JP2009524626A - タンパリング防止剤形 - Google Patents

タンパリング防止剤形 Download PDF

Info

Publication number
JP2009524626A
JP2009524626A JP2008551790A JP2008551790A JP2009524626A JP 2009524626 A JP2009524626 A JP 2009524626A JP 2008551790 A JP2008551790 A JP 2008551790A JP 2008551790 A JP2008551790 A JP 2008551790A JP 2009524626 A JP2009524626 A JP 2009524626A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
opioid
amount
extract
opioid agonist
dosage form
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP2008551790A
Other languages
English (en)
Other versions
JP5714215B2 (ja
Inventor
フライシェル，ウォルフギャン
レウナー，クリスチャン
シェーラー，サバイン
Original Assignee
ユーロ−セルティーク エス．エイ．
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=35987132&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=JP2009524626(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by ユーロ−セルティーク エス．エイ． filed Critical ユーロ−セルティーク エス．エイ．
Publication of JP2009524626A publication Critical patent/JP2009524626A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP5714215B2 publication Critical patent/JP5714215B2/ja
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1682—Processes
    • A61K9/1694—Processes resulting in granules or microspheres of the matrix type containing more than 5% of excipient

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)

Abstract

タンパリング防止放出制御製剤。

Description

本発明は、オピオイド作動薬剤形の不正使用の防止を対象とする。本発明は、具体的にはオキシコドン剤形の不正使用の防止を対象とする。
医薬品は時として乱用の対象である。例えば、非経口で投与された場合の特定の用量のオピオイド作動薬は、経口投与された同じ用量と比較してより強力で有り得る。いくつかの製剤は、タンパリングし、中に含まれるオピオイド作動薬を不正使用のために提供することが可能である。薬物乱用者は時として、発現を速めるように製剤を操ることによって、薬物による陶酔感を得ようと試みる。放出制御オピオイド作動薬製剤は時折、中に含まれるオピオイドが経口投与または非経口投与するとすぐに即時放出されるように、薬物乱用者により粉砕または溶媒を用いて抽出される。
このことを達成する最も初歩的な方法は、活性成分をより有効にするために剤形を細かい粉末に粉砕することである。経口乱用者は、材料をかみ砕く、および／または飲み込み、経鼻乱用者は鼻から吸引するために製剤を粉砕する。
前述の「直接タンパリング」技術に加えて、より決意の強い乱用者は製剤のマトリックスから活性成分を完全に分離しようとして、様々な「台所化学」もさらに使用できる。１つの方法としては、水またはエタノールおよびこれらの混合物などの、一般的に利用可能な媒体へのワンステップ抽出が挙げられる。
有効量のオピオイド拮抗薬を、オピオイド作動薬の剤形で使用し、タンパリング防止性を誘導できる。オピオイド拮抗薬は、オピオイド作動薬の効果を拮抗する効果を有する。治療効果があるが、タンパリング防止経口剤形は、正しく使用した場合に効果があり、例えば剤形を破砕および抽出し、非経口投与のためにオピオイド作動薬抽出物を得るような不正使用した場合には効果が足りない、即ちオピオイド作動薬の効果が不十分であることが必要である。オピオイド作動薬と、タンパリング防止性を誘導するオピオイド拮抗薬とを含む剤形の不正使用を防止するために、剤形の抽出によるオピオイド作動薬とオピオイド拮抗薬との分離を防止しなければならない。
ナロキソンは、例えばオキシコドンの効果を拮抗するために有用な、公知のオピオイド拮抗薬の例である。オキシコドン／ナロキソンを併用して経口投与すると、両方の活性の放出および吸収が起こる。初回通過代謝が高いため、ナロキソンは低い経口生物利用率しか有さないのに対して、オキシコドンは活性であり、全身利用できる。剤形は、意図通りに使用される場合、即ち、例えば放出制御剤形など経口の形態で使用される場合に有効である。
経鼻または静脈注射で乱用する場合、初回通過代謝はない。両方の活性は、全身利用でき、ナロキソンはオキシコドンの薬物作用を拮抗する。したがって、併用により静脈注射および経鼻の乱用は、阻害される。
オピオイド作動薬／オピオイド拮抗薬の併用剤形の不正使用を防止するために、一般的な乱用者の抽出方法、即ち「台所化学」を使用する、オピオイド拮抗薬からのオピオイド作動薬の分離は防止しなくてはならない。
本発明は、オピオイド作動薬とオピオイド拮抗薬とを含む剤形から、乱用者により一般的に使用される単純な抽出方法による、オピオイド拮抗薬からのオピオイド作動薬の分離の防止を対象とする。
これらの活性の違法性により、乱用医薬品に関する規格化された方法はない。そこで使用された実験技術は、一般的に公知な乱用方法をシミュレートするように設計されている。
利用できる活性成分を形成する最も初歩的な方法は、剤形を細かい粉末に粉砕することである。オピオイド含む経口剤形をタンパリングする好ましい方法は、静脈内への悪用および簡易ワンステップ抽出である。
本発明の目的は、オピオイド作動薬と乱用を魅力のないものにするのに十分なオピオイド拮抗薬とを含む剤形から、オピオイド拮抗薬からオピオイド作動薬を分離するのを防止することである。
本発明の目的は、オピオイド作動薬とオピオイド拮抗薬とを含む剤形から、オピオイド作動薬を選択的に抽出することの防止である。
本発明は、少なくとも１種の疎水性ポリマーおよび少なくとも１種の脂肪アルコールまたは脂肪酸を含む疎水性材料、ならびに治療量のオピオイド作動薬および十分量のオピオイド拮抗薬を含む均一な放出制御マトリックス製剤を含む放出制御剤形の形態で、オピオイド作動薬およびオピオイド拮抗薬の両方が同時に静脈内投与される場合に、前記治療量のオピオイド作動薬を実質的に拮抗するための少なくとも前記十分量でオピオイド拮抗薬量を使用することを対象とする。
抽出試験により抽出されたオピオイド作動薬およびオピオイド拮抗薬の、抽出元の剤形中に抽出前に存在する全量に基づく相対量の差は、抽出によりオピオイド拮抗薬からオピオイド作動薬を分離する可能性を述べる際に有用である。この差（抽出された相対量のΔ％ポイント）は、抽出物の静脈内投与により得られる、平均的乱用者が通常期待する陶酔感を妨げるために、十分に小さくあるべき、または差がないべき、あるいは抽出された拮抗薬の相対量が抽出された作動薬の相対量より多くあるべきである。
一実施形態によれば、本発明は、少なくとも１種の疎水性ポリマーおよび少なくとも１種の脂肪アルコールまたは脂肪酸を含む疎水性材料、ならびに治療量のオピオイド作動薬および十分量のオピオイド拮抗薬を含む、均一な放出制御マトリックス製剤を含む放出制御剤形の形態で、オピオイド作動薬およびオピオイド拮抗薬の両方を同時に静脈内投与する場合の、ａ）ピルクラッシャーもしくは錠剤用乳鉢を使用して、または２つのスプーンを使用してスプーンで少なくとも４回粉砕して、１剤形の製剤を粉砕するステップと、ｂ）粉砕した１剤形の製剤を、抽出剤として２ｍｌの沸騰した水道水、加熱手段としてたばこ用ライターを使用して、水を沸騰させるのに必要な時間およびスプーン上で抽出するステップと、ｃ）コットンを使用して溶液を濾過するステップと、を含むワンステップ抽出手順による、オピオイド作動薬を含む前記放出制御マトリックス製剤の抽出物（前記抽出物中に存在するオピオイド拮抗薬は、剤形中のオピオイド拮抗薬の全量に基づく重量パーセント量で、剤形中のオピオイド作動薬全量に基づく、抽出物中に存在するオピオイド作動薬の重量パーセント量より２０％ポイントを超えて少ない）の形成を防止するための、前記治療量のオピオイド作動薬を実質的に拮抗するための少なくとも前記十分量でのオピオイド拮抗薬量の使用を対象とする。
別の実施形態によれば、本発明は、少なくとも１種の疎水性ポリマーおよび少なくとも１種の脂肪アルコールまたは脂肪酸を含む疎水性材料、ならびに治療量のオピオイド作動薬および十分量のオピオイド拮抗薬を含む、均一な放出制御マトリックス製剤を含む放出制御剤形の形態で、オピオイド作動薬およびオピオイド拮抗薬の両方を同時に静脈内投与する場合の、ピルクラッシャーもしくは錠剤用乳鉢を使用して、または２つのスプーンを使用してスプーンで少なくとも４回粉砕して、１剤形の製剤を粉砕するステップと、前記粉砕した製剤を、抽出剤として２ｍｌの沸騰した脱イオン水、加熱手段としてたばこ用ライターを使用して、水を沸騰させるために必要な時間およびスプーン上で抽出するステップと、コットンを使用して溶液を濾過するステップと、を含むワンステップ抽出手順による、オピオイド作動薬を含む前記放出制御マトリックス製剤の抽出物（前記抽出物中に存在するオピオイド拮抗薬は、剤形中のオピオイド拮抗薬の全量に基づく重量パーセント量で、剤形中のオピオイド作動薬全量に基づく、抽出物中に存在するオピオイド作動薬の重量パーセント量より１５％ポイントを超えて少ない）の形成を防止するための、前記治療量のオピオイド作動薬を実質的に拮抗するための少なくとも前記十分量でのオピオイド拮抗薬量の使用を対象とする。
別の実施形態によれば、本発明は、少なくとも１種の疎水性ポリマーおよび少なくとも１種の脂肪アルコールまたは脂肪酸を含む疎水性材料、ならびに治療量のオピオイド作動薬および十分量のオピオイド拮抗薬を含む、均一な放出制御マトリックス製剤を含む放出制御剤形の形態で、オピオイド作動薬およびオピオイド拮抗薬の両方を同時に静脈内投与する場合の、ピルクラッシャーを使用して、１０個の剤形の製剤を粉砕するステップと、前記粉砕した製剤を、ガラスのバイアル中で、脱イオン水、塩酸（２Ｎ）、酢酸（２Ｎ）、水酸化ナトリウム溶液（０．１Ｎ、０．５Ｎ、１Ｎまたは２Ｎ）およびエタノール（４０％）の群から選択される１００ｍｌの抽出溶媒を使用し、少なくとも１５分間、少なくとも室温で振とうさせて抽出するステップと、を含むワンステップ抽出手順による、オピオイド作動薬を含む前記放出制御マトリックス製剤の抽出物（前記抽出物中に存在するオピオイド拮抗薬は、剤形中のオピオイド拮抗薬の全量に基づく重量パーセント量で、剤形中のオピオイド作動薬全量に基づく、抽出物中に存在するオピオイド作動薬の重量パーセント量より１０％ポイントを超えて少ない）の形成を防止するための、前記治療量のオピオイド作動薬を実質的に拮抗するための少なくとも前記十分量でのオピオイド拮抗薬量の使用を対象とする。
更なる実施形態によれば、本発明は、少なくとも１種の疎水性ポリマーおよび少なくとも１種の脂肪アルコールまたは脂肪酸を含む疎水性材料、ならびに治療量のオピオイド作動薬および十分量のオピオイド拮抗薬を含む、均一な放出制御マトリックス製剤を含む放出制御剤形の形態で、オピオイド作動薬およびオピオイド拮抗薬の両方を同時に静脈内投与する場合の、脱イオン水を７０℃に加熱するステップと、１剤形の未処理製剤を加え、１５分間撹拌するステップと、抽出物を分離するステップと、を含むワンステップ抽出手順による、オピオイド作動薬を含む前記放出制御マトリックス製剤の抽出物（前記抽出物中に存在するオピオイド拮抗薬は、剤形中のオピオイド拮抗薬の全量に基づく重量パーセント量で、剤形中のオピオイド作動薬全量に基づく、抽出物中に存在するオピオイド作動薬の重量パーセント量より１５％ポイントを超えて少ない）の形成を防止するための、前記治療量のオピオイド作動薬を実質的に拮抗するための少なくとも前記十分量でのオピオイド拮抗薬量の使用を対象とする。
「オピオイド作動薬およびオピオイド拮抗薬の両方が同時に静脈内投与される場合に、治療量のオピオイド作動薬を実質的に拮抗するために十分な」という用語は、平均的な乱用者において前記併用静脈内投与により陶酔感が全く起こらないことを意味する。
「放出制御マトリックス製剤」という用語は、放出制御材料とオピオイドとを含む組成物を指す。
本明細書中で使用する「実質的に均一な放出制御マトリックス製剤」という用語は、オピオイド作動薬とオピオイド拮抗薬とを含むマトリックスを形成する製剤化合物が、薬物の均一混合物を形成するマトリックス製剤を指す。
「放出制御剤形」という用語は、「放出制御マトリックス製剤」を含む投与形態を指す。剤形は、錠剤に圧縮され、場合により更なる補助剤を含む前記製剤の形態、または多重微粒子形態の前記製剤を含み、場合により更なる補助剤を含むカプセルの形態であってもよい。
本明細書中に開示する発明は、任意の医薬として許容されるオピオイドの塩の使用を包含することを意味する。「オピオイドの塩」という用語は、医薬として許容されるオピオイドの塩を指す。本発明の任意の実施形態がオピオイドを指すとき、オピオイドの塩もまた指すことを意味する。
医薬として許容される塩は、限定するものではないが、ナトリウム塩、カリウム塩、セシウム塩などの金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩，エタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミン塩などの有機アミン塩；
塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩などの無機酸塩；ギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩などの有機酸塩；メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などのスルホン酸塩；アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩などのアミノ酸塩を含む。
本発明により使用されたオピオイドは、１つまたは複数の不斉中心を含んでもよく、エナンチオマー、ジアステレオマーまたは他の立体異性体を生じてもよい。本発明はまた、このような考えられる形態すべて、ならびにこれらのラセミ体および分解された形態ならびにこれらの混合物の使用の包含を意味する。本明細書中に記載された化合物が、オレフィン二重結合または他の幾何学的不斉中心を含む場合、ＥおよびＺの幾何異性体両方を含むことを意図する。すべての互変異性体も同様に本発明に包含することを意図する。
一実施形態によれば、本発明は、少なくとも１種の疎水性ポリマーおよび少なくとも１種の脂肪アルコールまたは脂肪酸を含む疎水性材料、ならびに治療量のオピオイド作動薬および十分量のオピオイド拮抗薬を含む、均一な放出制御マトリックス製剤を含む放出制御剤形の形態で、オピオイド作動薬およびオピオイド拮抗薬の両方を同時に静脈内投与する場合の、前記治療量のオピオイド作動薬を実質的に拮抗するのに少なくとも十分な量のオピオイド拮抗薬のある量の使用であって、
ａ）ピルクラッシャーもしくは錠剤用乳鉢を使用して、または２つのスプーンを使用してスプーンで少なくとも４回粉砕して、１剤形の製剤を粉砕するステップと、
ｂ）１剤形の粉砕した製剤を、抽出剤として２ｍｌの沸騰した水道水、および加熱手段としてたばこ用ライターを使用して、水を沸騰させるのに必要な時間スプーン上で抽出するステップと、
ｃ）コットンを使用して溶液を濾過するステップと
を含むワンステップ抽出手順による、オピオイド作動薬を含む前記放出制御マトリックス製剤の抽出物であって、オピオイド拮抗薬は、前記抽出物中に、剤形中のオピオイド拮抗薬の全量に基づく重量パーセント量で、剤形中のオピオイド作動薬全量に基づく、抽出物中に存在するオピオイド作動薬の重量パーセント量より２０％ポイント超、好ましくは１５％ポイント超、より好ましくは１２％ポイント超少なく存在する
前記抽出物の形成を防止するための使用を対象とする。
更なる態様において、本発明は、少なくとも１種の疎水性ポリマーおよび少なくとも１種の脂肪アルコールまたは脂肪酸を含む疎水性材料、ならびに治療量のオピオイド作動薬および十分量のオピオイド拮抗薬を含む、均一な放出制御マトリックス製剤を含む放出制御剤形の形態で、オピオイド作動薬およびオピオイド拮抗薬の両方を同時に静脈内投与する場合の、前記治療量のオピオイド作動薬を実質的に拮抗するのに少なくとも十分な量のオピオイド拮抗薬のある量の使用であって、
ａ）ピルクラッシャーもしくは錠剤用乳鉢を使用して、または２つのスプーンを使用してスプーンで少なくとも４回粉砕して、１剤形の製剤を粉砕するステップと、
ｂ）前記製剤をスプーン上で、抽出剤として２ｍｌの沸騰した脱イオン水、水を沸騰させるのに必要な時間の加熱手段としてたばこ用ライターを使用して抽出するステップと、
ｃ）コットンを使用して溶液を濾過するステップと
を含むワンステップ抽出手順による、オピオイド作動薬を含む前記放出制御マトリックス製剤の抽出物であって、オピオイド拮抗薬は、前記抽出物中に、剤形中のオピオイド拮抗薬の全量に基づく重量パーセント量で、剤形中のオピオイド作動薬全量に基づく、抽出物中に存在するオピオイド作動薬の重量パーセント量より１５％ポイント超、好ましくは１０ポイント超、より好ましくは７％ポイント超少なく存在する
前記抽出物の形成を防止するための使用を対象とする。
更なる態様において、本発明は、少なくとも１種の疎水性ポリマーおよび少なくとも１種の脂肪アルコールまたは脂肪酸を含む疎水性材料、ならびに治療量のオピオイド作動薬および十分量のオピオイド拮抗薬を含む、均一な放出制御マトリックス製剤を含む放出制御剤形の形態で、オピオイド作動薬およびオピオイド拮抗薬の両方を同時に静脈内投与する場合の、前記治療量のオピオイド作動薬を実質的に拮抗するのに少なくとも十分な量のオピオイド拮抗薬のある量の使用であって、
ａ）ピルクラッシャーを使用して、１０個の剤形の製剤を粉砕するステップと、
ｂ）前記粉砕した製剤を、ガラスのバイアル中で、脱イオン水、塩酸（２Ｎ）、酢酸（２Ｎ）、水酸化ナトリウム溶液（０．１Ｎ、０．５Ｎ、１Ｎまたは２Ｎ）およびエタノール（４０％）の群から選択される１００ｍｌの抽出溶媒を使用し、少なくとも１５分間、少なくとも室温で振とうさせて抽出するステップと
を含むワンステップ抽出手順による、オピオイド作動薬を含む前記放出制御マトリックス製剤の抽出物であって、オピオイド拮抗薬は、前記抽出物中に、剤形中のオピオイド拮抗薬の全量に基づく重量パーセント量で、剤形中のオピオイド作動薬全量に基づく、抽出物中に存在するオピオイド作動薬の重量パーセント量より１０％ポイント超、好ましくは５％ポイント超、より好ましくは３％ポイント超少なく存在する
前記抽出物の形成を防止するための使用を対象とする。前記抽出物の形成が、たとえ１２０分間振とうされても防止されることが好ましい。前記抽出物の形成が、脱イオン水が抽出溶媒として使用され、抽出の際に脱イオン水を５０℃まで、好ましくは７５℃まで、最も好ましくは１００℃まで、５分間加熱する場合でも、なお防止されることが好ましい。
異なる態様において、本発明は、少なくとも１種の疎水性ポリマーおよび少なくとも１種の脂肪アルコールまたは脂肪酸を含む疎水性材料、ならびに治療量のオピオイド作動薬および十分量のオピオイド拮抗薬を含む、均一な放出制御マトリックス製剤を含む放出制御剤形の形態で、オピオイド作動薬およびオピオイド拮抗薬の両方を同時に静脈内投与する場合の、前記治療量のオピオイド作動薬を実質的に拮抗するのに少なくとも十分な量のオピオイド拮抗薬のある量の使用であって、
ａ）脱イオン水を７０℃に加熱するステップと、
ｂ）１剤形の未処理製剤を加え、１５分間撹拌するステップと、
ｃ）抽出物を分離するステップと
を含むワンステップ抽出手順による、オピオイド作動薬を含む前記放出制御マトリックス製剤の抽出物であって、オピオイド拮抗薬は、前記抽出物中に、剤形中のオピオイド拮抗薬の全量に基づく重量パーセント量で、剤形中のオピオイド作動薬全量に基づく、抽出物中に存在するオピオイド作動薬の重量パーセント量より１５％ポイント超、好ましくは１０％ポイント超少なく存在する
前記抽出物の形成を防止するための使用を対象とする。
本発明によれば、オピオイド作動薬は、アルフェンタニル、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、ベンジルモルヒネ、ベジトラミド、ブプレノルフィン、ブトルファノール、クロニタゼン、コデイン、デソモルヒネ、デキストロモラミド、デゾシン、ジアンプロミド、ジアモルフォン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアムブテン、ジオキサフェチルブチラート、ジピパノン、エプタゾシン、エトヘプタジン、エチルメチルチアムブテン、エチルモルヒネ、エトニタゼン、エトルフィン、ジヒドロエトルフィン、フェンタニルおよび誘導体、ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、ヒドロキシペチジン、イソメタドン、ケトベミドン、レボルファノール、レボルフェナシルモルファン、ロフェンタニル、メペリジン、メプタジノール、メタゾシン、メタドン、メトポン、モルヒネ、ミロフィン、ナルセイン、ニコモルヒネ、ノルレボルファノール、ノルメタドン、ナロルフィン、ナルブフェン、ノルモルヒネ、ノルピパノン、アヘン、オキシコドン、オキシモルフォン、パパベレタム、ペンタゾシン、フェナドキソン、フェノモルファン、フェナゾシン、フェノペリジン、ピミノジン、ピリトラミド、プロフェプタジン、プロメドール、プロペリジン、プロポキシフェン、スフェンタニル、チリジン、トラマドール、前述の任意の医薬として許容される塩および前述の任意の混合物などから選択され、好ましくはコデイン、モルヒネ、オキシコドン、ヒドロコドン、ヒドロモルフォンまたはオキシモルフォンの、任意の医薬として許容される塩から選択される。
本発明によればオピオイド拮抗薬はナロキソン、ナルトレキソンおよびナロルフィンの群より選択される。
本発明の好ましい実施形態によれば、オピオイド作動薬は塩酸オキシコドンであり、オピオイド拮抗薬は塩酸ナロキソンであり２：１の量比で使用される。
本発明によれば、剤形は、少なくとも１種の疎水性ポリマーおよび少なくとも１種の脂肪アルコールまたは脂肪酸を含む疎水性材料、ならびに前記治療量のオピオイド作動薬および前記十分量のオピオイド拮抗薬を含む均一な放出制御マトリックス製剤を含む。
好ましくは、疎水性材料はアルキルセルロース、特にエチルセルロースである。好ましくは疎水性材料、好ましくはアルキルセルロース、より好ましくはエチルセルロースの量は、放出制御マトリックス製剤の２０（重量）％未満であり、好ましくは１５（重量）％未満であり、最も好ましくは１０（重量）％未満であるが、５（重量）％は超える。アルキルセルロースは、粒子またはアルキルセルロース水分散液の形態で使用できる。
エチルセルロース粒子の場合、８０％トルエンおよび２０％アルコールの溶媒を用いて、５％溶液で２５℃においてＵｂｂｅｌｏｈｄｅ粘度計で測定した場合、エチルセルロースが３から１１０ｃＰの範囲の粘度を有することが好ましい。好ましくは粘度は１８から１１０ｃＰの範囲、最も好ましくは４１から４９ｃＰの範囲である。適切なエチルセルロースは、Ｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）Ｓｔａｎｄａｒｄ４５の商品名でＤｏｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙにより提供される。
エチルセルロース水分散液の場合、エチルセルロース２０ｃＰと、ジブチル／セバシン酸塩、アンモニウムの水酸化物、オレイン酸およびコロイド無水シリカとの分散液が好ましく、Ｓｕｒｌｅａｓｅ（登録商標）Ｅ−７−７０５０の商品名で利用できる。
本発明によれば疎水性ポリマーは、Ｃ12からＣ36の脂肪族アルコールおよび対応する脂肪酸、好ましくはステアリルアルコール、セチルアルコールおよびセトステアリルアルコールならびに対応するステアリン酸およびパルミチン酸ならびにこれらの混合物から選択される、少なくとも１種の第２の放出制御マトリックス材料と組み合わせて使用され、Ｃ12からＣ36の脂肪族アルコールまたは脂肪酸の量は、放出制御マトリックス製剤の好ましくは少なくとも５％、より好ましくは少なくとも１０（重量）％、より好ましくは少なくとも１５（重量）％、最も好ましくは２０から２５（重量）％である。
剤形は、疎水性ポリマーの他に好ましくはアルキル（エチル）セルロース、および脂肪族アルコールまたは脂肪酸、充填剤ならびに造粒補助剤、滑剤、染料、流動化剤および可塑剤などの追加の薬物／補助剤を含み得る。
ラクトース、グルコースまたはサッカロース、デンプンおよびこれらの加水分解物、微結晶セルロース、セラトース（ｃｅｌｌａｔｏｓｅ）、ソルビトールまたはマンニトールなどの糖アルコール、リン酸水素カルシウム、リン酸水素二カルシウムまたはリン酸三カルシウムなどのポリ可溶性カルシウム塩が、充填剤として使用できる。
ポビドンを造粒補助剤として使用できる。
高分散シリカ（Ａｅｒｏｓｉｌ（商標））、タルク、コーンスターチ、酸化マグネシウムおよびステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸カルシウムが、流動化剤または滑剤として好ましく使用できる。
ステアリン酸マグネシウムおよび／またはステアリン酸カルシウムは、滑剤として好ましく使用できる。水和したヒマシ油などの脂質もまた好ましく使用できる。
このような特定の実施形態によれば、製剤は、滑剤としてエチルセルロース、ステアリルアルコール、ステアリン酸マグネシウム、充填剤としてラクトース、造粒補助剤としてプロビドンを含むことが特に好ましい。
本発明に一致する、均一な放出制御マトリックス製剤またはこれらの予備段階の製造は、押出し技術によることが特に有利である。
好ましい一実施形態において、医薬製剤またはこれらの予備段階は、２つの軸を含む、同方向回転押出し機または異方向回転押出し機を用いた溶融押出しによって製造される。別のこのような好ましい実施形態は、１つまたは複数の軸を含む押出し機を用いた押出しによる製造である。これらの押出し機は、さらに混練エレメントを含んでもよい。
押出しもまた製薬技術において確立された製造方法であり、当業者には周知である。当業者は、押出し方法の際の様々なパラメーター、例えば供給速度、軸の速度、異なる押出し区域（可能な場合は）の加熱温度、水分含有量などが所望の特性の製品を製造するために変更可能であることをよく承知している。
前述のパラメーターは、使用する押出し機の特定の型次第である。押出しの際に、発明の製剤の成分を融解する加熱区域の温度は、特に異方向回転二軸押出し機（例えばＬｅｉｓｔｒｉｔｚ Ｍｉｃｒｏ １８ ＧＧＬ）を使用する場合は、４０から１２０℃、好ましくは５０から１００℃、より好ましくは５０から９０℃、さらにより好ましくは５０から７０℃であり、最も好ましくは５０から６５℃であってよい。当業者は、すべての加熱区域が加熱されなくてもよいことをよく承知している。特に、成分を混合する供給機の後ろは、２５℃前後に冷えていることが必要であると思われる。軸の速度は、特に異方向回転二軸押出し機（例えばＬｅｉｓｔｒｉｔｚ Ｍｉｃｒｏ １８ ＧＧＬ）を使用する場合は、１００から５００回転／分（ｒｐｍ）、好ましくは１００から２５０ｒｐｍ、より好ましくは１００から２００ｒｐｍ、最も好ましくは１５０ｒｐｍ前後で変更可能である。ノズルの形状および直径は、必要に応じて選択できる。一般的に使用される押出し機のノズルの直径は、通常１から１０ｍｍ、好ましくは２から８ｍｍ、最も好ましくは３から５ｍｍである。発明の製剤の製造に使用することができる押出し機の軸の長さ対直径の比率は、通常４０：１程度である。
一般的に、加熱区域の温度は、展開されるどのような温度も医薬的活性化合物を破壊できないように選択されるべきである。供給速度および軸の速度は、医薬的活性化合物が、押出しにより製造された製剤から、持続的に、独立して、不変の方法で放出されるように選択される。例えば、供給速度が増加する場合、遅れを確実に同じにするために、軸の速度はそれに応じて増加するべきであると思われる。
当業者は、前述のパラメーターすべてが特定の製造条件（押出し機の型、軸の形状、成分の数など）に依存しており、押出しにより製造される製剤が要求された放出を備えるように適用されるべきであろうことを承知している。
Ｃ12からＣ36の脂肪族アルコールまたは脂肪酸が溶融し、均一性を高めるために、溶融押出し法の間に、エチルセルロースを前記Ｃ12からＣ36の脂肪族アルコールまたは脂肪酸に溶解できることが好ましい。
本発明の好ましい実施形態によれば、エチルセルロースはマトリックス製剤の１０（重量）％未満であるが５（重量）％を超える量で使用され、Ｃ12からＣ36の脂肪族アルコールは２０％から２５（重量）％の量で使用されるステアリルアルコールであり、オピオイド作動薬は塩酸オキシコドンでありオピオイド拮抗薬は塩酸ナロキソンであり、これらは２：１の量比で剤形中に存在し、放出制御マトリックス製剤は溶融押出し法により調製される。
本発明によれば、得られた放出制御マトリックス製剤は多重微粒子の形態で使用でき、または製剤は錠剤に成形できる。多重微粒子または錠剤は、フィルムコーティングできる。フィルムコーティングにより、更なる放出制御が提供できる。好ましい実施形態においては、フィルムコーティングは更なる放出制御を提供しない。
本発明は、塩酸オキシコドン／塩酸ナロキソンを２：１の量比、即ち１０ｍｇ／５ｍｇおよび４０ｍｇ／２０ｍｇを用いてさらに説明する。しかし、以下の説明は単なる例示であると理解するべきであり、発明を全く制限しないと解釈するべきである。
１０ｍｇ／５ｍｇおよび２０ｍｇ／４０ｍｇの塩酸オキシコドンおよび塩酸ナロキソンを含む、オキシコドン／ナロキソン剤形の調製
１０ｍｇの塩酸オキシコドンおよび５ｍｇの塩酸ナロキソンを含む、オキシコドン／ナロキソン剤形
４０ｍｇの塩酸オキシコドンおよび２０ｍｇの塩酸ナロキソンを含む、オキシコドン／ナロキソン剤形
上記の剤形を溶融押出しにより調製した。
塩酸オキシコドンおよび塩酸ナロキソンを、ポビドン、エチルセルロース、ステアリルアルコールおよびラクトースとブレンドし、ブレンドをふるいにかけて塊を除去し、さらにブレンドした。ブレンドを、加熱した二軸押出し機を利用して溶融押出しし、引き延ばして糸状にし、顆粒を製造した。顆粒を、タルクおよびステアリン酸マグネシウムとブレンドし、カプセルの形状の錠剤に圧縮し、その後フィルムコーティングした。
タンパリング試験（TAMPER TESTS）
使用材料

２ｍｌ注射器 注射針
ＤＢプラスチパック（Plastipak）（登録商標） （０．９０×４０ｍｍ）
バッチ番号０５０２０１８ １００Ｓｔｅｒｉｃａｎ（商標）
バッチ番号９８Ｋ２９８２５１０
Ｂ／Ｂｒａｕｎ Ｍｅｌｓｕｎｇｅｎ／ドイツ

コットン
Ｌｏｈｍａｎｎ Ｒａｕｓｃｈｅｒ
バッチ番号１０５５３１４
Ｒｅｎｇｓｄｏｒｆ、ドイツ

ＡＣＵ医療用ピルクラッシャー EZ-SWALLOW（登録商標）ピルクラッシャー
Health Enterprises, Inc. American Medical Industries
Ｎｏｒｔｈ Ａｔｔｌｅｂｏｒｏ、 Dell Papids, USA
米国マサチューセッツ州０２７６０

錠剤用乳鉢
Ｍｅｄｉ−Ｇｌｏｂｅ（商標）、Ｖｅｒｔｒｉｅｂｓ ＧｍｂＨ
Ｅｐｐｓｔｅｉｎ、ドイツ
抽出試験
１）（静脈注射）静脈注射投与技術を評価する方法は、実施例１または２の錠剤を粉砕するステップ、その後少量の水に抽出するステップを含む。得られた溶液をその後インスリン用注射器に引き入れた。錠剤の粉砕は、異なるピルクラッシャーおよびステンレス製のテーブルスプーンを使用して行った。
加熱押出し手順を使用して、オピオイドを粉砕した材料から抽出する。この手順には、２ｍｌの水（水道水または脱イオン水（Ｄ水））、スプーン上で溶液を加熱するためのたばこ用ライター、溶液を濾過するためのコットンおよび分析のためにろ液をフラスコへ移すためのインスリン用注射器が必要である。各実験を、３回反復した。
材料から抽出したオキシコドンおよびナロキソンの量を、波長２３０ｎｍにおける紫外線検出を伴うＨＰＬＣ法検査を使用して評価した。回収率は、試験開始時に測定した、錠剤中のオキシコドンおよびナロキソンの全量に基づいて計算した。
２）（簡易抽出）簡易抽出による製品のタンパリングをシミュレートするために、剤形をピルクラッシャーで粉砕し（1実験当たり実施例１または２の錠剤１０錠）、１００ｍｌの抽出溶媒（Ｄ水、酸性、塩基性および４０％エタノールの媒体）と組み合わせ、特定の温度に加熱し、１５分間および１２０分間振とうし、抽出性を分析した。各実験を３回反復した。
材料から抽出したオキシコドンおよびナロキソンの量を、波長２３０ｎｍにおける紫外線検出を伴うＨＰＬＣ法検査を使用して評価した。回収率は、試験開始時に測定した、オキシコドンおよびナロキソンの全量に基づいて計算した。
３）（追加試験）未処理剤形を、温かいノンアルコールの飲み物で飲み込む効果をシミュレートするために、脱イオン水（Ｄ水）を７０℃に温めて実施例１または２の未処理錠剤を加え、１５分間撹拌した。室温に冷ました後で、濁った溶液をフラスコに移し、ｐＨを測定した。各実験を３回反復した。
材料（濁った溶液）から抽出したオキシコドンおよびナロキソンの量を、波長２３０ｎｍにおける紫外線検出を伴うＨＰＬＣ法検査を使用して評価した。回収率は、試験開始時に測定した、オキシコドンおよびナロキソンの全量に基づいて計算した。
試験手順の詳細を以下の表２に要約する。
試験結果は以下の通りである。
結果をさらに図１および２に示した。
結果をさらに図３および４に示した。
結果をさらに図５から７に示した。
結果をさらに図８から１０に示した。
結果をさらに図１１に示した。
すべての実験結果が、通常の路上での乱用、即ちオキシコドン／ナロキソン錠剤から、オキシコドンをナロキソンから分離することが不可能であることを裏付けた。抽出元の錠剤に存在する量に基づく、試験により抽出されたオキシコドンおよびナロキソンの相対量の差（Δ％ポイント）は、抽出されたオキシコドンの相対量が大きい場合ほど小さい。
簡易抽出および／または異なる粉砕方法によっても、成分のオキシコドンとナロキソンとをお互いから分離することは不可能である。
両方の薬物の回収率は、塩基性媒体での簡易抽出を除く、すべての実験において同程度である。これらの実験において、オキシコドンの抽出濃度がナロキソンより有意に低いことが観察できる。濾過後に残った塊は、いずれの従来の乱用行動にも使用できない。濾過後に残った塊はまだ錠剤マトリックスとオキシコドンを含んでおり、強い苛性の液が染み込んでいる。精製手順には高度な抽出を実施する能力に応じるので、おそらく路上では実践できないであろう。
実施例１および２の抽出試験の結果を示した図である。 実施例１および２の抽出試験の結果を示した図である。 実施例１および２の抽出試験の結果を示した図である。 実施例１および２の抽出試験の結果を示した図である。 実施例１および２の抽出試験の結果を示した図である。 実施例１および２の抽出試験の結果を示した図である。 実施例１および２の抽出試験の結果を示した図である。 実施例１および２の抽出試験の結果を示した図である。 実施例１および２の抽出試験の結果を示した図である。 実施例１および２の抽出試験の結果を示した図である。 実施例１および２の抽出試験の結果を示した図である。

Claims (20)

  1. 少なくとも１種の疎水性ポリマーおよび少なくとも１種の脂肪アルコールまたは脂肪酸を含む疎水性材料、ならびに治療量のオピオイド作動薬および十分量のオピオイド拮抗薬を含む、均一な放出制御マトリックス製剤を含む放出制御剤形の形態で、オピオイド作動薬およびオピオイド拮抗薬の両方を同時に静脈内投与する場合の、前記治療量のオピオイド作動薬を実質的に拮抗するのに少なくとも十分な量のオピオイド拮抗薬のある量の使用であって、
    ａ）ピルクラッシャーもしくは錠剤用乳鉢を使用して、または２つのスプーンを使用してスプーンで少なくとも４回粉砕して、１剤形の製剤を粉砕するステップと、
    ｂ）１剤形の粉砕した製剤を、抽出剤として２ｍｌの沸騰した水道水、および加熱手段としてたばこ用ライターを使用して、水を沸騰させるのに必要な時間スプーン上で抽出するステップと、
    ｃ）コットンを使用して溶液を濾過するステップと
    を含むワンステップ抽出手順による、オピオイド作動薬を含む前記放出制御マトリックス製剤の抽出物であって、前記オピオイド拮抗薬は、前記抽出物中に、剤形中のオピオイド拮抗薬の全量に基づく重量パーセント量で、剤形中のオピオイド作動薬全量に基づく、抽出物中に存在するオピオイド作動薬の重量パーセント量より２０％ポイント超少なく存在する
    前記抽出物の形成を防止するための使用。
  2. 前記オピオイド拮抗薬が、前記抽出物中に、剤形中のオピオイド拮抗薬の全量に基づく重量パーセント量で、剤形中のオピオイド作動薬全量に基づく、抽出物中に存在するオピオイド作動薬の重量パーセント量より１５％ポイント超、好ましくは１２％ポイント超少なく存在する抽出物の形成を防止するための、請求項１に記載の使用。
  3. 少なくとも１種の疎水性ポリマーおよび少なくとも１種の脂肪アルコールまたは脂肪酸を含む疎水性材料、ならびに治療量のオピオイド作動薬および十分量のオピオイド拮抗薬を含む、均一な放出制御マトリックス製剤を含む放出制御剤形の形態で、オピオイド作動薬およびオピオイド拮抗薬の両方を同時に静脈内投与する場合の、前記治療量のオピオイド作動薬を実質的に拮抗するのに少なくとも十分な量のオピオイド拮抗薬のある量の使用であって、
    ａ）ピルクラッシャーもしくは錠剤用乳鉢を使用して、または２つのスプーンを使用してスプーンで少なくとも４回粉砕して、１剤形の製剤を粉砕するステップと、
    ｂ）前記製剤をスプーン上で、抽出剤として２ｍｌの沸騰した脱イオン水、水を沸騰させるのに必要な時間の加熱手段としてたばこ用ライターを使用して抽出するステップと、
    ｃ）コットンを使用して溶液を濾過するステップと
    を含むワンステップ抽出手順による、オピオイド作動薬を含む前記放出制御マトリックス製剤の抽出物であって、前記オピオイド拮抗薬は、前記抽出物中に、剤形中のオピオイド拮抗薬の全量に基づく重量パーセント量で、剤形中のオピオイド作動薬全量に基づく、抽出物中に存在するオピオイド作動薬の重量パーセント量より１５％ポイント超少なく存在する
    前記抽出物の形成を防止するための使用。
  4. 前記オピオイド拮抗薬が、前記抽出物中に、剤形中のオピオイド拮抗薬の全量に基づく重量パーセント量で、剤形中のオピオイド作動薬全量に基づく、抽出物中に存在するオピオイド作動薬の重量パーセント量より１０％ポイント超、好ましくは７％ポイント超少なく存在する抽出物の形成を防止するための、請求項１に記載の使用。
  5. 少なくとも１種の疎水性ポリマーおよび少なくとも１種の脂肪アルコールまたは脂肪酸を含む疎水性材料、ならびに治療量のオピオイド作動薬および十分量のオピオイド拮抗薬を含む、均一な放出制御マトリックス製剤を含む放出制御剤形の形態で、オピオイド作動薬およびオピオイド拮抗薬の両方を同時に静脈内投与する場合の、前記治療量のオピオイド作動薬を実質的に拮抗するのに少なくとも十分な量のオピオイド拮抗薬のある量の使用であって、
    ａ）ピルクラッシャーを使用して、１０個の剤形の製剤を粉砕するステップと、
    ｂ）前記粉砕した製剤を、ガラスのバイアル中で、脱イオン水、塩酸（２Ｎ）、酢酸（２Ｎ）、水酸化ナトリウム溶液（０．１Ｎ、０．５Ｎ、１Ｎまたは２Ｎ）およびエタノール（４０％）の群から選択される１００ｍｌの抽出溶媒を使用し、少なくとも１５分間、少なくとも室温で振とうさせて抽出するステップと
    を含むワンステップ抽出手順による、オピオイド作動薬を含む前記放出制御マトリックス製剤の抽出物であって、前記オピオイド拮抗薬は、前記抽出物中に、剤形中のオピオイド拮抗薬の全量に基づく重量パーセント量で、剤形中のオピオイド作動薬全量に基づく、抽出物中に存在するオピオイド作動薬の重量パーセント量より１０％ポイント超少なく存在する
    前記抽出物の形成を防止するための使用。
  6. 前記オピオイド拮抗薬が、前記抽出物中に、剤形中のオピオイド拮抗薬の全量に基づく重量パーセント量で、剤形中のオピオイド作動薬全量に基づく、抽出物中に存在するオピオイド作動薬の重量パーセント量より５％ポイント超、または３％ポイント超少なく存在する抽出物の形成を防止するための、請求項５に記載の使用。
  7. 振とうが１２０分間行われる、抽出物の形成を防止するための、請求項５または６に記載の使用。
  8. 脱イオン水を抽出溶媒として使用し、抽出中に脱イオン水を５０℃、好ましくは７５℃、最も好ましくは１００℃に５分間加熱する抽出物の形成を防止するための、請求項５から７のいずれか一項に記載の使用。
  9. 少なくとも１種の疎水性ポリマーおよび少なくとも１種の脂肪アルコールまたは脂肪酸を含む疎水性材料、ならびに治療量のオピオイド作動薬および十分量のオピオイド拮抗薬を含む、均一な放出制御マトリックス製剤を含む放出制御剤形の形態で、オピオイド作動薬およびオピオイド拮抗薬の両方を同時に静脈内投与する場合の、前記治療量のオピオイド作動薬を実質的に拮抗するのに少なくとも十分な量のオピオイド拮抗薬のある量の使用であって、
    ａ）脱イオン水を７０℃に加熱するステップと、
    ｂ）１剤形の未処理製剤を加え、１５分間撹拌するステップと、
    ｃ）抽出物を分離するステップと
    を含むワンステップ抽出手順による、オピオイド作動薬を含む前記放出制御マトリックス製剤の抽出物であって、前記オピオイド拮抗薬は、前記抽出物中に、剤形中のオピオイド拮抗薬の全量に基づく重量パーセント量で、剤形中のオピオイド作動薬全量に基づく、抽出物中に存在するオピオイド作動薬の重量パーセント量より１５％ポイント超少なく存在する
    前記抽出物の形成を防止するための使用。
  10. 前記オピオイド拮抗薬が、前記抽出物中に、剤形中のオピオイド拮抗薬の全量に基づく重量パーセント量で、剤形中のオピオイド作動薬全量に基づく、抽出物中に存在するオピオイド作動薬の重量パーセント量より１０％ポイント超少なく存在する抽出物の形成を防止するための、請求項９に記載の使用。
  11. 前記製剤が、均一なマトリックスを成形するために溶融押出しステップにより調製される、請求項１から１０のいずれか一項に記載の使用。
  12. 前記オピオイドが、アルフェンタニル、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、ベンジルモルヒネ、ベジトラミド、ブプレノルフィン、ブトルファノール、クロニタゼン、コデイン、デソモルヒネ、デキストロモラミド、デゾシン、ジアンプロミド、ジアモルフォン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアムブテン、ジオキサフェチルブチラート、ジピパノン、エプタゾシン、エトヘプタジン、エチルメチルチアムブテン、エチルモルヒネ、エトニタゼン、エトルフィン、ジヒドロエトルフィン、フェンタニルおよび誘導体、ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、ヒドロキシペチジン、イソメタドン、ケトベミドン、レボルファノール、レボルフェナシルモルファン、ロフェンタニル、メペリジン、メプタジノール、メタゾシン、メタドン、メトポン、モルヒネ、ミロフィン、ナルセイン、ニコモルヒネ、ノルレボルファノール、ノルメタドン、ナロルフィン、ナルブフェン、ノルモルヒネ、ノルピパノン、アヘン、オキシコドン、オキシモルフォン、パパベレタム、ペンタゾシン、フェナドキソン、フェノモルファン、フェナゾシン、フェノペリジン、ピミノジン、ピリトラミド、プロフェプタジン、プロメドール、プロペリジン、プロポキシフェン、スフェンタニル、チリジン、トラマドール、前述のいずれかの医薬として許容される塩および前述のいずれかの混合物などから選択され、好ましくはコデイン、モルヒネ、オキシコドン、ヒドロコドン、ヒドロモルフォンまたはオキシモルフォンのいずれかの医薬として許容される塩から選択される、請求項１から11のいずれか一項に記載の使用。
  13. 前記オピオイド拮抗薬が、ナロキソン、ナルトレキソンおよびナロルフィンの群から選択される、請求項１から12のいずれか一項に記載の使用。
  14. 前記オピオイド作動薬が塩酸オキシコドンであり、前記オピオイド拮抗薬が塩酸ナロキソンである、請求項１から13のいずれか一項に記載の使用。
  15. 前記オピオイド作動薬が塩酸オキシコドンであり、前記オピオイド拮抗薬が塩酸ナロキソンであり、これらが剤形中に２：１の量比で存在する、請求項１から14のいずれか一項に記載の使用。
  16. 前記疎水性ポリマーがアルキルセルロース、好ましくはエチルセルロースである、請求項１から15のいずれか一項に記載の使用。
  17. 前記アルキルセルロース、好ましくは前記エチルセルロースの量が、前記マトリックス製剤の２０（重量）％未満であり、好ましくは１５（重量）％未満であり、最も好ましくは１０（重量）％未満であるが、５（重量）％は超える、請求項１６に記載の使用。
  18. 前記脂肪アルコールまたは脂肪酸が、Ｃ12からＣ36の脂肪族アルコールまたは脂肪酸、好ましくはステアリルアルコール、セチルアルコール、セトステアリルアルコール、ステアリン酸、パルミチン酸およびこれらの混合物から選択される、請求項１から17のいずれか一項に記載の使用。
  19. 前記Ｃ12からＣ36の脂肪族アルコールまたは脂肪酸の量が、前記マトリックス製剤の少なくとも５％、より好ましくは少なくとも１０（重量）％、より好ましくは少なくとも１５（重量）％、最も好ましくは２０から２５（重量）％である、請求項１８に記載の使用。
  20. 前記エチルセルロースの量が、前記マトリックス製剤の１０（重量）％未満であり、さらに２０から２５（重量）％の量のステアリルアルコールを含み、かつ、塩酸オキシコドンと塩酸ナロキソンとを２：１の量比で含む、請求項１６に記載の使用。
JP2008551790A 2006-01-27 2007-01-25 タンパリング防止剤形 Expired - Fee Related JP5714215B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP06001754.8 2006-01-27
EP06001754A EP1813276A1 (en) 2006-01-27 2006-01-27 Tamper resistant dosage forms
PCT/EP2007/050751 WO2007085637A1 (en) 2006-01-27 2007-01-25 Tamper resistant dosage forms

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2012184721A Division JP2012255019A (ja) 2006-01-27 2012-08-24 タンパリング防止剤形

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2009524626A true JP2009524626A (ja) 2009-07-02
JP5714215B2 JP5714215B2 (ja) 2015-05-07

Family

ID=35987132

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2008551790A Expired - Fee Related JP5714215B2 (ja) 2006-01-27 2007-01-25 タンパリング防止剤形
JP2012184721A Pending JP2012255019A (ja) 2006-01-27 2012-08-24 タンパリング防止剤形

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2012184721A Pending JP2012255019A (ja) 2006-01-27 2012-08-24 タンパリング防止剤形

Country Status (32)

Country Link
US (4) US20090169626A1 (ja)
EP (4) EP1813276A1 (ja)
JP (2) JP5714215B2 (ja)
KR (2) KR20080091265A (ja)
CN (1) CN101374521B (ja)
AP (1) AP2258A (ja)
AR (1) AR059194A1 (ja)
AU (1) AU2007209290B2 (ja)
BR (1) BRPI0706952A2 (ja)
CA (1) CA2640339C (ja)
CO (1) CO6220959A2 (ja)
CY (1) CY1113122T1 (ja)
DE (1) DE202007019381U1 (ja)
DK (1) DK1986650T3 (ja)
EA (1) EA017635B1 (ja)
ES (1) ES2389223T3 (ja)
GE (1) GEP20125578B (ja)
HK (1) HK1123748A1 (ja)
HR (1) HRP20120619T1 (ja)
IL (1) IL192973A (ja)
MA (1) MA30310B1 (ja)
ME (1) ME01437B (ja)
NZ (1) NZ570358A (ja)
PL (1) PL1986650T3 (ja)
PT (1) PT1986650E (ja)
RS (1) RS52428B (ja)
SG (1) SG169353A1 (ja)
SI (1) SI1986650T1 (ja)
TN (1) TNSN08313A1 (ja)
TW (1) TWI463983B (ja)
WO (1) WO2007085637A1 (ja)
ZA (1) ZA200806965B (ja)

Cited By (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10300141B2 (en) 2010-09-02 2019-05-28 Grünenthal GmbH Tamper resistant dosage form comprising inorganic salt
US10335373B2 (en) 2012-04-18 2019-07-02 Grunenthal Gmbh Tamper resistant and dose-dumping resistant pharmaceutical dosage form
US10369109B2 (en) 2002-06-17 2019-08-06 Grünenthal GmbH Abuse-proofed dosage form
US10449547B2 (en) 2013-11-26 2019-10-22 Grünenthal GmbH Preparation of a powdery pharmaceutical composition by means of cryo-milling
US10493033B2 (en) 2009-07-22 2019-12-03 Grünenthal GmbH Oxidation-stabilized tamper-resistant dosage form
US10624862B2 (en) 2013-07-12 2020-04-21 Grünenthal GmbH Tamper-resistant dosage form containing ethylene-vinyl acetate polymer
US10675278B2 (en) 2005-02-04 2020-06-09 Grünenthal GmbH Crush resistant delayed-release dosage forms
US10695297B2 (en) 2011-07-29 2020-06-30 Grünenthal GmbH Tamper-resistant tablet providing immediate drug release
US10729658B2 (en) 2005-02-04 2020-08-04 Grünenthal GmbH Process for the production of an abuse-proofed dosage form
US10842750B2 (en) 2015-09-10 2020-11-24 Grünenthal GmbH Protecting oral overdose with abuse deterrent immediate release formulations
US10864164B2 (en) 2011-07-29 2020-12-15 Grünenthal GmbH Tamper-resistant tablet providing immediate drug release
US11224576B2 (en) 2003-12-24 2022-01-18 Grünenthal GmbH Process for the production of an abuse-proofed dosage form
US11844865B2 (en) 2004-07-01 2023-12-19 Grünenthal GmbH Abuse-proofed oral dosage form

Families Citing this family (46)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2001526228A (ja) 1997-12-22 2001-12-18 ユーロ−セルティーク，エス．エイ． オピオイド作動薬／拮抗薬の併用
US6375957B1 (en) 1997-12-22 2002-04-23 Euro-Celtique, S.A. Opioid agonist/opioid antagonist/acetaminophen combinations
US20030065002A1 (en) 2001-05-11 2003-04-03 Endo Pharmaceuticals, Inc. Abuse-resistant controlled-release opioid dosage form
PT1492506E (pt) 2002-04-05 2009-03-16 Euro Celtique Sa Matriz para libertação sustentada, invariante e independente de compostos activos
ES2760464T3 (es) 2003-04-29 2020-05-14 Nalpropion Pharmaceuticals Inc Composiciones para afectar a la pérdida de peso
DE10336400A1 (de) 2003-08-06 2005-03-24 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte Darreichungsform
US20070048228A1 (en) 2003-08-06 2007-03-01 Elisabeth Arkenau-Maric Abuse-proofed dosage form
EP1604666A1 (en) 2004-06-08 2005-12-14 Euro-Celtique S.A. Opioids for the treatment of the Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD)
EP1702558A1 (en) 2005-02-28 2006-09-20 Euro-Celtique S.A. Method and device for the assessment of bowel function
BRPI0618918B8 (pt) 2005-11-22 2021-05-25 Nalpropion Pharmaceuticals Llc uso de um primeiro composto e um segundo composto para tratar uma condição de glicose sanguínea
US8916195B2 (en) 2006-06-05 2014-12-23 Orexigen Therapeutics, Inc. Sustained release formulation of naltrexone
CN101573103A (zh) 2006-11-09 2009-11-04 奥雷西根治疗公司 用于施用重量减轻药物的单位剂量包装和方法
AU2009207796B2 (en) 2008-01-25 2014-03-27 Grunenthal Gmbh Pharmaceutical dosage form
LT2273983T (lt) 2008-05-09 2016-10-25 Grünenthal GmbH Tarpinės miltelių kompozicijos gamybos būdas ir galutinė kieta dozavimo forma naudojant purškalo kietinimo stadija
WO2009158114A1 (en) 2008-05-30 2009-12-30 Orexigen Therapeutics, Inc. Methods for treating visceral fat conditions
DK2405915T3 (en) 2009-03-10 2019-02-11 Euro Celtique Sa PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS WITH IMMEDIATE RELEASE INCLUDING OXYCODON AND NALOXON
GB0909680D0 (en) * 2009-06-05 2009-07-22 Euro Celtique Sa Dosage form
TW201105316A (en) 2009-07-22 2011-02-16 Gruenenthal Gmbh Hot-melt extruded pharmaceutical dosage form
KR20120124423A (ko) 2010-01-11 2012-11-13 오렉시젠 세러퓨틱스 인크. 주우울증 환자들에 있어서 체중 감량 치료를 제공하는 방법
CN101768164B (zh) * 2010-01-25 2011-09-14 海南数尔药物研究有限公司 一种高纯度的盐酸纳洛酮化合物
ES2606227T3 (es) 2010-02-03 2017-03-23 Grünenthal GmbH Preparación de una composición farmacéutica en polvo mediante una extrusora
US9901540B2 (en) 2010-05-10 2018-02-27 Euro-Celtique S.A. Combination of active loaded granules with additional actives
CN103002882B (zh) 2010-05-10 2016-03-02 欧洲凯尔特公司 不含活性剂之颗粒及包含其之片剂的制备
BR112012028773A2 (pt) 2010-05-10 2016-07-19 Euro Celtique Sa composições farmacêuticas compreendendo hidromorfona e naloxona
RU2607499C2 (ru) 2010-09-02 2017-01-10 Грюненталь Гмбх Устойчивая к разрушению лекарственная форма, которая содержит анионный полимер
AT511581A1 (de) * 2011-05-26 2012-12-15 G L Pharma Gmbh Orale retardierende formulierung
CA2864949A1 (en) 2012-02-28 2013-09-06 Grunenthal Gmbh Tamper-resistant dosage form comprising pharmacologically active compound and anionic polymer
US10064945B2 (en) 2012-05-11 2018-09-04 Gruenenthal Gmbh Thermoformed, tamper-resistant pharmaceutical dosage form containing zinc
ES2436344B1 (es) * 2012-05-29 2014-08-07 Onedose Pharma, S.L. Composición farmacéutica de diacetilmorfina y naloxona para administración oral
PL2858640T3 (pl) 2012-06-06 2020-10-05 Nalpropion Pharmaceuticals Llc Kompozycja do zastosowania w sposobie leczenia nadwagi i otyłości u pacjentów z wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym
BR112015000320B1 (pt) 2012-07-12 2023-03-07 SpecGx LLC Composições farmacêuticas dissuasivas de abuso e seu processo de preparação
HU231191B1 (hu) 2013-04-15 2021-08-30 Szegedi Tudományegyetem Izotóp tartalmú morfin molekulák
EP3003283A1 (en) 2013-05-29 2016-04-13 Grünenthal GmbH Tamper resistant dosage form with bimodal release profile
MX371432B (es) 2013-05-29 2020-01-30 Gruenenthal Gmbh Forma de dosificacion resistente al uso indebido que contiene una o mas particulas.
WO2015011189A1 (en) 2013-07-23 2015-01-29 Euro-Celtique S.A. A combination of oxycodone and naloxone for use in treating pain in patients suffering from pain and a disease resulting in intestinal dysbiosis and/or increasing the risk for intestinal bacterial translocation
CA3042642A1 (en) 2013-08-12 2015-02-19 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Extruded immediate release abuse deterrent pill
JP6232135B2 (ja) 2013-11-13 2017-11-15 ユーロ−セルティーク エス．エイ． 疼痛およびオピオイドによる腸機能障害症候群の治療のためのヒドロモルホンおよびナロキソン
US8969371B1 (en) 2013-12-06 2015-03-03 Orexigen Therapeutics, Inc. Compositions and methods for weight loss in at risk patient populations
US9492444B2 (en) 2013-12-17 2016-11-15 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Extruded extended release abuse deterrent pill
WO2015095391A1 (en) 2013-12-17 2015-06-25 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Extruded extended release abuse deterrent pill
JP2017518980A (ja) 2014-05-12 2017-07-13 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング タペンタドールを含む、改変防止即時放出カプセル製剤
AU2015266117A1 (en) 2014-05-26 2016-11-24 Grunenthal Gmbh Multiparticles safeguarded against ethanolic dose-dumping
CA2955229C (en) 2014-07-17 2020-03-10 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Immediate release abuse deterrent liquid fill dosage form
TW201613590A (en) * 2014-09-12 2016-04-16 Purdue Pharma Lp Systems and methods for attenuating opioid-induced euphoria
EP3209282A4 (en) 2014-10-20 2018-05-23 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Extended release abuse deterrent liquid fill dosage form
EP3285745A1 (en) 2015-04-24 2018-02-28 Grünenthal GmbH Tamper-resistant dosage form with immediate release and resistance against solvent extraction

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2001526229A (ja) * 1997-12-22 2001-12-18 ユーロ−セルティーク，エス．エイ． オピオイド投薬剤形の乱用を防止する方法
JP2005504041A (ja) * 2001-08-06 2005-02-10 ユーロ−セルティーク，エス．エイ． 放出可能な及び封鎖されたアンタゴニストを有するオピオイドアゴニスト製剤
JP2005528375A (ja) * 2002-04-05 2005-09-22 ユーロ−セルティーク エス．エイ． オキシコドン及びナロキソンを含有する医薬製剤

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3173876A (en) * 1960-05-27 1965-03-16 John C Zobrist Cleaning methods and compositions
NL271831A (ja) * 1960-11-29
US3276586A (en) * 1963-08-30 1966-10-04 Rosaen Filter Co Indicating means for fluid filters
NL6714885A (ja) * 1967-11-02 1969-05-06
US3541006A (en) * 1968-07-03 1970-11-17 Amicon Corp Ultrafiltration process
US3541005A (en) * 1969-02-05 1970-11-17 Amicon Corp Continuous ultrafiltration of macromolecular solutions
US3845770A (en) * 1972-06-05 1974-11-05 Alza Corp Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent
US3916899A (en) * 1973-04-25 1975-11-04 Alza Corp Osmotic dispensing device with maximum and minimum sizes for the passageway
US3916889A (en) * 1973-09-28 1975-11-04 Sandoz Ag Patient ventilator apparatus
GB1478759A (en) * 1974-11-18 1977-07-06 Alza Corp Process for forming outlet passageways in pills using a laser
US4077407A (en) * 1975-11-24 1978-03-07 Alza Corporation Osmotic devices having composite walls
US4063064A (en) * 1976-02-23 1977-12-13 Coherent Radiation Apparatus for tracking moving workpiece by a laser beam
US4285987A (en) * 1978-10-23 1981-08-25 Alza Corporation Process for manufacturing device with dispersion zone
US4200098A (en) * 1978-10-23 1980-04-29 Alza Corporation Osmotic system with distribution zone for dispensing beneficial agent
US4861598A (en) * 1986-07-18 1989-08-29 Euroceltique, S.A. Controlled release bases for pharmaceuticals
DE3812567A1 (de) * 1988-04-15 1989-10-26 Basf Ag Verfahren zur herstellung pharmazeutischer mischungen
US5273760A (en) * 1991-12-24 1993-12-28 Euroceltigue, S.A. Stabilized controlled release substrate having a coating derived from an aqueous dispersion of hydrophobic polymer
US5286493A (en) * 1992-01-27 1994-02-15 Euroceltique, S.A. Stabilized controlled release formulations having acrylic polymer coating
US5472712A (en) * 1991-12-24 1995-12-05 Euroceltique, S.A. Controlled-release formulations coated with aqueous dispersions of ethylcellulose
US5324351A (en) * 1992-08-13 1994-06-28 Euroceltique Aqueous dispersions of zein and preparation thereof
US5411745A (en) * 1994-05-25 1995-05-02 Euro-Celtique, S.A. Powder-layered morphine sulfate formulations
US20020006964A1 (en) * 1995-05-16 2002-01-17 Young James W. Methods of using and compositions comprising (+) sibutramine optionally in combination with other pharmacologically active compounds
JP2001526228A (ja) * 1997-12-22 2001-12-18 ユーロ−セルティーク，エス．エイ． オピオイド作動薬／拮抗薬の併用
DE19938823A1 (de) * 1999-08-19 2001-02-22 Boehringer Ingelheim Pharma Medikamentöse Behandlung des Restless Leg Syndroms
US7223421B2 (en) * 2000-06-30 2007-05-29 Mcneil-Ppc, Inc. Teste masked pharmaceutical particles
WO2003026676A1 (en) * 2001-09-24 2003-04-03 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Anticonvulsant derivatives useful for the treatment of restless limb syndrome and periodic limb movement disorder
EP1604666A1 (en) * 2004-06-08 2005-12-14 Euro-Celtique S.A. Opioids for the treatment of the Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD)

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2001526229A (ja) * 1997-12-22 2001-12-18 ユーロ−セルティーク，エス．エイ． オピオイド投薬剤形の乱用を防止する方法
JP2005504041A (ja) * 2001-08-06 2005-02-10 ユーロ−セルティーク，エス．エイ． 放出可能な及び封鎖されたアンタゴニストを有するオピオイドアゴニスト製剤
JP2005528375A (ja) * 2002-04-05 2005-09-22 ユーロ−セルティーク エス．エイ． オキシコドン及びナロキソンを含有する医薬製剤

Cited By (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10369109B2 (en) 2002-06-17 2019-08-06 Grünenthal GmbH Abuse-proofed dosage form
US11224576B2 (en) 2003-12-24 2022-01-18 Grünenthal GmbH Process for the production of an abuse-proofed dosage form
US11844865B2 (en) 2004-07-01 2023-12-19 Grünenthal GmbH Abuse-proofed oral dosage form
US10675278B2 (en) 2005-02-04 2020-06-09 Grünenthal GmbH Crush resistant delayed-release dosage forms
US10729658B2 (en) 2005-02-04 2020-08-04 Grünenthal GmbH Process for the production of an abuse-proofed dosage form
US10493033B2 (en) 2009-07-22 2019-12-03 Grünenthal GmbH Oxidation-stabilized tamper-resistant dosage form
US10300141B2 (en) 2010-09-02 2019-05-28 Grünenthal GmbH Tamper resistant dosage form comprising inorganic salt
US10695297B2 (en) 2011-07-29 2020-06-30 Grünenthal GmbH Tamper-resistant tablet providing immediate drug release
US10864164B2 (en) 2011-07-29 2020-12-15 Grünenthal GmbH Tamper-resistant tablet providing immediate drug release
US10335373B2 (en) 2012-04-18 2019-07-02 Grunenthal Gmbh Tamper resistant and dose-dumping resistant pharmaceutical dosage form
US10624862B2 (en) 2013-07-12 2020-04-21 Grünenthal GmbH Tamper-resistant dosage form containing ethylene-vinyl acetate polymer
US10449547B2 (en) 2013-11-26 2019-10-22 Grünenthal GmbH Preparation of a powdery pharmaceutical composition by means of cryo-milling
US10842750B2 (en) 2015-09-10 2020-11-24 Grünenthal GmbH Protecting oral overdose with abuse deterrent immediate release formulations

Also Published As

Publication number Publication date
EA017635B1 (ru) 2013-02-28
EA200801758A1 (ru) 2009-02-27
CA2640339A1 (en) 2007-08-02
CN101374521B (zh) 2016-11-16
KR20080091265A (ko) 2008-10-09
AU2007209290B2 (en) 2011-03-17
JP5714215B2 (ja) 2015-05-07
TWI463983B (zh) 2014-12-11
CY1113122T1 (el) 2016-04-13
CA2640339C (en) 2013-03-19
NZ570358A (en) 2012-01-12
US20140094481A1 (en) 2014-04-03
DE202007019381U1 (de) 2012-02-20
AU2007209290A1 (en) 2007-08-02
KR20110122775A (ko) 2011-11-10
AR059194A1 (es) 2008-03-12
IL192973A (en) 2014-04-30
AP2008004578A0 (en) 2008-08-31
TNSN08313A1 (fr) 2009-12-29
IL192973A0 (en) 2009-02-11
TW200808318A (en) 2008-02-16
CO6220959A2 (es) 2010-11-19
ZA200806965B (en) 2009-07-29
DK1986650T3 (da) 2012-08-13
CN101374521A (zh) 2009-02-25
US20120101118A1 (en) 2012-04-26
PL1986650T3 (pl) 2012-11-30
WO2007085637A1 (en) 2007-08-02
SI1986650T1 (sl) 2012-11-30
ES2389223T3 (es) 2012-10-24
GEP20125578B (en) 2012-07-25
JP2012255019A (ja) 2012-12-27
AU2007209290A8 (en) 2008-09-18
MA30310B1 (fr) 2009-04-01
EP1813276A1 (en) 2007-08-01
ME01437B (me) 2013-06-20
EP1986650B1 (en) 2012-06-13
BRPI0706952A2 (pt) 2011-04-12
EP2308494A1 (en) 2011-04-13
EP2311458A1 (en) 2011-04-20
EP1986650A1 (en) 2008-11-05
US20170348238A1 (en) 2017-12-07
HK1123748A1 (en) 2009-06-26
AP2258A (en) 2011-07-21
US20090169626A1 (en) 2009-07-02
PT1986650E (pt) 2012-08-24
SG169353A1 (en) 2011-03-30
HRP20120619T1 (hr) 2012-10-31
RS52428B (en) 2013-02-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5714215B2 (ja) タンパリング防止剤形
US20180153812A1 (en) Alcohol resistant dosage forms
JP4694207B2 (ja) オピオイドおよび他の薬物に関する乱用抑止性の薬学的組成物
EP2953618B1 (en) Tamper resistant pharmaceutical formulations
CA2817728A1 (en) Abuse deterrent immediate release formulation
JP2015511953A (ja) 不正使用抵抗性の即時放出製剤
EP3078370A1 (en) Tamper resistant immediate release formulations
US11446293B2 (en) Extended release, abuse deterrent dosage forms
US10624856B2 (en) Non-extractable oral solid dosage forms
AU2011202866B2 (en) Tamper resistant dosage forms
WO2019152002A1 (en) Non-extractable oral solid dosage forms

Legal Events

Date Code Title Description
A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20111004

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20111212

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20111219

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20120131

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20120207

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20120402

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20120424

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20120824

A911 Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911

Effective date: 20120910

A912 Re-examination (zenchi) completed and case transferred to appeal board

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A912

Effective date: 20120921

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20140218

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20140224

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20141016

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20141021

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20150120

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20150311

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 5714215

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees