CN102271663A - 控制释放在低pH下水溶性差的可电离活性药物的固体组合物及其用法 - Google Patents

Abstract

本发明提供新固体组合物以及制备和使用该固体组合物的方法。该固体组合物含有：(a)至少一种活性剂，在约37℃下，该活性剂在pH至多约6.8下的水溶液中溶解度小于约0.3mg/ml；和(b)亲水性聚合物基质组合物，该组合物含有：i)亲水性聚合物，该聚合物选自METHOCEL^TM、POLYOX^TM WSR 1105及其组合；和任选ii)选自Ethocel 20优等品的疏水性聚合物；和(c)碱化剂，该碱化剂选自碳酸钙、重质氧化镁和碳酸氢钠；其中在口服给药后约7-约12小时内该组合物提供至少约70％活性剂释放。

Description

控制释放在低pH下水溶性差的可电离活性药物的固体组合物及其用法

相关申请的交互参考

本申请要求2008年11月14日提交的美国临时专利申请号61/115,008和2008年11月14日提交的61/114,941的权益，其全部公开内容均引入本文作为参考用于所有目的。

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，涉及优化口服给予水溶性差或减少的弱酸性药物或它们的药学上可接受的盐的药物吸收速度的方法。更具体地说，本发明涉及用于治疗血栓形成并发症的含活性成分的制剂，该制剂为控释片制剂。

背景技术

具有式(I)的化合物：

其中：R¹选自H、卤素、-OH、-C_1-10-烷基和C_1-6-烷基氨基；X选自：F和I；例如为正在开发的治疗血栓形成并发症的药物。[4-(6-氟-7-甲基氨基-2，4-二氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺酰脲钾盐(化合物1)的分子量为562.04(游离酸为523.95)。其pKa为约3.3，logP约2.5，logD(pH7.4)约-1.6。在pH 1.0-7.4下，该游离酸的水溶性＜0.1mg/ml(即实际上不溶)。

研究显示，式(I)化合物为血小板ADP受体抑制剂，因此可用于预防和/或治疗心血管疾病，尤其是与血栓形成有关的那些疾病。

在工业化国家中，血栓形成并发症是死亡的主要原因。这些并发症的示例包括急性心肌梗塞、不稳定性心绞痛、慢性稳定性心绞痛、一过性心肌缺血发作、中风、周围血管疾病、子痫前期/子痫、深静脉血栓形成、栓塞、弥散性血管内凝血和血栓形成血细胞减少性紫癜。血栓形成和再狭窄并发症还在创伤性手术后发生，创伤性手术为例如血管成形术、颈动脉内膜切除术、CABG(冠状动脉搭桥)术后、血管移植术、斯滕特固定模放置，血管内装置和假体植入，以及与遗传性倾向或癌症有关的高凝血(hypercoagulable)状态。人们通常认为，血小板凝聚体在这些事件中起关键作用。通常在血管系统中自由循环的血小板在由破裂的动脉粥样硬化损害或创伤性治疗例如血管成形术造成的紊乱的血流中激活并凝聚形成血栓，导致血管栓塞。可通过多种物质例如暴露的内皮下基质分子例如胶原或在凝血级联中形成的凝血酶启动血小板激活。

吲哚美辛的化学名为2-{1-[(4-氯苯基)羰基]-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基}乙酸，具有下式：

吲哚美辛的分子量为357.787。其pKa为约4.5，logP约3.8，logD(pH7.4)约0.30(International Journal of Pharmaceutics(国际药剂学杂志)第193卷，第2期，2000年1月5日，第261-264页)。在pH 1.0-7.4下，该游离酸形式的水溶性小于约0.25mg/ml(即实际上不溶)。吲哚美辛为通常用于治疗病症例如发烧、疼痛、强直和肿胀的非甾体抗炎药物。其通过抑制前列腺素产生起作用，前列腺素造成这些症状。

酮洛芬的化学名为(RS)-2-(3-苯甲酰基苯基)丙酸，具有下式：

酮洛芬的分子量为254.281。其pKa为约5.94，logP约0.97，logD(pH7.4)约1.34。在pH 1.0-7.4下，该游离酸形式的水溶性小于约0.2mg/ml(即实际上不溶)。酮洛芬是一种丙酸类非甾体抗炎药(NSAID)，具有镇痛和解热作用。其也通过抑制前列腺素产生起作用。

萘普生的化学名为(+)-(S)-2-(6-甲氧基萘-2-基)丙酸，具有下式：

萘普生的分子量为230.259。其pKa为约4.2，logP约3.22，logD(pH7.4)约0.79。在pH 1.0-7.4下，该游离酸形式的水溶性＜0.1mg/ml(即实际上不溶)。萘普生钠也为一种丙酸类NSAID，通常用于减轻由病症例如骨关节炎、类风湿性关节炎、银屑病性关节炎、痛风、强直性脊柱炎、月经痉挛、腱炎、滑囊炎造成的轻度至中等疼痛、发烧、炎症和强直，并用于治疗原发性痛经。其通过抑制COX-1和COX-2酶起作用。

包括上述那些在内的许多治疗活性酸化合物具有极窄的吸收窗，仅在小肠的上端部分吸收，而在结肠区域不吸收或极少吸收。这些化合物也对水分降解非常敏感。因此，当药物在胃和上GI道中酸性pH下溶解性差时，配制这些化合物的难点为药物在其中吸收良好的胃和上GI道(例如十二指肠)中药物的释放问题。

制备缓释(或控释)药物制剂的技术及其胃滞留性质已公开。与这些现有技术剂型有关的局限性在于它们不向溶解性依赖pH的药物提供一致的释放特性(profiles)，也不提供0级释放特性。

对于含有水溶性差的化合物(例如化合物1和其它弱酸性药物或它们的药学上可接受的盐)的胃滞留型固体组合物而言，仍然存在对具有控释特性的药物制剂进一步改进的需要。尤其是，仍然需要弱酸性药物或其药学上可接受的盐(例如化合物1)以其溶解(离子化)形式停留在上GI道7-9小时和/或从制剂中以稳定的方式独立于胃pH保持释放7-9小时(速释(FR)或10-12小时(缓释：SR)的片剂，该片剂可允许按每日一次或两次给药方案使用药物。本发明满足了这些和其它需要。

发明内容

本发明人设想，口服给药后，当药物暴露于胃中酸性环境并被水化从骨架系统释放药物时，可通过向水溶性差的弱酸性药用化合物或其药学上可接受的盐(例如化合物1)提供碱性环境改善其生物利用度减少的问题，为此进行了广泛的研究。因此，本发明人开发了可口服给药的组合物和方法，此类方法可通过释放药物7-9小时(速释：FR)或10-12或24小时(缓释：SR)提高弱酸性药物或其药学上可接受的盐(例如化合物1)的生物利用度，从而完成了本发明。

因此，本发明目的是提供可口服给药的药用组合物，用于提高水溶性差的药物的生物利用度和/或减少给药间隔。本发明的另一个目的是提供改善口服给药的药物的生物利用度的方法和制备此类固体制剂的方法。

本发明不仅可适用于ADP受体拮抗剂，也可适用于水溶性差的弱酸性药物。

本发明的一个方面涉及用于在胃肠道中控制释放活性药物的固体药用组合物，该组合物含有：

至少一种弱酸性活性药物或其药学上可接受的盐，在约25-约37℃温度下，其在至多约等于该活性酸的pKa的pH下的水溶液中的溶解度小于约0.3mg/ml；

在胃液中不速溶的至少一种亲水性聚合物；和

至少一种碱化剂；

其中该组合物减少胃排空；并

在口服给药后约7-约12小时期间，提供至少约70％活性成分释放。

在本发明的另一个方面中，涉及用于在胃肠道中控制释放活性药物的固体药用组合物，该组合物含有：

至少一种弱酸性活性药物或其药学上可接受的盐，在约25-约37℃温度下，其在至多约等于该活性酸的pKa的pH下的水溶液中的溶解度小于约0.2mg/ml；

在胃液中不速溶的至少一种亲水性聚合物；

至少一种碱化剂；

其中该组合物减少胃排空；并

在口服给药后约7-约12小时期间，提供至少约70％活性成分释放。

在本发明的另一个方面中，涉及用于在胃肠道中控制释放活性药物的固体药用组合物，该组合物含有：

至少一种弱酸性活性药物或其药学上可接受的盐，在约25-约37℃温度下，其在至多约等于该活性酸的pKa的pH下的水溶液中的溶解度小于约0.1mg/ml；

在胃液中不速溶的至少一种亲水性聚合物；和

至少一种碱化剂；

其中该组合物减少胃排空；并

在口服给药后约7-约12小时期间，提供至少约70％活性成分释放。

本发明的第二方面涉及制备片剂的方法。

附图说明

图1a显示本文中提供的实施例1至实施例5的对比溶出特性。图1b显示控制速度的聚合物和碱化剂对制剂的溶出特性的影响。

图2显示碱化剂和聚合物的类型和水平对制剂溶出速度的影响。

图3显示介质pH对溶出特性的影响。图3a显示pH对含MethocelK4M、氧化镁和碳酸钙的制剂(实施例1)溶出的影响(耐酸度(acidrobustness)研究)。图3b显示pH对含Methocel K4M、Polyox WSR 1105和碳酸氢钠的制剂(实施例2)的影响(耐酸度研究)。

图4显示稳定性结果。图4a显示在40℃/75％RH下贮存高达3个月后含Methocel K4M、氧化镁和碳酸钙的制剂(实施例1)的溶出特性。图4b显示在40℃/75％RH下贮存高达3个月后含Methocel K4M、Polyox WSR1105和碳酸氢钠的制剂(实施例2)的溶出特性。

图5显示制备方法(直接压制与滚轴压片)对实施例1和实施例2制剂的溶出特性的影响。

发明详述

定义

除另有说明外，本文中使用的以下术语具有属于它们的含义。

除上下文有明确说明外，单数形式的不定冠词“一”和定冠词“那”包括复数指代物。因此，例如所述化合物是指一个和多个化合物或至少一个化合物。因此，术语“一个”、“一个或多个”和“至少一个”在本文中可互换使用。

用本文中使用的短语“约”为数值范围终点提供灵活性，表示给定值可“略高于”或“略低于”该终点，以说明人们用不同仪器、样品和样品制剂得到的测量值中可能出现的变化。

本文中使用的术语“制剂”和“组合物”可互换使用，是指两种或多种化合物、元素或分子的混合物。在一些方面，术语“制剂”和“组合物”可用于代表一种或多种活性剂与载体或其它赋性剂的混合物。

术语“治疗性物质”、“活性剂”、“生物活性剂”、“药物活性剂”和“药用”和“药物”在本文中可互换使用，是指具有药用、药理、身心和治疗作用的物质。另外，当使用这些术语，或当通过名称或种类特地标识某个活性剂时，按这种引述包括活性剂本身及其药学上可接受的药理活性衍生物或显著与其相关的化合物理解，它们包括但不限于盐、药学上可接受的盐、N-氧化物、前药、活性代谢物、异构体、片段、类似物、溶剂合物、水合物、放射性同位素等。适用于本发明的活性剂包括但不限于具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，及其组合：

