BRPI0706952A2 - formas farmacêuticas resistentes à adulteração - Google Patents

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Fleischer Wolfgang
Christian Leuner
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Abstract

FORMAS FARMACEUTICAS RESISTENTES à ADULTERAçAO , Formulações de liberação controlada resistentes à adulteração.

Description

"FORMAS FARMACÊUTICAS RESISTENTES Ã ADULTERAÇÃO"
CAMPO TÉCNICO
A presente invenção é direcionada à prevenção douso ilícito de formas farmacêuticas de agonistas opióides. Apresente invenção é direcionada em particular à prevenção do usoilícito de formas farmacêuticas de oxicodona.
HISTÓRICO
Os produtos farmacêuticos são, por vezes, objetosde abuso. Por exemplo, uma determinada dose de agonista opióidepode ser mais potente quando administrada parenteralmente quandocomparada com a mesma dose administrada oralmente. Algumasformulações podem ser adulteradas para prover o agonista opióidenelas contido para uso ilícito. Os consumidores de drogas algumasvezes tentam obter efeitos eufóricos manipulando as formulaçõesmedicamentosas para apressar o início. As formulações de agonistasopióides de liberação controlada são algumas vezes trituradas, ousubmetidas à extração com solventes pelos viciados para obter oopióide aí contido para liberação imediata em administração oralou parenteral.
A mais rudimentar forma para a obtenção desteefeito é triturar a forma farmacêutica em um pó fino na tentativade tornar o princípio ativo mais disponível. Os consumidores porvia oral mascam e/ou engolem o material, e os consumidores por vianasal trituram as formulações para serem inaladas.
Além das técnicas supramencionadas de"adulteração direta", os consumidores mais determinados tambémpodem usar vários tipos de "química de cozinha" na tentativa deisolar completamente o princípio ativo da formulação de matriz. Ummétodo envolve extrações em uma etapa em meios comumentedisponíveis, como água ou etanol e suas misturas.
Uma quantidade efetiva de antagonista opióidepode ser usada nas formas farmacêuticas de agonistas opióides parainduzir resistência à adulteração. Os antagonistas opióides têm oefeito de antagonizarem o efeito dos agonistas opióides. Formasfarmacêuticas orais terapeuticamente efetivas, mas resistentes àadulteração devem ser efetivas quando usadas corretamente, massuficientemente inefetivas, isto é, sem efeito suficiente doagonista opióide, com o uso ilícito como, por exemplo, triturandoe extraindo a forma farmacêutica para obter um extrato do agonistaopióide para administração parenteral. Para evitar o uso ilícitoda forma farmacêutica que compreende um agonista opióide e umantagonista opióide para induzir resistência à adulteração, deveser evitada a separação do agonista opióide e do antagonistaopióide pela extração da forma farmacêutica.
A naloxona é um exemplo de um conhecidoantagonista opióide útil para antagonizar o efeito, por exemplo,da oxicodona. A administração oral da combinaçãoOxicodona/Naloxona resulta na liberação e absorção de ambos osprincípios ativos. Devido ao grande metabolismo de primeirapassagem, a naloxona tem somente uma baixa biodisponibilidadeoral, enquanto a Oxicodona é ativa e sistemicamente disponível. Aforma farmacêutica é efetiva quando usada como devida, isto é,quando usada oralmente sob a forma de, por exemplo, uma formafarmacêutica de liberação controlada.
Em uma situação de abuso nasal ou intravenosa,não existe metabolismo de primeira passagem. Ambos os princípiosativos são sistemicamente disponíveis e a Naloxona antagoniza aação medicamentosa da Oxicodona. Portanto, a combinação inibe oabuso intravenoso e nasal.
Para evitar o uso ilícito da combinação agonistaopióide/antagonista opióide, devem ser evitadas as formasfarmacêuticas com separação do agonista opióide do antagonistaopióide usando os métodos de extração do consumidor comum, isto é,a "química de cozinha".
OBJETIVOS E SUMÁRIO DA INVENÇÃO
A presente invenção é direcionada à prevenção daseparação do agonista opióide do antagonista opióide nas formasfarmacêuticas que compreendem o agonista opióide e o antagonistaopióide por métodos simples de extração, normalmente usados pelosconsumidores.
Devido à natureza ilegal dessas atividades, nãoexistem métodos padronizados de abuso dos produtos farmacêuticos.As técnicas experimentais aqui usadas são projetadas para simularos métodos de abuso de conhecimento geral.
A forma mais rudimentar para tornar disponível oprincípio ativo é triturando a forma farmacêutica em um pó fino.Os métodos favorecidos para a adulteração das formas farmacêuticasorais contendo opióides são o mau uso intravenoso e a extraçãosimples de etapa única.
É um objetivo da invenção evitar a separação doagonista opióide do antagonista opióide de uma forma farmacêuticaque compreende o agonista opióide e o antagonista opióidesuficiente para tornar a adulteração não atraente.
É um objetivo da invenção evitar a extraçãoseletiva do agonista opióide da forma farmacêutica que compreendeo agonista opióide e o antagonista opióide.
A presente invenção é direcionada ao uso de umaquantidade de um antagonista opióide em quantidade pelo menossuficiente para substancialmente antagonizar a quantidadeterapêutica do agonista opióide quando ambos, o agonista opióide eo antagonista opióide, são administrados sob forma intravenosa aomesmo tempo, sob uma forma farmacêutica de liberação controladacompreendendo uma formulação de matriz homogênea de liberaçãocontrolada que compreende um material hidrofóbico, compreendendopelo menos um polímero hidrofóbico e pelo menos um álcool graxo ouácido graxo, e a referida quantidade terapêutica de um agonistaopióide e a referida quantidade suficiente de antagonista opióide.
