 1Ν или 2Ν) и этанол (40%), и встряхивания в течение по меньшей мере 15 мин, по меньшей мере, при комнатной температуре, при этом опиоидный антагонист содержится в указанном экстракте в весовом количестве в расчёте на общее количество опиоидного антагониста в лекарственной форме, которое более чем на 10% меньше весового количества опиоидного агониста, содержащегося в экстракте, в расчёте на общее количество опиоидного агониста в лекарственной форме, причем опиоидный агонист представляет собой гидрохлорид оксикодона и опиоидный антагонист представляет собой гидрохлорид налоксона при их соотношении 2:1.
  6. 6. Применение по п.5, отличающееся тем, что опиоидный антагонист содержится в указанном экстракте в расчёте на общее весовое количество опиоидного антагониста в лекарственной форме в количестве, которое более чем на 5% или более чем на 3% меньше, чем весовое количество опиоидного агониста, содержащегося в экстракте, в расчёте на общее количество опиоидного агониста в лекарственной форме.
  7. 7. Применение по п.5 или 6, отличающееся тем, что встряхивание осуществляют в течение 120 мин.
  8. 8. Применение по любому из пп.5-7, отличающееся тем, что в качестве растворителя для экстракции применяют деионизированную воду и во время экстракции деионизированную воду нагревают до 50°С, предпочтительно до 75°С и наиболее предпочтительно до 100°С в течение 5 мин.
  9. 9. Применение опиоидного антагониста в количестве, по меньшей мере, достаточном для существенного проявления антагонизма в отношении терапевтического количества опиоидного агониста, когда и опиоидный агонист, и опиоидный антагонист вводятся внутривенно в одно и то же время в виде лекарственной формы с контролируемым высвобождением, содержащей гомогенную матрицу с контролируемым высвобождением, включающую гидрофобный материал, представляющий собой по меньшей мере один гидрофобный полимер, который представляет собой алкилцеллюлозу и по меньшей мере один жирный спирт или жирную кислоту, выбранные из С12-С36 алифатических спиртов или кислот, и терапевтическое количество опиоидного агониста и указанное количество опиоидного антагониста, для предотвращения селективной экстракции опиоидного агониста при получении экстракта из матрицы с контролируемым высвобождением, путём одностадийной экстракции, включающей стадии:
    а) нагревания деионизированной воды до 70°С,
    б) добавления одной целой (не раздавленной) лекарственной формы и перемешивания в течение 15 мин,
    в) отделения экстракта, при этом опиоидный антагонист содержится в указанном экстракте в расчёте на общее количество опиоидного антагониста в лекарственной форме в количестве, которое более чем на 15% меньше, чем весовое количество опиоидного агониста, содержащегося в экстракте, в расчёте на общее количество опиоидного агониста в лекарственной форме, причем опиоидный агонист представляет собой гидрохлорид оксикодона и опиоидный антагонист представляет собой гидрохлорид налоксона, при их соотношении 2:1.
  10. 10. Применение по п.9, отличающееся тем, что опиоидный антагонист содержится в указанном экс
    - 13 017635 тракте в расчёте на общее весовое количество опиоидного антагониста в лекарственной форме в количестве, которое более чем на 10% меньше, чем весовое количество опиоидного агониста, содержащегося в экстракте, в расчёте на общее количество опиоидного агониста в лекарственной форме.
  11. 11. Применение по любому из предыдущих пунктов, отличающееся тем, что состав получают на стадии экструзии расплава с целью образования гомогенной матрицы.
  12. 12. Применение по любому из предыдущих пунктов, отличающееся тем, что гидрофобный полимер представляет собой этилцеллюлозу.
  13. 13. Применение по любому из предыдущих пунктов, отличающееся тем, что количество алкилцеллюлозы меньше 20 вес.%, предпочтительно меньше 15 вес.%, наиболее предпочтительно меньше 10 вес.%, но больше 5 вес.% в расчёте на состав матрицы.
  14. 14. Применение по любому из предыдущих пунктов, отличающееся тем, что жирный спирт или жирная кислота выбраны из стеарилового спирта, цетилового спирта, цетостеарилового спирта, стеариновой кислоты, пальмитиновой кислоты и их смесей.
  15. 15. Применение по п.14, отличающееся тем, что количество спирта или кислоты составляет по меньшей мере 5%, более предпочтительно по меньшей мере 10 вес.%, более предпочтительно по меньшей мере 15 вес.% и наиболее предпочтительно 20-25 вес.% в расчёте на состав матрицы.
  16. 16. Применение по п.12, отличающееся тем, что количество этилцеллюлозы меньше 10 вес.% в расчёте на состав матрицы, который дополнительно содержит стеариловый спирт в количестве между 20 и 25 вес.%.
EA200801758A 2006-01-27 2007-01-25 Применение опиоидного антагониста EA017635B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP06001754A EP1813276A1 (en) 2006-01-27 2006-01-27 Tamper resistant dosage forms
PCT/EP2007/050751 WO2007085637A1 (en) 2006-01-27 2007-01-25 Tamper resistant dosage forms

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200801758A1 EA200801758A1 (ru) 2009-02-27
EA017635B1 true EA017635B1 (ru) 2013-02-28

Family

ID=35987132

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200801758A EA017635B1 (ru) 2006-01-27 2007-01-25 Применение опиоидного антагониста

Country Status (32)

Country Link
US (4) US20090169626A1 (ru)
EP (4) EP1813276A1 (ru)
JP (2) JP5714215B2 (ru)
KR (2) KR20080091265A (ru)
CN (1) CN101374521B (ru)
AP (1) AP2258A (ru)
AR (1) AR059194A1 (ru)
AU (1) AU2007209290B2 (ru)
BR (1) BRPI0706952A2 (ru)
CA (1) CA2640339C (ru)
CO (1) CO6220959A2 (ru)
CY (1) CY1113122T1 (ru)
DE (1) DE202007019381U1 (ru)
DK (1) DK1986650T3 (ru)
EA (1) EA017635B1 (ru)
ES (1) ES2389223T3 (ru)
GE (1) GEP20125578B (ru)
HK (1) HK1123748A1 (ru)
HR (1) HRP20120619T1 (ru)
IL (1) IL192973A (ru)
MA (1) MA30310B1 (ru)
ME (1) ME01437B (ru)
NZ (1) NZ570358A (ru)
PL (1) PL1986650T3 (ru)
PT (1) PT1986650E (ru)
RS (1) RS52428B (ru)
SG (1) SG169353A1 (ru)
SI (1) SI1986650T1 (ru)
TN (1) TNSN08313A1 (ru)
TW (1) TWI463983B (ru)
WO (1) WO2007085637A1 (ru)
ZA (1) ZA200806965B (ru)