其中：

R¹选自H、卤素、-OH、-C_1-10-烷基和C_1-6-烷基氨基；且

X选自F和I。

在尤其优选的实施方案中，活性剂为盐形式，例如下示结构，其中符号M代表合适的相反离子。

在尤其优选的实施方案中，活性剂为所有合适形式的[4-(6-氟-7-甲基氨基-2，4-二氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺酰脲。

本发明不仅适用于[4-(6-氟-7-甲基氨基-2，4-二氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺酰脲，而且还适用于其它水溶性差的弱酸性药物。此类药物的实例包括但不限于吲哚美辛、酮洛芬和萘普生。

本文中使用的“亲水性聚合物”是指含聚合物的组合物，所述聚合物为例如纤维素衍生物、右旋糖苷、淀粉、碳水化合物、原料聚合物(basepolymer)、天然和亲水性胶、黄原胶、藻酸盐、明胶、聚丙烯酸、聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、卡波姆及其组合等。

本文中使用的用于药物制剂的术语“持续释放”、“延长释放”和“控制释放”的含义与“Remington′s Pharmaceutical Sciences”第18增补版，第1677页，Mack Pub.Co.，Easton，Pa.(1990)中的含义相同。缓释药物释放系统包括在延长时间段中缓慢释放药物的任何递药系统，包括延长和控制释放系统。如果这种缓释系统在血液或靶组织中有效维持基本上恒定药物水平，则认为其为控制释放递药系统。但如果递药系统延长药物作用的持续时间超过常规递药完成的时间，则无论其是否成功达到基本上恒定血液或组织药物水平，均认为其为延长释放系统。当用于描述从片剂释放活性成分的方式时，术语“控制释放”是指事实上该片剂可长时间例如至少约18小时，优选至少约24小时释放活性剂至身体。优选，控释片剂从片剂中逐步释放活性剂到身体内。例如，设计的释放活性剂约7-12小时的控释片剂优选具有以下采用实施例中所述溶出度试验方法测定的溶出标准：在1小时内释放的活性剂不大于40％(例如按重量计)，在12小时内释放的活性剂为约70-85％，和在24小时时释放的活性剂不小于约80％。在另一个实施例中，将缓释片剂设计为按接近线性0级速度释放活性剂(通常当测量的活性剂溶出度高达70％活性剂释放时)。

除另有说明外，下述聚合物(例如聚氧乙烯聚合物或多糖)或胶凝促进剂(例如聚乙二醇)的“分子量”范围为加权平均分子量(通过凝胶渗透色谱测量)。

本文中使用的术语“预防”是指预防性治疗有需要的患者。可通过向具有患疾病的风险的受试者提供适当剂量的治疗物质从而基本上避免该疾病发作，完成预防性治疗。

本文中使用的术语“治疗”是指向患病的患者提供适当剂量的治疗物质。

本文中使用的术语“病症”是指用本发明化合物、组合物和方法应对的疾病状态。

本文中使用的术语“ADP-介导的疾病或病症”等是指特征在于小于或大于正常ADP活性的疾病或病症。ADP-介导的疾病或病症是一种疾病，其中调节ADP导致对潜在病症或疾病产生某些作用(例如ADP抑制剂或拮抗剂导致在至少某些患者中患者健康发生部分改善)。

本文中使用的术语“患者”是指可从给予本发明药物组合物或方法受益的哺乳动物。患者的示例包括人，还包括其它动物，例如马、猪、牛、狗、猫、兔、大鼠、小鼠和水生哺乳动物。在一个特定方面，患者为人。

本文中使用的药物的“有效量”或“治疗有效量”是指使该药物对该病症有效的治疗的无毒、但可达到治疗结果的药物的足够量。可以理解，各种生物因素可影响所述物质达到其预期目的的能力。因此，在某些情况下，“有效量”或“治疗有效量”可取决于此类生物因素。另外，虽然可通过医师和其它合资格的医学人士用本领域中已知评价方法测量疗效的达到程度，但可认识到，对治疗的个体差异和响应可使疗效完成的判断变为略微主观决定。有效量的测定完全在药物科学和医学领域的普通技术人员技能范围内。参见，例如Meiner and Tonascia，“Clinical Trials：Design，Conduct，andAnalysis(临床试验：设计、操作和分析)”，Monographs in Epidemiology andBiostatistics，第8卷(1986)，其内容结合到本文中作为参考。

本文中使用的“药学上可接受的载体”和“载体”可互换使用，是指基本上无生物活性且构成制剂的主要部分的任何惰性和药学上可接受的物质。

本文中使用的术语“基本上”是指作用、特性、性质、状态、结构、制品或结果的完全或几乎完全的程度。例如，被“基本上”包括的物体表示被完全包括或几乎完全包括的物体。在某些情况下，从绝对完全偏离的精确可允许程度的取决于具体情况。但一般而言，完全的近似性应具有与获得绝对和总的完全相同的综合结果。“基本上”的用法同样适用于否定涵义，是指完全或几乎完全无作用、特性、性质、状态、结构、物质或结果。例如，“基本上不含”粒子的组合物应为完全缺乏粒子，或非常接近完全缺乏粒子以致与完全缺乏粒子的作用相同。换言之，只要不存在可测量的作用，“基本上不含”成分或元素的组合物可实际上仍然含这种物质。

术语“溶出度”是指通过所述方法定义的活性剂溶于液体(介质)的速度。本领域中已知测定固体剂型溶出特性的合适方法包括例如美国药典(USP)溶出度试验<711[KC1]>装置3。

术语“崩解”是指当在实验条件下置于液体介质中时片剂或胶囊剂的崩解。完全崩解定义为其中保留在试验装置的筛网上除不溶包衣或胶囊壳的碎片外的单元的任何残余物的状态为软团，该软团无可察觉的坚硬核。崩解不表示单元或甚至其活性成分的完全溶液。本领域中已知的测定固体剂型崩解时间的合适方法包括例如USP崩解试验<701>。术语“未崩解”是指用USP崩解试验测定的在合适的水介质中在1小时或更短时间内未完全崩解的组合物。术语“缓慢崩解”是指用USP崩解试验测定的在合适的水介质中在约1小时至约30分钟内未完全崩解的组合物。

术语“生物利用度”是指吸收药物或在身体的治疗部位变为可利用的速度和/或程度。

本文中使用的术语“给予”和“给药”是指向患者提供活性剂的方法。可通过各种已知技术途径例如口服、肠胃外、透皮、吸入、移植等完成给药。

术语“口服给药”代表其中通过口服途径通过吞咽、咀嚼或吸入口服剂型给予活性剂的任何给药方法。通常，除口腔和/或颊腔外，此类固体或液体口服剂型将基本上在胃肠道中释放和/或递送活性成分。固体剂型的实例包括常规片剂、胶囊剂、胶囊形片剂等。

本文中使用的“口服剂型”是指为通过口服给药途径给予患者制备的制剂。已知的口服剂型的示例包括但不限于片剂、胶囊剂、胶囊形片剂、散剂、微丸、颗粒剂、溶液、混悬液、溶液和溶液型预浓缩物、乳剂和乳液型预浓缩物等。在某些方面，可将散剂、微丸、颗粒剂和片剂用合适的聚合物或常规包衣材料包衣，以达到例如在胃肠道中更高的稳定性，或达到需要的释放速度。另外，也可将含粉末、微丸或颗粒的胶囊剂进一步包衣。可在片剂上刻痕，以帮助分割给药剂量。或者，本发明剂型可为单元剂型，其中每次给药时该剂型将递送一个治疗剂量。

为了方便，可按普通列表提供本文中使用的物品、结构元素、组成元素和/或材料。但，这些列表应视为列表中的每一个成员按独立和独特的成员看待。因此，除另有说明外，仅根据按共同组提供它们，这种列表中单个成员不应视为与同一列表中任何其它成员实际上等同。

可按范围形式，表达或提供本文中的浓度、量和其它数据。使用这种范围形式仅为方便和简短目的，因此应灵活地解释其含义，所述范围不仅包括明确记载的数值作为该范围的限度，而且包括包含在该范围内的所有个别数值或次范围，如同它们被明确记载一样。例如，“约1-约5”的数值范围应理解为不仅包括明确引用的约1-约5的数值，而且包括该所述范围内的个别数值和较小范围。因此，个别数值例如2、3和4和较小范围例如1-3、2-4和3-5等和单个的1、2、3、4和5也包括在该数值范围内。

上述情况同样适用于仅记载一个数值作为最小或最大值的情况。另外，无论是范围还是特性的广度，这种解释均同样适用。

具体的实施方式

在一个方面，本发明提供用于在胃肠道控制释放活性剂的固体药用组合物，所述组合物含有：

(a)至少一种弱酸活性剂或其药学上可接受的盐，在约37℃下，其在pH至多约为该活性酸的pKa下的水溶液中的溶解度小于约0.3mg/ml；

(b)至少一种亲水性聚合物，该聚合物在胃液中不速溶；和

(c)碱化剂，其中该组合物减少胃排空；并

在口服给药后约至少约7-约12小时期间提供至少约70％活性剂释放。

在另一个方面，本发明提供用于在胃肠道控制释放活性剂的固体药用组合物，该组合物含有：

(a)至少一种弱酸活性剂或其药学上可接受的盐，在约37℃下，其在pH至多约为该活性酸的pKa下的水溶液中的溶解度小于约0.2mg/ml；

(b)至少一种亲水性聚合物，该聚合物在胃液中不速溶；和

(c)碱化剂，其中该组合物减少胃排空；并

在口服给药后约至少约7-约12小时期间提供至少约70％活性剂释放。

在另一个方面，本发明提供用于在胃肠道控制释放活性剂的固体药用组合物，该组合物含有：

(a)至少一种弱酸活性剂或其药学上可接受的盐，在约37℃下，其在pH至多约为该活性酸的pKa下的水溶液中的溶解度小于约0.1mg/ml；

(b)至少一种亲水性聚合物，该聚合物在胃液中不速溶；和

(c)碱化剂，其中该组合物减少胃排空；并

在口服给药后约至少约7-约12小时期间提供至少约70％活性剂释放。

在一个方面，所述制剂可漂浮，且在胃液中水化后不崩解。在另一个方面，制剂可漂浮，且在胃液中水化后缓慢崩解。在另一个方面，所述组合物减少胃排空。

含有至少一种亲水性聚合物和碱化剂的组合物形成组合物中活性剂的骨架。该组合物为活性剂提供需要的释放特性，尤其是口服给药后控制片剂持续约7-约12小时将至少约70％该活性剂释放到胃中。根据片剂的最终用途，这些片剂通常含生理上或药理上可接受的成分。

在一个方面，本发明提供固体组合物，其中片剂独立于约1-约7.4范围内的pH，提供近0级释放特性。

第一种聚合物不溶于水，其为在骨架内形成材料网络的基材，当吸收水时，该骨架可膨胀。第二种聚合物包括至少一种聚合物，或可包括两种或更多种聚合物的混合物。在一个方面，在第二种聚合物中，多糖为优选的聚合物类型。第二种聚合物也不溶于水，它与第一种聚合物相互作用形成骨架，该骨架在消化道中更抗侵蚀，可进一步阻止活性剂自片剂释放。胶凝促进剂为亲水性碱，该碱将水吸入片剂的胶凝骨架芯中，从而在片剂到达大肠前使整个片剂基本上完全胶凝。优选，在约37℃下，胶凝促进剂在水中的溶解度大于约0.1克/ml。可用不同形式和/或类型的聚合物和凝胶促进剂从而调整胶凝骨架的胶凝速度和/或侵蚀速度。可选择它们，以提供含活性剂的粒子的控释模式。可掺入其它添加剂，以进一步调整活性剂的胶凝和/或释放模式。

