PT1986650E

PT1986650E - Formas de dosagem resistentes à adulteração

Info

Publication number: PT1986650E
Application number: PT07704144T
Authority: PT
Inventors: Wolfgang Fleischer; Christian Leuner; Sabine Scherer
Original assignee: Euro Celtique Sa
Priority date: 2006-01-27
Filing date: 2007-01-25
Publication date: 2012-08-24
Also published as: CO6220959A2; CA2640339C; DE202007019381U1; US20170348238A1; RS52428B; TNSN08313A1; DK1986650T3; US20140094481A1; JP2012255019A; JP5714215B2; SI1986650T1; AU2007209290A1; IL192973A; EP1813276A1; BRPI0706952A2; ME01437B; EP2308494A1; US20120101118A1; CN101374521B; EA200801758A1

Description

ΡΕ1986650 1 DESCRIÇÃO "FORMAS DE DOSAGEM RESISTENTES A ADULTERAÇAO"

CAMPO TÉCNICO A presente invenção é dirigida à prevenção do uso ilícito de formas de dosagem de agonistas opióides. A presente invenção é dirigida, em particular à prevenção do uso ilícito de formas de dosagem de oxicodona.

ANTECEDENTES

Os produtos farmacêuticos são, por vezes, objecto de abuso. Por exemplo, uma dose particular de agonista opióide pode ser mais potente quando administrada por via parentérica, em comparação com a mesma dose administrada por via oral. Algumas formulações podem ser manipuladas de modo a proporcionar o uso ilícito do agonista opióide nelas contido. Utilizadores de drogas, por vezes, tentar alcançar efeitos eufóricos por manipulação de formulações farmacêuticas de modo a acelerar o seu arranque. As formulações de agonistas opióides de libertação controlada são por vezes esmagadas, ou sujeitas à extracção com solventes, por toxicodependentes de modo a proporcionar a libertação imediata do opióide nelas contido após a administração oral ou parentérica. 2 ΡΕ1986650 A forma mais rudimentar de realizar isto, é esmagando a dosagem na forma de um pó fino, numa tentativa de tornar o principio activo mais disponível. Abusadores orais mastigam e/ou engolem o material, e abusadores nasais esmagam as formulações para serem aspiradas por via nasal.

Para além das acima mencionadas técnicas de manipulação "directas", os abusadores mais determinados podem também utilizar vários tipos de "química de cozinha", numa tentativa de isolar completamente o princípio activo a partir de uma matriz de formulação. Um método envolve a extracção numa etapa em meios geralmente disponíveis, tais como água ou etanol e misturas destes.

Uma quantidade eficaz de um antagonista opióide pode ser utilizada em formas de dosagem de agonistas opióides para induzir a resistência à adulteração. Os antagonistas opióides têm o efeito de antagonizar o efeito de agonistas opióides. Formas de dosagem oral terapeuti-camente eficazes mas resistentes à adulteração têm de ser eficazes quando utilizadas correctamente e suficientemente ineficazes, isto é, sem efeito suficiente do agonista opióide em uso ilícito, como por exemplo, trituração e extracção da forma de dosagem para se obter um extracto de um agonista de opióide para administração parentérica. Para evitar o uso ilícito uma forma de dosagem compreendendo um agonista opióide e um antagonista opióide para induzir resistência à adulteração, deve ser prevenida a separação 3 ΡΕ1986650 do agonista opióide e do antagonista opióide por extracçao da forma de dosagem. A naloxona é um exemplo de um conhecido antagonista opióide útil para antagonizar o efeito de, por exemplo, oxicodona. A administração oral da combinação oxicodona/naloxona resulta na libertação e absorção de ambos os princípios activos. Devido ao elevado metabolismo de primeira passagem a naloxona tem apenas uma baixa biodisponibilidade oral, enquanto a oxicodona é activa e sistemicamente disponível. A forma de dosagem é eficaz quando utilizada como pretendido, ou seja, quando utilizada por via oral na forma de, por exemplo, uma forma de dosagem de libertação controlada.

Numa situação de abuso nasal ou intravenoso, não há metabolismo de primeira passagem. Ambos os princípios activos estão sistemicamente disponíveis e a naloxona antagoniza a acção da oxicodona. A combinação, portanto, inibe os abusos intravenoso e nasal.

Para evitar o uso ilícito de formas de dosagem combinadas de agonista opióide/antagonista opióide, deve ser evitada a separação do agonista opióide do antagonista opióide usando métodos abusadores comuns de extração, ou seja, a "química de cozinha". O pedido internacional de patente WO 03/084504 descreve preparações de libertação sustentada farmacêuticas 4 ΡΕ1986650 úteis para o tratamento da dor que compreendem oxicodona e naloxona, em que a oxicodona não é facilmente extraída da mistura com naloxona, minimizando assim as possibilidades de abuso de drogas.

OBJECTIVO E RESUMO DA INVENÇÃO A presente invenção é dirigida à prevenção da separação do agonista opióide do antagonista opióide a partir de formas de dosagem compreendendo o agonista opióide e o antagonista opióide por métodos de extracção simples, normalmente utilizadas por toxicodependentes.

Devido à natureza ilegal destas actividades, não existem métodos normalizados para o abuso de produtos farmacêuticos. As técnicas experimentais aí utilizadas são concebidas para simular métodos vulgarmente conhecidos de abuso. A forma mais rudimentar de tornar o ingrediente activo disponível é pela trituração da forma de dosagem na forma de um pó fino. Métodos favorecidos para adulteração de formas de dosagem oral contendo opióides são o uso incorrecto por via intravenosa e a simples extração de uma etapa. É um objectivo da presente invenção evitar a separação do agonista opióide cloridrato de oxicodona do antagonista opióide cloridrato de naloxona, a partir de uma 5 ΡΕ1986650 forma de dosagem que compreende o agonista opióide e o antagonista opióide, o suficiente para tornar o abuso pouco atractivo. É um objectivo da presente invenção impedir a extracção selectiva da forma agonista opióide da forma de dosagem compreendendo cloridrato de oxicodona e o cloridrato de naloxona. A presente invenção é dirigida à utilização de uma quantidade de cloridrato de naloxona numa quantidade pelo menos suficiente para antagonizar substancialmente uma quantidade terapêutica de cloridrato de oxicodona, quando ambos, o agonista opióide e o antagonista opióide, são administrados por via intravenosa simultaneamente, na forma de uma forma de dosagem de libertação controlada compreendendo uma formulação de matriz de libertação controlada, homogénea, compreendendo um material hidrofóbico, que compreende pelo menos um polímero hidrofóbico, em que o polímero hidrofóbico é etilcelulose, e pelo menos um álcool gordo ou um ácido gordo seleccionado a partir de álcoois ou ácidos alifáticos C12 a C36 e a referida quantidade terapêutica de um agonista opióide e a referida quantidade suficiente de antagonista opióide numa razão de 2:1. A diferença nas quantidades relativas de agonista opióide e antagonista opióide extraídas por um teste de extracção, com base nas quantidades totais presentes na forma de dosagem extraída antes da extracção, é útil para 6 ΡΕ1986650 descrever a separabilidade do agonista opióide do antagonista opióide por extracção. A diferença (Δ% das quantidades relativas extraídas) deve ser suficientemente pequena para evitar a euforia como normalmente esperada pelo abusador médio dada pela administração intravenosa do extracto ou não deveria haver diferença ou a quantidade relativa de extracto de antagonista deveria ser maior do que a quantidade relativa de agonista extraído.