A diferença nas quantidades relativas de agonistaopióide e de antagonista opióide extraídos por meio de um teste deextração, com base nas quantidades totais presentes na formafarmacêutica extraída antes da extração, é útil para descrever acapacidade de separação do agonista opióide do antagonista opióidepela extração. A diferença ( pontos % das quantidades relativasextraídas) deve ser suficientemente pequena para evitar a euforiacomo normalmente esperada pelo consumidor médio proporcionada pelaadministração intravenosa do extrato ou não deve haver diferençaou a quantidade relativa do antagonista extraído deve ser maiorque a quantidade relativa do agonista extraído. De acordo com uma configuração, a invenção é
direcionada ao uso de uma quantidade de um antagonista opióide emquantidade pelo menos suficiente para substancialmente antagonizaruma quantidade terapêutica de agonista opióide quando ambos, oagonista opióide e o antagonista opióide, são administrados porvia intravenosa ao mesmo tempo, sob uma forma farmacêutica deliberação controlada compreendendo uma formulação de matrizhomogênea de liberação controlada compreendendo um materialhidrofóbico, compreendendo pelo menos um polímero hidrofóbico epelo menos um álcool graxo ou ácido graxo, e a referida quantidadeterapêutica de um agonista opióide e a referida quantidadesuficiente de antagonista opióide, para evitar a formação de umextrato da referida formulação de matriz de liberação controladacompreendendo o agonista opióide por meio de um procedimento deextração de uma etapa compreendendo as etapas de a) trituração daformulação de uma forma farmacêutica usando um triturador depílulas ou um almofariz de comprimido, ou usando duas colheres,onde a trituração é feita pelo menos 4 vezes usando as colheres,b) extraindo a formulação triturada de uma forma farmacêutica emuma colher usando 2 ml de água corrente fervente como agente deextração e um isqueiro de cigarros como meio de aquecimento peloperíodo de tempo necessário para ferver a água, e c) filtrar asolução usando algodão, onde o antagonista opióide está presenteno referido extrato em uma quantidade porcentual em peso, com base na quantidade total de antagonista opióide na forma farmacêutica,que é mais do que 20 pontos % menor que o porcentual em peso daquantidade de agonista opióide presente no extrato, com base naquantidade total de agonista opióide na forma farmacêutica.
De acordo com outra configuração, a invenção édirecionada ao uso de uma quantidade de um antagonista opióide emuma quantidade pelo menos suficiente para substancialmenteantagonizar uma quantidade terapêutica de agonista opióide quandoambos, o agonista opióide e o antagonista opióide, sãoadministrados por via intravenosa ao mesmo tempo, sob uma formafarmacêutica de liberação controlada que compreende uma formulaçãode matriz homogênea de liberação controlada compreendendo ummaterial hidrofóbico, incluindo pelo menos um polímero hidrofóbicoe pelo menos um álcool graxo ou ácido graxo, e a referidaquantidade terapêutica de um agonista opióide e a referidaquantidade suficiente de antagonista opióide, para evitar aformação de um extrato da referida formulação de matriz deliberação controlada compreendendo o agonista opióide por meio deum procedimento de extração de uma etapa compreendendo as etapasde trituração da formulação de uma forma farmacêutica usando umtriturador de pílulas ou um almofariz de comprimido, ou usandoduas colheres, onde a trituração é feita pelo menos 4 vezes usandoas colheres, extraindo a referida formulação triturada em umacolher usando 2 ml de água fervente deionizada como agente deextração e um isqueiro de cigarros como meio de aquecimento peloperíodo de tempo necessário para ferver a água, e filtrar asolução usando algodão, onde o antagonista opióide está presenteno referido extrato em uma quantidade porcentual em peso, com basena quantidade total de antagonista opióide na forma farmacêutica,que é mais do que 15 pontos % menor que o porcentual em peso daquantidade de agonista opióide presente no extrato, com base naquantidade total de agonista opióide na forma farmacêutica.
De acordo com outra configuração, a invenção édirecionada ao uso de uma quantidade de um antagonista opióide emuma quantidade pelo menos suficiente para substancialmenteantagonizar uma quantidade terapêutica de agonista opióide quandoambos, o agonista opióide e o antagonista opióide, sãoadministrados por via intravenosa ao mesmo tempo, sob uma formafarmacêutica de liberação controlada que compreende uma formulaçãode matriz homogênea de liberação controlada compreendendo ummaterial hidrofóbico, incluindo pelo menos um polímero hidrofóbicoe pelo menos um álcool graxo ou ácido graxo, e a referidaquantidade terapêutica de um agonista opióide e a referidaquantidade suficiente de antagonista opióide, para evitar aformação de um extrato da referida formulação de matriz deliberação controlada compreendendo o agonista opióide por meio deum procedimento de extração de uma etapa compreendendo as etapasde trituração da formulação de 10 formas farmacêuticas usando umtriturador de pílulas, extraindo a referida formulação trituradaem um frasco de vidro usando 100 ml do solvente de extraçãoselecionado do grupo de água deionizada, ácido clorídrico (2N) ,ácido acético (2N), solução de hidróxido de sódio (0,1N; 0,5N, INou 2 N) e etanol (40%) , e agitando por pelo menos 15 minutos, epelo menos em temperatura ambiente, onde o antagonista opióideestá presente no referido extrato em uma quantidade porcentual empeso, com base na quantidade total de antagonista opióide na formafarmacêutica, que é mais do que 10 pontos % menor que o porcentualem peso da quantidade de agonista opióide presente no extrato, combase na quantidade total de agonista opióide na formafarmacêutica.
De acordo com outra configuração, a invenção édirecionada ao uso de uma quantidade de um antagonista opióide emuma quantidade pelo menos suficiente para substancialmenteantagonizar uma quantidade terapêutica de agonista opióide quandoambos, ο agonista opióide e o antagonista opióide, sãoadministrados por via intravenosa ao mesmo tempo, sob uma formafarmacêutica de liberação controlada que compreende uma formulaçãode matriz homogênea de liberação controlada compreendendo ummaterial hidrofóbico, incluindo pelo menos um polímero hidrofóbicoe pelo menos um álcool graxo ou ácido graxos, e a referidaquantidade terapêutica de um agonista opióide e a referidaquantidade suficiente de antagonista opióide, para evitar aformação de um extrato da referida formulação de matriz deliberação controlada, compreendendo o agonista opióide por meio deum procedimento de extração de uma etapa, compreendendo as etapasde: aquecimento da água deionizada em 70°C, adicionando aformulação intacta de uma forma farmacêutica e agitando por 15minutos, separando o extrato, onde o antagonista opióide estápresente no referido extrato em uma quantidade porcentual em peso,com base na quantidade total de antagonista opióide na formafarmacêutica, que é mais do que 15 pontos % menor que o porcentualem peso da quantidade de agonista opióide presente no extrato, combase na quantidade total de agonista opióide na formafarmacêutica.
O termo "suficiente para substancialmenteantagonizar uma quantidade terapêutica de agonista opióide quandoambos, o agonista opióide e o antagonista opióide, sãoadministrados por via intravenosa ao mesmo tempo" significa quenão é provocada nenhuma euforia pela referida administração
intravenosa combinada no consumidor médio.
O termo "formulação de matriz de liberaçãocontrolada" se refere à composição que inclui os materiais deliberação controlada e o opióide.