配制粒子，以进一步改进片剂释放活性剂(尤其是亲水性活性剂)的特性。通常，粒子含有活性剂和任选的在该活性剂上且优选在其周围的包衣材料。活性剂可为任何合适的形式。在一些实施方案中，活性剂可为无定形固体、结晶、颗粒或微丸形式。这些活性剂形式可促进活性剂的一些包衣过程。另外，所述粒子可含有单一活性剂结晶(或颗粒或微丸或无定形固体)，或可含有多种活性剂结晶(颗粒或微丸或无定形固体)。

在另一方面，设计具有脉冲(pulsatile)或延迟(delayed onset)释放特性的片剂。可通过设计例如多层片或压制包衣片达到该目的。多层片的不同层可具有活性剂、不同量的活性剂、不同形式的活性剂、不同量或种类的包衣材料、不同量或种类的胶凝材料等。

在又一方面，通过选择适当重量百分比的第一种聚合物、第二种聚合物和胶凝材料中的胶凝促进剂，本发明提供使本发明片剂中活性剂产生预定的缓释特性的方法。可通过将包衣材料置于粒子周围达到活性剂释放的最大延迟效果。

活性剂

在一组实施方案中，本发明活性剂选自二氢喹唑啉基苯基噻吩基磺酰脲类化合物，可用于治疗病症例如血栓形成。适用于本发明的二氢喹唑啉基苯基噻吩基磺酰脲化合物的说明性示例具有式(I)：

其中：

R¹选自H、卤素、-OH、-C_1-10-烷基和C_1-6-烷基氨基；且

X选自F和I。

更优选，活性剂为所有合适形式的[4-(6-氟-7-甲基氨基-2，4-二氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺酰脲。在一个方面，本发明提供固体组合物，其中活性剂为[4-(6-氟-7-甲基氨基-2，4-二氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺酰脲钾盐。式(I)化合物的制备方法在US-2007-0123547-A1中公开。

申请人预料之外地发现，式(I)化合物为在酸性pH下水溶解度差的弱酸。因此，在一个实施方案中，本发明活性剂为盐形式的溶解性差的弱酸化合物，在约37℃下，在pH 1.0-7.4下，具有电离形式和未电离形式的该化合物的水溶解度小于0.1mg/ml。水溶解度在较高pH下增加(例如在pH 8或以上≥1mg/ml)。在某些情况下，活性剂开始时至少部分以电离形式存在。在其它一些情况下，活性剂开始时以未电离形式存在。在一个实施方案中和按以下更详细所述，当pH增加至高达pH 10时，本文中所述组合物的碱化剂帮助水化聚合物骨架水合物中活性剂的溶解度增加，增强产物的释放特性。在另一个实施方案中，当在胃中水化时，本文中所述组合物的碱化剂帮助制剂中的所有活性剂维持基本上溶解的电离形式。

在另一组实施方案中，本发明活性剂选自NSAID类，可用于治疗病症，例如炎症。适用于本发明的NSAID的说明性示例包括但不限于吲哚美辛、酮洛芬和萘普生。

在一组实施方案中，本发明活性剂为水溶解度差的任何弱酸性药物或其药学上可接受的盐。

任何其它合适的活性剂可包括在本发明实施方案中。例如，活性药物包括但不限于例如抗炎药、退热药、抗痉挛药和/或止痛药，例如吲哚美辛、二氯芬酸、二氯芬酸Na、布洛芬、保泰松、羟布宗、mepirizol、阿司匹林、乙水杨胺、氨基比林、非那西丁、丁溴东莨菪碱、吗啡、依托多林、喷他佐辛、非诺洛芬钙等；结核菌抑制药，例如异烟肼、盐酸乙胺丁醇等；心脏和循环系统药物，例如硝酸异山梨酯、硝酸甘油、硝苯地平、潘生丁、arinone、甲基多巴、呋塞米、螺内酯、利血平、neomapride、卤哌地特、奋乃静、地西泮、劳拉西泮、利眠宁等；抗组胺药，例如马来酸氯苯那敏等；维生素类，例如硝酸硫胺、醋酸维生素E、噻可硫胺(cycothiamine)、吡多醛磷酸酯、腺苷钴胺、抗坏血酸、烟酰胺等；抗痛风药，例如别嘌醇、秋水仙碱、丙磺舒等；活性镇静剂，例如异戊巴比妥、bromovalerylurea、咪达唑仑、水合氯醛等；抗肿瘤药，例如氟尿嘧啶、卡莫氟、环磷酰胺、塞替哌等；抗痉挛药，例如苯丙胺等；降糖药，例如醋磺己脲、胰岛素、甲苯磺丁脲等；利尿剂，例如氢氯噻嗪、泊利噻嗪、氨苯蝶啶等；支气管扩张药，例如氨基比林、茶碱等；镇咳药，例如诺斯卡平、dextromethorphan等；抗心律失常药，例如普鲁卡因胺等；表面麻醉剂，例如氨基苯甲酸乙酯、利多卡因等；抗癫痫药，例如苯妥因、乙琥胺、扑米酮等；合成肾上腺皮质甾体类，例如氢化可的松、泼尼松龙、曲安西龙、倍他米松等；消化系统药物，例如法莫替丁、西咪替丁、硫糖铝、舒必利、替莫瑞酮、普劳诺托等；中枢神经系统药物，例如茚洛嗪、艾地苯酮、高泛酸钙等；高脂血症治疗药物，例如普伐他汀钠等；和抗生素，例如头孢替坦、交沙霉素等。典型的活性药物包括但不限于例如抗炎药、退热药、抗痉挛药和/或止痛药，例如吲哚美辛、二氯芬酸、二氯芬酸Na、布洛芬、阿司匹林、非诺洛芬钙等；心脏和循环系统药物，例如甲基多巴、呋塞米、neomapride等；维生素类，例如抗坏血酸等；抗痛风药，例如丙磺舒等；活性镇静剂，例如异戊巴比妥等；降糖药，例如醋磺己脲、甲苯磺丁脲等；利尿剂，例如氢氯噻嗪、泊利噻嗪等；支气管扩张药，例如氨基比林、茶碱等；抗癫痫药，例如苯妥英、乙琥胺、扑米酮等；消化系统药物，例如舒必利等；中枢神经系统药物，例如高泛酸钙(hopantenante)等；高脂血症治疗药物，例如普伐他汀钠等；和抗生素，例如头孢替坦、交沙霉素等。在以上药物中，典型的药物为吲哚美辛、地西泮茶碱等。

本文中使用的术语“活性剂”包括所有药学上可接受的形式的所述活性剂。例如，活性剂可为异构体混合物、与离子交换树脂结合的固体复合物等。另外，活性剂可为溶剂化形式。术语“活性剂”还包括所述活性剂的所有药学上可接受的盐、衍生物和类似物；及其组合。例如，活性剂的药学上可接受的盐包括但不限于钠、钾、钙、镁、铵、氨丁三醇、L-赖氨酸、L-精氨酸、N-乙基葡糖胺、N-甲基葡糖胺及其盐形式；及其组合等。任何形式的活性剂，例如活性剂的药学上可接受的盐、活性剂的游离酸或其混合物适用于本发明组合物。

在再一个实施方案中，活性剂为如果与模拟的胃液或在低pH下与凝胶骨架长时间接触而不稳定的药物(例如对低pH微环境敏感)。

在本发明的实施方案中，活性剂可为任何合适的形式。例如，其可为粉末、微丸或颗粒形式(即更小单元的活性剂的聚集体)。可用本领域中已知的任何合适方法，将活性剂制成微丸或颗粒。通过挤压(然后团成球状)制微丸或制粒(湿法或干法)通常定义为体积放大法，其中将小粒子聚集为更大聚集体，其中仍可识别原始粒子。

可用任何合适的制粒方法制备含活性剂的粒子。按定义，制粒为任何使体积放大的方法，由此小粒子聚集为更大的聚集体，使它们变为自由流动状态。例如，可使用湿法制粒或干法制粒方法。

干法制粒是指在不加热和使用溶剂的条件下配制颗粒。干法制粒技术通常包括压缩(slugging)或滚筒成型(compaction)。压缩成型包括以下过程：干法掺混、将配方混合物在压制机上压制成片(或型芯)，然后粉碎，得到颗粒。滚筒成型与压缩成型相似，但用滚筒压缩机代替压片机形成压型体(compact)，用于粉碎。参见例如Handbook of Pharmaceutical GranulationTechnology(药物制粒技术手册)，D.M.Parikh，eds.，Marcel-Dekker，Inc.第102-103页(1997)。干法制粒技术可用于某些场合，例如当活性剂对热、水或溶剂敏感时。

或者，将活性剂用高剪切混合器制粒(“HSG”)或流化床制粒(“FBG”)制粒。这两种制粒方法均提供放大的颗粒，但使用的装置和方法操作的机理不同。通过混合器的转叶片和切碎机(chopper)，按HSG进行掺混和湿法块化。通过由转叶片施加的剪切和压实力完成湿材料的混合、稠化和结块。用市售设备例如托盘干燥箱或流化床干燥箱将湿块干燥。

在另一方面，流化为一种操作，用气体或空气作为流化载体，通过该操作使粉末块显示流体样特性。这种流化床象剧烈翻腾的流体，固体粒子经历湍流运动，该湍流运动通常随气体速度增加。然后进行FBG，其为一种处理过程，通过该处理过程，通过将粘合剂溶液喷雾在流化粉末床上然后在流化干燥器中干燥形成较大颗粒，制备颗粒。可从例如按任何合适的方式(例如顶部或底部)放置的一个或多个喷雾枪将粘合剂溶液喷雾。喷雾位置和喷雾速度可取决于使用的活性剂和粘合剂的性质，本领域技术人员可容易测定这些性质。

任选，湿法制粒或干燥后，可将制成的活性剂颗粒粉碎。可用任何市售设备例如安装0.039英尺筛的

进行粉碎。可根据需要的活性剂颗粒或微丸的大小，选择

的筛的孔径。通常，孔径的范围可为0.331英尺(20目)-0.006英尺筛(100目)。粉碎过程帮助提供相对均一粒度。湿法制粒后，将活性剂粉碎，可酌情将它们进一步干燥(例如在流化干燥箱中)。

通常，活性剂颗粒的平均粒度范围为约20μm-约3mm，任选约50μm-约2mm，约100μm-约1mm。通常，活性剂颗粒的体密度或振实密度范围为约0.1g/ml-约1.5g/ml，任选约0.3-约0.8g/ml，任选约0.4g/ml-约0.6g/ml。按USP法(参见US试验法<616>)测量体密度。