Families Citing this family (59)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6277384B1 (en) 1997-12-22 2001-08-21 Euro-Celtique S.A. Opioid agonist/antagonist combinations
US6375957B1 (en) 1997-12-22 2002-04-23 Euro-Celtique, S.A. Opioid agonist/opioid antagonist/acetaminophen combinations
CN1525851A (zh) 2001-05-11 2004-09-01 ������ҩ�����޹�˾ 抗滥用阿片样物质控释剂型
MXPA04009713A (es) 2002-04-05 2005-01-11 Euro Celtique Sa Preparacion farmaceutica que contiene oxicodona y naloxona.
US7776314B2 (en) 2002-06-17 2010-08-17 Grunenthal Gmbh Abuse-proofed dosage system
CA2522708C (en) 2003-04-29 2013-05-28 Orexigen Therapeutics, Inc. Compositions for affecting weight loss
DE10361596A1 (de) 2003-12-24 2005-09-29 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform
US20070048228A1 (en) 2003-08-06 2007-03-01 Elisabeth Arkenau-Maric Abuse-proofed dosage form
DE10336400A1 (de) 2003-08-06 2005-03-24 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte Darreichungsform
DE102005005446A1 (de) 2005-02-04 2006-08-10 Grünenthal GmbH Bruchfeste Darreichungsformen mit retardierter Freisetzung
EP1604666A1 (en) 2004-06-08 2005-12-14 Euro-Celtique S.A. Opioids for the treatment of the Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD)
DE102004032049A1 (de) 2004-07-01 2006-01-19 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte, orale Darreichungsform
DE102005005449A1 (de) 2005-02-04 2006-08-10 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform
EP1702558A1 (en) 2005-02-28 2006-09-20 Euro-Celtique S.A. Method and device for the assessment of bowel function
CN101370488B (zh) 2005-11-22 2012-07-18 奥雷西根治疗公司 增加胰岛素敏感性的组合物
US8916195B2 (en) 2006-06-05 2014-12-23 Orexigen Therapeutics, Inc. Sustained release formulation of naltrexone
JP2010508997A (ja) 2006-11-09 2010-03-25 オレキシジェン・セラピューティクス・インコーポレーテッド 減量薬を投与するための方法
US8383152B2 (en) 2008-01-25 2013-02-26 Gruenenthal Gmbh Pharmaceutical dosage form
HUE030803T2 (en) 2008-05-09 2017-06-28 Gruenenthal Gmbh Process for the preparation of an intermediate powder formulation and a final solid dosage form using a spraying step \ t
WO2009158114A1 (en) 2008-05-30 2009-12-30 Orexigen Therapeutics, Inc. Methods for treating visceral fat conditions
MY152279A (en) 2009-03-10 2014-09-15 Euro Celtique Sa Immediate release pharmaceutical compositions comprising oxycodone and naloxone
GB0909680D0 (en) * 2009-06-05 2009-07-22 Euro Celtique Sa Dosage form
EP2456427B1 (en) 2009-07-22 2015-03-04 Grünenthal GmbH Hot-melt extruded controlled release dosage form
AR077420A1 (es) 2009-07-22 2011-08-24 Gruenenthal Gmbh Forma de dosificacion resistente a la manipulacion para opiaceos sensibles a la oxidacion
RU2616496C2 (ru) 2010-01-11 2017-04-17 Ориксиджен Терапьютикс, Инк. Способы проведения терапии потери веса у пациентов с доминирующей депрессией (варианты)
CN101768164B (zh) * 2010-01-25 2011-09-14 海南数尔药物研究有限公司 一种高纯度的盐酸纳洛酮化合物
EP2531176B1 (en) 2010-02-03 2016-09-07 Grünenthal GmbH Preparation of a powdery pharmaceutical composition by means of an extruder
AU2011252040C1 (en) 2010-05-10 2015-04-02 Euro-Celtique S.A. Manufacturing of active-free granules and tablets comprising the same
NZ700732A (en) 2010-05-10 2015-08-28 Euro Celtique Sa Pharmaceutical compositions comprising hydromorphone and naloxone
BR112012028656A2 (pt) 2010-05-10 2016-08-09 Euro Celtique Sa combinação de grânulos carregados ativos com ativos adicionais
ES2486791T3 (es) 2010-09-02 2014-08-19 Grünenthal GmbH Forma de dosificación resistente a la manipulación que comprende una sal inorgánica
JP5933553B2 (ja) 2010-09-02 2016-06-15 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング アニオン性ポリマーを含む不正使用抵抗性剤形
AT511581A1 (de) * 2011-05-26 2012-12-15 G L Pharma Gmbh Orale retardierende formulierung
LT2736495T (lt) 2011-07-29 2017-11-10 Grünenthal GmbH Sugadinimui atspari tabletė, pasižyminti greitu vaisto atpalaidavimu
RS56527B1 (sr) 2011-07-29 2018-02-28 Gruenenthal Gmbh Tableta za trenutno oslobađanje leka rezistentna na zloupotrebu
CA2864949A1 (en) 2012-02-28 2013-09-06 Grunenthal Gmbh Tamper-resistant dosage form comprising pharmacologically active compound and anionic polymer
EP2838512B1 (en) 2012-04-18 2018-08-22 Grünenthal GmbH Tamper resistant and dose-dumping resistant pharmaceutical dosage form
US10064945B2 (en) 2012-05-11 2018-09-04 Gruenenthal Gmbh Thermoformed, tamper-resistant pharmaceutical dosage form containing zinc
ES2436344B1 (es) * 2012-05-29 2014-08-07 Onedose Pharma, S.L. Composición farmacéutica de diacetilmorfina y naloxona para administración oral
DK2858640T3 (da) 2012-06-06 2020-06-29 Nalpropion Pharmaceuticals Llc Sammensætning til anvendelse i en fremgangsmåde til behandling af overvægt og fedme hos patienter med høj cardiovaskulær risiko
US9730885B2 (en) 2012-07-12 2017-08-15 Mallinckrodt Llc Extended release, abuse deterrent pharmaceutical compositions
HU231191B1 (hu) 2013-04-15 2021-08-30 Szegedi Tudományegyetem Izotóp tartalmú morfin molekulák
MX371432B (es) 2013-05-29 2020-01-30 Gruenenthal Gmbh Forma de dosificacion resistente al uso indebido que contiene una o mas particulas.
JP6466417B2 (ja) 2013-05-29 2019-02-06 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング 二峰性放出プロファイルを有する改変防止（ｔａｍｐｅｒ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ）剤形
MX368846B (es) 2013-07-12 2019-10-18 Gruenenthal Gmbh Forma de dosificación resistente a la alteración que contiene polímero de acetato de etilen-vinilo.
UA116567C2 (uk) 2013-07-23 2018-04-10 Євро-Селтік С.А. Комбінація оксикодону та налоксону для застосування в лікуванні болю у пацієнтів, які страждають від болю та захворювання, що призводить до дисбактеріозу кишечнику та/або підвищує ризик кишкової бактеріальної транслокації
CA2919892C (en) 2013-08-12 2019-06-18 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Extruded immediate release abuse deterrent pill
BR112016009749A8 (pt) 2013-11-13 2018-01-30 Euro Celtique Sa hidromorfona e naloxona para tratamento de dor e síndrome de disfunção intestinal opioide
EP3073994A1 (en) 2013-11-26 2016-10-05 Grünenthal GmbH Preparation of a powdery pharmaceutical composition by means of cryo-milling
US8969371B1 (en) 2013-12-06 2015-03-03 Orexigen Therapeutics, Inc. Compositions and methods for weight loss in at risk patient populations
WO2015095391A1 (en) 2013-12-17 2015-06-25 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Extruded extended release abuse deterrent pill
US9492444B2 (en) 2013-12-17 2016-11-15 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Extruded extended release abuse deterrent pill
EP3142646A1 (en) 2014-05-12 2017-03-22 Grünenthal GmbH Tamper resistant immediate release capsule formulation comprising tapentadol
AU2015266117A1 (en) 2014-05-26 2016-11-24 Grunenthal Gmbh Multiparticles safeguarded against ethanolic dose-dumping
EP3169315B1 (en) 2014-07-17 2020-06-24 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Immediate release abuse deterrent liquid fill dosage form
TW201613590A (en) * 2014-09-12 2016-04-16 Purdue Pharma Lp Systems and methods for attenuating opioid-induced euphoria
WO2016064873A1 (en) 2014-10-20 2016-04-28 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Extended release abuse deterrent liquid fill dosage form
EA035434B1 (ru) 2015-04-24 2020-06-15 Грюненталь Гмбх Защищенная от применения не по назначению лекарственная форма с немедленным высвобождением и устойчивостью к экстракции растворителями
JP2018526414A (ja) 2015-09-10 2018-09-13 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング 乱用抑止性の即放性製剤を用いた経口過剰摂取に対する保護

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999032120A1 (en) * 1997-12-22 1999-07-01 Euro-Celtique, S.A. A method of preventing abuse of opioid dosage forms
WO2003084504A2 (en) * 2002-04-05 2003-10-16 Euro-Celtique S.A. Matrix for sustained, invariant and independent release of active compounds
EP1604666A1 (en) * 2004-06-08 2005-12-14 Euro-Celtique S.A. Opioids for the treatment of the Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD)

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3173876A (en) * 1960-05-27 1965-03-16 John C Zobrist Cleaning methods and compositions
NL271831A (ru) * 1960-11-29
US3276586A (en) * 1963-08-30 1966-10-04 Rosaen Filter Co Indicating means for fluid filters
NL6714885A (ru) * 1967-11-02 1969-05-06
US3541006A (en) * 1968-07-03 1970-11-17 Amicon Corp Ultrafiltration process
US3541005A (en) * 1969-02-05 1970-11-17 Amicon Corp Continuous ultrafiltration of macromolecular solutions
US3845770A (en) * 1972-06-05 1974-11-05 Alza Corp Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent
US3916899A (en) * 1973-04-25 1975-11-04 Alza Corp Osmotic dispensing device with maximum and minimum sizes for the passageway
US3916889A (en) * 1973-09-28 1975-11-04 Sandoz Ag Patient ventilator apparatus
GB1478759A (en) * 1974-11-18 1977-07-06 Alza Corp Process for forming outlet passageways in pills using a laser
US4077407A (en) * 1975-11-24 1978-03-07 Alza Corporation Osmotic devices having composite walls
US4063064A (en) * 1976-02-23 1977-12-13 Coherent Radiation Apparatus for tracking moving workpiece by a laser beam
US4285987A (en) * 1978-10-23 1981-08-25 Alza Corporation Process for manufacturing device with dispersion zone
US4200098A (en) * 1978-10-23 1980-04-29 Alza Corporation Osmotic system with distribution zone for dispensing beneficial agent
US4861598A (en) * 1986-07-18 1989-08-29 Euroceltique, S.A. Controlled release bases for pharmaceuticals
DE3812567A1 (de) * 1988-04-15 1989-10-26 Basf Ag Verfahren zur herstellung pharmazeutischer mischungen
US5273760A (en) * 1991-12-24 1993-12-28 Euroceltigue, S.A. Stabilized controlled release substrate having a coating derived from an aqueous dispersion of hydrophobic polymer
US5472712A (en) * 1991-12-24 1995-12-05 Euroceltique, S.A. Controlled-release formulations coated with aqueous dispersions of ethylcellulose
US5286493A (en) * 1992-01-27 1994-02-15 Euroceltique, S.A. Stabilized controlled release formulations having acrylic polymer coating
US5324351A (en) * 1992-08-13 1994-06-28 Euroceltique Aqueous dispersions of zein and preparation thereof
US5411745A (en) * 1994-05-25 1995-05-02 Euro-Celtique, S.A. Powder-layered morphine sulfate formulations
US20020006964A1 (en) * 1995-05-16 2002-01-17 Young James W. Methods of using and compositions comprising (+) sibutramine optionally in combination with other pharmacologically active compounds
US6277384B1 (en) * 1997-12-22 2001-08-21 Euro-Celtique S.A. Opioid agonist/antagonist combinations
DE19938823A1 (de) * 1999-08-19 2001-02-22 Boehringer Ingelheim Pharma Medikamentöse Behandlung des Restless Leg Syndroms
US7223421B2 (en) * 2000-06-30 2007-05-29 Mcneil-Ppc, Inc. Teste masked pharmaceutical particles
PL367427A1 (en) * 2001-08-06 2005-02-21 Euro-Celtique S.A. Opioid agonist formulations with releasable and sequestered antagonist
EP1429787A1 (en) * 2001-09-24 2004-06-23 Ortho-McNeil Pharmaceutical, Inc. Anticonvulsant derivatives useful for the treatment of restless limb syndrome and periodic limb movement disorder