De acordo com uma concretização, a invenção é dirigida à utilização de uma quantidade de um antagonista opióide numa quantidade pelo menos suficiente para antagonizar substancialmente uma quantidade terapêutica de um agonista opióide quando ambos, o agonista opióide e o antagonista opióide, são administrados por via intravenosa simultaneamente, na forma de uma forma de dosagem de libertação controlada compreendendo uma formulação de matriz de libertação controlada homogénea, compreendendo um material hidrofóbico, que compreende pelo menos um polímero hidrofó-bico, em que o polímero hidrofóbico é etilcelulose, e pelo menos um álcool gordo ou ácido gordo seleccionado a partir de álcoois ou ácidos alifáticos C12 a C36, e a referida quantidade terapêutica de um agonista opióide e a referida quantidade suficiente de antagonista opióide, para impedir a formação de um extracto da referida formulação de matriz de libertação controlada, compreendendo o agonista opióide, por um processo de extracção de um passo que compreende os passos de a) esmagar a formulação de uma forma de dosagem utilizando um triturador de comprimidos ou um almofariz, ou 7 ΡΕ1986650 usando duas colheres, em que a trituração é realizada, pelo menos, 4 vezes usando as colheres, b) extrair a formulação esmagada de uma forma de dosagem numa colher usando 2 ml de água da torneira em ebulição como agente de extracção e de um isqueiro, como meio de aquecimento, por um período de tempo que é necessário para ferver a água, e c) filtrar a solução usando algodão, em que o antagonista opióide está presente no referido extracto numa percentagem em peso, com base na quantidade total de antagonista opióide na forma de dosagem, que é superior a 20% menos do que a percentagem em peso de um agonista opióide presente no extracto, com base na quantidade total de agonista opióide na forma de dosagem, e em que o agonista opióide é cloridrato de oxicodona e o antagonista opióide é cloridrato de naloxona, que estão presentes na forma de dosagem numa razão de volume de 2:1.

De acordo com outra concretização a invenção é dirigida à utilização de uma quantidade de um antagonista opióide numa quantidade pelo menos suficiente para antagonizar substancialmente uma quantidade terapêutica de um agonista opióide quando ambos, o agonista opióide e o antagonista opióide, são administrados por via intravenosa simultaneamente, na forma de uma forma de dosagem de libertação controlada que compreende uma formulação de matriz de libertação controlada homogénea, compreendendo um material hidrofóbico, incluindo pelo menos um polímero hidrofóbico, em que o polímero hidrofóbico é etilcelulose, e pelo menos um álcool gordo ou ácido gordo seleccionado a partir de 8 ΡΕ1986650 álcoois ou ácidos alifáticos C12 a C36, e a referida quantidade terapêutica de um agonista opióide e a referida quantidade suficiente de antagonista opióide para impedir a formação de um extracto da referida formulação de matriz de libertação controlada, que compreende o agonista opióide, por um procedimento de extracção de um passo, que compreende as etapas de trituração da formulação de uma forma de dosagem utilizando um triturador de comprimidos ou um almofariz, ou usando duas colheres, em que a trituração é realizada pelo menos 4 vezes, utilizando as colheres, extraindo a referida formulação esmagada com uma colher, utilizando 2 ml de água desionizada em ebulição como agente de extracção e de um isqueiro, como meio de aquecimento, por um período de tempo que é necessário para ferver a água, e filtrar a solução usando algodão, em que o antagonista opióide está presente no referido extracto numa quantidade percentual em peso, com base na quantidade total de antagonista opióide na forma de dosagem, superior a 15% menos do que o peso percentual do valor de agonista opióide presente no extracto, com base na quantidade total de agonista opióide na forma de dosagem, e em que o agonista opióide é cloridrato de oxicodona e o antagonista opióide é cloridrato de naloxona que estão presentes na forma de dosagem numa razão de volume de 2:1.

De acordo com uma concretização adicional, a invenção é dirigida à utilização de uma quantidade de um antagonista opióide numa quantidade pelo menos suficiente para antagonizar substancialmente uma quantidade terapêu- 9 ΡΕ1986650 tica de um agonista opióide quando ambos, o agonista opióide e o antagonista opióide, são administrados por via intravenosa simultaneamente, na forma de uma forma de dosagem de libertação controlada que compreende uma formulação de matriz de libertação controlada homogénea, compreendendo um material hidrofóbico, incluindo pelo menos, um polímero hidrofóbico, em que o polímero hidrofóbico é etilcelulose, e pelo menos um álcool gordo ou ácido gordo seleccionado a partir de álcoois ou ácidos alifáticos C12 a C36, e a referida quantidade terapêutica de um agonista opióide e a referida quantidade suficiente de antagonista opióide, para impedir a formação de um extracto da referida formulação de matriz de libertação controlada que compreende o agonista opióide por um procedimento de extracção de um passo, que compreende as etapas de esmagar a formulação de 10 formas de dosagem utilizando um triturador de comprimidos, extraindo a referida formulação esmagada num frasco de vidro utilizando-se 100 ml de solvente de extracção seleccionado de entre o grupo de água desionizada, ácido clorídrico (2N), ácido acético (2N), solução de hidróxido de sódio (0,IN, 0,5N, IN ou 2N) e etanol (40%), e agitando durante pelo menos 15 minutos a, pelo menos, temperatura ambiente (TA), em que o antagonista opióide está presente no referido extracto numa quantidade percentual em peso, com base na quantidade total de antagonista opióide na forma de dosagem, superior a 10% menos do que a quantidade percentual em peso do agonista opióide presente no extracto, com base na quantidade total de agonista opióide na forma de dosagem, e em que o agonista opióide é 10 ΡΕ1986650 cloridrato de oxicodona e o antagonista opióide é clori-drato de naloxona, que estão presentes na forma de dosagem numa relação de volume de 2:1.