亲水性聚合物

预料之外地发现，可通过至少一种亲水性聚合物和至少一种碱化剂的组合将溶出速度和吸收优化。并非药学领域常用的所有亲水性水溶性聚合物都可以使用。适用于本发明的亲水性聚合物的示例包括但不限于纤维素衍生物、纤维素醚、聚氧乙烯、右旋糖苷、淀粉、碳水化合物、原料聚合物(base polymer)、天然或亲水性胶、黄原胶、果胶、藻酸盐、粘蛋白、琼脂、明胶、聚丙烯酸、聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、卡波姆、天然胶等。可使用单一亲水性聚合物和两种或几种亲水性聚合物的混合物。在纤维素衍生物的情况下，优选考虑烷基或羟基烷基纤维素衍生物、烷基或羟基烷基纤维素衍生物，例如甲基纤维素、乙基纤维素(EC)、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、甲羟基乙基纤维素、甲羟基乙基纤维素、甲羟基丙基纤维素或羧甲基纤维素钠。合适的纤维素基亲水性聚合物可具有各种取代度和/或不同分子量，它们对应于水溶液的不同粘度。在本发明实施方案中，控制释放速度的聚合物可选自羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟乙基纤维素、乙基纤维素、卡波姆及其组合。

在本发明中，用作控制释放速度的聚合物的羟丙基甲基纤维素(HPMC)可适合为药学领域中常用的任何合适的HPMC。使用的HPMC可适合为例如USP中所述HPMC取代类型1828、2208、2906和2910。使用的羟丙基甲基纤维素可适合为例如由Dow Chemical Company供应的METHOCEL^TM。类似的HPMC也可从其它供应商得到。优选，使用的HPMC为HPMC 2208，更优选METHOCEL^TM K4M Premium CR；METHOCEL^TM K100M；羟丙基甲基纤维素(HPMC)[例如Metolose90SH10000(粘度：4100-5600cps.，1％的H₂O溶液，20℃)、Metolose90SH50000(粘度：2900-3900cps，在与以上相同的条件下)、Metolose90SH30000(粘度：25000-35000cps，2％的H₂O溶液，20℃)，它们均为Shin-Etsu Chemicals Co.的商品名]。其它合适的纤维素聚合物为羧甲基纤维素钠(CMC-Na)[例如Sanlose F-150MC(平均分子量：2×10⁵，粘度：1200-1800cps，1％的H₂O溶液，25℃)、Sanlose F-1000MC(平均分子量：42×10⁴；粘度：8000-12000cps，在与以上相同的条件下)、SanloseF-300MC(平均分子量：3×10⁵；粘度：2500-3000cps，在与以上相同的条件下)，它们均为Nippon Seishi Co.，Ltd.的商品名]；羟基乙基纤维素(HEC)[例如HEC Daicel SE850(平均分子量：148×10⁴；粘度：2400-3000cps，1％的H₂O溶液，25℃)、HEC Daicel SE900(平均分子量：156×10⁴；粘度：4000-5000cps，在与以上相同的条件下)，它们均为DaicelChemical Industries的商品名]；carbonxyvinyl聚合物[例如Carbopol 940(平均分子量：约25×10⁵；B.F.Goodrich Chemical Co.)等。

可用于本发明的Polyox(Dow Chemical)为水溶性聚合物，聚氧乙烯，根据其平均分子量大小，在水溶液中具有不同粘度和亲水性。适合用作亲水性聚合物的聚合物为聚氧乙烯聚合物，例如POLYOX^TMWRS-303(平均分子量：7×10⁶；粘度：7500-10000cps，1％的H₂O溶液，25℃)、POLYOX^TM WSR促凝剂(平均分子量：5×10⁶；粘度：5500-7500cps，在与以上相同的条件下)、POLYOX^TM WSR-301(平均分子量：4×10⁶粘度：1650-5500cps，在与以上相同的条件下)、POLYOX^TM WSR-1105(平均分子量：900,000，8800-17,600粘度：1650-5500cps，在与以上相同的条件下(5％溶液))、POLYOX^TMxWSR-N-60K(平均分子量：2×10⁶；粘度：2000-4000cps，2％的H₂O溶液，25℃)。

优选，组合物包含POLYOX^TM(聚氧乙烯，Dow Chemical)WSR 1105，纤维素醚，例如Metolose(羟丙基甲基纤维素(HPMC)，ShinEtsu)，和/或它们的混合物。将这些聚合物水化，从而增加粘度，提供它们的亲水性质。

卡波普(BFGoodrich)为可电离和亲水性聚合物，其中丙烯酸聚合物与聚烷烯醇(polyalkenyl alcohol)和丁烯二醇(divinyl glycol)化学交联；卡波普934P NF、974P NF、971P NF等用于口服。这些亲水性聚合物形成高粘稠凝胶，与水接触时膨胀。

在一个方面，本发明提供固体组合物，其中亲水性聚合物的量小于约27.8％w/w的该组合物。在一个方面，本发明提供固体组合物，其中亲水性聚合物的量占总组合物约27.8％w/w-约10w/w％。在一个方面，本发明提供固体组合物，其中亲水性聚合物的平均分子量为约0.82-约9×10⁵道尔顿。在一个方面，亲水性聚合物的粘度为8800-17,600cps。在一个方面，本发明提供固体组合物，其中至少一种亲水性聚合物为亲水性聚合物的组合。在一个方面，本发明提供固体组合物，其中亲水性聚合物选自甲基纤维素醚、聚氧乙烯(PEO)及其组合。在一个方面，本发明提供固体组合物，其中所述甲基纤维素醚为METHOCEL^TM K4M。在一个方面，本发明提供固体组合物，其中所述聚氧乙烯为POLYOX^TM WSR 1105。在一个方面，本发明提供固体组合物，其中所述METHOCEL^TM K4M与所述POLYOX^TM WSR 1105的重量比为约0.9-约0.69。

碱化剂

设计同时为这些化合物和控制释放的亲水性聚合物提供碱性微环境的制剂。在聚合物骨架水化后，碱化剂用于在制剂中造成微环境以优化药物释放。

本文中所述组合物的碱化剂能够提高水合制剂中的这些化合物的微环境的pH至pH约大于活性酸的pKa，而与胃的原始pH无关。在一个实施方案中，本文中所述组合物的碱化剂能够将水合制剂中微环境的pH提高至通常约9.0-9.5，而与胃的原始pH无关。因此，当水合聚合物骨架中pH增加至高达pH 10时，碱化剂帮助增加活性剂的溶解度，以增强产物从水合制剂中的释放/溶出特性。尽管pH调节剂可与本发明的碱化剂联用，但本领域技术人员会意识到，也可用酸性剂调节碱化剂的pH，只要碱化剂总体上能够将水合制剂中的这些化合物的微环境的pH提高至约大于活性酸的pKa。

合适的碱化剂包括但不限于宽范围的水溶解度和分子量等的有机和无机碱性化合物及其混合物。无机碱式盐的代表性示例包括氢氧化铵、碱性金属盐；碱土金属盐例如氧化镁、氢氧化镁、氢氧化钙、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铝、碳酸钾、碳酸氢钠等及其混合物。在一个方面，本发明提供固体组合物，其中碱化剂选自碳酸钙、氧化镁、碳酸氢钠和精氨酸及其药学上可接受的盐。碱化剂的溶解度和分子大小可影响其在水合产物骨架中的扩散速度并影响活性剂的溶出特性。

在一个方面，本发明提供固体组合物，其中碱化剂的量占总组合物约5-约50％(重量)。在一个方面，本发明提供固体组合物，其中混合的碱化剂的重量百分比大于或等于活性剂的重量百分比。在一个方面，本发明提供固体组合物，其中所述碱化剂与所述亲水性聚合物的重量比为约0.9-约0.69。在一个方面，本发明提供固体组合物，其中所述组合物含有占总组合物约7.6％w/w-约8.9％w/w的活性剂；约27.8％w/w-约15％w/w的亲水性聚合物；和约15％w/w-约30％w/w的碱化剂。

在一个方面，本发明提供权利要求1的固体组合物，其中口服给药后，所述组合物在约10-约12小时期间提供至少约70％活性剂释放。

在一个实施方案中，本发明提供二元碱化剂，例如含碳酸盐和第二种碱化剂氧化镁的二元碱化剂。调节各碱化剂组分的浓度以达到这些化合物的微环境的最终pH并维持一段时间，例如至少约7小时、至少约8小时、至少约9小时、至少约10小时、至少约11小时或至少约12小时。通常，该调节涉及加入各种量的各碱化剂组分的试验和误差类型，然后随时测量最终pH。因此，仅通过几个试验，即可容易确定各碱化剂组分的适当重量比例的选择。例如，碳酸盐与碳酸氢盐的重量比可为约1∶10-约10∶1，优选约1∶5-约5∶1，更优选约1∶3-约3∶1，还更优选约1∶2-约2∶1。

碳酸盐优选选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙、碳酸铵和碳酸镁。优选，碳酸盐为碳酸钙。同样，碳酸氢盐通常选自碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸氢钙和碳酸氢镁。优选，碳酸氢盐为碳酸氢钠或碳酸氢钾。最优选，碳酸氢盐为碳酸氢钠。在某些实施方案中，优选碳酸氢钠。用于二元碱化剂的碳酸盐和碳酸氢盐的量为足以将水合制剂中这些化合物的微环境的pH提高至约为活性酸的pKa的pH或更高，优选约8.5或更高，更优选约9或更高(例如约9-11)的量，与原始pH无关。

在一些使用二元碱化剂的情况下，碳酸氢盐的量大于或等于碳酸盐的量，碳酸盐与碳酸氢盐的重量比为约1∶1-约1∶10，优选约1∶1-约1∶5，更优选约1∶1-约1∶2，例如1∶1、1∶1.1、1∶1.2、1∶1.3、1∶1.4、1∶1.5、1∶1.6、1∶1.7、1∶1.8、1∶1.9或1∶2。或者，碳酸氢盐的量小于或等于碳酸盐的量，碳酸盐与碳酸氢盐的重量比为约1∶1-约10∶1，优选约1∶1-约5∶1，更优选约1∶1-约2∶1，例如1∶1、1.1∶1、1.2∶1、1.3∶1、1.4∶1、1.5∶1、1.6∶1、1.7∶1、1.8∶1、1.9∶1或2∶1。在一些其它情况下，碳酸盐和碳酸氢盐的合并量大于或等于活性剂的量，碳酸盐和碳酸氢盐与活性剂的重量比优选为约1∶1-约10∶1，例如1∶1、2∶1、3∶1、4∶1、5∶1、6∶1、7∶1、8∶1、9∶1或10∶1。或者，碳酸盐和碳酸氢盐的合并量小于或等于活性剂的量，碳酸盐和碳酸氢盐与活性剂的重量比优选为约1∶1-约1∶10，例如1∶1、1∶2、1∶3、1∶4、1∶5、1∶6、1∶7、1∶8、1∶9或1∶10。

鉴于以上所述，在某些实施方案中，本发明碱化剂为含碳酸钠和碳酸氢钠的二元碱化剂。

或者，在另一个实施方案中，本发明碱化剂为二元碱化剂，例如含碳酸盐或碳酸氢盐和第二种碱化剂例如氧化镁。调节各碱化剂组分的浓度，以达到水合制剂中这些化合物的微环境的最终pH并持续一段时间，例如至少约7小时、至少约8小时、至少约9小时、至少约10小时、至少约11小时或至少约12小时。可容易确定各碱化剂组分的适当重量比的选择，以得到胃液中溶出特性。例如，碳酸盐与碳酸氢盐的重量比可为约1∶10-约10∶1，优选约1∶5-约5∶1，更优选约1∶3-约3∶1，还更优选约1∶2-约2∶1。

以上阐述了合适的碳酸盐和碳酸氢盐。用于二元碱化剂的碳酸盐或碳酸氢盐的量为当与第二种碱化剂联用时足以将水合制剂中这些化合物的微环境的pH提高至约为活性酸的pKa的pH或更高，优选约8.5或更高，更优选约9或更高(例如约9-11)的量，与原始pH无关。在一些情况下，二元碱化剂中第二种碱化剂的量大于或等于碳酸盐或碳酸氢盐的量。例如，第二种碱化剂与碳酸盐或碳酸氢盐的重量比可为约1∶1-约10∶1，优选约1∶1-约5∶1，更优选约1∶1-约3∶1。在一些其它情况下，二元碱化剂中第二种碱化剂的量小于或等于碳酸盐或碳酸氢盐的量。例如，第二种碱化剂与碳酸盐或碳酸氢盐的重量比可为约1∶1-约1∶10，优选约1∶1-约1∶5，更优选约1∶1-约1∶3。

第二种碱化剂通常选自金属氧化物例如氧化镁或氧化铝；磷酸盐例如磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、磷酸氢钙、一代磷酸钙、一代磷酸镁、磷酸氢镁、磷酸二氢铵和磷酸氢二铵。但是，本领域技术人员会意识到，任何金属氧化物或柠檬酸、磷酸、硼酸、抗坏血酸或乙酸的盐均适用于本发明碱化剂。用于二元碱化剂的第二种碱化剂的量为当与碳酸盐或碳酸氢盐联用时足以将水合制剂中这些化合物的微环境的pH提高至约为活性酸的pKa的pH或更高的量。通常，该pH为约9.0-约9.5，与原始pH无关。优选，约8.5或更高，更优选约9或更高(例如约9-11)，与原始pH无关。在某些实施方案中，金属氧化物例如氧化镁或氧化铝为优选的第二种碱化剂。在尤其优选的实施方案中，金属氧化物为无定形氧化镁。

或者，在又一个实施方案中，本发明碱化剂为二元碱化剂，该碱化剂含金属氧化物和柠檬酸盐、磷酸盐或硼酸盐。调节各碱化剂组分的浓度，以达到最终pH并持续一段时间，例如至少约7小时、至少约8小时、至少约9小时、至少约10小时、至少约11小时或至少约12小时。

合适的金属氧化物包括但不限于氧化镁和氧化铝。合适的柠檬酸盐、磷酸盐和硼酸盐包括但不限于基本上本领域中已知的柠檬酸、磷酸或硼酸的任何盐，例如上述那些盐。在一些情况下，二元碱化剂含金属氧化物和柠檬酸盐。在一些其它情况下，二元碱化剂含金属氧化物和磷酸盐。在另外的情况下，二元碱化剂含金属氧化物和硼酸盐。用于二元碱化剂的金属氧化物的量为当与柠檬酸盐、磷酸盐或硼酸盐联用时足以将水合制剂中这些化合物的微环境的pH提高至约为活性酸的pKa的pH或更高，优选约8.5或更高，优选约9更高或(例如9-11)的量，与原始pH无关。同样，用于二元碱的柠檬酸盐、磷酸盐或硼酸盐的量为当与金属氧化物联用时足以将水合制剂中这些化合物的微环境的pH提高至约为活性酸的pKa的pH或更高，优选约8.5或更高，优选约9更高或(例如9-11)的量，与原始pH无关。

在一些情况下，二元碱化剂中的金属氧化物的量大于或等于柠檬酸盐、磷酸盐或硼酸盐的量。例如，金属氧化物与柠檬酸盐、磷酸盐或硼酸盐的重量比可为约1∶1-约10∶1，优选约1∶1-约5∶1，更优选约1∶1-约3∶1。在一些其它情况下，二元碱化剂中的金属氧化物的量小于或等于柠檬酸盐、磷酸盐或硼酸盐的量。例如，金属氧化物与柠檬酸盐、磷酸盐或硼酸盐的重量比可为约1∶1-约1∶10，优选约1∶1-约1∶5，更优选约1∶1-约1∶3。

或者，在再一个实施方案中，本发明碱化剂为含碳酸盐、碳酸氢盐和第三种碱化剂的四元碱。调节各碱化剂组分的浓度，以使这些化合物的微环境达到最终pH并持续一段时间，例如至少约7小时、至少约8小时、至少约9小时、至少约10小时、至少约11小时或至少约12小时。上述测定各碱化剂的适当重量比的方法也可适用于四元碱化剂。

以上阐述了合适的碳酸盐和碳酸氢盐。当与第三种碱化剂联用时，用于四元碱化剂的碳酸盐和碳酸氢盐的量为足以将水合制剂中这些化合物的微环境的pH提高至约为活性酸的pKa的pH或更高，优选约8.5或更高，更优选约9或更高(例如约9-11)的量，与原始pH无关。

第三种碱化剂通常选自金属氧化物、柠檬酸盐、磷酸盐、硼酸盐、抗坏血酸盐例如抗坏血酸钾或抗坏血酸钠；乙酸盐例如乙酸钾或乙酸钠；和碱性淀粉。合适的金属氧化物包括但不限于氧化镁和氧化铝。合适的柠檬酸盐、磷酸盐和硼酸盐包括但不限于本领域中已知的柠檬酸、磷酸或硼酸的任何盐，例如上述那些盐。用于四元碱化剂的第三种碱化剂的量为当与其余组分联用时足以将水合制剂中这些化合物的微环境的pH提高至约为活性酸的pKa的pH或更高，优选约8.5或更高，更优选约9或更高(例如约9-11)的量，与原始pH无关。在某些实施方案中，金属氧化物例如氧化镁或氧化铝为优选的第三种碱化剂。在尤其优选的实施方案中，金属氧化物为无定形氧化镁。

在一些情况下，四元碱化剂中的碳酸盐或碳酸氢盐的量大于或等于第三种碱化剂的量。例如，碳酸盐或碳酸氢盐与第三种碱化剂的重量比可为约1∶1-约10∶1，优选约1∶1-约5∶1，更优选约1∶1-约3∶1。在一些其它情况下，四元碱化剂中的碳酸盐或碳酸氢盐的量小于或等于第三种碱化剂的量。例如，碳酸盐或碳酸氢盐与第三种碱化剂的重量比可为约1∶1-约1∶10，优选约1∶1-约1∶5，更优选约1∶1-约1∶3。

在某些最优选的实施方案中，本发明四元碱化剂含碳酸钠、碳酸氢钠和无定形氧化镁。在一些情况下，碳酸氢钠的量大于或等于碳酸钠的量。例如，碳酸氢钠与碳酸钠的重量比可为约1∶1-约10∶1，优选约1∶1-约5∶1，更优选约1∶1-约3∶1。在一些其它情况下，无定形氧化镁的量大于或等于碳酸钠和碳酸氢钠的合并量。例如，无定形氧化镁与碳酸钠和碳酸氢钠的重量比可为约1∶1-约10∶1，优选约1∶1-约5∶1，最优选约1∶1-约3∶1。

或者，在再一个实施方案中，本发明碱化剂为含碳酸盐或碳酸氢盐和一种或多种碱化剂的碱化剂，所述一种或多种碱化剂选自金属氧化物。调节各碱化剂组分的浓度，以使胃中的这些化合物的微环境达到最终pH并持续一段时间，例如至少约7小时、至少约8小时、至少约9小时、至少约10小时、至少约11小时或至少约12小时。

以上论述了合适的碳酸盐和碳酸氢盐。用于碱化剂的碳酸盐或碳酸氢盐的量为当与其余组分联用时足以将水合制剂中这些化合物的微环境的pH提高至约为活性酸的pKa的pH或更高，优选约8.5或更高，更优选约9或更高(例如约9-11)的量，与原始pH无关。

一种或多种碱化剂通常选自金属氧化物、碳酸盐和碳酸氢盐。合适的金属氧化物包括但不限于氧化镁和氧化铝。用于碱化剂的另一种碱化剂的量为当与碳酸盐或碳酸氢盐联用时足以将水合制剂中这些化合物的微环境的pH提高至约为活性酸的pKa的pH或更高，优选约8.5或更高，更优选约9或更高(例如约9-11)的量，与原始pH无关。

在一些情况下，碱化剂含碳酸盐或碳酸氢盐、金属氧化物和柠檬酸盐、磷酸盐或硼酸盐。在一些其它情况下，碱化剂含碳酸盐或碳酸氢盐、柠檬酸盐和磷酸盐。在一些情况下，碱化剂含碳酸盐或碳酸氢盐、柠檬酸盐和硼酸盐。在一些其它情况下，碱化剂含碳酸盐或碳酸氢盐、磷酸盐和硼酸盐。优选，金属氧化物为无定形氧化镁。

在一些情况下，碱化剂中的碳酸盐或碳酸氢盐的量大于或等于金属氧化物或柠檬酸盐、磷酸盐或硼酸盐的量。例如，碳酸盐或碳酸氢盐与金属氧化物或柠檬酸盐、磷酸盐或硼酸盐的重量比可为约1∶1-约10∶1，优选约1∶1-约5∶1，更优选约1∶1-约3∶1。在一些其它情况下，碱化剂中碳酸盐或碳酸氢盐的量小于或等于金属氧化物或柠檬酸盐、磷酸盐或硼酸盐的量。例如，碳酸盐或碳酸氢盐与金属氧化物或柠檬酸盐、磷酸盐或硼酸盐的重量比可为约1∶1-约1∶10，优选约1∶1-约1∶5，更优选约1∶1-约1∶3。

虽然前述论述集中在碱化剂改变水合制剂中的这些化合物的微环境的pH和当pH增加至高达pH 10时使水合聚合物骨架中活性剂的溶解度增加以强化产物释放特性的能力，但可以想象，碱化剂也可对在胃和其余GI道中吸收程度具有辅助性有益作用。例如，碱化剂可为水合制剂中的这些化合物创造微环境的pH，控制活性剂逐步在胃中释放而不沉淀。由此使释放的活性剂在胃中变为非电离形式，以便吸收。另外，碱化剂还可为制剂创造微环境的pH，以调节药物的释放，避免在胃中较低pH下未电离药物的浓度显著增加，造成形成减少生物利用度的大聚集体。也可考虑使用聚合物和碱化剂的组合来控制水合制剂的崩解、漂浮性质和机械强度，以得到胃潴留性质。在一个方面，本发明提供其中在本发明中组合物包含至少一种碳酸盐或碳酸氢盐碱化剂的固体组合物，该组合物提供在模拟胃液(0.1N HCl)中水化时具有漂浮性质的不崩解制剂。在另一个方面，本发明提供其中在本发明中组合物包含至少一种碳酸盐或碳酸氢盐碱化剂的固体组合物，该组合物提供在模拟胃液(0.1N HCl)中水化时具有漂浮性质的缓慢崩解制剂。这是由水化时二氧化碳释放、密度减少和足够(机械性)强的不崩解或缓慢崩解组合物所致。口服给药时，具有漂浮性质的不崩解或缓慢崩解组合物可提供胃潴留性质，以改善生物利用度和减少给药间隔。可以理解，碱化剂的这些辅助性有益作用在本文中所述碱化剂和组合物的广泛范围内。

其它组分和剂型

本发明组合物可呈不崩解或缓慢崩解控释骨架片剂、丸剂、胶囊剂等形式。优选，剂型为缓慢崩解片剂。

虽然各受试者或患者具有可影响本文中所述治疗药物的吸收速度和程度的独特因素，但剂型例如含本文中所述亲水性聚合物和碱化剂的溶剂片(dissolving tablet)提供了优于其它口服给药的传统制剂的优点。例如，在口服给药后约7-约12小时期间，这些剂型各自释放70％活性剂。同样，与传统口服给药剂型相比，治疗药物的生物利用度增加，从而缩短治疗活性的起效时间。

另外，优选的含本文中所述亲水性聚合物和碱化剂的本发明剂型(例如溶解片)还提供优于用于口服给药的不含亲水性聚合物和碱化剂的剂型的优点。重要的是，因为本发明剂型中亲水性聚合物和碱化剂的组合帮助维持治疗药物处于电离形式和当水合聚合物骨架中pH增加至高达pH 10时使该活性剂的溶解度增加，以增强产物的控释特性。与用于不含亲水性聚合物和碱化剂的口服给药的剂型相比，治疗药物的生物利用度增加，治疗活性的起效时间受调节。

本文中使用的术语“剂型”是指适合作为单一剂量的用于人患者和其它哺乳动物的物理上分离的单元，各单元含计算能够产生需要的起效时间、耐受性和疗效的预定量的治疗药物和一种或多种合适的药物赋性剂例如载体。已知制备此类剂型的方法，或这些方法是对本领域技术人员而言显而易见的。在其它实施方案中，可按照例如在Remington：The Science andPractice of Pharmacy(药剂科学与实践)，第20版，Lippincott，Williams &Wilkins(2003)；Pharmaceutical Dosage Forms(药物剂型)，第1卷：Tablets(片剂)，第2版，Marcel Dekker，Inc.，New York，N.Y.(1989)；和类似出版物中列举的方法制备本发明片剂剂型。无论如何，当按本发明的教导进行给药时，给予的剂型应含一定量的治疗药物，该量为缓解所治疗病症的治疗有效量。

本发明组合物含活性剂或其药学上可接受的盐、亲水性聚合物和碱化剂。通常，本发明片剂组合物含约0.001％-约85.0％(重量)活性剂(无论选择的形式如何，均按其游离酸计)，更通常约1.0％-约50.0％。在某些实施方案中，使用约4.0％(重量)活性剂。本领域技术人员可以理解，前述百分比视使用的活性剂的具体来源、最终制剂中需要的活性剂的量和需要的活性剂的具体释放速度而定。片剂组合物的二元或四元碱化剂为水合制剂中的这些化合物的微环境提供最终pH，该pH至少约大于活性酸的pKa，优选至少约8.5，更优选至少约9(例如9-11)。

本发明组合物还可含pH调节剂；抗氧剂，例如丁羟甲苯和丁羟茴香醚；增塑剂；助流剂；防护剂；弹性体溶剂(elastiomeric solvents)；填充剂；湿润剂；乳化剂；增溶剂；润滑剂；悬浮剂；防腐剂例如尼泊金甲酯、尼泊金乙酯和尼泊金丙酯；矫味剂；着色剂；和崩解剂例如聚维酮和交联羧甲基纤维素钠和其它交联纤维素聚合物。

本文中使用的术语“载体”是指用作药物例如治疗剂的“稀释剂”或溶媒的通常惰性的物质。该术语还包括赋予组合物粘附性质的通常惰性的物质。用于本发明组合物的合适的载体包括但不限于粘合剂、香糖胶基及其组合。粘合剂的非限制性示例包括甘露醇、山梨醇、木糖醇、麦芽糖糊精合剂、乳糖、葡萄糖、蔗糖、肌醇、糖粉、糖蜜、淀粉、纤维素、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、阿拉伯胶、黄芪胶、藻酸盐、爱尔兰藓提取物、panwar胶、茄替胶、isapol husks的黏液、

落叶松半乳聚糖、明胶、甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚丙烯酸(例如卡波姆)、硅酸钙、磷酸钙、磷酸二钙、硫酸钙、高岭土、氯化钠、聚乙二醇及其组合。可通过本领域已知方法例如冻干(参见Fundamentalsof Freeze-Drying(冻干的基础)，Pharm.Biotechnol.，14：281-360(2002)；Lyophililization of Unit Dose Pharmaceutical Dosage Forms(单位剂量药物剂型冻干)，Drug.Dev.Ind.Pharm.，29：595-602(2003))；固体-溶液制剂(参见例如美国专利号6,264,987)；和润滑剂扑粉和含合适的润滑剂的湿法制粒制剂(参见例如Remington：The Science and Practice of Pharmacy(药剂科学与实践)，同上)将这些粘合剂预处理，以改善它们的流动性和味觉。例如，SPI Pharma Group(New Castle，DE)销售的

和

分别为甘露醇和山梨醇的冻干形式。通常，本发明组合物含约25％-约90％，优选约50％-约80％(重量)粘合剂。但是，本领域技术人员会意识到，可不用任何粘合剂制备本发明组合物，例如制备高脆性剂型。

在一个方面，本发明提供含稀释剂的固体组合物，所述稀释剂选自微晶纤维素和乳糖。

制剂还包含pH调节剂。当与一种或多种碱化剂结合时，优选加入此类pH调节剂以形成和调节缓冲的微环境，得到需要的药物释放速度。其中，这些调节剂包括但不限于柠檬酸、琥珀酸、酒石酸、乙酸、维生素C和盐酸。优选缓冲物质如柠檬酸。

本文中公开的药物制剂还可包含抗氧剂和螯合剂。例如，药物制剂可包含丁羟茴香醚(BHA)、丁羟甲苯(BHT)、莫食子酸丙酯(PG)、偏亚硫酸氢钠、棕榈酸抗坏血酸酯、偏亚硫酸氢钾、EDTA二钠(乙二胺四乙酸；又称为多齿(edentate)二钠)、EDTA、酒石酸、柠檬酸、柠檬酸一水合物和亚硫酸钠。在一个实施方案中，药物制剂中包含约0.01％-约5％w/w量的前述化合物。在一个特定实施方案中，药物制剂包含按约0.02％-约1％使用的BHA、BHT或PG；和按约2％-约5％使用的EDTA二钠、柠檬酸或柠檬酸一水合物。在一个优选的实施方案中，药物制剂包含按约0.05％w/w使用的BHA。

在一个方面，本发明提供还含增塑剂的固体组合物。该组合物也可任选含有占组合物总重量约0％-约30％(重量)的增塑剂。在一个实施方案中，增塑剂占组合物重量约15％-约25％。例如，合适的增塑剂包括但不限于三醋精、邻苯二甲酸二乙酯、癸二酸三丁酯、聚乙二醇(PEG)、甘油、三醋精和柠檬酸三乙酯。在一个实施方案中，增塑剂为分子量为200-20,000的聚乙二醇。在另一个实施方案中，增塑剂为分子量为400-4,000的聚乙二醇。在另一个实施方案中，增塑剂为PEG 3350。

可用润滑剂阻止剂型与冲模和冲头表面的粘连，并减少粒子间摩擦。润滑剂也可促使剂型从冲模中弹出并在加工期间改善颗粒流动的速度。合适的润滑剂的示例包括但不限于硬脂酸镁、二十二烷酸甘油酯、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂酸、西甲硅油、二氧化硅、滑石粉、聚乙二醇、矿物油、巴西棕榈蜡、棕榈酸、硬脂酰醇富马酸钠、十二烷基硫酸钠、甘油硬脂酸-棕榈酸酯、肉豆蔻酸和氢化植物油；和脂肪及其它已知润滑剂；和/或其两种或更多种的混合物。在一个实施方案中，如果存在，贮备(stock)颗粒的润滑剂为硬脂酸镁。本发明组合物可含约0％-约10％(重量)润滑剂，优选约1％-约5％。

在另一个实施方案中，组合物也可任选包含防粘剂或助流剂。适用于本文中的助流剂和/或防粘剂的示例包括但不限于二氧化硅、胶体二氧化硅、硅酸镁、聚三硅酸镁、滑石粉和其它形式的二氧化硅，例如硅酸盐聚集体和水合二氧化硅。在另一个实施方案中，组合物也可例如任选包含遮光剂，例如二氧化钛。在又一个实施方案中，组合物也可任选包含一种或多种着色剂，例如氧化铁基着色剂。

片剂组合物还可包含防护剂。防护剂通常在两种物质混合时将至少部分治疗药物覆盖。可按约0.1-约100(重量)比例，优选按约1-50比例，更优选按约1-约10比例，将防护剂与治疗药物混合。尽管不希望受任何理论的束缚，但通常认为防护剂能够减少治疗药物与粘合剂之间的粘连，从而治疗药物能够更容易地从粘合剂释放。因此，可在约7-约12小时内，优选约12小时内，在胃中递送治疗药物。以上详细地论述了适合作为防护剂的材料，它们可在本发明片剂组合物中单独使用或者联用。

片剂组合物也可含一种或多种弹性体溶剂，例如松香和树脂。以上详细地论述了此类溶剂的非限制性示例，它们可在本发明片剂组合物中单独使用或者联用。另外，片剂组合物还可含蜡例如蜂蜡和微晶蜡；脂肪或油例如大豆和棉籽油；及其组合。另外，片剂组合物还可含增塑剂，例如软化剂或乳化剂。此类增塑剂可例如帮助减少溶解片剂的胃液粘度至需要的稠度，并改善其整体塑性和粘着，以及促使治疗药物释放。以上详细地论述了此类增塑剂的非限制性示例，它们可在本发明片剂组合物中单独使用或者联用。

在贮备颗粒的一个实施方案中，填充剂为微晶纤维素和/或乳糖一水合物，如果存在，粘合剂为预胶化淀粉；如果存在，崩解剂为羟乙酸淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠和/或聚维酮；如果存在，润滑剂为硬脂酸镁；如果存在助流剂和/或防粘剂为胶体二氧化硅和/或滑石粉。

可用甜味剂通过掩盖其可能具有的不适味觉改善组合物的口感。合适的天然或人工合成甜味剂的示例包括但不限于选自以下的化合物：糖类家族例如单糖、双糖、三糖、多糖和低聚多糖；糖例如蔗糖、葡萄糖(玉米糖浆)、右旋糖、转化糖、果糖、麦芽糖糊精和聚葡萄糖(polydextrose)；糖精及其盐，例如钠和钙盐；环拉酸及其盐；二肽甜味剂；氯化糖衍生物例如sucralose和二氢查耳酮；糖醇例如山梨醇、山梨醇糖浆、甘露醇、木糖醇、六-间苯二酚(hexa-resorcinol)等及其组合。也可使用氢化淀粉水解物和3，6-二氢-6-甲基-1-1，2，3-氧杂噻嗪-4-酮-2，2-二氧化物的钾、钙和钠盐。本发明组合物可含约0％-约80％，优选约0.5％-约75％，更优选约0.5％-约50％(重量)的甜味剂。

也可用矫味剂改善组合物的口感。合适的矫味剂的示例包括但不限于天然和/或合成(即人工制备)化合物，例如胡椒薄荷、荷兰薄荷、冬青、肉桂、薄荷、樱桃、草莓、西瓜、葡萄、香蕉、桃子、菠萝、杏、梨、悬钩子、柠檬、柚子、柑橘、洋李、苹果、果汁喷趣酒、西番莲果、巧克力(例如白色、乳黄色、深色)、香草、焦糖、咖啡、榛实及其组合等。可用着色剂使组合物加上色码，例如标识其中的治疗药物的类型和剂量。合适的着色剂包括但不限于天然和/或人工合成化合物，例如FD&C着色剂、天然果汁浓缩物；颜料例如氧化钛、二氧化硅和氧化锌及其组合等。本发明组合物可含约0％-约10％，优选约0.1％-约5％，更优选约2％-约3％(重量)的矫味剂和/或着色剂。

用含亲水性聚合物、碱化剂和活性剂固体组合物制备片剂

可使用任何合适的方法使含活性剂、亲水性聚合物和碱化剂的配方混合。在一个实施方案中，将活性剂、亲水性聚合物和碱化剂合并，混合，然后可将混合物直接压成片剂。通常，可将一种或多种溶媒或添加剂加入混合物，以改善流动和压缩特性。这些添加剂包括例如润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸锌、硬脂酸、滑石粉等；香精；和甜味剂。直接压制具有优点，例如降低成本、缩短时间、减少操作步法和机器；防止活性剂-赋性剂相互作用；和减少活性剂的不稳定性。直接掺混或干法制粒也可消除有机溶剂造成的可能的污染。

在另一个实施方案中，可在压制前，将某些制剂组分部分制粒，或在压制前，将所有制剂组分制粒。例如，在混合前，也可将活性剂单独制粒。在另一个实施方案中，可在与活性剂和/或碱化剂混合前，将亲水性聚合物(例如PEO)制粒。在再一个实施方案中，可将活性剂与亲水性聚合物或碱化剂一起制粒，或将所有三种组分一起制粒。

可使用任何合适的制粒方法，使配方混合。在一个实施方案中，可用湿法制粒将配方的一种或多种组分混合。例如，可使用高剪切制粒或流化床制粒法。任何合适的市售制粒设备均可用于这些方法。

将配方的一种或多种组分制粒后，任选，可将配方颗粒粉碎。可用任何合适的市售装置例如配备0.039英寸筛的

进行粉碎。可根据需要的颗粒的粒度，选择

的筛的孔径。将湿活性剂颗粒粉碎后，可酌情，将它们再干燥(例如在流化床中)。

按上述制备配方后，将配方压成片形。可通过任何合适的方法，用或不用压力，进行该片剂成型。例如，制粒步骤或掺混后，可用任何片剂压力机完成配方压制，前提是除非使用外部润滑处理外，将片剂组合物适当润滑。配方中润滑剂，例如最常用作润滑剂的硬脂酸镁的水平通常为0.5-2.0％。有多种实施该步骤的备选方法，本发明不受任何特定设备使用的限制。可用旋转型压片机进行压制步骤。旋转型压片机具有旋转转塔和多站点的冲模和冲头。将配方送入冲模，然后压制。

片剂组合物可具有任何需要的形状、大小和质地。片剂的直径和形状取决于为使颗粒组合物成形或压制所选择的模具、冲模和冲头。例如，片剂可为平圆形、椭圆形、长方形、圆形、圆柱形、三角形，可具有棒状、舌状、微丸、球形等。同样，片剂可具有任何需要的颜色。例如，片剂可为任何色度的红色、蓝色、绿色、橙色、黄色、紫色、深紫蓝色及其组合，可制备色码，以显示其中治疗药物的类型和剂量。可将片剂刻痕，以帮助断裂。可使上表面或下表面具有凸出或凹陷符号或字母。可用本领域中熟知的包装方法将片剂逐一或数个成组一起包装。

可根据压片机的类型/型号、片剂产物需要的物理性质(例如需要的硬度、碎脆度等)、需要的片剂外观和大小等选择压力。通常，施加的压力为使压制片具有至少约2kP硬度的力。这些片剂通常提供足够硬度和强度，以满足用户包装、运输或处理的需要。酌情，可将更大压力施加在片剂上，以增加片剂硬度。但，优选选择不造成片剂掉顶(capping)或迭合的压力。优选，施加的压力为使压制的片剂具有小于约10kP硬度的力。

通常，片剂成品的重量为约50mg-约2000mg，更通常约200mg-约1000mg，或约400mg-约700mg。在一个方面，本发明提供固体组合物，其中活性剂的量为约50mg。

酌情，可将其他变通方案结合到本发明实施方案中。例如，可通过任何已知技术例如施用各种包衣例如离子交换络合物用例如AmberliteIRP-69，实现通过本发明片剂骨架释放药物的改进。本发明片剂也可包含减少GI动力的药物，或与其联合给药。增加的包衣层可用作扩散屏障，以提供控制药物释放的速度和时间选择的另一种方法。

在一些情况下，片剂组合物包含治疗药物centerfill。另外，将治疗药物包封在centerfill中可帮助掩盖治疗药物可能具有的任何不良味觉。在这些情况下，粘合剂将centerfill至少部分包围。centerfill包含至少一种治疗药物，可为固体、液体或半液体材料。Centerfill材料可为合成聚合物、半合成聚合物、低脂肪或不含脂肪但含一种或多种甜味剂、矫味剂、着色剂和/或香料。优选，centerfill包含本文中所述二元或四元碱化剂。

在一些其它情况下，本发明片剂组合物为多层片。因此，可按规定的溶出度递送一种或多种治疗药物例如两种或更多种活性剂或一种或多种活性剂和与之联合的一种或多种非活性治疗药物。例如，在双层片中，第一层含活性剂，第二层含相同或不同活性剂或非活性治疗药物。

在再一些情况下，活性剂与或不与非活性治疗药物的组合无需采用多层片的形式，但含单个均一的片层。该类型的制剂也可用于其中需要肠胃吸收至少一种治疗药物的情况。在这种情况下，两种或更多种治疗药物的电离的相对程度决定它们如何被吸收。

可将本发明药物制剂包装在促进药物制剂稳定性的任何包装物中。例如，可使用密封的含硅胶干燥剂或具有铝衬基的PVC水泡眼(加热成形的PVC水泡眼)或铝-铝水泡眼的高密度聚乙烯(HDPE)瓶。使用此类包装帮助控制产物的有害氧化和水分进入。

使预定的活性剂的控释特性产生

在一个方面，本发明提供固体组合物，其中口服给予该组合物后约7-约12小时内提供至少约70％活性剂释放。同样，本发明提供生成预定的药物活性剂的控释特性的方法。按前文章节所述，本发明片剂含至少一种药物活性剂、亲水性聚合物和碱化剂，控释药物活性剂的特性取决于因素例如亲水性聚合物和碱化剂组分、它们的相应比例和任何其它材料是否包括在制剂中的选择。因此，可通过改变亲水性聚合物和碱化剂的种类和水平例如亲水性聚合物与碱化剂的重量比达到需要的药物活性剂的释放特性。通过加入任选的组分，可进一步改进活性剂的缓释特性。

可通过改变配方例如改变配方中3种主要组分的一种或多种使亲水性聚合物的多层结合，实现更复杂的“可编程的释放特性”，该特性可包括具有独特活性剂释放特性的多阶段释放。另外，掺混的活性剂在亲水性聚合物中的分布模式可有助于片剂中活性剂的缓释特性。当粒子非随机(例如非均匀地)、非恒定地分布在亲水性聚合物中时，但可达到活性剂递送的控制水平，例如脉冲或延迟启动释放特性。也可设计和制备片剂，以使释放的“迟延次数(lag times)”结合到该方案中。例如，可设计片剂具有给药后延迟启动释放约2小时、约3小时、约4小时、约5小时、约6小时或约7小时的特性。

在一些实施方案中，通过多层片剂设计和制备方法控制非随机药物分布。将活性剂在片剂中的分布设计为不均匀(非随机)。可通过制备含多层(各层具有不同浓度和/或类型(例如改进、预处理))的活性剂配方的片剂达到该目的。例如，除不同量的活性剂外，交替层可具有含不同量的包衣材料或不同成分的包衣材料等或这些交替形式的不同量的任何组合的相同活性剂的粒子。这些层的厚度可不同。另外，单个片剂可具有1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或任何数目层，仅受需要的最终片剂产物的尺寸、各层的厚度、各层配方的成分、制备方法等的限制。

可通过改变片剂通过消化道时溶解的速度设计各种“脉冲释放”特性。通过制备不同层的多层片实现该特性，这些层具有不同种类或不同量的活性剂、亲水性聚合物(例如各种分子量的PEO聚合物或HPMC)、碱化剂、亲水性聚合物与碱化剂的不同比例、当使用多于一种的亲水性聚合物时不同百分比的其它亲水性聚合物；不同制备压力等。或者，可使用压紧包衣法(compression coating process)。因此，除各层中具有不同量的活性剂或不同改变的活性剂外，可给片层本身预设程序，以使当片剂通过消化道时它们按不同速度溶解(从而在不同解剖室中释放活性剂)。

无论活性剂是否无序或非随机分布，片剂均可含一种或多种活性剂，和/或一种或多种包衣材料。活性剂的非随机分布可由不同层中不同量定量代表，或由不同层中具有不同形式的活性剂定性代表，例如在片剂外层中粒子比内层具有更多的包衣材料，反之亦然。在备选的实施方案中，活性剂在片剂中非随机分布集中在片芯，或集中在片周围。在另一个实施方案中，片剂具有含不同量的活性剂或其它配方成分的多层。不同量的活性剂可在多层片的不同层，例如外层中的活性剂的量比内层多，反之亦然。或者，不同形式的活性剂(例如包封的、制粒的、轭合的)可在不同层。可将类型完全不同的活性剂(例如药物)或其组合置于不同层。片层可具有各种厚度。一个片剂可具有1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或任何数目的层，仅受需要的最终片剂产物的大小、各层厚度、各层配方成分、制备方法等的限制。

可通过压紧包衣法控制多层或包衣控释片的不同层的制备。将数目与设计的片剂层数相同的一系列的进料装置分布在旋转圆盘周围(该安排适用于直接压片和制粒方法)。在操作中，当母模转动时，各进料装置通过进料装置的输出阀将规定量的材料发送到母模中。当按母模的运动方向观察时，各进料装置在直接下游(directly downstream)具有压缩装置。压缩装置通过各自的进料装置将容纳的材料压进母模。压缩造成各层材料互相粘附。对于各层，可使用不同量的压力。

当形成需要数目的片层后，得到的多层压制片从母模中弹出。可使用形成多层片的任何适当装置，例如将粉末在包衣平底锅或旋转包衣机中形成层；通过双压缩技术干法包衣；通过薄膜包衣技术湿法或粉末片剂包衣等制备本发明脉冲释放片。参见例如美国专利号5,322,655；Remington’sPharmaceutical Sciences Handbook：第90章“Coating of PharmaceuticalDosage Forms(药物剂型包衣)”，1990.

不同层的片剂可含不同量或种类的配方，它们包括例如PEO、HPMC、碱化剂和/或活性剂组合物。片层中的这种变化控制片剂中活性剂的量和分布和当消化时其最终释放。可采用任何方法例如将粉末在包衣平底锅或旋转包衣机中形成层；通过双压缩技术干法包衣；通过薄膜包衣技术湿法或粉末片剂包衣等将多层片进一步加工处理。

给药方法

本发明组合物可具有治疗用途，例如治疗血栓形成。重要的是，本发明组合物在GI道提供快速和可预测递送率的活性剂，预料之外发现，通过调节活性剂周围的pH可使患者间最大血浆浓度(C_max)和达到最大血浆浓度的时间(T_max)差异减小。尤其是，治疗药物的递送优化了胃肠道内的吸收。因此，治疗药物可比传统口服组合物(例如片剂)进入全身循环的时间显著更短并达到显著更高的浓度。

另外，本发明组合物还提供优于不含本文中所述亲水性聚合物和碱化剂的口服给药组合物的优势。具体而言，因为当pH增至高达pH 10时本发明组合物中亲水性聚合物和碱化剂可帮助增加水合聚合物骨架中活性剂的溶解度以增强产物释放特性，所以治疗药物比不含碱化剂的口服给药组合物进入全身循环的时间显著更短(例如缩短治疗活性起效的时间)并且浓度显著更高。

本发明组合物在人和兽用药物领域中具有特殊的实用性。通常，给药剂量为有效递送皮摩尔-微摩尔浓度的活性剂至适当部位的量。

优选，通过任何可接受的固体-口服给药模式给予本发明组合物。

以下实施例仅用于说明，本发明范围不受这些实施例的限制。本申请中引用的所有美国专利和其它参考文献的内容全部通过引入本文中作为参考。

实施例

评价各种聚合物骨架系统，以开发每日一次的水溶性差(在约37℃下～＜0.1mg/ml)的化合物1和其它具有相似性质的弱酸性药物(例如吲哚美辛、酮洛芬和萘普生)的控释片剂。制备使用各种类型片剂骨架的系列制剂，以控制药物按恒定速度释放以使在约7-9小时(速释：FR)和约10-12小时(缓释：SR)内最少释放约70％药物。包括聚氧乙烯(PEO)和羟丙基甲基纤维素(HMPC)的亲水性聚合物；和包括精氨酸HCl、碳酸钙和氧化镁在内的碱化剂用作这些控释剂型的主要配方组分。常用的药物赋性剂用于普通配方，这些赋性剂包括：

PH 102、Lactose Fastflo，它们可单独或联合使用作为制剂中的稀释剂。在配方中，滑石粉用作助流剂，硬脂酸镁用作润滑剂。

不用湿法制粒法制备化合物1制剂，因为化合物1对湿度敏感。

用于包装两种制剂的芯片的包装形式为75cc圆形白色HDPE瓶，该瓶含干燥剂2g筒和阻止儿童接触的感应密封(induction seal)罩。

制备25种不同配方的50mg控释(CR)片，片重600-650mg。制剂批量大小为约50-100片。给药强度是指化合物1游离酸、钾盐、吲哚美辛、酮洛芬或萘普生的量。制剂详情汇总在下表中。

实施例1

实施例2

实施例3

实施例4

实施例5

实施例6

实施例7

实施例8

实施例9

实施例10

实施例11-13

实施例14-16

实施例17-19

实施例20-22

实施例23-25

制备

通过适当方法制备含合适量的活性成分(占片剂总重约8-10％)的片 剂

例如，用直接压片法制备含50mg[4-(6-氟-7-甲基氨基-2，4-二氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺酰脲酸(相当于53.65mg钾盐)的片剂。将含碱化剂、聚合物和粘合剂的药物成分掺混。然后，将助流剂和润滑剂与掺混物混合。然后用旋转压片机压制。

溶出试验方法

用具有36只容器的USP仪器3(VanKel Bio Dis或等同仪器)进行溶出试验，除另有说明外，在酸介质(250mL 0.5％吐温80的0.1N HCl溶液)中保持1或2小时，然后在50mM磷酸钠溶液(pH＝7.4；250mL)中保持高达12小时对6个分别称重的片剂进行测定。分别将溶出介质温度保持在37.0℃(±0.5℃)，将搅拌速度保持在15dpm。通过反相HPLC，用C18柱(Thermo BDS Hypersil 5μm，150mm×4.6mm)和UV检测器，在248nm处，测定在各时间点采集的样品中活性剂的浓度。

耐酸度

在以下不同pH环境下，收集化合物1片剂的溶出特性：(1)在酸性(pH1.2)介质暴露2小时，然后转换为缓冲液(pH 7.4)；(2)在酸介质中长期暴露4小时，然后暴露于pH 7.4缓冲液；和(3)暴露在pH 7.4缓冲介质中，之前未暴露于酸性介质。图3A和3B中分别提供实施例1和实施例2片剂的结果。

在实施例2中，暴露于pH 7.4缓冲液中20小时导致首2小药物释放104％。该结果可能缘于化合物1在pH 7.4中较高溶解度和在控制速度的聚合物完全功能化或水合前其溶解所致。在pH 1.2(酸)下暴露4小时，然后在pH 7.4缓冲液或pH 5.0缓冲液中暴露2小时，再暴露于pH 7.4，得到与在标准溶出介质条件下(在pH 1.2(酸)中暴露2小时，然后暴露于pH7.4缓冲液)得到的那些特性相似的溶出特性。由于生理胃pH范围为约1.2-5.0，故可认为制剂对胃环境中pH变化不敏感。

在酸介质中长时间暴露高达4小时然后暴露于7.4pH缓冲液未对所测试的制剂的体外释放特性造成不利影响。

制剂稳定性

溶出稳定性结果在关于实施例1和2片剂的稳定性的图4A和4B中给出。

在40℃/75％RH下贮存高达3个月后，溶出特性、物理外观、效力、相关物质、水分和硬度合格。缓释制剂的溶出释放特性也合格。另外，还分析了溶出后膨胀片剂骨架残余物中的药物含量，结果证实，在所有制剂中，化合物1的回收％均达到90-110％。

直接压片与滚轴压片制剂的溶出特性的比较

同样，通过直接压片法和滚轴压片制备实施例1(SR)和实施例2(FR)。图5中给出它们的对比溶出特性。

本说明书中引用的所有出版物和专利申请引入本文作为参考如同各出版物或专利申请逐一被具体并分别引用作为参考一样。尽管通过用于清晰理解目的的说明和实施例一定程度上详细地描述了前述发明，但按照本发明的教导，在不偏离权利要求的实质和范围的前提下，对其进行一些改变和改进对本领域普通技术人员而言是显而易见的。

Claims (30)

1.在胃肠道控制释放活性剂的固体药用组合物，所述组合物含有：

(a)至少一种酸活性剂或其药学上可接受的盐，在约37℃下，所述酸活性剂在至多约为所述酸活性剂的pKa的pH下的水溶液中溶解度小于约0.3mg/ml；

(b)至少一种亲水性聚合物；和

(c)至少一种碱化剂；

其中所述组合物减少胃排空；并

在口服给药后约7-约12小时期间，提供至少约70％所述活性剂释放。

2.权利要求1的固体组合物，其中在约37℃下，所述酸活性剂或其药学上可接受的盐在至多约为所述酸活性剂的pKa的pH下的水溶液中溶解度小于约0.2mg/ml。

3.权利要求1的固体组合物，其中在约37℃下，所述酸活性剂或其药学上可接受的盐在至多约为所述酸活性剂的pKa的pH下的水溶液中溶解度小于约0.1mg/ml。

4.权利要求1的固体组合物，其中所述组合物提供独立于范围约1-约7.4的pH的0级释放特性。

5.权利要求1的固体组合物，其中所述活性剂在pH约1-约6.8的水溶液中的溶解度小于约0.1mg/ml。

6.权利要求1的固体组合物，其中所述活性剂具有式(I)：

其中：

R¹选自H、卤素、-OH、-C_1-10-烷基和C_1-6-烷基氨基；且

X选自F和I。

7.权利要求1的固体组合物，其中所述活性剂为[4-(6-氟-7-甲基氨基-2，4-二氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺酰脲钾盐。

8.权利要求1的固体组合物，其中活性剂的量为约50mg。

9.权利要求1的固体组合物，其中亲水性聚合物的量小于约27.8％w/w的组合物。

10.权利要求1的固体组合物，其中亲水性聚合物的量占总组合物约27.8％w/w-约15w/w％。

11.权利要求1的固体组合物，其中所述亲水性聚合物的平均分子量为约0.82-约9×10⁵道尔顿。

12.权利要求11的固体组合物，其中所述至少一种亲水性聚合物为亲水性聚合物的组合。

13.权利要求1的固体组合物，其中所述亲水性聚合物选自纤维素醚、聚氧乙烯、丙烯酸及其组合。

14.权利要求1的固体组合物，其中所述纤维素醚为METHOCEL^TMK4M或K100M。

15.权利要求1的固体组合物，其中所述聚氧乙烯为POLYOX^TM WSR1105。

16.权利要求1的固体组合物，其中所述碱化剂选自碳酸钙、氧化镁、碳酸氢钠和精氨酸及其药学上可接受的盐。

17.权利要求1的固体组合物，其中碱化剂的总量占总组合物约5％(重量)-约50％(重量)。

18.权利要求1的固体组合物，其中碱化剂的总量占总组合物约15％(重量)-约30％(重量)。

19.权利要求18的固体组合物，其中碱化剂的合并重量百分比大于或等于活性剂的重量百分比。

20.权利要求1的固体组合物，其中所述碱化剂与所述亲水性聚合物的重量比为约0.9-约0.69。

21.权利要求1的固体组合物，其中所述组合物含有占总组合物约7.6％w/w-约8.9％w/w的活性剂；约27.8％w/w-约15％w/w的亲水性聚合物；和约15％w/w-约30％w/w的碱化剂。

22.权利要求1的固体组合物，其中在口服给药后约7-约9小时所述组合物提供至少约70％活性剂释放。

23.权利要求1的固体组合物，其中在口服给药后约10-约12小时所述组合物提供至少约70％活性剂释放。

24.权利要求1的固体组合物，其中所述组合物为非崩解骨架片剂。

25.权利要求1的固体组合物，其中所述组合物为缓慢崩解骨架片剂。

26.权利要求1的固体组合物，所述组合物还含有缓冲系统，所述系统选自碱化剂和柠檬酸中至少一种或其组合。

27.权利要求1的固体组合物，其中所述组合物为漂浮片。

28.在有需要的患者中治疗心血管病的方法，所述方法包括给予所述患者权利要求1的组合物。

29.权利要求28的方法，其中所述心血管病为血栓形成。

30.制备片剂的方法，所述方法包括：

(1)制备混合物，所述混合物含有：

(a)至少一种弱酸活性剂或其药学上可接受的盐，在约37℃下，所述酸活性剂在至多约为所述酸活性剂的pKa的pH下的水溶液中溶解度小于约0.1μg/ml；

(b)至少一种在胃液中不速溶的亲水性聚合物；和

(c)碱化剂；

其中所述组合物减少胃排空；并

在口服给药后约7-约12小时期间，提供至少约70％所述活性剂释放，

(2)将所述混合物压制得到片剂。

Images