0 termo "formulação de matriz de liberaçãocontrolada substancialmente homogênea" como usado na presente serefere a uma formulação de matriz em que os compostos daformulação que formam a matriz compreendendo o agonista opióide eo antagonista opióide formam uma mistura uniforme das substâncias.
0 termo "forma farmacêutica de liberaçãocontrolada" se refere à forma de administração que compreende a"formulação de matriz de liberação controlada". A formafarmacêutica pode estar sob a forma da referida formulaçãoinserida em um comprimido, opcionalmente ainda compreendendooutros adjuvantes, ou sob a forma de uma cápsula que compreende areferida formulação sob a forma de multiparticulados,opcionalmente ainda compreendendo outros adjuvantes.
A presente invenção revelada na presente foifeita para incluir o uso de qualquer sal farmaceuticamenteaceitável do opióide. O termo "sal opióide" se refere a um salfarmaceuticamente aceitável do opióide. Qualquer configuração dainvenção que se refira a opióide também se refere ao sal opióide.
Os sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, semlimitações, sais metálicos como o sal de sódio, sal de potássio,sal de césio e similares; metais alcalino terrosos como o sal decálcio, sal de magnésio e similares; sais amino-orgânicos como osal de trietilamina, sal de piridina, sal de picolina, sal deetanolamina, sal de trietanolamina, sal diciclohexilamina, salNiN'-dibenziletilenodiamina e similares; sais de ácidosinorgânicos como o clorídrico, hidrobrômico, sulfato, fosfato esimilares; sais de ácidos orgânicos como o formato, acetato,trifluoroacetato, maleato, tartarato e similares; sulfonatos comoo metanosulfonato, benzenosulfonato, p-toluenosulfonato, esimilares; sais aminoácidos como o arginato, asparginato,glutamato e similares.
Os opióides usados de acordo com a presenteinvenção podem conter um ou mais centros assimétricos e podem darorigem a enantiômeros, diastereômeros, ou outras formasestereoisoméricas. A presente invenção é também dirigida paraincluir o uso de todas essas formas possíveis, assim como de todasas suas formas racêmicas e resolvidas e suas misturas. Quando oscompostos descritos na presente contiverem ligações olefínicasduplas ou outros centros de assimetria geométrica, devem incluirtanto os isômeros geométricos E como Z. Todos os tautômeros devemser incluídos também pela presente invenção.
BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS
As Figuras 1 a 11 mostram os resultados do testede extração dos Exemplos 1 e 2.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
De acordo com uma configuração, a invenção édirecionada ao uso de uma quantidade de um antagonista opióide emuma quantidade pelo menos suficiente para substancialmenteantagonizar uma quantidade terapêutica de agonista opióide quandoambos, o agonista opióide e o antagonista opióide, sãoadministrados por via intravenosa ao mesmo tempo, sob uma formafarmacêutica de liberação controlada que compreende uma formulaçãode matriz homogênea de liberação controlada, compreendendo ummaterial hidrofóbico, incluindo pelo menos um polímero hidrofóbicoe pelo menos um álcool graxo ou ácido graxo, e a referidaquantidade terapêutica de um agonista opióide e a referidaquantidade suficiente de antagonista opióide, para evitar aformação de um extrato da referida formulação de matriz deliberação controlada compreendendo o agonista opióide por meio deum procedimento de extração de uma etapa compreendendo as etapasde:
a) trituração da formulação de uma formafarmacêutica usando um triturador de pílulas ou um almofariz decomprimido, ou usando duas colheres, onde a trituração é feitapelo menos 4 vezes usando as colheres,
b) extraindo a formulação triturada de uma formafarmacêutica em uma colher usando 2 ml de água corrente ferventecomo agente de extração e um isqueiro de cigarros como meio deaquecimento pelo período de tempo necessário para ferver a água, e
c) filtrar a solução usando algodão,onde o antagonista opióide está presente noreferido extrato em uma quantidade porcentual em peso, com base naquantidade total de antagonista opióide na forma farmacêutica, queé mais do que 20 pontos %, preferivelmente mais que 15 pontos %,mais preferivelmente mais que 12 pontos % menor que o porcentualem peso da quantidade de agonista opióide presente no extrato, combase na quantidade total de agonista opióide na formafarmacêutica.
Em outro aspecto a invenção é direcionada ao usode uma quantidade de um antagonista opióide em uma quantidade pelomenos suficiente para substancialmente antagonizar uma quantidadeterapêutica de agonista opióide quando ambos, o agonista opióide eo antagonista opióide, são administrados por via intravenosa aomesmo tempo, sob uma forma farmacêutica de liberação controladaque compreende uma formulação de matriz homogênea de liberaçãocontrolada compreendendo um material hidrofóbico, incluindo pelomenos um polímero hidrofóbico e pelo menos um álcool graxo ouácido graxo, e a referida quantidade terapêutica de um agonistaopióide e a referida quantidade suficiente de antagonista opióide,para evitar a formação de um extrato da referida formulação dematriz de liberação controlada compreendendo o agonista opióidepor meio de um procedimento de extração de uma etapa compreendendoas etapas de:
a) trituração da formulação de uma formafarmacêutica usando um triturador de pílulas ou um almofariz decomprimido, ou usando duas colheres, onde a trituração é feitapelo menos 4 vezes usando as colheres
b) extraindo a referida formulação triturada emuma colher usando 2 ml de água fervente deionizada como agente deextração e um isqueiro de cigarros como meio de aquecimento peloperíodo de tempo necessário para ferver a água, e
c) filtrar a solução usando algodão,
onde o antagonista opióide está presente noreferido extrato em uma quantidade porcentual em peso, com base naquantidade total de antagonista opióide na forma farmacêutica, queé mais do que 15 pontos %, preferivelmente mais que 10 pontos %,mais preferivelmente mais que 7 pontos % menor que o porcentual empeso da quantidade de agonista opióide presente no extrato, combase na quantidade total de agonista opióide na formafarmacêutica.
Em outro aspecto, a invenção é direcionada ao usode uma quantidade de um antagonista opióide em uma quantidade pelomenos suficiente para substancialmente antagonizar uma quantidadeterapêutica de agonista opióide quando ambos, o agonista opióide eo antagonista opióide, são administrados por via intravenosa aomesmo tempo, sob uma forma farmacêutica de liberação controladaque compreende uma formulação de matriz homogênea de liberaçãocontrolada compreendendo um material hidrofóbico, incluindo pelomenos um polímero hidrofóbico e pelo menos um álcool graxo ouácido graxo, e a referida quantidade terapêutica de um agonistaopióide e a referida quantidade suficiente de antagonista opióide,para evitar a formação de um extrato da referida formulação dematriz de liberação controlada compreendendo o agonista opióidepor meio de um procedimento de extração de uma etapa compreendendoas etapas de:
a) trituração da formulação de 10 formasfarmacêuticas usando um triturador de pílulas
b) extraindo a referida formulação triturada emum frasco de vidro usando 100 ml do solvente de extraçãoselecionado do grupo de água deionizada, ácido clorídrico (2N) ,ácido acético (2N), solução de hidróxido de sódio (0,1N; 0,5N; INou 2 N) e etanol (40%) , e agitando por pelo menos 15 minutos empelo menos temperatura ambiente,
onde o antagonista opióide está presente noreferido extrato em uma quantidade porcentual em peso, com base naquantidade total de antagonista opióide na forma farmacêutica, queé mais do que 10 pontos %, preferivelmente mais que 5 pontos % emais preferivelmente mais que 3 pontos % menor que o porcentual empeso da quantidade de agonista opióide presente no extrato, combase na quantidade total de agonista opióide na formafarmacêutica. Preferivelmente, é evitada a formação do referidoextrato, mesmo quando a agitação é feita por 120 minutos.Preferivelmente, é evitada também a formação do referido extratoquando é usada água deionizada como solvente de extração e durantea extração a água deionizada é aquecida até 50°C, preferivelmente75°C e mais preferivelmente IOO0C por 5 minutos.
Em um aspecto diferente, a invenção é direcionadaao uso de uma quantidade de um antagonista opióide em umaquantidade pelo menos suficiente para substancialmente antagonizaruma quantidade terapêutica de agonista opióide quando ambos, oagonista opióide e o antagonista opióide, são administrados porvia intravenosa ao mesmo tempo, sob uma forma farmacêutica deliberação controlada que compreende uma formulação de matrizhomogênea de liberação controlada compreendendo um materialhidrofóbico, incluindo pelo menos um polímero hidrofóbico e pelomenos um álcool graxo ou ácido graxo, e a referida quantidadeterapêutica de um agonista opióide e a referida quantidadesuficiente de antagonista opióide, para evitar a formação de umextrato da referida formulação de matriz de liberação controladacompreendendo o agonista opióide por meio de um procedimento deextração de uma etapa compreendendo as etapas de:
a) aquecimento da água deionizada em 70°C.
b) adição da formulação intacta de uma formafarmacêutica e agitando por 15 minutes
c) separando o extrato
onde o antagonista opióide está presente noreferido extrato em uma quantidade porcentual em peso, com base naquantidade total de antagonista opióide na forma farmacêutica, queé mais do que 15 pontos %, preferivelmente mais que 10 pontos %menor que o porcentual em peso da quantidade de agonista opióidepresente no extrato, com base na quantidade total de agonistaopióide na forma farmacêutica.
De acordo com a presente invenção, o agonistaopióide é selecionado entre alfentanil, alilprodina, alfaprodina,anileridina, benzilmorfina, bezitramida, buprenorfina, butorfanol,clonitazeno, codeína, desomorfina, dextromoramida, dezocina,diampromida, diamorfona, diidrocodeína, diidromorfina,dimenoxadol, dimefeptanol, dimetiltiambuteno, dioxafetil butirato,dipipanona, eptazocina, etoheptazina, etilmetiltiambuteno,etilmorfina, etonitazena, etorfina, diidroetorfina, fentanil ederivados, heroína, hidrocodona, hidromorfona, hidroxipetidina,isometadona, cetobemidona, levorfanol, levofenacilmorfano,lofentanil, meperidina, meptazinol, metazocina, metadona, metopon,morfina, mirofina, narceína, nicomorfina, norlevorfanol,normetadona, nalorfina, nalbufeno, normorfina, norpipanona, ópio,oxicodona, oximorfona, papaveretum, pentazocina, fenadoxona,fenomorfano, fenazocina, fenoperidina, piminodina, piritramida,profeptazina, promedol, properidina, propoxifeno, sufentanil,tilidina, tramadol, sais farmaceuticamente aceitáveis de quaisquerdos anteriores e misturas de quaisquer dos anteriores, esimilares, preferivelmente de sais farmaceuticamente aceitáveis decodeína, morfina, oxicodona, hidrocodona, hidromorfona ouoximorfona.
De acordo com a invenção, o antagonista opióide éselecionado do grupo da naloxona, naltrexona e nalorfina.De acordo com uma configuração preferida dainvenção, o agonista opióide é o cloridrato de oxicodona e oantagonista opióide e o cloridrato de naloxona usados em uma razãode 2:1.
De acordo com a invenção, a forma farmacêuticacompreende uma formulação de matriz homogênea de liberaçãocontrolada compreendendo um material hidrofóbico, incluindo pelomenos um polímero hidrofóbico e pelo menos um álcool graxo ouácido graxo, e a referida quantidade terapêutica de um agonistaopióide e a referida quantidade suficiente de antagonista opióide.
Preferivelmente o material hidrofóbico é umaalquilcelulose, especialmente a etilcelulose. Preferivelmente, aquantidade de material hidrofóbico, preferivelmente aalquilcelulose, mais preferivelmente a etilcelulose, é menor que20% (em peso), pref erivelmente menor que 15% (em peso) , maispref erivelmente menor que 10% (em peso) mas mais do que 5% (empeso) da formulação de matriz de liberação controlada. Aalquilcelulose pode ser usada sob a forma de partículas oudispersões aquosas de alquilcelulose.
No caso de partículas de etilcelulose, aetilcelulose tem preferivelmente, viscosidade na faixa de 3 a 110cP, quando medida em uma solução de 5% a 25°C em um viscosímetroUbbelohde com um solvente de 80% de tolueno e 20% de álcool.Preferivelmente, a viscosidade está na faixa de 18 a 110 cP e maispreferivelmente na faixa de 41 - 49 cP. A etilcelulose adequada éfornecida pela Dow Chemical Company sob o nome comercial deEthocel ™ Standard 45.
No caso de dispersões aquosas de etilcelulose, épreferível uma dispersão de etilcelulose 20 cP comdibutil/sebacato, hidróxido de amônio, ácido oléico e sílicaanidra coloidal, que é vendida com o nome comercial de Surlease ™E-7-7050.
De acordo com a presente invenção, o polímerohidrofóbico é usado em combinação com pelo menos um segundomaterial de matriz de liberação controlada selecionado entre osalcoóis alifáticos C12 a C36 e os correspondentes ácidos alifáticos,preferivelmente álcool estearílico, álcool cetílico e álcoolcetoestearílico e os correspondentes ácidos esteárico e palmíticoe suas misturas, onde a quantidade de álcool alifático ou de ácidoalifático Ci2 a C36 é, preferivelmente, pelo menos 5%, maispreferivelmente pelo menos 10% (em peso), mais preferivelmentepelo menos 15% (em peso) e mais preferivelmente 20% a 25% (empeso) da formulação de matriz de liberação controlada.
A forma farmacêutica pode compreender, além dopolímero hidrofóbico, preferivelmente a alquil(etil)celulose, e oálcool alifático ou o ácido alifático, cargas e outrassubstâncias/adjuvantes, como recursos de granulação,lubrificantes, corantes, agentes de fluxo e plastificantes.
Podem ser usados como cargas a lactose, glicoseou sacarose, amidos e seus hidrolisados, celulose microcristalina,celatose, alcoóis de açúcar como sorbitol ou manitol, saispolissolúveis de cálcio como fosfato hidrogenado de cálcio,fosfato dicálcico ou tricálcico.
A povidona pode ser usada como recurso paragranulação.
A sílica altamente dispersa (Aerosil®) , talco,amido de milho, oxido de magnésio e estearato de magnésio oucálcio podem, preferivelmente, ser usados como agentes de fluxo oulubrificantes.
0 estearato de magnésio e/ou o estearato decálcio podem, preferivelmente, ser usados como lubrificantes.Gorduras como o óleo de rícino hidratado também podem,preferivelmente, ser usadas.
De acordo com essas determinadas configurações,uma formulação especialmente preferida compreende etilcelulose,álcool estearílico, estearato de magnésio como lubrificante,lactose como carga e povidona como recurso de granulação.
É especialmente vantajosa a produção daformulação de matriz de liberação controlada homogênea ou seusestágios preliminares, por meio da tecnologia de extrusão, queestejam de acordo com a invenção.
Em uma configuração preferida, as formulaçõesfarmacêuticas ou seus estágios preliminares são produzidas porextrusão de materiais fundidos com extrusoras que giram em uma sódireção ou em direções contrárias, compreendendo duas roscas.
Outra configuração preferida é a produção por meio de extrusão,com extrusoras compreendendo uma ou mais roscas. Essas extrusorastambém podem compreender elementos de mistura.
A extrusão é também um processo de produção bemestabelecido na tecnologia farmacêutica, sendo bem conhecida pelostécnicos no assunto. Os técnicos no assunto sabem que durante oprocesso de extrusão, vários parâmetros, como a taxa dealimentação, a velocidade da rosca, a temperatura de aquecimentodas diferentes zonas extrusoras (se existirem), o teor de águaetc. podem variar para produzir produtos com as característicasdesejadas.
Os parâmetros supramencionados dependerão do tipoespecífico de extrusora usada. Durante a extrusão, a temperaturadas zonas de aquecimento em que fundem os componentes daformulação do invento, pode estar entre 40°C a 120°C,preferivelmente entre 50°C a 100°C, mais preferivelmente entre 50°Ca 90°C, ainda mais pref erivelmente entre 50°C a 70°C e maispreferivelmente entre 50°C a 65°C, especialmente se forem usadasextrusoras de roscas duplas girando uma ao contrário da outra(como uma Leistritz Micro 18 GGL). Os técnicos no assunto sabemque nem todas as zonas de aquecimento devem ser aquecidas.Especialmente atrás do alimentador, onde os componentes sãomisturados, pode ser necessário um resfriamento por volta de 25°C.
A velocidade da rosca pode variar entre 100 a 500 rotações porminuto (rpm), preferivelmente entre 100 a 250 rpm, maispref erivelmente entre 100 a 200 rpm e mais pref erivelmente porvolta de 150 rpm, especialmente se forem usadas extrusoras deroscas duplas girando uma ao contrário da outra (como umaLeistritz Micro 18 GGL). A geometria e o diâmetro do bocal podemser selecionados conforme necessário. O diâmetro do bocal dasextrusoras normalmente usadas se situa normalmente entre 1 a 10mm, preferivelmente entre 2 a 8 mm e mais preferivelmente entre 3a 5 mm. O índice do comprimento versus diâmetro da rosca dasextrusoras que podem ser usadas para a produção das preparações doinvento é normalmente por volta de 40:1.
Em geral, as temperaturas das zonas deaquecimento devem ser selecionadas de maneira que não sedesenvolvam temperaturas que possam destruir os compostosfarmaceuticamente ativos. A taxa de alimentação e a velocidade darosca serão selecionadas de maneira que os compostosfarmaceuticamente ativos sejam liberados das preparaçõesproduzidas por extrusão de maneira sustentada, independente einvariante. Se, por exemplo, a taxa de alimentação aumentar, avelocidade da rosca pode ter que ser aumentada de maneiracorrespondente para garantir o mesmo retardo.
Os técnicos no assunto sabem que todos osparâmetros supramencionados dependem das condições específicas deprodução (tipo da extrusora, geometria da rosca, número decomponentes etc.) e podem ter que ser adaptados de maneira que aspreparações produzidas pela extrusão produzam a liberaçãonecessária.
Preferivelmente, o álcool alifático ou ácido
alifático C12 a C36 funde e a etilcelulose pode ser dissolvida noreferido álcool alifático ou ácido alifático Ci2 a C36 durante oprocesso de extrusão por fusão para aumentar a homogeneidade.
De acordo com uma configuração preferida dainvenção, é usada a etilcelulose em uma quantidade menor que 10%(em peso) , mas mais do que 5% (em peso) da formulação matriz e oálcool alifático C12 a C36 é o álcool esteárico usado em umaquantidade entre 20% e 25% (em peso) e o agonista opióide é ocloridrato de oxicodona, e o antagonista opióide é o cloridrato denaloxona que estão presentes na forma farmacêutica em uma taxa de2:1 e a formulação de matriz de liberação controlada é preparada
pelo processo de extrusão por fusão.
De acordo com a invenção a formulação de matrizde liberação controlada resultante pode ser usada na forma demultiparticulados ou as formulações podem ser feitas emcomprimidos. Os multiparticulados ou comprimidos podem serrevestidos por um filme. 0 revestimento de filme pode proporcionaruma melhor liberação controlada. Nas configurações preferidas, orevestimento de filme não proporciona melhor liberação controlada.
A invenção é ainda descrita por meio docloridrato de oxicodona/cloridrato de naloxona em uma taxa de 2:1,isto é, 10mg/5mg e 40mg/20mg. Entretanto, deve ser compreendidoque a descrição a seguir é somente ilustrativa e não deve sertomada de forma alguma como restrição à invenção.
Preparação de formas farmacêuticas deOx i c odona/Na1oxona compreendendo cloridrato de oxicodona ecloridrato de naloxona em 10mg/5mg e 20mg/40mg.
EXEMPLO 1
Forma farmacêutica de Oxicodona/naloxonacompreendendo 10 mg cloridrato de oxicodona e 5 mg cloridrato denaloxona.
<table>table see original document page 22</column></row><table><table>table see original document page 23</column></row><table>1) calculado com base no teor esperado de
umidade.
° composição qualitativa: ver Tabela 1EXEMPLO 2
Forma farmacêutica de Oxicodona/naloxona
compreendendo 40 mg de cloridrato de oxicodona e 2 0 mg decloridrato de naloxona.
<table>table see original document page 23</table<table>table see original document page 24</column></row><table>
2) calculado com base no teor esperado deumidade.
° composição qualitativa: ver Tabela 1
TABELA 1:
Composição qualitativa do revestimento de filme
<table>table see original document page 24</column></row><table>
As formas farmacêuticas supramencionadas forampreparadas por extrusão por fusão.
0 cloridrato de oxicodona e o cloridrato denaloxona são misturados com povidona, etilcelulose, álcoolesteárico e lactose, a mistura sendo peneirada para retirar osaglomerados e misturada novamente. A mistura é extrudada por fusãoutilizando uma extrusora aquecida de rosca dupla, para formarfilamentos que são moídos para produzir grânulos. Os grânulos sãomisturados com talco e estearato de magnésio, comprimidos emtabletes com formato de cápsulas, que recebem então o revestimentode filme.
TESTES DE ADULTERAÇÃO
Materiais Usados
Seringas de 2ml Agulhas de Injeção
DB Plastipak™ (0,90x40mm)
Lote 0502018 100 Sterican®
Lote 98K2 982510B/Braun Melsungen/Germany
AlgodãoLohmann RauscherLote 1055314Rengsdorf, AlemanhaTriturador ACU-Med EZ-SWALLOW™ Pill CrusherHealth Enterprises, Inc. American Medicai
Industries
North Attleboro, MA 02760, USA Dell Papids,
USA
Almofariz para ComprimidosMedi-Globe® Vertriebs GmbHEppstein, Alemanha
Testes de Extração:
1) (Intravenoso) Os métodos para a avaliaçãoda técnica intravenosa envolvem a trituração do comprimido doExemplo 1 ou 2, seguida pela extração em pequena quantidade deágua. A solução resultante foi então inserida em uma seringa parainsulina. A trituração do comprimido foi feita usando diferentestrituradores de comprimidos e colheres de mesa de aço inoxidável.
Usando um procedimento de extração a quente, sãoextraídos os opióides do material triturado. O procedimentoprecisou de 2ml de água, água corrente ou água deionizada (D-water), um isqueiro de cigarros para o aquecimento da solução nacolher, algodão para filtrar a solução e seringas para insulinapara a transferência do filtrado para um frasco de análise. Cadaexperimento foi repetido três vezes.
A quantidade de oxicodona e naloxona extraída domaterial foi avaliada usando um método de ensaio HPLC com detecçãoUV no comprimento de onda de 23Onm. Foi calculada a recuperaçãoporcentual com base na quantidade total de oxicodona e naloxona nocomprimido que foi determinada no início dos testes.
2) (extração simples) Para simular aadulteração do produto por extração simples, a forma farmacêuticafoi triturada (10 comprimidos ou experimento do Exemplo 1 ou 2)com um triturador de pílulas, combinada com IOOml de um solventede extração (água deionizada, meio acídico, básico e Etanol 40%),aquecida até uma temperatura especificada, agitada por 15 minutose 120 minutos e analisada quanto à capacidade de extração. Cadaexperimento foi repetido três vezes.
As quantidades de oxicodona e naloxona extraídasdo material foram avaliadas usando um método de ensaio HPLC comdetecção UV no comprimento de ondas de 23Onm. Foi calculada arecuperação porcentual com base na quantidade total de oxicodona enaloxona que foi determinada no início dos testes.
3) (teste adicional) Para simular o efeito deengolir a forma farmacêutica intacta com uma bebida quente, nãoalcoólica, foi aquecida água deionizada (D-water) até 70°C, sendoadicionado o comprimido intacto do Exemplo 1 ou 2 e agitado por 15min. Depois de esfriar até a temperatura ambiente, a soluçãoescura foi transferida para um frasco, tendo seu pH medido. Cadaexperimento foi repetido três vezes.
As quantidades de oxicodona e naloxona extraídasdo material (solução escura) foram avaliadas usando um método deensaio HPLC com detecção UV no comprimento de onda de 23 0 nm. Arecuperação porcentual foi calculada com base na quantidade totalde oxicodona e naloxona que foram determinadas no início dostestes.
Os detalhes dos procedimentos de teste estãoresumidos na Tabela 2 abaixo.
TABELA 2
<table>table see original document page 27</column></row><table><table>table see original document page 28</column></row><table> Os resultados do teste são os seguintes.
Resultados dos testes "intravenosos" usando oExemplo 1
<table>table see original document page 28</column></row><table><table>table see original document page 29</column></row><table>
• Média de 3 replicatas
Os resultados também estão apresentados nasFiguras 1 e 2.
Resultados do teste "intravenoso" usando oExemplo 2
<table>table see original document page 30</column></row><table><table>table see original document page 31</column></row><table>* Média de 3 replicatasOs resultados também
estão apresentados nas
Figuras 3 e 4.
Exemplo 1
<table>table see original document page 31</table<table>table see original document page 32</column></row><table><table>table see original document page 33</column></row><table>
* Média de 3 replicatas
Os resultados também estão apresentados nasResultados do teste "extração simples" usando o
Exemplo 2
<table>table see original document page 33</column></row><table><table>table see original document page 34</column></row><table><table>table see original document page 35</column></row><table>
Os resultados também estão apresentados nasFiguras 8 a 10.Resultados do teste "teste adicional"
<table>table see original document page 36</column></row><table>
*Media de 3 replicatas
Os resultados também estão apresentados na Figura11.
Os resultados de todos os experimentos confirmamnão ser possível o abuso comum nas ruas, isto é, a separação daoxicodona da naloxona dos comprimidos de oxicodona/naloxona. Adiferença da quantidade relativa de oxicodona e naloxona extraídaspelo teste baseado na quantidade presente na extração doscomprimidos ( pontos %) é pequena nos casos em que uma maiorquantidade relativa de oxicodona é extraída.
Não é possível separar os componentes oxicodona enaloxona entre si por extração sinples e/ou outros métodos de trituração.
A taxa de recuperação de ambas as substâncias écomparável em todos os experimentos, exceto na simples extração nos meiosbásicos. Nesses experimentos, pode ser observado que a concentração daoxicodona extraída é significativamente menor que a da naloxona. Após afiltração, a massa restante não é utilizável por qualquer das atividadesilegais convencionais. Também contém a matriz do comprimido e a oxicodonaé umedecida com produto cáustico forte. Um procedimento de purificaçãoprovavelmente não seria praticável nas ruas, porque isto depende dacapacidade de realização de uma extração avançada.

Claims (20)

1. Uso de uma quantidade de um antagonistaopióide em uma quantidade pelo menos suficiente parasubstancialmente antagonizar uma quantidade terapêutica deagonista opióide, quando ambos, o agonista opióide e o antagonistaopióide, são administrados por via intravenosa ao mesmo tempo, sobuma forma farmacêutica de liberação controlada que compreende umaformulação de matriz homogênea de liberação controladacompreendendo um material hidrofóbico, incluindo pelo menos umpolímero hidrofóbico e pelo menos um álcool graxo ou ácido graxo,e a referida quantidade terapêutica de um agonista opióide e areferida quantidade suficiente de antagonista opióide, para evitara formação de um extrato da referida formulação de matriz deliberação controlada compreendendo o agonista opióide por meio deum procedimento de extração de uma etapa compreendendo as etapasde:a) trituração da formulação de uma formafarmacêutica usando um triturador de pílulas ou um almofariz decomprimido, ou usando duas colheres, onde a trituração é feitapelo menos 4 vezes usando as colheres,b) extraindo a formulação triturada de uma formafarmacêutica em uma colher usando 2 ml de água corrente ferventecomo agente de extração e um isqueiro de cigarros como meio deaquecimento pelo período de tempo necessário para ferver a água, ec) filtrar a solução usando algodão,caracterizado pelo fato de que o antagonistaopióide está presente no referido extrato em uma quantidadeporcentual em peso, com base na quantidade total de antagonistaopióide na forma farmacêutica, que é mais do que 20 pontos % menorque o porcentual em peso da quantidade de agonista opióidepresente no extrato, com base na quantidade total de agonistaopióide na forma farmacêutica.
2. Uso, de acordo com a reivindicação 1, paraevitar a formação de um extrato, caracterizado pelo fato de que oantagonista opióide está presente no referido extrato em umaquantidade porcentual em peso, com base na quantidade total deantagonista opióide na forma farmacêutica, que é mais do que 15pontos %, preferivelmente mais que 12 pontos % menor que oporcentual em peso da quantidade de agonista opióide presente noextrato, com base na quantidade total de agonista opióide na formafarmacêutica.
3. Uso de uma quantidade de um antagonistaopióide em uma quantidade pelo menos suficiente parasubstancialmente antagonizar uma quantidade terapêutica deagonista opióide quando ambos, o agonista opióide e o antagonistaopióide, são administrados por via intravenosa ao mesmo tempo, sobuma forma farmacêutica de liberação controlada que compreende umaformulação de matriz homogênea de liberação controladacompreendendo um material hidrofóbico, incluindo pelo menos umpolímero hidrofóbico e pelo menos um álcool graxo ou ácido graxo,e a referida quantidade terapêutica de um agonista opióide e areferida quantidade suficiente de antagonista opióide, para evitara formação de um extrato da referida formulação de matriz deliberação controlada compreendendo o agonista opióide por meio deum procedimento de extração de uma etapa compreendendo as etapas de:a) trituração da formulação de uma formafarmacêutica usando um triturador de pílulas ou um almofariz decomprimido, ou usando duas colheres, onde a trituração é feitapelo menos 4 vezes usando as colheresb) extraindo a referida formulação triturada emuma colher usando 2 ml de água fervente deionizada como agente deextração e um isqueiro de cigarros como meio de aquecimento peloperíodo de tempo necessário para ferver a água, ec) filtrar a solução usando algodão,caracterizado pelo fato de que o antagonistaopióide está presente no referido extrato em uma quantidadeporcentual em peso, com base na quantidade total de antagonistaopióide na forma farmacêutica, que é mais do que 15 pontos % menorque o porcentual em peso da quantidade de agonista opióidepresente no extrato, com base na quantidade total de agonistaopióide na forma farmacêutica.
4. Uso, de acordo com a reivindicação 1, paraevitar a formação de um extrato, caracterizado pelo fato de que oantagonista opióide está presente no referido extrato em umaquantidade porcentual em peso, com base na quantidade total deantagonista opióide na forma farmacêutica, que é mais do que 10pontos %, preferivelmente mais que 7 pontos % menor que oporcentual em peso da quantidade de agonista opióide presente noextrato, com base na quantidade total de agonista opióide na formafarmacêutica.
5. Uso de uma quantidade de um antagonistaopióide em uma quantidade pelo menos suficiente parasubstancialmente antagonizar uma quantidade terapêutica deagonista opióide, quando ambos, o agonista opióide e o antagonistaopióide, são administrados por via intravenosa ao mesmo tempo, sobuma forma farmacêutica de liberação controlada que compreende umaformulação de matriz homogênea de liberação controladacompreendendo um material hidrofóbico, incluindo pelo menos umpolímero hidrofóbico e pelo menos um álcool graxo ou ácido graxo,e a referida quantidade terapêutica de um agonista opióide e areferida quantidade suficiente de antagonista opióide, para evitara formação de um extrato da referida formulação de matriz deliberação controlada compreendendo o agonista opióide por meio deum procedimento de extração de uma etapa compreendendo as etapasde:a) trituração da formulação de 10 formasfarmacêuticas usando um triturador de pílulasb) extraindo a referida formulação triturada emum frasco de vidro usando 100 ml do solvente de extraçãoselecionado do grupo de água deionizada, ácido clorídrico (2N) ,ácido acético (2N), solução de hidróxido de sódio (0,1N; 0,5N; INou 2 N) e etanol (40%) , e agitar por pelo menos 15 minutes emtemperatura ambiente,caracterizado pelo fato de que o antagonistaopióide está presente no referido extrato em uma quantidadeporcentual em peso, com base na quantidade total de antagonistaopióide na forma farmacêutica, que é mais do que 10 pontos % menorque o porcentual em peso da quantidade de agonista opióidepresente no extrato, com base na quantidade total de agonistaopióide na forma farmacêutica.
6. Uso, de acordo com a reivindicação 5, paraevitar a formação de um extrato, caracterizado pelo fato de que oantagonista opióide está presente no referido extrato em umaquantidade porcentual em peso, com base na quantidade total deantagonista opióide na forma farmacêutica, que é mais do que 5pontos % ou mais que 3 pontos % menor que o porcentual em peso daquantidade de agonista opióide presente no extrato, com base naquantidade total de agonista opióide na forma farmacêutica.
7. Uso, de acordo com as reivindicações 5 ou 6,para evitar a formação de um extrato, caracterizado pelo fato deque a agitação é feita por 120 minutos.
8. Uso, de acordo com as reivindicações 5 a 7,para evitar a formação de um extrato, caracterizado pelo fato deque é usada água deionizada como solvente de extração e durante aextração a água deionizada é aquecida a 50°C, preferivelmente 75°Ce mais preferivelmente a IOO0C por 5 minutos.
9. Uso de uma quantidade de um antagonistaopióide em uma quantidade pelo menos suficiente parasubstancialmente antagonizar uma quantidade terapêutica deagonista opióide, quando ambos, o agonista opióide e o antagonistaopióide, são administrados por via intravenosa ao mesmo tempo, sobuma forma farmacêutica de liberação controlada que compreende umaformulação de matriz homogênea de liberação controladacompreendendo um material hidrofóbico, incluindo pelo menos umpolímero hidrofóbico e pelo menos um álcool graxo ou ácido graxo,e a referida quantidade terapêutica de um agonista opióide e areferida quantidade suficiente de antagonista opióide, para evitara formação de um extrato da referida formulação de matriz deliberação controlada compreendendo o agonista opióide por meio deum procedimento de extração de uma etapa compreendendo as etapas de:a) aquecimento da água deionizada em 70°C.b) adição da formulação intacta de uma formafarmacêutica e agitando por 15 minutos.c) separando o extrato.caracterizado pelo fato de que o antagonistaopióide está presente no referido extrato em uma quantidadeporcentual em peso, com base na quantidade total de antagonistaopióide na forma farmacêutica, que é mais do que 15 pontos % menorque o porcentual em peso da quantidade de agonista opióidepresente no extrato, com base na quantidade total de agonistaopióide na forma farmacêutica.
10. Uso, de acordo com a reivindicação 9, paraevitar a formação de um extrato, caracterizado pelo fato de que oantagonista opióide está presente no referido extrato em umaquantidade porcentual em peso, com base na quantidade total deantagonista opióide na forma farmacêutica, que é mais do que 10pontos % menor que o porcentual em peso da quantidade de agonistaopióide presente no extrato, com base na quantidade total deagonista opióide na forma farmacêutica.
11. Uso, de acordo com qualquer uma dasreivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que asformulações são preparadas por uma etapa de extrusão por fusãopara formar uma matriz homogênea.
12. Uso, de acordo com qualquer uma dasreivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que oopióide é selecionado entre alfentanil, alilprodina, alfaprodina,anileridina, benzilmorfina, bezitramida, buprenorfina, butorfanol,clonitazeno, codeína, desomorfina, dextromoramida, dezocina,diampromida, diamorfona, diidrocodeína, diidromorfina,dimenoxadol, dimefeptanol, dimetiltiambuteno, dioxafetil butirato,dipipanona, eptazocina, etoheptazina, etilmetiltiambuteno,etilmorfina, etonitazena, etorfina, diidroetorfina, fentanil ederivados, heroína, hidrocodona, hidromorfona, hidroxipetidina,isometadona, cetobemidona, levorfanol, levofenacilmorfano,lofentanil, meperidina, meptazinol, metazocina, metadona, metopon,morfina, mirofina, narceína, nicomorfina, norlevorfanol,normetadona, nalorfina, nalbufeno, normorfina, norpipanona, ópio,oxicodona, oximorfona, papaveretum, pentazocina, fenadoxona,fenomorfano, fenazocina, fenoperidina, piminodina, piritramida,profeptazina, promedol, properidina, propoxifeno, sufentanil,tilidina, tramadol, sais farmaceuticamente aceitáveis de quaisquerdos anteriores e misturas de quaisquer dos anteriores e similares,preferivelmente de sais farmaceuticamente aceitáveis de codeína,morfina, oxicodona, hidrocodona, hidromorfona ou oximorfona.
13. Uso, de acordo com qualquer uma dasreivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que oantagonista opióide é selecionado do grupo de naloxona, naltrexonae nalorfina.
14. Uso, de acordo com qualquer uma dasreivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que oagonista opióide é o cloridrato de oxicodona e o antagonistaopióide é o cloridrato de naloxona.
15. Uso, de acordo com qualquer uma dasreivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que oagonista opióide é o cloridrato de oxicodona e o antagonistaopióide é o cloridrato de naloxona que estão presentes na formafarmacêutica em razão de quantidades de 2:1.
16. Uso, de acordo com qualquer uma dasreivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que opolímero hidrofóbico é uma alquilcelulose, preferivelmenteetilcelulose.
17. Uso, de acordo com a reivindicação 16,caracterizado pelo fato de que a quantidade de alquilcelulose,preferivelmente etilcelulose, é menor que 20% (em peso),preferivelmente menor que 15% (em peso), mais preferivelmentemenor que 10% (em peso) mas mais que 5% (em peso) da formulaçãomatriz.
18. Uso, de acordo com qualquer uma dasreivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que o álcoolgraxo ou o ácido graxo é selecionado dos alcoóis ou ácidosalifáticos C12 a C36, preferivelmente álcool estearílico, álcoolcetílico, álcool cetoestearílico, ácido esteárico, ácido palmíticoe suas misturas.
19. Uso, de acordo com a reivindicação 18,caracterizado pelo fato de que a quantidade de alcoóis ou ácidosalifáticos C12 a C36 é pelo menos 5%, mais pref erivelmente pelomenos 10% (em peso), mais preferivelmente pelo menos 15% (em peso)e mais preferivelmente 20% a 25% (em peso) da formulação matriz.
20. Uso, de acordo com qualquer uma dasreivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que aquantidade de etilcelulose é menor que 10% (em peso) da formulaçãomatriz ainda compreendendo álcool estearílico em uma quantidadeentre 20% e 25% (em peso) e cloridrato de oxicodona e cloridratode naloxona em razão de quantidades de 2:1.
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