De acordo com uma concretização adicional, a invenção é dirigida à utilização de uma quantidade de um antagonista opióide numa quantidade pelo menos suficiente para antagonizar substancialmente uma quantidade terapêutica de um agonista opióide quando ambos, o agonista opióide e o antagonista opióide, são administrados por via intravenosa simultaneamente, na forma de uma forma de dosagem de libertação controlada que compreende uma formulação de matriz de libertação controlada homogénea, compreendendo um material hidrofóbico, incluindo pelo menos, um polímero hidrofóbico, em que o polímero hidrofóbico é etilcelulose, e pelo menos um álcool gordo ou ácido gordo seleccionado a partir de álcoois ou ácidos alifáticos C12 a C36, e a referida quantidade terapêutica de um agonista opióide e a referida quantidade suficiente de antagonista opióide, para impedir a formação de um extracto da referida formulação de matriz de libertação controlada que compreende o agonista opióide por um procedimento de extracção de um passo, que compreende as etapas de: aquecer a água desionizada a 70 °C, adicionando a formulação intac-ta de uma forma de dosagem e agitar durante 15 minutos, separando o extracto, em que o antagonista opióide está presente no referido extracto numa quantidade percentual em peso, com base na quantidade total de antagonista opióide na forma de dosagem, que é superior a 15% menos do que a 11 ΡΕ1986650 quantidade percentual em peso de agonista opióide presente no extracto, com base na quantidade total de agonista opióide na forma de dosagem, e em que o agonista opióide é cloridrato de oxicodona e o antagonista opióide é clori-drato de naloxona, que estão presentes na forma de dosagem numa relação de volume de 2:1. A frase "suficiente para antagonizar substancia-mente uma quantidade terapêutica de um agonista opióide quando ambos, o agonista opióide e o antagonista opióide, são administrados por via intravenosa simultaneamente" significa que não é atingido um estado de euforia através da referida administração intravenosa combinada, num abusador médio. A frase "formulação de matriz de libertação controlada" refere-se à composição, incluindo as matérias de libertação controlada e opióides. A frase "formulação de matriz de libertação controlada substancialmente homogénea" tal como aqui utilizada, refere-se a uma formulação de matriz em que os compostos de formulação que formam a matriz compreendendo o agonista opióide e o antagonista opióide forma uma mistura uniforme de substâncias. A frase "forma de dosagem de libertação controlada" refere-se à forma de administração que compreende a "formulação de matriz de libertação controlada". A forma de 12 ΡΕ1986650 dosagem pode estar na forma da referida formulação comprimida num comprimido, compreendendo, opcionalmente, auxiliares adicionais, ou sob a forma de uma cápsula compreendendo a referida formulação sob a forma de partículas múltiplas, compreendendo opcionalmente auxiliares adicionais.

Os opióides utilizados de acordo com a presente invenção podem conter um ou mais centros assimétricos e podem dar origem a enantiómeros, diastereómeros, ou outras formas estereoisoméricas. A presente invenção pretende também abranger a utilização de todas essas formas possíveis, bem como as suas formas racémicas e formas resolvidas e suas misturas. Quando os compostos aqui descritos contêm ligações olefínicas duplas ou outros centros de assimetria geométrica, pretende-se incluir os isómeros geométricos tanto E como Z. Também se pretende englobar todos os tautómeros na presente invenção.

BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS

As figuras 1 a 11 ilustram os resultados dos testes de extracção dos Exemplos 1 e 2.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

De acordo com uma concretização a invenção é dirigida à utilização de uma quantidade de um antagonista opióide numa quantidade pelo menos suficiente para 13 ΡΕ1986650 antagonizar substancialmente uma quantidade terapêutica de um agonista opióide quando ambos, o agonista opióide e o antagonista opióide, são administrados por via intravenosa simultaneamente, na forma de uma forma de dosagem de libertação controlada compreendendo uma formulação de matriz de libertação controlada homogénea, compreendendo um material hidrofóbico, incluindo pelo menos um polímero hidrofóbico, em que o polímero hidrofóbico é etilcelulose, e pelo menos um álcool gordo ou ácido gordo seleccionado a partir de álcoois ou ácidos alifáticos Ci2 a C36, e a referida quantidade terapêutica de um agonista opióide e referida quantidade suficiente de antagonista opióide, para impedir a formação de um extracto da referida formulação de libertação controlada de matriz, compreendendo o agonista opióide, por um procedimento de extracção de um passo compreendendo as etapas de: a) esmagar a formulação de uma forma de dosagem utilizando um triturador de comprimidos ou um almofariz, ou usando duas colheres, em que a trituração é realizada, pelo menos, 4 vezes usando as colheres b) extrair a formulação esmagada de uma forma de dosagem numa colher usando 2 ml de água da torneira em ebulição como agente de extracção e de um isqueiro, como meio de aquecimento, por um período de tempo que é necessário para ferver a água, e c) filtrar a solução usando algodão, em que o antagonista opióide está presente no 14 ΡΕ1986650 referido extracto numa quantidade percentual em peso, com base na quantidade total de antagonista opióide na forma de dosagem, que é superior a 20%, preferencialmente superior a 15%, mais preferivelmente superior a 12% menos do que a percentagem, em peso, do agonista opióide presente no extracto, com base na quantidade total de agonista opióide na forma de dosagem, e em que o agonista opióide é clori-drato de oxicodona e o antagonista opióide é cloridrato de naloxona, que estão presentes na forma de dosagem numa razão de volume de 2:1.

Num outro aspecto a invenção é dirigida à utilização de uma quantidade de um antagonista opióide numa quantidade pelo menos suficiente para antagonizar substancialmente uma quantidade terapêutica de um agonista opióide quando ambos, o agonista opióide e o antagonista opióide, são administrados por via intravenosa simultaneamente, na forma de uma forma de dosagem de libertação controlada compreendendo uma formulação de matriz de libertação controlada homogénea, compreendendo um material hidrofó-bico, incluindo pelo menos um polímero hidrofóbico, em que o polímero hidrofóbico é etilcelulose, e pelo menos um álcool gordo ou ácido gordo seleccionado a partir de álcoois ou ácidos alifáticos C12 a C36, e a referida quantidade terapêutica de um agonista opióide e referida quantidade suficiente de antagonista opióide, para impedir a formação de um extracto da referida formulação de libertação controlada de matriz, compreendendo o agonista opióide, por um procedimento de extracção de um passo compreendendo as etapas de: 15 ΡΕ1986650 a) esmagar a formulação de uma forma de dosagem utilizando um triturador de comprimidos ou um almofariz, ou usando duas colheres, em que a trituração é realizada, pelo menos, 4 vezes usando as colheres b) extrair a referida formulação esmagada com uma colher, utilizando 2 ml de água desionizada em ebulição como agente de extracção e de um isqueiro, como meio de aquecimento, por um período de tempo que é necessário para ferver a água, e c) filtrar a solução usando algodão, em que o antagonista opióide está presente no referido extracto numa quantidade percentual em peso, com base na quantidade total de antagonista opióide na forma de dosagem, que é superior a 15%, preferencialmente superior a 10%, mais preferivelmente superior a 7% menos do que a percentagem, em peso, do agonista opióide presente no extracto, com base na quantidade total de agonista opióide na forma de dosagem, e em que o agonista opióide é cloridrato de oxicodona e o antagonista opióide é cloridrato de naloxona, que estão presentes na forma de dosagem numa razão de volume de 2:1.

Num outro aspecto a invenção é dirigida à utilização de uma quantidade de um antagonista opióide numa quantidade pelo menos suficiente para antagonizar substancialmente uma quantidade terapêutica de um agonista opióide quando ambos, o agonista opióide e o antagonista opióide, 16 ΡΕ1986650 são administrados por via intravenosa simultaneamente, na forma de uma forma de dosagem de libertação controlada compreendendo uma formulação de matriz de libertação controlada homogénea, compreendendo um material hidrofó-bico, incluindo pelo menos um polímero hidrofóbico, em que o polímero hidrofóbico é etilcelulose, e pelo menos um álcool gordo ou ácido gordo seleccionado a partir de álcoois ou ácidos alifáticos C12 a C36, e a referida quantidade terapêutica de um agonista opióide e referida quantidade suficiente de antagonista opióide, para impedir a formação de um extracto da referida formulação de libertação controlada de matriz, compreendendo o agonista opióide, por um procedimento de extracção de um passo compreendendo as etapas de: a) esmagar a formulação de 10 formas de dosagem utilizando um triturador de comprimidos b) extrair a referida formulação esmagada num frasco de vidro utilizando-se 100 ml de solvente de extracção seleccionado de entre 0 grupo de água desionizada , ácido clorídrico (2N) , ácido acético (2N), solução de hidróxido de sódio (0,1N, 0,5N, IN ou 2N) e etanol (40%), e agitando durante pelo menos 15 minutos a, pelo menos, temperatura ambiente, em que o antagonista opióide está presente no referido extracto numa quantidade percentual em peso, com base na quantidade total de antagonista opióide na forma de dosagem, que é superior a 10%, preferencialmente superior a 17 ΡΕ1986650 5%, mais preferivelmente superior a 3% menos do que a percentagem, em peso, do agonista opióide presente no extracto, com base na quantidade total de agonista opióide na forma de dosagem, e em que o agonista opióide é cloridrato de oxicodona e o antagonista opióide é cloridrato de naloxona, que estão presentes na forma de dosagem numa razão de volume de 2:1. De preferência, a formação do referido extracto é impedida, mesmo onde é realizada agitação durante 120 minutos. De preferência, a formação do referido extracto é também impedida quando água desionizada é usada como solvente de extracção e durante a extracção a água desionizada é aquecida a 50 °C, de preferência 75 °C e mais preferencialmente a 100 °C durante 5 minutos.

Num outro aspecto a invenção é dirigida à utilização de uma quantidade de um antagonista opióide numa quantidade pelo menos suficiente para antagonizar substancialmente uma quantidade terapêutica de um agonista opióide quando ambos, o agonista opióide e o antagonista opióide, são administrados por via intravenosa simultaneamente, na forma de uma forma de dosagem de libertação controlada compreendendo uma formulação de matriz de libertação controlada homogénea, compreendendo um material hidrofóbico, incluindo pelo menos um polímero hidrofóbico, em que o polímero hidrofóbico é etilcelulose, e pelo menos um álcool gordo ou ácido gordo seleccionado a partir de álcoois ou ácidos alifáticos C12 a C36, e a referida quantidade terapêutica de um agonista opióide e referida 18 ΡΕ1986650 quantidade suficiente de antagonista opióide, para impedir a formação de um extracto da referida formulação de libertação controlada de matriz, compreendendo o agonista opióide, por um procedimento de extracção de um passo compreendendo as etapas de:

a) aquecer a água desionizada a 70 °C b) adicionar a formulação intacta de uma forma de dosagem e agitar durante 15 minutos c) separar o extracto em que o antagonista opióide está presente no referido extracto numa quantidade percentual em peso, com base na quantidade total de antagonista opióide na forma de dosagem, que é superior a 15%, preferencialmente superior a 10% menos do que a percentagem, em peso, do agonista opióide presente no extracto, com base na quantidade total de agonista opióide na forma de dosagem, e em que o agonista opióide é cloridrato de oxicodona e o antagonista opióide é cloridrato de naloxona, que estão presentes na forma de dosagem numa razão de volume de 2:1.

De acordo com a invenção, o agonista opióide é cloridrato de oxicodona e o antagonista opióide é cloridrato de naloxona, utilizados numa razão de 2:1.

De acordo com a invenção, a forma de dosagem compreende uma formulação de matriz de libertação controlada homogénea compreendendo um material hidrofóbico, 19 ΡΕ1986650 incluindo pelo menos um polímero hidrofóbico e pelo menos um álcool gordo ou ácido gordo, e a referida quantidade terapêutica de um agonista opióide e referida quantidade suficiente de antagonista opióide. 0 material hidrofóbico é a etilcelulose. De preferência, a quantidade de etilcelulose é inferior a 20% (em peso), de preferência inferior a 15% (em peso), mais preferivelmente inferior a 10% (em peso) , mas mais do que 5% (em peso) da formulação de matriz de libertação controlada. A etilcelulose pode ser usado sob a forma de partículas ou dispersões aquosas de etilcelulose.

No caso de partículas de etilcelulose, a etilcelulose tem de preferência uma viscosidade na gama de 3 a 110 cP, quando medida numa solução de 5% a 25 °C num viscosímetro tipo Ubbelohde com um solvente de 80% de tolueno e 20% de álcool. De preferência, a viscosidade é na gama de 18 a 110 cP e mais preferencialmente na gama de 41 a 49 cP. Uma etilcelulose adequada é fornecida pela Dow Chemical Company sob o nome comercial Ethocel™ Standard 45.

No caso de dispersões aquosas de etilcelulose, uma dispersão de etilcelulose de 20 cP com dibutilo/seba-cato, hidróxido de amónia, ácido oleico e sílica coloidal anidra é preferida, que está disponível sob o nome comercial Surlease™ E-7-7050.

De acordo com a presente invenção, o polímero 20 ΡΕ1986650 hidrofóbico é usado em combinação com pelo menos um segundo material de matriz de libertação controlada seleccionado a partir de álcoois alifáticos e correspondentes ácidos alifáticos C12 a C36, álcool, de preferência álcool estea-rílico, álcool cetílico e álcool cetoestearilico e correspondentes ácidos esteáricos e palmiticos e misturas destes, em que a quantidade de álcool alifático ou de ácido alifático C12 a C36 é, de preferência pelo menos 5% mais, preferencialmente pelo menos 10% (em peso), mais preferivelmente pelo menos 15% (em peso) e de preferência 20% a 25% (em peso) da formulação de matriz de libertação controlada. A forma de dosagem pode compreender, além da etilcelulose, e álcool alifático ou ácido alifático C12 a C36, enchimentos e substâncias adicionais/auxiliares, tais como auxiliares de granulação, lubrificantes, corantes, agentes fluidos e plastificantes.

Lactose, glucose ou sacarose, amidos e seus hidrolisados, celulose microcristalina, álcoois de açúcar tais como sorbitol ou manitol, sais de cálcio polisolúveis como hidrogenofosfato de cálcio, fosfato dicálcico ou fosfato tricálcico podem ser utilizados como agentes de enchimento.

Povidona pode ser utilizada como auxiliar de granulação. 21 ΡΕ1986650 Sílica altamente dispersa (Aerosil®), talco, amido de milho, óxido de magnésio e estearato de magnésio ou de cálcio podem de preferência ser utilizados como agentes fluidos ou lubrificantes.

Estearato de magnésio e/ou estearato de cálcio podem ser utilizados de preferência como lubrificantes. Gorduras como o óleo de rícino hidratado pode também ser usada de preferência.

De acordo com tais certas concretizações, uma formulação especialmente preferida é a que compreende etilcelulose, álcool estearílico, estearato de magnésio como lubrificante, lactose como material de enchimento e providona como um auxiliar de granulação. A produção da formulação de matriz de libertação controlada homogénea ou fases preliminares da mesma, que estão em conformidade com a invenção, por tecnologia de extrusão é especialmente vantajosa.

Numa concretização preferida, as formulações farmacêuticas ou fases preliminares da mesma são produzidas por extrusão de fusão com extrusoras de co-rotação ou contra-rotação compreendendo dois parafusos. Outra tal concretização preferida é a produção por meio de extrusão, com extrusoras compreendendo um ou mais parafusos. Estas extrusoras podem também compreender elementos para amassar. 22 ΡΕ1986650 A extrusão é também um processo de produção bem estabelecido na tecnologia farmacêutica e bem conhecida para uma pessoa especializada na arte. 0 perito na arte está ciente de que, durante o processo de extrusão, vários parâmetros, tais como a taxa de alimentação, a velocidade do parafuso, a temperatura de aquecimento das diferentes zonas da extrusora (se existir), o teor de água, etc., podem ser variados a fim de produzir produtos com as caracteristicas desejadas.

Os parâmetros acima mencionados dependerão do tipo especifico de extrusora utilizada. Durante a extrusão a temperatura das zonas de aquecimento, nas quais fundem os componentes da formulação inventiva, pode ser entre 40 a 120 °C, de preferência entre 50 e 100 °C, mais preferivelmente entre 50 a 90 °C, ainda mais preferivelmente entre 50 a 70 °C e mais preferencialmente entre 50 a 65 °C, particularmente se são utilizadas extrusoras de parafusos duplos contra-rotativos (tal como um Leistritz Micro 18 GGL) . 0 perito na arte está bem ciente que nem todas as zonas de aquecimento têm de ser aquecidas. Particularmente por trás do alimentador onde os componentes são misturados, pode ser necessário arrefecimento a cerca de 25 °C. A velocidade do parafuso pode variar entre 100 a 500 rotações por minuto (rpm), de preferência entre 100 e 250 rpm, mais preferivelmente entre 100 a 200 rpm e mais preferivelmente cerca de 150 rpm, particularmente se são utilizadas 23 ΡΕ1986650 extrusoras de parafusos duplos contra-rotativos (tal como um Micro Leistritz 18 GGL) . A geometria e o diâmetro do bocal pode ser seleccionado conforme necessário. O diâmetro dos bocais de extrusoras comumente utilizados situa-se, tipicamente, entre 1 e 10 mm, de preferência entre 2 e 8 mm e mais preferencialmente entre 3 e 5 mm. O rácio entre o comprimento e o diâmetro das extrusoras de parafuso que podem ser utilizadas na produção de preparações inventivas é tipicamente cerca de 40: 1.

Em geral, as temperaturas das zonas de aquecimento têm de ser seleccionadas de modo a não desenvolverem temperaturas que possam destruir os compostos farmaceuti-camente activos. A taxa de alimentação e de rotação do parafuso irão ser seleccionadas de modo a que os compostos farmaceuticamente activos sejam libertados a partir das preparações produzidas por extrusão de uma maneira sustentada, independente e invariante. Se, por exemplo, a taxa de alimentação é aumentada, a velocidade do parafuso pode ter que ser aumentada correspondentemente para assegurar a mesma retardação. O especialista na matéria sabe que todos os parâmetros acima mencionados dependem das condições específicas de produção (tipo de extrusor, geometria do parafuso, número de componentes, etc.) e podem ter de ser adaptados de modo a que as preparações produzidas por extrusão prevejam a necessária libertação. - 24 - ΡΕ1986650

De preferência, o álcool alifático ou ácido alifático a C12 a C36 funde e a etilcelulose pode ser dissolvida no referido álcool alifático ou ácido alifático C12 a C36 durante o processo de extrusão de fundição para aumentar a homogeneidade.

De acordo com uma concretização preferida da invenção, é usada etilcelulose numa quantidade inferior a 10% (em peso) , mas mais do que 5% (em peso) da formulação da matriz e o álcool alifático C12 a C36 utilizado é o álcool estearilico numa quantidade de entre 20% e 25% (em peso), o agonista opióide é cloridrato de oxicodona e o antagonista opióide é cloridrato de naloxona, que estão presentes na forma de dosagem numa razão de volume de 2:1 e a formulação de matriz de libertação controlada é preparada por um processo de extrusão por fusão.

De acordo com a invenção, a formulação de matriz de libertação controlada resultante pode ser utilizada sob a forma de multiparticulas ou as formulações podem ser formadas num comprimido. As multipartículas ou o comprimido podem ser revestidas com uma película. O revestimento de película pode fornecer mais controlo de libertação. Em concretizações preferidas, a película de revestimento não proporciona libertação controlada adicional. A invenção é descrita por meio de um cloridrato 25 ΡΕ1986650 de naloxona/cloridrato de oxicodona com uma razao de quantidade de 2:1, ou seja, 10 mg/ 5mg e 40 mg/20 mg.

Preparação das formas de dosagem oxicodona/nalo-xona que compreendem 10 mg/5 mg e 20 mg/40 mg cloridrato de oxicodona e cloridrato de naloxona. EXEMPLO 1

Forma de dosagem oxicodona/naloxona compreendendo 10 mg de cloridrato de oxicodona e 5 mg de cloridrato de naloxona

Peso do componente peso [mg/comprimido] Cloridrato de oxicodona 11 10.50 correspondente a Cloridrato anidro de oxicodona 10.00 Componente peso [mg/comprimido] Cloridrato di-hidratado de naloxona 5.45 correspondente a Cloridrato anidro de naloxona 5.00 Povidona K30 5.00 Etilcelulose 45 cp 10.00 álcool estearílico 25.00 Monoidrato de lactose 64.25 Talco 2.50 Estearato de magnésio 1.25 Película de revestimento opadry IIHP white - 85F18422° 3.72 1) calculado com base no valor de humidade esperado ° composição qualitativa: ver Tabela 1

Forma de dosagem de oxicodona/naloxona compreen- 26 ΡΕ1986650 dendo 40 mg de cloridrato de oxicodona e 20 mg de clori-drato de naloxona.

Peso do componente peso [mg/comprimido] Cloridrato de oxicodona 2) 42.00 correspondente a Cloridrato anidro de oxicodona 40.00 Cloridrato di-hidratado de naloxona 21.80 correspondente a Peso do componente peso [mg/comprimido] Cloridrato anidro de naloxona 20.00 Povidona K30 14.50 Etilcelulose 45 cp 24.00 álcool estearílico 59.00 Monoidrato de lactose 109.00 Talco 5.00 Estearato de magnésio 2.5 Película de revestimento opadry IIHP yellow - 85F321090 8.33 2) calculado com base no valor de humidade esperado ° composição qualitativa: ver Tabela 1 TABELA 1

Composição qualitativa da pe ícula de revestimento Opadry II HP White 85F18422 Pink 85F24151 Yellow 85F32109 Referência à norma Álcool polivinílico pare. hidrolisado + + + Ph. Eur. * Dióxido de titânio (E 171) + + + Ph. Eur. * Macrogol 3350 + + + Ph. Eur. * Talco + + + Ph. Eur. * Óxido de ferro vermelho red (E 172) + NF* /EC Directiva Óxido de ferro amarelo yellow (E 172) + NF* /EC Directiva *Edição actual 27 ΡΕ1986650

As formas de dosagem acima descritas foram preparados por extrusão por fusão.

Cloridrato de oxicodona e o cloridrato de nalo-xona são misturados com povidona, etilcelulose, álcool estearilico e lactose, a mistura é crivada para eliminar aglomerados e adicionalmente misturada. A mistura é extrudida com fusão utilizando uma extrusora de parafuso duplo aquecido, para formar cordões que são moidos para produzir grãos. Os grãos são misturados com talco e estearato de magnésio, prensados em comprimidos em forma de cápsula, os quais são então revestidos com película.

TESTES DE ADULTERAÇAO

Materiais utilizados

Seringas de 2 ml DB Plastipak™ Lote 0502018

Agulhas de injecção (0,9 0x4 0mm) 100 Sterican®

Lote 98K2982510 B/Braun Melsungen/Alemanha

Algodão

Lohmann Rauscher

Lote 1055314

Rengsdorf, Alemanha

Triturador ACU-Med

Triturador EZ-SWALLOW™

Health Enterprises, Inc.

American Medicai Industries

North Attleboro, MA 02760, EUA Dell Papids, EUA 28 ΡΕ1986650

Almofariz

Medi-Globe® Vertriebs GmbH

Eppstein, Alemanha

TESTES DE EXTRACÇÃO 1) (por via intravenosa) Os métodos para avaliar a técnica intravenosa envolveram esmagamento de um comprimido do Exemplo 1 ou 2, seguida por extracção com uma pequena quantidade de água. A solução resultante foi em seguida inserida numa seringa de insulina. 0 esmagamento dos comprimidos foi realizado usando diferentes trituradores de comprimidos e colheres de aço inoxidável.

Utilizando um procedimento de extracção por calor os opióides são extraídos a partir do material moído. 0 procedimento exigiu 2ml de água, água da torneira ou água desionizada (água-d), um isqueiro para o aquecimento da solução na colher, algodão para filtrar a solução, e seringas de insulina para transferir o filtrado para um frasco para análise. Cada experiência foi repetida três vezes. A quantidade de oxicodona e naloxona extraídas do material foi avaliada usando um ensaio de método HPLC com detecção por UV de comprimento de onda de 23 0 nm. A recuperação percentual foi calculado com base na quantidade total de oxicodona e naloxona no comprimido que foi determinada no início dos testes. 29 ΡΕ1986650 2) (extracção simples) para simular a adulteração do produto por extracção simples, a forma de dosagem foi esmagada (10 comprimidos ou experiência do Exemplo 1 ou 2) com um triturador de comprimidos, combinada com 100 ml de um solvente de extracção (meio água-D, ácido, básico e etanol a 40%), aquecida a uma temperatura especificada, agitada durante 15 minutos e 120 minutos e analisada para extractabilidade. Cada experiência foi repetida 3 vezes. A quantidade de oxicodona e naloxona extraídas do material foi avaliada usando um ensaio de método de HPLC com detecção por UV de comprimento de onda de 230 nm. A percentagem de recuperação foi calculada com base na quantidade total de oxicodona e naloxona, que foi determinado no inicio dos testes. 3) (teste adicional) Para simular o efeito da ingestão da forma de dosagem intacta, com uma bebida não alcoólica quente, foi aquecida água desionizada (água-d) a 70 °C, foi adicionado o comprimido intacto do Exemplo 1 ou 2 e agitou-se durante 15 min. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, a solução turva foi transferida para um balão e o seu pH medido. Cada experiência foi repetida 3 vezes. A quantidade de oxicodona e naloxona extraídas do material (solução turva) foi avaliada utilizando um ensaio 30 ΡΕ1986650 de método HPLC com detecção por UV de comprimento de onda de 230 nm. A recuperação percentual foi calculada com base na quantidade total de oxicodona e naloxona que foi determinada no inicio dos testes.

Os detalhes dos procedimentos de ensaio estão resumidos na Tabela 2 abaixo. TABELA 2 Técnica de adulteração Equipamento necessário Conhecimento necessário Tratamento da forma de dosagem Tempo de extracção Solvente(s) de extracção Temperatura de extracção (°C) 1) Intravenosa Colheres. Triturador. Seringa. Isqueiro. Algodão Simples Trituração Tempo de ebulição Água 100 (ebulição) 2) extracção simples Triturador. Frasco de vidro para agitação. Banho de água. Termómetro Ligeiramente mais avançado Trituração 15 minutos, 2 horas Água 40%, etanol, HCI 2N, CH3COOH 2N, NaOH 0.1N, 0.5N. IN, 2N TA 50,75, 100 TA TA TA TA Técnica de adulteração Equipamento necessário Conhecimento necessário Tratamento da forma de dosagem Tempo de extracção Solvente(s) de extracção Temperatura de extracção (°C) 3) Teste adicional Frasco de vidro. Banho de água. Termómetro Simples Intacto 15 minutos Água 70

Os resultados do teste sao os seguintes. ΡΕ1986650 31

Resultados do teste "intravenoso" usando o

Exemplo 1. Método de esmagamento Água % recuperada de oxicodona* %recuperada de naloxona* pontos A% Triturador ACU-MED Torneira 67 56 11 Almofariz Torneira 69 58 11 Triturador EZ-SWALLOW Torneira 68 58 10 Triturador ACU-MED Água-d 78 72 6 Almofariz Água-d 72 67 5 Triturador EZ-SWALLOW Água-d 69 64 5 Duas colheres (triturado 4x) Torneira 75 63 12 Duas colheres (triturado 8x) Torneira 72 60 12 Duas colheres (triturado 4x) Água-d 80 74 6 Duas colheres (triturado 8x) Água-d 82 75 7 *Média das 3 repetições

Os resultados também são apresentados nas Figuras 1 e 2.

Resultados do teste "intravenoso", usando o

Exemplo 2. Método de esmagamento Água %recuperada de oxicodona’11 %recuperada de naloxona* pontos A% Triturador ACU-MED Torneira 73 66 7 Almofariz Torneira 67 61 6 Triturador EZ-SWALLOW Torneira 66 59 7 Triturador ACU-MED Água-d 76 72 4 Almofariz Água-d 68 65 3 Triturador EZ-SWALLOW Água-d 70 67 3 Duas colheres (esmagado 4x) Torneira 77 69 8 Duas colheres (esmagado 8x) Torneira 74 66 8 Duas colheres (esmagado 4x) Água-d 76 69 7 Duas colheres (esmagado 8x) Água-d 79 76 3 *Média das 3 repetições

Os resultados também são apresentados nas Figuras 3 e 4. 32 ΡΕ1986650

Resultados dos testes "extracçao simples" usando o Exemplo 1.

Solvente Temperatura /Tempo Tempo de agitação PH (solução teste) % recuperada de oxicodona* % recuperada de naloxona* pontos Δ% Água-d TA 15min 6.9 68 69 1 Água-d TA 120min 6.9 98 99 1 Água-d 50°C/5min 15min 7.0 84 84 0 Água-d 50°C/5min 120min 7.0 99 100 1 Água-d 75°C/5min 15min 7.2 98 97 1 Água-d 75°C/5min 120min 7.0 98 98 0 Água-d 100°C/5min 15min 7.2 98 95 3 Água-d 100°C/5min 120min 7.2 99 96 3 HCI 2N TA 15min não mensurável 75 75 0 HCI 2N TA 120min não mensurável 98 100 2 Etanol 40% TA 15min 6.6 58 58 0 Etanol 40% TA 120min 6.6 100 99 1 CH3COOH 2N TA 15min 2.1 78 79 1 CH3COOH 2N TA 120min 2.1 100 102 2 NaOH 2N TA 15min 13.8 12 76 64 NaOH 2N TA 120min 13.8 12 77 65 NaOH IN TA 15min 13.7 9 52 53 NaOH IN TA 120min 13.7 12 68 56 NaOH 0.5N TA 15min 13.5 8 51 43 NaOH 0.5N TA 120min 13.5 12 71 59 NaOHO.lN TA 15min 13.0 15 43 28 NaOHO.lN TA 120min 12.9 20 67 47 *Média das 3 repetições

Os resultados também sao apresentados nas Figuras 5 a 7.

Resultados dos testes "extracçao simples" usando o Exemplo 2. 33 ΡΕ1986650

Solvente Temperatura /Tempo Tempo de agitação PH (solução teste) % recuperada de oxicodona* % recuperada de naloxona* pontos Δ% Água-d TA 15min 6.7 82 83 1 Água-d TA 120min 6.7 96 96 0 Água-d 50°C/5min 15min 6.7 90 90 0 Água-d 50°C/5min 120min 6.6 98 98 0 Água-d 75°C/5min 15min 6.9 97 95 2 Água-d 75°C/5min 120min 6.9 99 97 2 Água-d 100°C/5min 15min 7.0 98 95 3 Água-d 100°C/5min 120min 7.1 98 95 3 HCI 2N TA 15min não mensurável 65 65 0 HCI 2N TA 120min não mensurável 98 99 1 Etanol 40% TA 15min 6.6 79 80 1 Etanol 40% TA 120min 6.6 97 98 1 CH3COOH 2N TA 15min 2.1 84 84 0 CH3COOH 2N TA 120min 2.1 99 99 0 NaOH 2N TA 15min 13.8 4 53 49 NaOH 2N TA 120min 13.8 4 63 59 NaOH IN TA 15min 13.7 6 60 54 NaOH IN TA 120min 13.7 6 85 79 NaOH 0.5N TA 15min 13.4 6 54 48 NaOH 0.5N TA 120min 13.4 6 83 77 NaOH 0.1N TA 15min 12.8 9 46 87 NaOH 0.1N TA 120min 12.7 10 76 66 *Média das 3 repetições

Os resultados também são apresentados nas Figuras 8 a 10. ΡΕ1986650 34

Resultados do teste "teste adicional"

Forma de dosagem intacta PH (solução teste) % recuperada de oxicodona* % recuperada de naloxona* pontos A% Exemplo 1 6.8 99 90 9 Exemplo 2 6.9 96 94 4 *Média das 3 repetições

Os resultados também sao apresentados na Figura 11.

Os resultados de todas as experiências confirmam que o abuso típico de rua, isto é, separação da oxicodona a partir da naloxona a partir dos comprimidos de oxicodona/naloxona não é possível. A diferença na quantidade relativa de oxicodona e naloxona extraídas no teste com base na quantidade presente nos comprimidos extraídos (pontos Δ%) é pequena em casos em que uma maior quantidade relativa de oxicodona é extraída. Não é possível separar os componentes oxicodona e naloxona um do outro por extracção simples e/ou diferentes métodos de esmagamento. A taxa de recuperação de ambas as substâncias é comparável em todos as experiências, com excepção de extracção simples, em meio básico. Nestas experiências pode ser observado que a concentração de oxicodona extraída é significativamente menor do que a naloxona. Após filtração, a massa restante não é utilizável para qualquer actividade 35 ΡΕ1986650 de abuso convencional. Também contém a matriz do comprimido e a oxicodona impregnada com cáustica forte. Um procedimento de purificação não seria, provavelmente, praticável na rua, uma vez que isso dependerá da capacidade de levar a cabo uma extracção avançada.

Lisboa, 20 de Agosto de 2012

Claims

ΡΕ1986650 1 REIVINDICAÇÕES 1. Utilização de uma quantidade de um antagonista opióide numa quantidade pelo menos suficiente para substancialmente antagonizar uma quantidade terapêutica de agonista opióide, quando ambos, o agonista opióide e o antagonista opióide, são administrados por via intravenosa, simultaneamente, sob a forma de uma forma de dosagem de libertação controlada compreendendo uma formulação de matriz de libertação controlada homogénea compreendendo um material hidrofóbico, incluindo pelo menos um polímero hidrofóbico, em que o polímero hidrofóbico é a etilcelulose, e pelo menos um álcool gordo ou ácido gordo seleccionado a partir de álcoois ou ácidos alifáticos C12 a C36, e a referida quantidade terapêutica de um agonista opióide e referida quantidade suficiente de antagonista opióide, para impedir a formação de um extracto da referida formulação de matriz de libertação controlada compreendendo o agonista opióide por um procedimento de extracção de um passo compreendendo as etapas de: a) triturar a formulação de uma forma de dosagem utilizando um triturador de comprimidos ou almofariz, ou usando duas colheres, em que a trituração é realizada, pelo menos, 4 vezes usando as colheres b) extrair a referida formulação triturada numa 2 ΡΕ1986650 colher, utilizando 2 ml de água da torneira em ebulição como agente de extracção e de um isqueiro, como meio de aquecimento, por um período de tempo que é necessário para ferver a água, e c) filtrar a solução usando algodão. em que o antagonista opióide esteja presente no referido extracto numa quantidade em percentagem do peso, com base na quantidade total de antagonista opióide na forma de dosagem, que seja superior a 20% (20 pontos percentuais), menos do que a quantidade em percentagem do peso do agonista opióide presente no extracto, com base na quantidade total de agonista opióide na forma de dosagem, e em que o agonista opióide é cloridrato de oxicodona e o antagonista opióide é cloridrato de naloxona, que estão presentes na forma de dosagem numa razão de volume de 2:1.
2. Utilização de acordo com a reivindicação 1, de modo a prevenir a formação de um extracto, em que o antagonista opióide está presente no referido extracto numa quantidade percentual do peso, com base na quantidade total de antagonista opióide na forma de dosagem, que seja superior a 15% (15 pontos percentuais), de preferência superior 12% (12 pontos percentuais), menos do que a quantidade em percentagem do peso de um agonista opióide presentes no extracto, com base na quantidade total de agonista opióide na forma de dosagem.
3. Utilização de uma quantidade de um antago- 3 ΡΕ1986650 nista opióide numa quantidade pelo menos suficiente para substancialmente antagonizar uma quantidade terapêutica de agonista opióide, quando ambos, o agonista opióide e o antagonista opióide, são administrados por via intravenosa, simultaneamente, sob a forma de uma forma de dosagem de libertação controlada compreendendo uma formulação de matriz de libertação controlada homogénea compreendendo um material hidrofóbico, incluindo pelo menos um polímero hidrofóbico, em que o polímero hidrofóbico é a etilcelulose, e pelo menos um álcool gordo ou ácido gordo seleccionado a partir de álcoois ou ácidos alifáticos C12 a C36, e a referida quantidade terapêutica de um agonista opióide e referida quantidade suficiente de antagonista opióide, para impedir a formação de um extracto da referida formulação de matriz de libertação controlada compreendendo o agonista opióide por um procedimento de extracção de um passo compreendendo as etapas de: a) triturar a formulação de uma forma de dosagem utilizando um triturador de comprimidos ou almofariz, ou usando duas colheres, em que a trituração é realizada, pelo menos, 4 vezes usando as colheres b) extrair a referida formulação triturada numa colher, utilizando 2 ml de água desionizada em ebulição como agente de extracção e de um isqueiro, como meio de aquecimento, por um período de tempo que é necessário para ferver a água, e 4 ΡΕ1986650 c) filtrar a solução usando algodao. em que o antagonista opióide esteja presente no referido extracto numa quantidade em percentagem do peso, com base na quantidade total de antagonista opióide na forma de dosagem, que seja superior a 15% (15 pontos percentuais), menos do que a quantidade em percentagem do peso do agonista opióide presente no extracto, com base na quantidade total de agonista opióide na forma de dosagem, e em que o agonista opióide é cloridrato de oxicodona e o antagonista opióide é cloridrato de naloxona, que estão presentes na forma de dosagem numa razão de volume de 2:1.
4. Utilização de acordo com a reivindicação 3 de modo a evitar a formação de um extrato, em que o antagonista opióide está presente no referido extrato numa quantidade em percentagem do peso, com base na quantidade total de antagonista opióide na forma de dosagem, que seja superior a 10% (10 pontos percentuais), de preferência superior a 7% (7 pontos percentuais), menos do que a quantidade em percentagem do peso de agonista opióide presente no extracto, com base na quantidade total de agonista opióide na forma de dosagem.
5. Utilização de uma quantidade de um antagonista opióide numa quantidade pelo menos suficiente para substancialmente antagonizar uma quantidade terapêutica de agonista opióide, quando ambos, o agonista opióide e o antagonista opióide, são administrados por via intravenosa, 5 ΡΕ1986650 simultaneamente, sob a forma de uma forma de dosagem de libertação controlada compreendendo uma formulação de matriz de libertação controlada homogénea compreendendo um material hidrofóbico, incluindo pelo menos um polímero hidrofóbico, em que o polímero hidrofóbico é a etilcelulose, e pelo menos um álcool gordo ou ácido gordo seleccionado a partir de álcoois ou ácidos alifáticos C12 a C36, e a referida quantidade terapêutica de um agonista opióide e referida quantidade suficiente de antagonista opióide, para impedir a formação de um extracto da referida formulação de matriz de libertação controlada compreendendo o agonista opióide por um procedimento de extracção de um passo compreendendo as etapas de: a) triturar a formulação de 10 formas de dosagem utilizando um triturador de comprimidos b) extrair a referida formulação triturada num frasco de vidro, utilizando 100 ml de solvente de extracção escolhido do grupo água desionizada, ácido clorídrico (2N), ácido acético (2N), solução de hidróxido de sódio (0.1N, 0.5N, IN ou 2N) e etanol (40%), e agitando durante pelo menos 15 minutos a, pelo menos, temperatura ambiente, c) filtrar a solução usando algodão. em que o antagonista opióide esteja presente no referido extracto numa quantidade em percentagem do peso, com base na quantidade total de antagonista opióide na forma de 6 ΡΕ1986650 dosagem, que seja superior a 10% (10 pontos percentuais), menos do que a quantidade em percentagem do peso do agonista opióide presente no extracto, com base na quantidade total de agonista opióide na forma de dosagem, e em que o agonista opióide é cloridrato de oxicodona e o antagonista opióide é cloridrato de naloxona, que estão presentes na forma de dosagem numa razão de volume de 2:1.
6. Utilização de acordo com a reivindicação 5 de modo a evitar a formação de um extrato, em que o antagonista opióide está presente no referido extrato numa quantidade em percentagem do peso, com base na quantidade total de antagonista opióide na forma de dosagem, que é superior a 5% (5 pontos percentuais), ou superior a 3% (3 pontos percentuais), menos do que a quantidade em percentagem do peso de agonista opióide presente no extracto, com base na quantidade total de agonista opióide na forma de dosagem.
7. Utilização de acordo com as reivindicações 5 ou 6 de modo a impedir a formação de um extrato, em que seja realizada agitação durante 120 minutos.
8. Utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 5 a 7 de modo a prevenir a formação de um extrato, em que água desionizada é usada como solvente de extracção e durante a extracção a água desionizada é aquecida a 50 °C, de preferência 75 °C e mais preferivelmente 100 °C durante 5 minutos. 7 ΡΕ1986650
9. Utilização de uma quantidade de um antagonista opióide numa quantidade pelo menos suficiente para substancialmente antagonizar uma quantidade terapêutica de agonista opióide, quando ambos, o agonista opióide e o antagonista opióide, são administrados por via intravenosa, simultaneamente, sob a forma de uma forma de dosagem de libertação controlada compreendendo uma formulação de matriz de libertação controlada homogénea compreendendo um material hidrofóbico, incluindo pelo menos um polímero hidrofóbico, em que o polímero hidrofóbico é a etilcelulose, e pelo menos um álcool gordo ou ácido gordo seleccionado a partir de álcoois ou ácidos alifáticos C12 a C36, e a referida quantidade terapêutica de um agonista opióide e referida quantidade suficiente de antagonista opióide, para impedir a formação de um extracto da referida formulação de matriz de libertação controlada compreendendo o agonista opióide por um procedimento de extracção de um passo compreendendo as etapas de: a) aquecer a água desionizada a 70 °C b) adicionar a formulação intacta de uma forma de dosagem e agitar durante 15 minutos, c) separar o extracto. em que o antagonista opióide esteja presente no referido extracto numa quantidade em percentagem do peso, com base na quantidade total de antagonista opióide na forma de ΡΕ1986650 dosagem, que seja superior a 15% (15 pontos percentuais) , menos do que a quantidade em percentagem do peso do agonista opióide presente no extracto, com base na quantidade total de agonista opióide na forma de dosagem, e em que o agonista opióide é cloridrato de oxicodona e o antagonista opióide é cloridrato de naloxona, que estão presentes na forma de dosagem numa razão de volume de 2:1.
10. Utilização de acordo com a reivindicação 9, de modo a impedir a formação de um extracto, em que o antagonista opióide está presente no referido extracto numa quantidade em percentagem do peso, com base na quantidade total de antagonista opióide na forma de dosagem, superior a 10% (10 pontos percentuais) menos do que a quantidade em percentagem do peso do agonista opióide presente no extracto, com base na quantidade total de agonista opióide na forma de dosagem.
11. Utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores em que a formulação é preparada por um passo de extrusão de fusão para formar uma matriz homogénea.
12. Utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que a quantidade de etilcelulose é inferior a 20% (em peso), de preferência inferior a 15% (em peso), mais prefencialmente inferior a 10% (em peso), mas mais do que 5 % (em peso) da formulação de matriz. 9 ΡΕ1986650
13. Utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que o álcool gordo ou ácido gordo é seleccionado a partir de álcool estearilico, álcool cetilico, álcool cetoestearilico, ácido esteárico, ácido palmitico e suas misturas.
14. Utilização de acordo com a reivindicação 13, em que a quantidade de álcool ou de ácido alifático C12 a C36 é de pelo menos 5%, preferencialmente pelo menos 10% (em peso), mais preferivelmente pelo menos 15% (em peso) e ainda mais preferencialmente de 20% a 25% (em peso) da formulação de matriz.
15. Utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que a quantidade de etilce-lulose é inferior a 10% (em peso) da matriz de formulação compreendendo adicionalmente álcool estearilico, numa quantidade entre 20% e 25% (em peso) e de cloridrato de oxicodona e cloridrato naloxona numa razão de volume de 2:1. Lisboa, 20 de Agosto de 2012