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999032120A1 (en) * 1997-12-22 1999-07-01 Euro-Celtique, S.A. A method of preventing abuse of opioid dosage forms
WO2003084504A2 (en) * 2002-04-05 2003-10-16 Euro-Celtique S.A. Matrix for sustained, invariant and independent release of active compounds
EP1604666A1 (en) * 2004-06-08 2005-12-14 Euro-Celtique S.A. Opioids for the treatment of the Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD)

Also Published As

Publication number Publication date
AU2007209290A8 (en) 2008-09-18
PL1986650T3 (pl) 2012-11-30
WO2007085637A1 (en) 2007-08-02
SI1986650T1 (sl) 2012-11-30
SG169353A1 (en) 2011-03-30
EP1813276A1 (en) 2007-08-01
NZ570358A (en) 2012-01-12
US20140094481A1 (en) 2014-04-03
CA2640339A1 (en) 2007-08-02
AP2008004578A0 (en) 2008-08-31
KR20080091265A (ko) 2008-10-09
EP1986650A1 (en) 2008-11-05
ZA200806965B (en) 2009-07-29
HRP20120619T1 (hr) 2012-10-31
US20090169626A1 (en) 2009-07-02
JP2009524626A (ja) 2009-07-02
ES2389223T3 (es) 2012-10-24
EA200801758A1 (ru) 2009-02-27
MA30310B1 (fr) 2009-04-01
CO6220959A2 (es) 2010-11-19
ME01437B (me) 2013-06-20
DK1986650T3 (da) 2012-08-13
JP2012255019A (ja) 2012-12-27
TNSN08313A1 (fr) 2009-12-29
DE202007019381U1 (de) 2012-02-20
CY1113122T1 (el) 2016-04-13
GEP20125578B (en) 2012-07-25
TWI463983B (zh) 2014-12-11
KR20110122775A (ko) 2011-11-10
US20170348238A1 (en) 2017-12-07
IL192973A0 (en) 2009-02-11
IL192973A (en) 2014-04-30
HK1123748A1 (en) 2009-06-26
AR059194A1 (es) 2008-03-12
AP2258A (en) 2011-07-21
JP5714215B2 (ja) 2015-05-07
US20120101118A1 (en) 2012-04-26
CA2640339C (en) 2013-03-19
BRPI0706952A2 (pt) 2011-04-12
RS52428B (en) 2013-02-28
EP2311458A1 (en) 2011-04-20
EP1986650B1 (en) 2012-06-13
AU2007209290A1 (en) 2007-08-02
AU2007209290B2 (en) 2011-03-17
EP2308494A1 (en) 2011-04-13
TW200808318A (en) 2008-02-16
CN101374521B (zh) 2016-11-16
PT1986650E (pt) 2012-08-24
CN101374521A (zh) 2009-02-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA017635B1 (ru) Применение опиоидного антагониста
US10946010B2 (en) Abuse-resistant pharmaceutical composition for the treatment of opioid dependence
KR101456741B1 (ko) 폴리(ｅ-카프로락톤)을 포함하는 제약 투여 형태
EA004876B1 (ru) Устойчивые к порче композиции опиоидных агонистов для перорального введения
KR20080110601A (ko) 우발적 오용 및 불법 전환을 방지하기 위한 내분쇄성 정제
KR20150105384A (ko) 내변조성 제약 제제
US20190231698A1 (en) Non-extractable Oral Solid Dosage Forms
AU2011202866B2 (en) Tamper resistant dosage forms
AU2013245546B2 (en) New abuse-resistant pharmaceutical composition for the treatment of opioid dependence
JP2017531026A (ja) 徐放性乱用抑止性液体充填剤形

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU