MX2011005128A - Composicion solida para liberacion controlada de agentes activos ionizables con solubilidad acuosa deficiente a ph bajo y sus metodos de uso. - Google Patents

Abstract

Se proveen una composición sólida y métodos para formar y usar la composición sólida. La composición sólida comprende: (a) al menos un agente activo con una solubilidad de menos de alrededor de 0,3 mg/ml en una solución acuosa con un pH de -como máximo- alrededor de 6,8 a una temperatura de alrededor de 37 °C; y (b) una composición de matriz de polímero hidrófilo que comprende: i) un polímero hidrófilo seleccionado del grupo que consiste de METHOCELTM K4M, POLYOXTM WSR 1105 y combinaciones de ellos; y opcionalmente ii) un polímero hidrófobo seleccionado del grupo que consiste de Ethocel 20 premium; y (c) un alcalinizador seleccionado del grupo que consiste de carbonato de calcio, óxido de magnesio y bicarbonato de sodio; en donde la composición provee al menos alrededor del 70% de liberación del agente activo entre alrededor de 7 y alrededor de 12 horas después de la administración oral.

Description

COMPOSICIÓN SÓLIDA PARA LIBERACIÓN CONTROLADA DE AGENTES ACTIVOS IONIZABLES CON SOLUBILIDAD ACUOSA DEFICIENTE A pH BAJO Y SUS MÉTODOS DE USO Referencias cruzadas con solicitudes relacionadas Esta solicitud reivindica el beneficio de las solicitudes de patentes provisionales estadounidenses N° 61 /1 15.008, presentada el 14 de noviembre de 2008, y 61 /1 14.941 , presentada el 1 4 de noviembre de 2008, cuyas divulgaciones se incorporan en la presente a modo de referencia en su totalidad, para todos los fines.

Campo Técnico de la invención La presente invención se refiere al campo de las formulaciones farmacéuticas y los métodos para optimizar la velocidad de absorción del fármaco de los fármacos débilmente ácidos administrados por vía oral, o sus sales farmacéuticamente aceptables con solubilidad acuosa deficiente o reducida. Más particularmente, la presente invención se refiere a una formulación que comprende un agente activo en una formulación en tableta de liberación controlada, para el tratamiento de complicaciones trombóticas.

Antecedentes de la invención Los compuestos que tienen la fórmula (I): H (I) en donde: R1 se selecciona del grupo que consiste de H , halógeno, -OH , alquilo C^o y alquilamino C^; y X se selecciona del grupo que consiste de: F e I; por ejemplo, están siendo desarrollados para el tratamiento de complicaciones trombóticas. La sal [4-(6-fluoro-7-metilamino-2,4-dioxo-1 ,4-dihidro-2H-quinazolin-3-it)-fenil]-5-cloro-tiofen-2-il-sulfonilurea potásica (Compuesto 1 ) tiene un peso molecular de 562,04 (ácido libre 523,95). Su pKa es alrededor de 3,3 con un logP de alrededor de 2,5 y logD (pH 7,4) de alrededor de -1 ,6. La solubilidad acuosa de la forma de ácido libre es <0, 1 mg/ml (es decir, prácticamente insoluble) a pH 1 ,0 -7,4.

Los compuestos de fórmula ( I ) han demostrado ser inhibidores de receptores ADP plaquetarios y, por consiguiente, son útiles en la prevención y/o tratamiento de enfermedades cardiovasculares, particularmente las relacionadas con trombosis.

Las complicaciones trombóticas son la mayor causa de muerte en el mundo industrializado. Los ejemplos de estas complicaciones incluyen infarto agudo de miocardio, angina inestable, angina estable crónica , ataques isquémicos transitorios, ataque cerebrovascular, enfermedad vascular periférica, preeclampsia/eclampsia, trombosis venosa profunda, embolismo, coagulación intravascular diseminada y púrpura citopénica trombótica. Las complicaciones trombóticas y restenóticas también aparecen después de procedimientos invasivos, por ejemplo, angioplastia, endarterectomía carotidea, después de la cirugía por injerto bypass de arteria coronaria o CABG {Coronary Artery Bypass Graft), cirugía por injerto vascular, colocación de endoprótesis e inserción prótesis y dispositivos endovasculares, y estados hipercoagulables relacionados con la predisposición genética o cánceres. Por lo general, se cree que los agregados plaquetarios juegan un rol fundamental en estos cuadros. Las plaquetas sanguíneas, que por lo general circulan libres en la vasculatura, se activan y se acumulan para formar un trombo del flujo sanguíneo interrumpido causado por las lesiones ateroescleróticas afectadas o por tratamientos invasivos tales como angioplastia, lo que provoca oclusión vascular. La activación plaquetaria puede iniciarse por una variedad de agentes, por ejemplo, moléculas de matriz subendotelial expuesta tales como colágeno, o por trombina, que se forma en la cascada de coagulación.

La indometacina, ácido 2-{1-[(4-clorofenil)carbonil]-5-metoxi-2-metil-1H-indol-3-il}acético, tiene la fórmula: La indometacina tiene un peso molecular de 357,787. Su pKa es de alrededor de 4,5 con un logP de alrededor de 3,8 y logD (pH 7,4) de alrededor de 0,30 {International Journal of Pharmaceutics, Volumen 193, Edición 2, 5 Enero 2000, Páginas 261-264). La solubilidad acuosa de la forma de ácido libre es menor a alrededor de 0,25 mg/ml (es decir, prácticamente insoluble) a pH 1,0 -7,4. La indometacina es un fármaco antiinflamatorio no esteroide comúnmente usado para tratar condiciones tales como fiebre, dolor, rigidez e hinchazón. Funciona inhibiendo la producción de las prostaglandinas, que causan estos síntomas.

El cetoprofeno, ácido (RS)-2-(3-benzoilfenil)propanoico, tiene la fórmula: OH El cetoprofeno tiene un peso molecular de 254,281. Su pKa es de alrededor de 5,94 con un logP de alrededor de 0,97, y logD (pH 7,4) de alrededor de 1,34. La solubilidad acuosa de la forma de ácido libre es inferior a alrededor de 0,2 mg/ml (es decir, prácticamente insoluble) a pH 1,0 -7,4. El cetoprofeno es una de la clase de ácido propiónico de fármacos anti-inflamatorios no esteroides o NSAID (del inglés, Non-Steroidal Anti-lnflammatory Drugs) con efectos analgésicos y antipiréticos. También actúa inhibiendo la producción de la prostaglandina.

El naproxeno, ácido (+)-(S)-2-(6-metoxinaftalen-2-il) propanoico, tiene la fórmula: El naproxeno tiene un peso molecular de 230,259. Su pKa es de alrededor de 4,2 con un logP de alrededor de 3,22 y logD (pH 7,4) de alrededor de 0,79. La solubilidad acuosa de la forma de ácido libre es <0, 1 mg/ml (es decir, prácticamente insoluble) a pH 1 ,0 -7,4. El naproxeno sódico es también una de la clase de ácido propiónico de los NSAI D comúnmente usado para la reducción de dolor leve a moderado, fiebre, inflamación y rigidez causados por condiciones tales como osteoartritis, artritis reumatoidea, artritis psoriásica, gota, espondilitis anquilosante, calambres menstruales, tendinitis, bursitis, y el tratamiento de dismenorrea primaria. Funciona inhibiendo tanto las enzimas COX-1 como las enzimas COX-2.

Muchos compuestos ácidos terapéuticamente activos, con inclusión de los descritos anteriormente, tienen un marco de absorción muy estrecho y se absorben solamente en la parte superior del intestino delgado y no absorben o se absorben m ínimamente en la región colónica. Estos compuestos también pueden ser muy sensibles a la degradación por humedad . Por ende, un desafío al formular estos compuestos es liberar el fármaco en el estómago y en el tracto Gl superior (por ejemplo duodeno), donde el fármaco se absorbe bien, cuando el fármaco es soluble de manera deficiente en pH ácidos en el estómago y tracto G l superior.

Se han revelado técnicas para preparar formulaciones farmacéuticas de liberación sostenida (o controlada) y propiedades de retención gástrica.

Las lim itaciones asociadas con estas formas de dosificación del arte previo es q ue las mismas no proveen perfiles de liberación consistentes para el fármaco dependiente de la solubilidad a pH y no proveen perfiles de liberación del orden cero.

Existe la continua necesidad de una mejora adicional en las preparaciones farmacéuticas con un perfil de liberación controlada para una composición sólida del ti po gastrorretenedora que contiene compuestos con solubilidad acuosa deficiente, tales como Compuesto 1 , y otros fármacos débilmente ácidos, o sus sales farmacéuticamente aceptables . Específicamente, existe la necesidad de una tableta que permanezca en el tracto Gl superior y/o libere un fármaco débilmente ácido o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, tal como el Compuesto 1 durante 7-9 horas (liberación rápida ( FR, del inglés Fast Reléase) o 10-1 2 horas (liberación lenta o SR, del inglés Slow Reléase) en su forma disuelta (ionizada ) de la formulación en una ma nera estable independiente del pH del estómago, q ue permitiría el uso de un medicamento en un régimen de una o dos veces al día . La presente invención satisface éstas y otras necesidades.

Breve descripción de la i nvención Los presentes inventores concibieron que la red ucción en la biod isponibilidad de un compuesto débilmente ácido o una de sus sales farmacéuticamente acepta bles, con solubi lidad acuosa deficiente, tal como Compuesto 1 , podría ser mejorada al proveer un ambiente alcalino para el Compuesto 1 mientras se libera el fármaco de un sistema matriz a medida que se expone y se hidrata con medio ácido en el estómago después de la administración oral, y realizaron estudios exhaustivos sobre el mismo. Como resultado, los presentes inventores desarrollaron composiciones farmacéuticas administrables por vía oral y métodos que pueden mejorar la biodisponibilidad de un fármaco débilmente ácido, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, tal como el Compuesto 1 , al liberar el fármaco durante 7-9 horas (liberación rápida: FR) o 10-12 o 24 horas (liberación lenta: SR), y así completaron la presente invención.

Por ende, un propósito de la presente invención es proveer composiciones farmacéuticas administrables por vía oral para mejorar la biodisponibilidad y/o reducir los intervalos de dosificación de un fármaco con solubilidad acuosa deficiente. Otro propósito de la presente invención es proveer métodos para mejorar la biodisponibilidad de un fármaco administrado por vía oral y métodos para producir dichas formulaciones sólidas.

La presente invención es aplicable no solamente a antagonistas de receptores ADP sino también a otros fármacos débilmente ácidos con solubilidad acuosa deficiente.

Un aspecto de la presente invención se refiere a una composición farmacéutica sólida para la liberación controlada de un agente activo en el tracto gastrointestinal, que comprende: (a) al menos un agente activo ácido débil con una solubilidad de menos de alrededor de 0,3 mg/ml en una solución acuosa a un pH de - como máximo - alrededor de la pKa del ácido activo a una temperatura de alrededor de 25 hasta alrededor de 37 °C, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; (b) al menos un polímero hidrófilo que no es instantáneamente soluble en fluidos gástricos; y (c) al menos un alcalinízador; en donde la composición reduce la evacuación del estómago; y provee al menos alrededor del 70% de liberación del agente activo durante un período de tiempo entre alrededor de 7 hasta alrededor de 1 2 horas después de la administración oral.

En otro aspecto, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica sólida para la liberación controlada de un agente activo en el tracto gastrointestinal, que comprende: (a) al menos un agente activo ácido débil con una solubilidad de menos de alrededor de 0,2 mg/ml en una solución acuosa a un pH de - como máximo - alrededor de la pKa del ácido activo a una temperatura de alrededor de 25 hasta alrededor de 37 °C, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; (b) al menos un polímero hidrófilo que no es instantáneamente soluble en fluidos gástricos; y (c) al menos un alcalinizador; en donde la composición reduce la evacuación del estómago; y provee al menos alrededor del 70% de liberación del agente activo durante un período de tiempo entre alrededor de 7 hasta alrededor de 1 2 horas después de la administración oral.

En otro aspecto, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica sólida para la liberación controlada de un agente activo en el tracto gastrointestinal, que comprende: (a) al menos un agente activo ácido débil con una solubilidad de menos de alrededor de 0, 1 mg/ml en una solución acuosa a un pH de cómo máximo a alrededor de la pKa del ácido activo a una temperatura de alrededor de 25 hasta alrededor de 37 °C, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; (b) al menos un pol ímero hidrófilo que no es instantáneamente soluble en los fluidos gástricos; y (c) al menos un alcalinizador; en donde la composición reduce la evacuación del estómago; y provee al menos alrededor del 70% de liberación el agente activo durante un período de tiempo entre alrededor de 7 hasta alrededor de 12 horas después de la administración oral.

Un segundo aspecto de la presente invención se relaciona con un método para producir una tableta.

Breve descripción de los dibujos La Figura 1 a ilustra los perfiles de disolución comparativos de los Ejemplos 1 a 5 provistos en la presente. La Figura 1 b ilustra la influencia de los pol ímeros controladores de la velocidad y agentes de alcalinización sobre los perfiles de disolución de la formulación.

La Figura 2 ilustra la influencia del tipo y nivel de los alcalinizadores y polímeros sobre la velocidad de disolución de las formulaciones.

La Figura 3 ilustra la influencia del pH del medio sobre los perfiles de disolución. La Figura 3a ilustra la influencia del pH sobre la disolución de la formulación que contiene Methocel K4M, óxido de magnesio y carbonato de calcio (Ejemplo 1 ) (estudio de la firmeza del ácido). La Figure 3b ilustra la influencia del pH sobre la disolución de la formulación que contiene Methocel K4M, Polyox WSR 1 105 y bicarbonato de sodio (Ejemplo 2) (estudio de la firmeza del ácido).

La Figura 4 ilustra los resultados de estabilidad. La Figura 4a ilustra los perfiles de disolución de las formulaciones que contienen Methocel K4M, óxido de magnesio y carbonato de calcio después del almacenamiento a 40 °C / 75% RH durante hasta 3 meses (Ejemplo 1 ). La Figura 4b ilustra los perfiles de disolución de las formulaciones que contienen Methocel K4M, Polyox WSR 1 105 y bicarbonato de sodio después del almacenamiento a 40 °C / 75% RH durante hasta 3 meses (Ejemplo 2). La Figura 5 ilustra la influencia del proceso de fabricación (compresión directa vs. compactación por rodillo) sobre el perfil de disolución de las formulaciones del Ejemplo 1 y del Ejemplo 2.

Descripción detallada de la invención Definiciones Como se utiliza en la presente, los siguientes términos tienen los significados asignados, a menos que se especifique lo contrario.

Las formas en singular "un", "una", "el" y "la" incluyen sus referentes en plural a menos que el contexto claramente indiq ue lo contrario. En consecuencia , por ejemplo, la referencia a un compuesto se refiere a uno o más compuestos o al menos un compuesto. Como tales , los términos "un" (o "una"), "uno/una o más" , y "al menos un/una" se pueden usar de manera intercambiable en la presente.

La frase "a lrededor de", como se usa en la presente, se utiliza para proveer flexibilidad a una referencia de rango numérico en donde u n determinado valor puede ser "un tanto superior a" o "un tanto inferior a" la referencia , lo que representa variaciones que podrían verse en mediciones tomadas entre diferentes instrumentos, muestras y preparaciones de muestras.

Como se usa en la presente, los térm inos "formulación" y "composición" se usan en forma intercambiable y se refieren a una mezcla de dos o más compuestos, elementos o molécu las . En algunos aspectos, los térm inos "form ulación" y "composición" se pueden usar para hacer referencia a una mezcla de uno o más agentes activos con u n portador u otros excipientes.

Los términos "agente terapéutico", "agente activo", "agente bioactivo", " agente farmacéuticamente activo", y "agente farmacéutico" y "fármaco" se usan en forma intercambiable en la presente para hacer referencia a una sustancia q ue tiene un efecto farmacéutico, farmacológico, psicosomático o terapéutico. Asimismo, cuando se usan estos términos, o cuando se identifica específicamente un agente activo pa rticu lar por nombre o categoría, se entiende que dicha alusión incluye el agente activo per se, as í como también los derivados farmacéuticamente aceptables, farmacológicamente activos del mismo, o compuestos significativamente relacionados con el mismo, que incluyen -pero sin limitación- sales, sales farmacéuticamente aceptables, N-óxidos, profármacos, metabolitos activos, isómeros, fragmentos, análogos, solvatos, hidratos, radioisótopos, etc. Los agentes adecuados para uso en la presente invención incluyen, sin limitación, los compuestos que tienen la fórmula (I): H (l) en donde: R1 se selecciona del grupo que consiste de H, halógeno, -OH, alquilo Ci_io y alquilamino C1-6; y X se selecciona del grupo que consiste de: F e I, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; y combinaciones de ellos. En una modalidad particularmente preferente, el agente activo está en forma de sal, tal como la descrita con anterioridad, donde el símbolo M representa un contraión adecuado.

En una modalidad particularmente preferente, el agente activo es [4-(6- fluoro-7-metilamino-2,4-dioxo-1 ,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il)-fenil]-5-cloro-tiofen-2-il-sulfonilurea , en todas las formas adecuadas.

La presente invención se aplica no solamente a [4-(6-fluoro-7-metilam¡no-2 ,4-dioxo-1 ,4-dihidro-2H-q uinazolin-3-il)-fenil]-5-cloro-tiofen-2-il-sulfoni lurea , sino también a otros fármacos débilmente ácidos con sol ubilidad acuosa deficiente. Los ejemplos de d ichos fármacos incl uyen, pero sin limitación indometacina , cetoprofeno y naproxeno.

Un "pol ímero hid rófilo", como se usa en la presente, se refiere a una composición q ue comprende un pol ímero tal como derivados de celulosa, dextranos, almidones, carbohidratos, pol ímeros de base, gomas naturales o hidrófilas, xantanos, alginatos, gelatinas, ácidos poliacrílicos, alcohol polivinílico o PVA (Polyvinyl Alcohol), polivinilpirrol idona (PVP), carbómeros , combi naciones de ellos o sim ilares.

Como se usa en la presente, las expresiones "liberación sosten ida", "liberación prolongada" y "liberación controlada", como se aplican a las formulaciones de fármacos tienen los significados asignados en Remington's Pharmaceutical Sciences, 1 8ma Ed . , p. 1 677 , Mack Pub.Co. , Easton , Pa. ( 1 990). Los sistemas de liberación sostenida de fármacos incluyen cualquier sistema de sumi nistro de fármacos q ue alcanza la liberación lenta del fármaco en un período extendido de tiempo, e incluyen tanto los sistemas de liberación prolongada como los sistemas de liberación controlada . Si dicho sistema de liberación sostenida es efectivo para mantener los niveles sustancialmente constantes de fármacos en la sangre o en el tejido blanco, se considera un sistema de suministro de liberación controlada de los fármacos. No obstante, si un sistema de suministro de fármacos extiende la duración de la acción de un fármaco por sobre la alcanzada por el suministro convencional, sin referencia a si es exitoso en alcanzar niveles sustancialmente constantes en sangre o tejido, se considera un sistema de liberación prolongada. El término "liberación controlada", cuando se usa para describir la manera en que el ingrediente activo se libera de una tableta, se refiere al hecho de que la tableta es capaz de liberar el agente activo al cuerpo durante un período prolongado de tiempo, por ejemplo, durante al menos alrededor de 18 horas, y preferentemente durante al menos alrededor de 24 horas. Preferentemente, una tableta de liberación controlada libera el agente activo de la tableta, gradualmente en el cuerpo. Por ejemplo, una tableta de liberación controlada que está diseñada para liberar el agente activo durante alrededor de 7-1 2 horas tiene preferentemente la siguiente especificación de disolución usando el método de evaluación de disolución descrito en los Ejemplos: no más del 40% del agente activo (por ejemplo, en peso) se liberó en una hora, alrededor del 70-85% del agente activo se liberó en 12 horas, y no menos de alrededor del 80% del agente activo se liberó en 24 horas. En otro ejemplo, una tableta de liberación sostenida está diseñada para liberar el agente activo en una velocidad del orden de cero casi lineal (por lo general , cuando la disolución del agente activo se mide hasta el 70% de la liberación del agente activo).

A menos que se especifique lo contrario, un rango de "peso molecular" de un polímero (por ejemplo, un polímero de óxido de polietileno o un polisacárido) o un agente que facilita la gelificación (por ejemplo, un polietilenglicol) descrito con posterioridad, tiene un peso molecular promedio (medido por cromatografía de permeación de gel).

Como se usa en la presente, el término "prevenir" se refiere al tratamiento profiláctico de un paciente que lo necesita. El tratamiento profiláctico se puede realizar al proveer una dosis apropiada de un agente terapéutico a un sujeto en riesgo de padecer una afección, lo que sustancialmente advierte el desencadenamiento de la afección.

Como se usa en la presente, el término "tratar" se refiere a proveer una dosis apropiada de un agente terapéutico a un sujeto que padece una afección.

Como se usa en la presente, el término "condición" se refiere a un estado de enfermedad contra el cual se están utilizando los compuestos, las composiciones y los métodos de la presente invención.

Como se usa en la presente, el término "condición o enfermedad mediada por ADP" y similares se refiere a una enfermedad o condición caracterizada por una actividad de ADP menor o mayor a la normal. Una condición o enfermedad mediada por ADP es aquella en que la modulación de ADP genera algún efecto sobre la condición o enfermedad subyacente (por ejemplo, un inhibidor o antagonista de ADP genera alguna mejora en el bienestar del paciente en al menos algunos pacientes).

Como se usa en la presente, "sujeto" se refiere a un mamífero que puede beneficiarse de la adm inistración de una com posición de fármacos o método de esta invención. Los ejem plos de sujetos incluyen humanos, pero también pueden incluir otros animales tales como caba llos, cerdos, ganado, perros, gatos, conejos, ratas , ratones y mam íferos acuáticos. En un aspecto específico, un sujeto es un humano. Como se usa en la presente, una "cantidad efectiva" o una "cantidad terapéuticamente efectiva" de un fármaco se refiere a una cantidad no tóxica, pero suficiente, de fármaco, para alcanzar los resultados terapéuticos al tratar una condición para la cual se conoce q ue el fármaco es efectivo. Se entiende q ue varios factores biológicos pueden afectar la habilidad de una sustancia de realizar su tarea destinada . Por ende, una "cantidad efectiva" o una "cantidad terapéuticamente efectiva" puede depender, en algunos casos, de d ichos factores biológ icos. Además, si bien el logro de los efectos terapéuticos puede ser med ido por un méd ico u otro empleado médico calificado usando evaluaciones conocidas en el arte, se reconoce que la variación y respuesta del individ uo a los tratam ientos puede hacer q ue el logro de los efectos terapéuticos sea una decisión un tanto subjetiva . La determinación de una cantidad efectiva se encuentra dentro del conocimiento de la técnica de la medicina y ciencias farmacéuticas. Véase, por ejemplo, Meiner y Tonascia , Clinical Triáis: Design, Conduct, and Analysis, Monographs in Epidemiology and Biostatistics, Vol . 8 ( 1 986 ), q ue se incorpora en la presente a modo de referencia .

Como se usa en la presente, las expresiones "portador farmacéuticamente aceptable" y "portador" se pueden usar en forma intercambiable, y hacen referencia a cualquier material inerte y farmacéuticamente aceptable que sustancialmente no tiene actividad biológica, y forma un parte sustancial de la formulación.

Como se usa en la presente, el término "sustancialmente" se refiere a la extensión o grado completo o casi completo de una acción, característica, propiedad, estado, estructura, producto, o resultado. Por ejemplo, un objeto que es "sustancialmente" comprendido significaría que el objeto es completamente o casi completamente comprendido. El grado permisible exacto de desviación del valor completo absoluto puede depender en algunos casos del contexto específico. No obstante, en términos generales, el valor casi completo será tal que tenga el mismo resultado total como si se hubiera obtenido el valor absoluto y total. El uso de "sustancialmente" es igualmente aplicable cuando se usa en connotación negativa para referirse a la falta completa o casi completa de una acción, característica, propiedad , estado, estructura, producto, o resultado. Por ejemplo, una composición que es "sustancialmente libre de" partículas carecería completamente de partículas o carecería casi completamente de partículas de tal manera que el efecto sería el mismo si careciera completamente de partículas. En otras palabras, una composición que es "sustancialmente libre de" un ingrediente o elemento puede incluso contener realmente dicho producto siempre que no exista efecto mensurable del mismo.

El término "disolución" se refiere a la velocidad del agente activo que se disuelve en un l íquido (medio) definido por el método. Los métodos adecuados conocidos en el arte para determinar el perfil de disolución de una forma de dosis sólida incluyen, por ejemplo, las evaluaciones de disolución de la United States Pharmacopeia (USP) <71 1 [KC1 ] > Aparato 3.

El término "desintegración" se refiere a la desintegración de tabletas o cápsulas cuando se colocan en un medio líquido en condición experimental. La desintegración completa se define como el estado en el cual cualquier residuo de la unidad -excepto los fragmentos de revestimiento insoluble o cubierta de la cápsula- que permanece en la pantalla del aparato de evaluación, es una masa suave que no tiene un núcleo firme a nivel palpable. La desintegración no implica la solución completa de la unidad o incluso de su constituyente activo. Los métodos adecuados conocidos en el arte para determinar el tiempo de desintegración de una forma de dosis sólida incluyen, por ejemplo, la evaluación de desintegración de la USP <701 >. El té rm i no "sin desintegración" se refiere a una composición que no se desintegra en una hora o menos en un medio acuoso adecuado determinado usando la evaluación de desintegración de la USP. El término "de desintegración lenta" se refiere a una composición que se desintegra en alrededor de una hora hasta alrededor de 30 minutos en un medio acuoso adecuado determinado usando la evaluación de desintegración de la USP.

El término "biodisponibilidad" se refiere a la velocidad y/o extensión a la cual se absorbe un fármaco o se torna disponible en el sitio de tratamiento en el cuerpo.

Como se usa en la presente, los términos "administración" y "administrar" se refieren a la manera en la cual el agente activo se presenta al sujeto. La administración se puede lograr por varias vías conocidas en el arte tales como oral, parenteral, transdérmica, inhalación, implante, etc.

El término "administración oral" representa cualquier método de administración en el cual el agente activo se puede administrar a través de la vía oral al tragar, masticar o disolver una forma de dosis oral. Dichas formas de dosis orales líquidas o sólidas están destinadas por lo general para sustancialmente liberar o suministrar el agente activo en el tracto gastrointestinal más allá de la boca y/o cavidad bucal. Los ejemplos de las formas de dosis sólidas incluyen tabletas, cápsulas, pastillas convencionales, etc.

Como se usa en la presente, "forma de dosis oral" se refiere a una formulación que se prepara para la administración a un sujeto a través de la vía oral de administración. Los ejemplos de las formas de dosis orales conocidas incluyen sin limitación tabletas, cápsulas, pastillas, polvos, gránulos, soluciones, suspensiones, pre-concentrados de soluciones, emulsiones y pre-concentrados de emulsiones, etc. En algunos aspectos, los polvos, pellas, gránulos y tabletas se pueden revestir con un polímero adecuado o un material de revestimiento convencionales para alcanzar, por ejemplo, mayor estabilidad en el tracto gastrointestinal, o para alcanzar la velocidad deseada de liberación. Asimismo, las cápsulas que contienen un polvo, pellas o gránulos pueden ser revestidas de manera adicional. Las tabletas pueden tener ranuras para facilitar la división de la dosificación. En forma alternativa, las formas de dosis de la presente invención pueden ser formas de dosis unitarias en donde la forma de dosis está destinada para suministrar una dosis terapéutica para administración.

Como se usa en la presente, una pluralidad de productos, elementos estructurales, elementos de la composición y/o materiales se pueden presentar en una lista común para conveniencia. No obstante, estas listas se pueden considerar como si cada miembro de la lista fuera identificado individualmente como miembro separado y único. Por ende, ningún miembro de dicha lista debería ser considerado como equivalente de facto de cualquier otro miembro de la misma lista solamente sobre la base de su presentación en un grupo común sin indicaciones de lo contrario.

Las concentraciones, cantidades y otros datos numéricos pueden ser expresados o presentados en la presente en un formato de rango. Ha de entenderse que dicho formato de rango se usa meramente para conveniencia y brevedad y, por ende, debería interpretarse de manera flexible para incluir no solamente los valores numéricos expl ícitamente indicados como los l ímites del rango, sino también para incluir todos los valores numéricos individuales o sub-rangos abarcados dentro de ese rango como se cada valor numérico y sub-rango fuera indicado en forma explícita. Como ejemplo, un valor numérico de "alrededor de 1 hasta alrededor de 5" debería interpretarse de manera tal que incluya no solamente los valores indicados explícitamente de alrededor de 1 hasta alrededor de 5, sino también que incluya los valores individuales y sub-rangos dentro del rango indicado. Por ende, se incluyen en este rango numérico los valores individuales tales como 2, 3 y 4 y sub-rangos tales como de 1 -3, de 2-4, y de 3-5, etc. , así como también 1 , 2, 3, 4, y 5, individualmente.

Este mismo principio se aplica a los rangos que recitan solamente un valor numérico como m ínimo o como máximo. Asimismo, dicha interpretación debería aplicarse independientemente de la extensión del rango o las características que están siendo descritas.

Descripción de las modalidades En un aspecto, la invención provee una composición farmacéutica sólida para la liberación controlada de un agente activo en el tracto gastrointestinal, que comprende: (a) al menos un agente activo ácido débil con una solubilidad de menos de alrededor de 0,3 mg/ml en una solución acuosa a un pH de - como máximo - alrededor de la pKa del ácido activo a una temperatura de alrededor de 37 °C, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; (b) al menos un polímero hidrófilo que no es instantáneamente soluble en los fluidos gástricos; y (c) un alcalinizador, en donde la composición reduce la evacuación del estómago; y provee al menos alrededor del 70% de liberación del agente activo durante un período de tiempo entre alrededor de 7 y alrededor de 12 horas después de la administración oral.

En otro aspecto, la invención provee una composición farmacéutica sólida para la liberación controlada de un agente activo en el tracto gastrointestinal, que comprende: (a) al menos un agente activo ácido débil con una solubilidad de menos de alrededor de 0,2 mg/ml en una solución acuosa a un pH de - como máximo - alrededor de la pKa del ácido activo a una temperatura de alrededor de 37 °C, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; (b) al menos un polímero hidrófilo que no es instantáneamente soluble en fluidos gástricos; y (c) un alcalinizador, en donde la composición reduce la evacuación del estómago; y provee al menos alrededor del 70% de liberación del agente activo durante un período de tiempo entre de alrededor de 7 y alrededor de 12 horas después de la administración oral.

En otro aspecto, la invención provee una composición farmacéutica sólida para la liberación controlada de un agente activo en el tracto gastrointestinal, que comprende: (a) al menos un agente activo ácido débil con una solubilidad de menos de alrededor de 0, 1 mg/ml en una solución acuosa a un pH de - como máximo - alrededor de la pKa del ácido activo a una temperatura de alrededor de 37 °C, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; (b) al menos un polímero hidrófilo que no es instantáneamente soluble en fluidos gástricos; y (c) un alcalinizador, en donde la composición reduce la evacuación del estómago; y provee al menos alrededor del 70% de liberación del agente activo durante un período de tiempo entre alrededor de 7 y alrededor de 1 2 horas después de la administración oral.

En un aspecto, la formulación puede flotar y no se desintegra ante la hidratación en el fluido gástrico. En otro aspecto, la formulación puede flotar y se desintegra de manera lenta ante la hidratación en el fluido gástrico. En otro aspecto, la composición reduce la evacuación del estómago.

La composición, que comprende al menos un polímero hidrófilo y un alcalinizador forma una matriz para el agente activo en la composición . La composición provee un perfil de liberación deseado para el agente activo, específicamente, una liberación controlada de al menos alrededor del 70% del agente activo de la tableta en el estómago durante un período de tiempo entre alrededor de 7 y alrededor de 12 horas después de la administración oral. Según el uso destinado de las tabletas, estas tabletas por lo general comprenden componentes que son fisiológica o farmacológicamente aceptables.

En un aspecto, la invención provee una composición sólida en donde la tableta provee un perfil de liberación del orden de casi cero independiente de un rango de pH de alrededor de 1 hasta alrededor de 7,4.

El primer pol ímero es insoluble en agua y contribuye a formar una red de materiales dentro de la matriz, que se puede hinchar al absorber agua. El segundo polímero comprende al menos un potímero, o puede comprender una mezcla de dos o más pol ímeros. En un aspecto, los polisacáridos son el tipo preferente de polímero(s) en el segundo polímero. El segundo polímero -también insoluble en agua- interactúa con el primer pol ímero para formar una matriz que es más resistente a la erosión en el tracto digestivo y puede retrasar, además, la liberación del agente activo de la tableta. El agente que facilita la gelificación es una base hidrófila que lleva agua en el núcleo de la matriz formadora de polímero de la tableta, permitiendo así una gelificación sustancialmente completa de la tableta entera antes de que la tableta alcance el intestino grueso. Preferentemente, el agente que facilita la gelificación tiene una solubilidad superior a alrededor de 0, 1 gramo/ml en agua a una temperatura de alrededor de 37 °C. Se pueden usar diferentes formas y/o tipos de los polímeros y el agente que facilita la gelificación para modificar la velocidad de la gelificación y/o velocidad de erosión de la matriz del gel. Se pueden seleccionar para proveer un patrón de liberación controlada de las partículas que contienen el agente activo. Se pueden incorporar otros aditivos para modificar, además, el patrón de gelificación y/o liberación del agente activo.

La partícula se formula para modificar, además, la liberación del agente activo (en particular, el agente hidrófilo) de la tableta. Por lo general, la partícula comprende un agente activo y un material de revestimiento opcional sobre -y con preferencia, aproximadamente- el agente activo. El agente activo puede estar en cualquier forma adecuada. En ciertas modalidades, el agente activo puede estar en la forma de un sólido amorfo, un cristal, un gránulo o una pella. Estas formas de agente activo pueden facilitar ciertos procesos de revestimiento de los agentes activos. Además, la partícula puede comprender un cristal de agente activo individual (o gránulo o pellas o sólido amorfo) o puede comprender una pluralidad de cristales de agente activo (o gránulos o pellas o sólido amorfo).

En otro aspecto, las tabletas están diseñadas para tener perfiles de liberación de desencadenamiento pulsátil o retrasado. Esto se puede lograr al diseñar, por ejemplo, una tableta de capas múltiples o tableta revestida por compresión. Las diferentes capas de la tableta de múltiples capas pueden tener diferentes agentes activos, diferentes cantidades de agentes activos, diferentes formas de agentes activos, diferentes cantidades o clases de materiales de revestimiento, diferentes cantidades o clases de materiales formadores de gel, etc. En otro aspecto, la invención provee un método para generar un perfil predeterminado de liberación sostenida de un ingrediente activo de una tableta de la presente invención al elegir los porcentajes de peso apropiados del primer polímero, de segundo pol ímero y del agente que facilita la gelificación en el material formador de gel. Se puede alcanzar un efecto de retraso máximo para liberar un agente activo al incluir un material de revestimiento alrededor de la(s) partícula(s).

Agentes activos En un conjunto de modalidades, los agentes activos de la presente invención se seleccionan de la clase de compuestos en la familia de dihidroquinazolinilfeniltiofenilsulfonilurea y son útiles en el tratamiento de condiciones tales como trombosis. Los ejemplos ilustrativos de compuestos dihidroquinazolinilfeniltiofenilsulfonilurea adecuados para uso en la presente invención tienen la fórmula (I ): en donde: R1 se selecciona del grupo que consiste de H, halógeno, -OH, alquilo Ci_i0y alquilamino C^; y X se selecciona del grupo que consiste de: F e I.

Más preferentemente, el agente es [4-(6-fluoro-7-metilamino-2,4-dioxo-1 ,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il)-fenil]-5-cloro-tiofen-2-il-sulfonilurea, en todas las formas adecuadas. En un aspecto, la invención provee una composición sólida, en donde el agente activo es sal [4-(6-fluoro-7-metilamino-2,4-dioxo-1 ,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il)-fenil]— 5-cloro— tiofen— 2-il— sulfonilurea potásica. Los métodos para la preparación de compuestos de fórmula (I) se describen en el documento US-2007-0123547-A1.

De manera sorprendente, se encontró que los compuestos de fórmula (I) son ácidos débiles con solubilidad acuosa deficiente a pH ácido. Por ende, en una modalidad, los agentes activos de la presente invención son un compuesto ácido débil deficientemente soluble en su forma de sal, que tiene una solubilidad acuosa de menos de 0,1 mg/ml a pH 1,0-7,4 a una temperatura de alrededor de 37 °C que tiene una forma ionizada y una forma no ionizada. La solubilidad acuosa se incrementa a un pH superior (por ejemplo= 1 mg/ml a pH 8 o más). En ciertos casos, el agente activo está inicialmente presente al menos de ma nera parcial en una forma ionizada. En ciertos otros casos, el agente activo está inicialmente presente en una forma no ionizada . En una modalidad y como se describe en más detalle a continuación , el alcalin izador de las composiciones descritas en la presente ayuda a incrementar la solubil idad del agente activo a medida q ue el pH se incrementa hasta pH 1 0 en una matriz de pol ímero hidratada para reforzar el perfil de liberación del prod ucto. En otra modalidad , el alcalinizador de las composiciones descritas en la presente ayuda a mantener sustancialmente todo el agente activo en su forma ionizada disuelta en la formulación cuando está hidratado en el estómago.

En otro conjunto de modal idades, los agentes activos de la presente invención se seleccionan de la clase de NSAID y son útiles en el tratamiento de condiciones tales como inflamación. Los ejemplos ilustrativos de NSAI D adecuados para uso en la presente invención incluyen -pero sin li mitación- indometacina, cetoprofeno y naproxeno. En otro conjunto de modalidades, los agentes activos de la presente invención son cualq uier fármaco débilmente ácido, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, con solubilidad acuosa deficiente .

Cua lq uier otro agente activo adecuado puede estar incluido en las modalidades de la invención. Por ejemplo, los agentes farmacéuticamente activos incluyen - pero sin l imitación- por ejem plo, agentes antiinflamatorios, antipiréticos, anticonvulsivos y/o analgésicos tales como indometacina , d iclofenac, diclofenac Na , ibuprofeno, fenilbutazona, oxifenbutazona , mepirizol , aspirina, etenzamida , aminopirina, fenacetina, butilbromuro de escopolamina, morfina, etomidolina, pentazocina, fenoprofeno cálcico, etc.; tuberculostáticos tales como isoniazid, clorhidrato de etambutol, etc. ; fármacos para el sistema cardiocirculatorio tales como dinitrato de isosorbida, nitroglicerina, nifedipina, dipiridamol, arinona, metildopa, furosemida, espironolactona, reserpina, neomaprida, haloperidol, perfenazina, diazepam, lorazepam, clordiazepóxido, etc. ; agentes antihistam ínicos tales como maleato de clorfeniramina, etc. ; vitaminas tales como nitrato de tiamina, acetato de tocoferol, cicotiamina, fosfato de piridoxal, cobamamida, ácido ascórbico, nicotinamida, etc. ; agentes antigota tales como alopurinol, colchicina, probenecid, etc. ; sedantes activos tales como amobarbital, bromovalerilurea, midazolam , hidrato de doral, etc. ; agentes antineoplásicos tales como fluorouracil, carmofur, ciclofosfamida, tiotepa, etc. ; agentes anticongestivos tales como fenilpropanolamina, etc. ; agentes antidiabéticos tales como acetohexamida, insulina, tolbutamida, etc. ; agentes diuréticos tales como hidroclorotiazida, politiazida, triamtereno, etc. ; broncodilatadores tales como aminofilina, teofilina, etc; agentes antitusivos tales como, noscapina, dextrometorfán, etc; agentes antiarrítmicos tales como procainamida, etc. ; anestésicos de superficie tales como aminobenzoato de etilo, lidocaína, etc. ; antiepilépticos tales como fenitoína, etosuximida, pirimidona, etc. ; esferoides adrenocorticales sintéticos tales como hidrocortisona, prednisolona, triamcinolona, betametasona, etc. ; fármacos para el sistema digestivo tales como famotidina, cimetidina, sucralfato, sulpirida, teprenona, plaunotol, etc. ; fármacos para el sistema nervioso central tales como indeloxazina, idebenona, hopantenato de calcio, etc. ; agentes para tratar hiperlipemia tales como pravastatina de sodio etc. ; y antibióticos tales como cefotetan, josamicina y así sucesivamente. Los agentes farmacéuticamente activos típicos incluyen -pero sin limitación- agentes antiinflamatorios, antipiréticos, anticonvulsivantes y/o analgésicos tales como indometacina, diclofenac, diclofenac Na, ibuprofeno, aspirina, fenoprofeno calcico, etc; fármacos para el sistema cardiocirculatorio tales como metildopa, furosemida, neomaprida, etc. ; vitaminas tales como ácido ascórbico etc. ; agentes antigota tales como probenecid , etc. ; sedantes activos tales como amobarbitúrico, etc. ; agentes antidiabéticos tales como acetohexamida, tolbutamida, etc. ; diuréticos tales como hidroclorotiazida, politiazida, etc. ; broncodilatadores tales como aminofilina, teofilina, etc. ; antiepilépticos tales como fenitoína, etosuximida, primidona, etc. ; fármacos para el sistema digestivo tales como sulpirida, etc. ; fármacos para el sistema nervioso central tales como hopantenato de calcio, etc. ; agentes que tratan hiperlipemia tales como pravastatina sódica, etc. ; y antibióticos tales como cefotetan, josamicina y así sucesivamente. Los fármacos típicos entre los fármacos anteriores son la indometacina, diazepamteofilina, y similares.

Como se usa en la presente, el término "agente activo" incluye todas las formas farmacéuticamente aceptables del agente activo que está siendo descrito. Por ejemplo, el agente activo puede estar en una mezcla isomérica, un complejo sólido unido a una resina de intercambio de iones, o similares. Asimismo, el agente activo puede estar en una forma solvatada. El término "agente activo" también está destinado a incluir todas las sales farmacéuticamente aceptables, derivados, y análogos del agente activo que está siendo descrito, así como también las combinaciones de ellos. Por ejemplo, las sales farmacéuticamente aceptables del agente activo incluyen, sin limitación, sodio, potasio, calcio, magnesio, amonio, trometamina, L-lisina, L-arginina, N-etilglucamina, N-metilglucamina y formas de sal de los mismos, así como también las combinaciones de ellos y similares. Cualquier forma del agente activo es adecuada para el uso en las composiciones de la presente invención, por ejemplo, una sal farmacéuticamente aceptable del agente activo, un ácido libre del agente activo, o una mezcla de los mismos.

En otra modalidad, un agente activo es un fármaco que es inestable si está en contacto con fluido gástrico simulado o una matriz formadora de gel durante un período prolongado de tiempo a pH bajo (por ejemplo, sensible a un microambiente de pH bajo).

En las modalidades de la invención, el agente activo puede estar en cualquier forma adecuada. Por ejemplo, puede estar en la forma de un polvo, una pella o un granulo (es decir, un agregado de unidades más pequeñas del agente activo). Un agente activo puede estar formado en pella o granulado usando cualquier método adecuado, conocido en el arte. La formación de pellas por extrusión (seguido por formación de esferas) o granulación (húmeda o seca) se define comúnmente como un proceso de alargamiento en tamaño en el cual las partículas pequeñas se reúnen en agregados más grandes en los cuales las partículas orig inales pueden ser todavía identificadas.

Cua lq uier método de granulación adecuado se puede usar para prod ucir partículas q ue comprenden u n agente activo. Por definición , la granulación es cualquier proceso de agrandamiento de tamaño por el cual las partículas pequeñas se unen en forma conjunta en ag regados más grandes para producirles un estado de flujo libre . Por ejemplo, se pueden usar tanto métodos de g ranulación húmeda como métodos de granulación seca.

La granulación seca se refiere a la granulación de u na formulación sin el uso de calor y solvente. La tecnolog ía de granulación seca por lo general incluye briq ueteado (slugging) o compactación por rodillo. El briq ueteado consiste de mezclado en seco, compresión de la formulación en una tableta (o comprimido) sobre un máq uina de compresión y molido para obtener los gránulos. La compactación por rodil lo es similar al briqueteado, pero un compactador a rodillo se usa en lugar de las máquinas de formación de tabletas, para formar un producto compactado para molido. Véase, por ejem plo, Handbook of Pharmaceutical Granulation Technology, D. . Parikh , eds . , arcel-Dekker, I nc. páginas 1 02-1 03 ( 1 997). La técnica de granu lación seca es úti l en ciertos casos, por ejemplo, cuando el agente activo es sensible al calor, agua o solvente.

En forma alternativa, los agentes activos son granu lados con granulación en mezcladora de alto corte ("HSG", del inglés High Shear Mixer Granulation) o granulación en lecho fluido (" FBG", del ing lés Fluid-Bed Granulation). Ambos procesos de granulación proveen gránulos agrandados pero difieren en los aparatos usados y el mecanismo de la operación del proceso. El mezclado y la formación de la masa húmeda por HSG se logra por medio de un impulsor y un picador en la mezcladora. El mezclado, la densificación y la aglomeración de los materiales humedecidos se logran a través de las fuerzas de corte y compactación ejercidas por el impulsor. La masa húmeda se seca usando equipamiento comercial tal como secadora en bandeja o secadora en lecho fluido.

Por otro lado, la fluidización es la operación por la cual una masa en polvo es manipulada para exhibir características del tipo fluido usando gas o aire como el veh ículo de fluidización. Dicho lecho fluido se asemeja a un fluido en ebullición vigorosa, sometiéndose las partículas sólidas a movimiento turbulento, lo que se puede incrementar generalmente con la velocidad del gas. La FBG es entonces un proceso por el cual los gránulos son producidos al asperjar y rociar una solución aglutinante sobre un lecho de polvo fluido para formar gránulos más grandes en una secadora de lecho fluido. La solución aglutinante se puede asperjar a partir de, por ejemplo, una o más pistolas de aspersión posicionadas de cualquier manera adecuada (por ejemplo, desde arriba o desde abajo). La posición de aspersión y la velocidad de aspersión pueden depender de la naturaleza del agente activo y el(los) aglutinante(s) usado(s) y son determinadas con facilidad por el técnico versado en el arte.

En forma opcional, los agentes activos granulados se pueden moler después del secado o granulación húmeda. El molido se puede realizar usando cualquier equipamiento disponible a nivel comercial, por ejemplo, COMIL® equipado con una pantalla de 0,039 pulgadas. El tamaño de malla de la pantalla de un COMIL® se puede seleccionar según el tamaño del gránulo o pella de agente activo deseado. Por lo general, el tamaño de malla puede variar de pantalla de 0,331 pulgadas (malla 20) a pantalla de 0,006 pulgadas (malla 100). El proceso de molido ayuda a proveer un tamaño de gránulo relativamente uniforme. Una vez que se muelen los agentes activos granulados, también se pueden secar (por ejemplo, en una secadora de lecho fluido) si se desea.

Por lo general, el tamaño medio del gránulo de agente activo puede variar de alrededor de 20 µ?? hasta alrededor de 3 mm, opcionalmente de alrededor de 50 µ?? hasta alrededor de 2 mm, de alrededor de 100 µ?? hasta alrededor de 1 mm. Por lo general, la densidad a granel o la densidad compactada (íap) del granulos de agente activo varía de alrededor de 0,1 g/ml hasta alrededor de 1,5 g/ml, opcionalmente de alrededor de 0,3 hasta alrededor de 0,8 g/ml, opcionalmente de alrededor de 0,4 g/ml hasta alrededor de 0,6 g/ml. La densidad a granel se mide sobre la base del método de evaluación de la USP (véase método U.S. de evaluación <616>.

Polímeros hidrófilos En forma sorprendente, se encontró que la velocidad de disolución y la absorción se podría optimizar por la combinación de al menos un polímero hidrófilo y al menos un alcalinizador. No todos los polímeros solubles en agua hidrófilos convencionales en las artes farmacéuticas se pueden usar. Los ejemplos de polímeros hidrófilos adecuados para uso en la presente invención incluyen -pero sin limitación- derivados de celulosa, éter celulosa, óxido de polietileno, dextranos, almidones, carbohidratos, polímeros de base, gomas naturales o hidrófilas, xantanos, pectina, alginatos, mucina, agar, gelatinas, ácidos poliacrílicos, alcohol polivinílico (PVA), polivinilpirrolidona ( PVP), carbómeros, goma natural o similares. Los polímeros hidrófilos se pueden usar en forma individual, así como también en mezclas de dos o varios polímeros hidrófilos. En el caso de los derivados de celulosa, los derivados de alquil o hidroxialquil celulosa, preferentemente entran en consideración, tales como por ejemplo, metilcelulosa, etilcelulosa (EC), hidroxi metilcelulosa, hidroxietilcelulosa (HEC), hidroxipropilcelulosa (HPC), hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), metilhidroxietilcelulosa, metilhidroxietilcelulosa, metilhidroxipropilcelulosa o carboximetilcelulosa de sodio. Los polímeros hidrófilos basados en celulosa adecuados pueden tener varios grados de sustitución y/o diferentes pesos moleculares correspondientes a un grado diferente de viscosidad de la solución acuosa. En una modalidad de la presente invención, el polímero controlador de la velocidad de liberación se puede seleccionar del grupo que consiste de hidroxipropilmetilcelulosa (H PMC), hidroxietilcelulosa, etilcelulosa, carbómero y combinaciones de ellos.

La hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) usada como el pol ímero controlador de la velocidad de liberación en la presente invención puede ser de manera adecuada cualquier HPMC convencional en el arte farmacéutico. La H PMC usada puede ser, de manera adecuada, por ejemplo, los tipos de sustitución de HPMC 1828, 2208, 2906 y 2910 como se describen en la USP. La hidroxipropilmetilcelulosa usada puede ser, de manera adecuada, por ejemplo, METHOCEL™ provisto por Dow Chemical Company. Las HPMC similares también se encuentran disponibles por parte de otros proveedores. Preferentemente, la HPMC usada es HPMC 2208, más preferentemente METHOCEL™ K4M Premium CR; METHOCEL™ K100M; hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) [por ejemplo, Metolose 90SH 10000 (viscosidad: 4100-5600 cps. , 1 % en H20, 20 °C), Metolose 90SH50000 (viscosidad: 2900-3900 cps, bajo la misma condición que la anterior), Metolose 90SH30000 (viscosidad: 25000-35000 cps, 2% en H20, 20 °C), todos los cuales son nombres comerciales de Shin-Etsu Chemicals Co.]. Los polímeros celulósicos adecuados adicionales son carboximetilcelulosa de sodio (CMC-Na) [por ejemplo, Sanlose F-150MC (peso molecular promedio: 2 x 1 05, viscosidad : 1200-1800 cps, 1 % en H20, 25 °C), Sanlose F-1 000MC (peso molecular promedio: 42 x 104; viscosidad: 8000-12000 cps, bajo la misma condición que la anterior), Sanlose F-300MC (peso molecular promedio: 3 x 105; viscosidad: 2500-3000 cps, bajo la misma condición que la anterior), todos los cuales son nombres comerciales de Nippon Seishi Co. , Ltd.]; hidroxietilcelulosa (HEC) [por ejemplo, HEC Daicel SE850 (peso molecular promedio: 1 48 x 104; viscosidad: 2400-3000 cps, 1 % en H20, 25 °C), HEC Daicel SE900 (peso molecular promedio: 156 x 104; viscosidad: 4000-5000 cps, bajo la misma condición que la anterior), todos los cuales son nombres comerciales de Daicel Chemical Industries]; polímeros de carboxlvinilo [por ejemplo, Carbopol 940 (peso molecular promedio: ca. 25 x 105; B. F. Goodrich Chemical Co. ) y así sucesivamente.

El POLYOX™ (Dow Chemical) que se puede usar en la presente invención es un pol ímero soluble en agua, óxido de polietileno, y tiene diferentes viscosidades e hidrofilicidades en una solución acuosa según su peso molecular promedio. Son adecuados para servir como polímeros hidrófilos los polímeros de óxido de polietileno, por ejemplo, POLYOX™ WRS-303 (peso molecular promedio: 7 x 106; viscosidad: 7500-10000 cps, 1 % en H20, 25 °C), POLYOX™ Coagulante WSR (peso molecular promedio: 5 x 106; viscosidad: 5500-7500 cps, bajo la misma condición que la anterior), POLYOX™ WSR-301 (peso molecular promedio: 4 x 106 viscosidad : 1650-5500 cps, bajo la misma condición que la anterior), POLYOX™ WSR-1 105 (peso molecular promedio: 900,000, 8800-1 7,600 viscosidad: 1650-5500 cps, (5% de solución) bajo la misma condición que la anterior), POLYOX™ x WSR-N-60K (peso molecular promedio: 2 x 106; viscosidad: 2000-4000 cps, 2% en H20 , 25 °C).

Preferentemente, la composición incluye POLYOX™ (óxido de polietileno, Dow Chemical) WSR 1 105, éteres de celulosa, por ejemplo Metolose (hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), ShinEtsu), y/o sus mezclas. Estos polímeros se hidratan, incrementando así la viscosidad y otorgándoles sus propiedades hidrófilas.

El carbopol (BFGoodrich) es un polímero hidrófilo e ionizable y en donde un polímero de ácido acrílico es entrecruzado químicamente con alcohol polialquen ílico y divinilglicol, y el Carbopol 934P NF, 974P NF, 971 P NF, etc. están destinados para uso oral. Estos polímeros hidrófilos forman un gel altamente viscoso y se hinchan al entrar en contacto con el agua. En un aspecto, la invención provee una composición sólida en donde la cantidad de polímero hidrófilo es menos de alrededor del 27,8 % p/p de la composición. En un aspecto, la invención provee una composición sólida en donde la cantidad de polímero hidrófilo se encuentra entre alrededor del 27,8% p/p hasta alrededor del 10% p/p de la composición total. En un aspecto, la invención provee una composición sólida en donde el pol ímero hidrófilo tiene un peso molecular promedio entre alrededor de 0,82 y alrededor de 9 x 105 Daltons. En un aspecto, el polímero hidrófilo tiene una viscosidad de 8800 a 1 7600 cps. En un aspecto, la invención provee una composición sólida en donde dicho al menos un polímero hidrófilo es una combinación de pol ímeros hidrófilos. En un aspecto, la invención provee una composición sólida en donde el polímero hidrófilo se selecciona del grupo que consiste de un éter de celulosa METHOCEL™, óxido de polietileno (PEO), y combinaciones de ellos. En un aspecto, la invención provee una composición sólida en donde el éter de celulosa METHOCEL™ es METHOCEL™ K4M. En un aspecto, la invención provee una composición sólida en donde el óxido de polietileno es POLYOX™ WSR 1 105. En un aspecto, la invención provee una composición sólida en donde la proporción en peso de dicho METHOCEL™ K4M con respecto a POLYOX™ WSR 1 105 es de alrededor de 0,9 hasta alrededor de 0,69.

Alcalinizadores Se diseñaron formulaciones para proveer un microambiente alcalino para estos compuestos junto con polímeros hidrófilos de liberación controlada. El alcalinizador se usa para crear un microambiente en la formulación para optimizar la liberación del fármaco una vez que se hidrató la matriz del polímero.

Los alcalinizadores de las composiciones descritas en la presente son capaces de elevar el pH del microambiente para estos compuestos en la formulación hidratada a un pH superior a alrededor de la pKa del ácido activo, independientemente del pH inicial del estómago. En una modalidad , los alcalinizadores de las composiciones descritas en la presente son capaces de elevar el pH del microambiente en la formulación hidratada a generalmente alrededor de 9,0 - 9,5, independientemente del pH inicial del estómago. De esta manera, el alcalinizador ayuda a incrementar la solubilidad del agente activo a medida que el pH se incrementa a pH 1 0 en una matriz de pol ímero hidratado para reforzar el perfil de liberación/disolución del producto de la formulación hidratada. Si bien se pueden usar agentes ajustadores del pH con los alcalinizadores de la presente invención, el técnico versado en la técnica entiende que los agentes ácidos también se pueden usar para ajustar el pH del alcalinizador siempre que el alcalinizador en un todo eleve el pH del microambiente para estos compuestos en la formulación hidratada mayor a alrededor de la pKa del ácido activo.

Los agentes alcalinizadores adecuados incluyen, pero sin limitación, compuestos básicos orgánicos e inorgánicos de una amplia variedad de solubilidades acuosas y pesos moleculares y sim ilares, y mezclas de ellos. Los ejemplos representativos de sales básicas inorgánicas incluyen hidróxido de amonio, sales de metal alcalino, sales de metales alcalinotérreos tales como óxido de magnesio, hidróxido de magnesio, hidróxido de calcio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de al uminio, carbonato de potasio, bicarbonato de sod io y similares, y mezclas de ellos. En un aspecto, la invención provee una com posición sólida en donde el alcalinizador seleccionado del grupo que consiste de carbonato de calcio, óxido de magnesio, bicarbonato de sodio y arginina y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. La solubilidad y el tamaño molecu lar del alcal inizador pueden afectar su velocidad de d ifusión en la matriz del producto hidratado e influenciar el perfil de disolución del agente activo.

En u n aspecto, la invención provee una composición sólida en donde la cantidad de alcalinizador es de alrededor del 5 hasta alrededor del 50% en peso de la composición total. En un aspecto, la invención provee una com posición sólida en donde el porcentaje en peso combinado del alcalinizador es superior o igual al porcentaje en peso del agente activo. En u n aspecto, la invención provee una com posición sólida en donde la proporción en peso de d icho alcalinizador con respecto al pol ímero hidrófilo es de alrededor de 0,9 hasta alrededor de 0,69. En un aspecto, la invención provee una composición sólida en donde dicha composición com prende de alrededor del 7,6% p/p hasta alrededor del 8, 9% p/p del agente activo; de alrededor del 27, 8% p/p hasta alrededor del 1 5% p/p del polímero hidrófilo; y de alrededor del 1 5% p/p hasta alrededor del 30% p/p del alcallnizador de la composición total.

En un aspecto, la invención provee una composición sólida de la reivindicación 1 , en donde la composición provee al menos alrededor del 70% de liberación del agente activo entre alrededor de 10 y alrededor de 12 horas después de la administración oral.

En una modalidad, la presente invención provee alcalinizadores binarios que comprenden, por ejemplo, una sal de carbonato y un segundo alcalinizador, óxido de magnesio. La concentración de cada componente alcalinizador se adapta de manera tal que se alcance el pH final del microambiente para estos compuestos y se sostenga durante un período de tiempo, por ejemplo, durante al menos alrededor de 7 horas, al menos alrededor de 8 horas, al menos alrededor de 9 horas, al menos alrededor de 10 horas, al menos alrededor de 1 1 horas, o al menos alrededor de 1 2 horas. Esto implica, por lo general, un procedimiento de ensayo y error al agregar varias cantidades de cada componente alcalinizador y luego medir el pH final en el tiempo. De esta manera, la selección de una proporción en peso adecuada para cada componente alcalinizador se puede determinar con facilidad en unos pocos ensayos. Por ejemplo, la proporción en peso de la sal de carbonato con respecto a la sal de bicarbonato puede ser de alrededor de 1 : 1 0 hasta alrededor de 10: 1 , preferentemente de alrededor de 1 :5 hasta alrededor de 5: 1 , más preferentemente de alrededor de 1 :3 hasta alrededor de 3: 1 , e incluso más preferentemente de alrededor de 1 :2 hasta alrededor de 2: 1 . La sal de carbonato por lo general se selecciona de carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de calcio, carbonato de amonio y carbonato de magnesio. Preferentemente, la sal de carbonato es carbonato de calcio. En forma similar, la sal de bicarbonato se selecciona por lo general de bicarbonato de sodio, bicarbonato de potasio, bicarbonato de calcio y bicarbonato de magnesio. Preferentemente, la sal de bicarbonato es bicarbonato de sodio o bicarbonato de potasio. Más preferentemente, la sal de bicarbonato es bicarbonato de sodio. En algunas modalidades, se prefiere el bicarbonato de sodio. La cantidad de sal de carbonato y sal de bicarbonato usada en el alcalinizador binario es una cantidad que es suficiente para elevar el pH del microambiente para estos compuestos en la formulación hidratada a un pH de alrededor de la pKa del ácido activo o más, preferentemente de alrededor de 8.5 o más, y más preferentemente de alrededor de 9 o más (por ejemplo, de alrededor de 9-11), independientemente del pH inicial.

En ciertos casos, cuando se usan los alcalinizadores binarios, la cantidad de sal de bicarbonato es superior o igual a la cantidad de sal de carbonato, y la proporción en peso de sal de carbonato con respecto a la sal de bicarbonato es de alrededor de 1:1 hasta alrededor de 1:10, preferentemente de alrededor de 1:1 hasta alrededor de 1:5, y más preferentemente de alrededor de 1:1 hasta alrededor de 1:2, por ejemplo, 1:1; 1:1,1; 1:1,2; 1:1,3; 1:1,4; 1:1,5; 1:1,6; 1:1,7; 1:1,8; 1:1,9; o 1:2. En forma alternativa, la cantidad de sal de bicarbonato es inferior o igual a la cantidad de sal de carbonato, y la proporción en peso de la sal de carbonato con respecto a la sal de bicarbonato es de alrededor de 1:1 hasta alrededor de 10:1, preferentemente de alrededor de 1:1 hasta alrededor de 5:1, y más preferentemente de alrededor de 1:1 hasta alrededor de 2:1; por ejemplo, 1:1; 1,1:1; 1,2:1; 1,3:1; 1,4:1; 1,5:1; 1,6:1; 1,7:1; 1,8:1; 1,9:1; o 2:1. En ciertos otros casos, la cantidad combinada de sal de carbonato y sal de bicarbonato es superior o igual a la cantidad del agente activo, y la proporción en peso de la sal de carbonato con respecto a la sal de bicarbonato es de alrededor de 1:1 hasta alrededor de 10:1, por ejemplo, 1:1, 2:1, 3:1, 4:1, 5:1, 6:1, 7:1, 8:1, 9:1, o 10:1. En forma alternativa, la cantidad combinada de sal de carbonato y sal de bicarbonato es inferior o igual a la cantidad del agente activo, y la proporción en peso de la sal de carbonato con respecto a la sal de bicarbonato es de alrededor de 1:1 hasta alrededor de 1:10, por ejemplo, 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:6, 1:7, 1:8, 1:9, o 1:10. Por esta razón, los alcalinizadores de la presente invención, en algunas modalidades, son alcalinizadores binarios que contienen carbonato de sodio y bicarbonato de sodio.

En forma alternativa, en otra modalidad, los alcalinizadores de la presente invención son alcalinizadores binarios, por ejemplo, que comprenden una sal de carbonato o una sal de bicarbonato y un segundo alcalinizador, por ejemplo, óxido de magnesio. La concentración de cada componente alcalinizador se adapta de manera tal que se alcance el pH final del microambiente para estos compuestos en la formulación hidratada y se sostenga durante un período de tiempo, por ejemplo, durante al menos alrededor de 7 horas, al menos alrededor de 8 horas, al menos alrededor de 9 horas, al menos alrededor de 10 horas, al menos alrededor de 11 horas, o al menos alrededor de 12 horas. La selección de una proporción en peso apropiada para cada componente alcalinizador se puede determinar con facilidad para alcanzar el perfil de disolución en el fluido gástrico. Por ejemplo, la proporción en peso de la sal de carbonato con respecto a la sal de bicarbonato puede ser de alrededor de 1 : 10 hasta alrededor de 1 0: 1 , preferentemente de alrededor de 1 :5 hasta alrededor de 5: 1 , más preferentemente de alrededor de 1 :3 hasta alrededor de 3: 1 , e incluso más preferentemente de alrededor de 1 :2 hasta alrededor de 2: 1 .

Las sales de carbonato y las sales de bicarbonato adecuadas se describieron en los párrafos anteriores. La cantidad de sal de carbonato o sal de bicarbonato usada en el alcalinizador binario es una cantidad que es suficiente, cuando se usa con el segundo alcalinizador para elevar el pH del microambiente para estos compuestos en la formulación hidratada a un pH de alrededor de la pKa del ácido activo o más, preferentemente alrededor de 8,5 o más, y más preferentemente alrededor de 9 o más (por ejemplo, alrededor de 9-1 1 ), independientemente del pH inicial. En ciertos casos, la cantidad del segundo alcalinizador en el alcalinizador binario es superior o igual a la cantidad de la sal de carbonato o la sal de bicarbonato. Por ejemplo, la proporción en peso del segundo alcalinizador respecto de la sal de carbonato o la sal de bicarbonato puede ser de alrededor de 1 : 1 hasta alrededor de 1 0: 1 , preferentemente de alrededor de 1 : 1 hasta alrededor de 5: 1 , y más preferentemente de alrededor de 1 : 1 hasta alrededor de 3: 1 . En ciertos otros casos, la cantidad del segundo alcalinizador en el alcalinizador binario es inferior o igual a la cantidad de la sal de carbonato o la sal de bicarbonato. Por ejemplo, la proporción en peso del segundo alcalinizador respecto de la sal de carbonato o la sal de bicarbonato puede ser de alrededor de 1 : 1 hasta alrededor de 1 .1 0, preferentemente de alrededor de 1 : 1 hasta alrededor de 1 :5, y más preferentemente de alrededor de 1 : 1 hasta alrededor de 1 :3.

El segundo alcalinizador se selecciona generalmente de un óxido de metal tal como óxido de magnesio u óxido de aluminio; una sal de fosfato tal como fosfato de sodio monobásico, fosfato de sodio dibásico, fosfato de potasio monobásico, fosfato de potasio dibásico, fosfato de calcio monobásico, fosfato de calcio dibásico, fosfato de magnesio monobásico, fosfato de magnesio dibásico, fosfato de amonio monobásico y fosfato de amonio dibásico. Sin embargo, el técnico versado en el arte entenderá que cualquier óxido de metal o sal de ácido cítrico, ácido fosfórico, ácido bórico, ácido ascórbico o ácido acético es adecuado para el uso en los alcalinizadores de la presente invención. La cantidad del segundo alcalinizador usado en el alcalinizador binario es una cantidad que es suficiente, cuando se usa con la sal de carbonato o la sal de bicarbonato, para elevar el pH del microambiente para estos compuestos en la formulación hidratada a un pH de alrededor de la pKa del ácido activo, o más. Por lo general, es de alrededor de 9,0 hasta alrededor de 9,5 independientemente del pH inicial. Preferentemente, alrededor de 8.5 o más, y más preferentemente alrededor de 9 o más (por ejemplo, alrededor de 9-1 1 ), independientemente del pH inicial. En algunas modalidades, un óxido de metal tal como óxido de magnesio u óxido de aluminio es el segundo alcalinizador preferente. En una modalidad particularmente preferente, el óxido de metal es óxido de magnesio amorfo.

En forma alternativa, en incluso otra modalidad, los alcalinizadores de la presente invención son alcalinizadores binarios que comprende un óxido de metal y una sal de citrato, fosfato o borato. La concentración de cada componente alcalinizador se adapta de manera tal que se alcance el pH y se sostenga durante un período de tiempo, por ejemplo, durante al menos alrededor de 7 horas, al menos alrededor de 8 horas, al menos alrededor de 9 horas, al menos alrededor de 10 horas, al menos alrededor de 1 1 horas, o al menos alrededor de 12 horas.

Los óxidos de metal adecuados incluyen -sin limitación- óxido de magnesio y óxido de aluminio. Las sales de citrato, fosfato y borato adecuadas incluyen -sin limitación- esencialmente cualquier sal de ácido cítrico, ácido fosfórico o ácido bórico conocida en el arte, tal como las que se describieron en párrafos anteriores. En ciertos casos, el alcalinizador binario comprende un óxido de metal y una sal de citrato. En ciertos otros casos, el alcalinizador binario comprende un óxido de metal y una sal de fosfato. En otros casos, el alcalinizador binario comprende un óxido de metal y una sal de borato. La cantidad del óxido de metal usado en el alcalinizador binario es una cantidad que es suficiente, cuando se usa con la sal de citrato, fosfato o borato, para elevar el pH del microambiente para estos compuestos en la formulación hidratada a un pH de alrededor de la pKa del ácido activo o más, preferentemente alrededor de 8,5 o más, y más preferentemente alrededor de 9 o más (por ejemplo, alrededor de 9-1 1 ), independientemente del pH inicial. En forma similar, la cantidad de la sal de citrato, fosfato o borato usada en el alcalinizador binario es una cantidad que es suficiente, cuando se usa con el óxido de metal, para elevar el pH del microambiente para estos compuestos en la formulación hidratada a un pH de alrededor de la pKa del ácido activo o más, preferentemente alrededor de 8,5 o más, y más preferentemente alrededor de 9 o más (por ejemplo, alrededor de 9-1 1 ), independientemente del pH inicial.

En ciertos casos, la cantidad del óxido de metal en el alcalinizador binario es superior o igual a la cantidad de la sal de citrato, fosfato o borato. Por ejemplo, la proporción en peso del óxido de metal respecto de la sal de citrato, fosfato o borato puede ser de alrededor de 1 : 1 hasta alrededor de 10: 1 , preferentemente de alrededor de 1 : 1 hasta alrededor de 5: 1 , y más preferentemente de alrededor de 1 : 1 hasta alrededor de 3: 1 . En ciertos otros casos, la cantidad del óxido de metal en el alcalinizador binario es inferior o igual a la cantidad de la sal de citrato, fosfato o borato. Por ejemplo, la proporción en peso del óxido de metal respecto de la sal de citrato, fosfato o borato puede ser de alrededor de 1 : 1 hasta alrededor de 1 : 10, preferentemente de alrededor de 1 : 1 hasta alrededor de 1 :5, y más preferentemente de alrededor de 1 : 1 hasta alrededor de 1 :3.

En forma alternativa, en incluso otra modalidad, los alcalinizadores de la presente invención son alcalinizadores ternarios que comprenden una sal de carbonato, una sal de bicarbonato, y un tercer alcalinizador. La concentración de cada componente alcalinizador se adapta de manera tal que se alcance el pH final del microambiente para estos compuestos y se sostenga durante un período de tiempo, por ejemplo, durante al menos alrededor de 7 horas, al menos alrededor de 8 horas, al menos alrededor de 9 horas, al menos alrededor de 1 0 horas, al menos alrededor de 1 1 horas, o al menos alrededor de 1 2 horas. El procedimiento descrito con anterioridad para determinar una proporción en peso apropiada para cada componente alcalinizador también se puede aplicar a alcalinizadores ternarios.

Las sales de carbonato y sales de bicarbonato adecuadas se describieron en los párrafos anteriores. La cantidad de sal de carbonato y sal de bicarbonato usada en el alcalinizador ternario es una cantidad que es suficiente, cuando se usa con el tercer alcalinizador, para elevar el pH del microambiente para estos compuestos en la formulación hidratada a un pH de alrededor de la pKa del ácido activo o más, preferentemente alrededor de 8,5 o más, y más preferentemente alrededor de 9 o más (por ejemplo, alrededor de 9-1 1 ), independientemente del pH inicial.

El tercer alcalinizador se selecciona generalmente de un óxido de metal, una sal de citrato, una sal de fosfato, una sal de borato, una sal de ascorbato tal como ascorbato de potasio o ascorbato de sodio, una sal de acetato tal como acetato de potasio o acetato de sodio, y almidón alcalino. Los óxidos de metal adecuados incluyen -sin limitación- óxido de magnesio y óxido de aluminio. Las sales de citrato, fosfato y borato adecuadas incluyen -sin limitación- cualquier sal de ácido cítrico, ácido fosfórico o ácido bórico conocida en el arte, tales como las descritas en los párrafos anteriores. La cantidad del tercer alcalinizador usada en el alcalinizador ternario es una cantidad que es suficiente, cuando se usa con los componentes remanentes, para elevar el pH del microambiente para estos compuestos en la formulación hidratada a un pH de alrededor de la pKa del ácido activo o más, preferentemente alrededor de 8,5 o más, y más preferentemente alrededor de 9 o más (por ejemplo, alrededor de 9-1 1 ), independientemente del pH inicial. En algunas modalidades, un óxido de metal tal como óxido de magnesio u óxido de aluminio es el tercer alcalinizador preferente. En una modalidad particularmente preferente, el óxido de metal es óxido de magnesio amorfo.

En ciertos casos, la cantidad de la sal de carbonato o sal de bicarbonato en el alcalinizador ternario es superior o igual a la cantidad del tercer alcalinizador. Por ejemplo, la proporción en peso de la sal de carbonato o sal de bicarbonato respecto del tercer alcalinizador puede ser de alrededor de 1 :1 hasta alrededor de 10: 1 , preferentemente de alrededor de 1 : 1 hasta alrededor de 5: 1 , y más preferentemente de alrededor de 1 : 1 hasta alrededor de 3: 1 . En ciertos otros casos, la cantidad de la sal de carbonato o sal de bicarbonato en el alcalinizador ternario es inferior o igual a la cantidad del tercer alcalinizador. Por ejemplo, la proporción en peso de la sal de carbonato o sal de bicarbonato respecto del tercer alcalinizador puede ser de alrededor de 1 : 1 hasta alrededor de 1 : 10, preferentemente de alrededor de 1 : 1 hasta alrededor de 1 :5, y más preferentemente de alrededor de 1 : 1 hasta alrededor de 1 :3.

Los alcalinizadores ternarios de la presente invención, en algunas de las modalidades más preferentes, contienen carbonato de sodio, bicarbonato de sodio y óxido de magnesio amorfo. En ciertos casos, la cantidad de bicarbonato de sodio es superior o igual a la cantidad de carbonato de sodio. Por ejemplo, la proporción en peso del bicarbonato de sodio respecto del carbonato de sodio puede ser de alrededor de 1 : 1 hasta alrededor de 10: 1 , preferentemente de alrededor de 1 : 1 hasta alrededor de 5: 1 , y más preferentemente de alrededor de 1 : 1 hasta alrededor de 3: 1 . En ciertos otros casos, la cantidad de óxido de magnesio amorfo es superior o igual a la cantidad combinada de carbonato de sodio y bicarbonato de sodio. Por ejemplo, la proporción en peso del óxido de magnesio amorfo respecto del carbonato de sodio y bicarbonato de sodio puede ser de alrededor de 1 : 1 hasta alrededor de 10: 1 , preferentemente de alrededor de 1 : 1 hasta alrededor de 5: 1 , y más preferentemente de alrededor de 1 : 1 hasta alrededor de 3: 1 .

En forma alternativa, en otra modalidad, los alcalinizadores de la presente invención son alcalinizadores que comprenden una sal de carbonato o una sal de bicarbonato y uno o más alcalinizadores seleccionados del grupo que consiste de un óxido de metal. La concentración de cada componente alcalinizador se adapta de manera tal que se alcanza el pH final del microambiente para estos compuestos en el estómago y se sostiene durante un período de tiempo, por ejemplo, durante al menos alrededor de 7 horas, al menos alrededor de 8 horas, al menos alrededor de 9 horas, al menos alrededor de 10 horas, al menos alrededor de 1 1 horas, o al menos alrededor de 12 horas.

Las sales de carbonato y sales de bicarbonato adecuadas se describieron en los párrafos anteriores. La cantidad de sal de carbonato o sal de bicarbonato usada en el alcalinizador es una cantidad que es suficiente, cuando se usa con los componentes remanentes, para elevar el pH del microambiente para estos compuestos en la formulación hidratada a un pH de alrededor de la pKa del ácido activo o más, preferentemente alrededor de 8,5 o más, y más preferentemente alrededor de 9 o más (por ejemplo, alrededor de 9-1 1 ), independientemente del pH inicial.

Uno o más alcalinizadores se seleccionan generalmente de un óxido de metal, una sal de carbonato, y una sal de bicarbonato. Los óxidos de metal adecuados incluyen -sin limitación- óxido de magnesio y óxido de aluminio. La cantidad de alcalinizador adicional usada en el alcalinizador es una cantidad que es suficiente, cuando se usa con la sal de carbonato o sal de bicarbonato, para elevar el pH del microambiente para estos compuestos en la formulación hidratada a un pH de alrededor de la pKa del ácido activo o más, preferentemente alrededor de 8,5 o más, y más preferentemente alrededor de 9 o más (por ejemplo, alrededor de 9-1 1 ), independientemente del pH inicial.

En ciertos casos, el alcalinizador comprende una sal de carbonato o una sal de bicarbonato, un óxido de metal, y una sal de citrato, fosfato o borato. En ciertos otros casos, el alcalinizador comprende una sal de carbonato o una sal de bicarbonato, una sal de citrato, y una sal de fosfato. En ciertos casos, el alcalinizador comprende una sal de carbonato o una sal de bicarbonato, una sal de citrato, y una sal de borato. En ciertos otros casos, el alcalinizador comprende una sal de carbonato o una sal de bicarbonato, una sal de fosfato, y una sal de borato. Preferentemente, el óxido de metal es óxido de magnesio amorfo.

En ciertos casos, la cantidad de la sal de carbonato o sal de bicarbonato en el alcalinizador es superior o igual a la cantidad de óxido de metal o sal de citrato, fosfato o borato. Por ejemplo, la proporción eh peso de la sal de carbonato o sal de bicarbonato respecto del óxido de metal o la sal de citrato, fosfato o borato puede ser de alrededor de 1 : 1 hasta alrededor de 10: 1 , preferentemente de alrededor de 1 : 1 hasta alrededor de 5: 1 , y más preferentemente de alrededor de 1 : 1 hasta alrededor de 3: 1 . En ciertos otros casos, la cantidad de la sal de carbonato o sal de bicarbonato en el alcalinizador es inferior o igual a la cantidad del óxido de metal o la sal de citrato, fosfato o borato. Por ejemplo, la proporción en peso de la sal de carbonato o sal de bicarbonato respecto del óxido de metal o la sal de citrato, fosfato o borato puede ser de alrededor de 1 : 1 hasta alrededor de 1 : 10, preferentemente de alrededor de 1 : 1 hasta alrededor de 1 :5, y más preferentemente de alrededor de 1 : 1 hasta alrededor de 1 :3.

Si bien la presente descripción se ha centrado en la capacidad del alcalinizador de alterar el pH del microambiente para que estos compuestos en la formulación hidratada incrementen la solubilidad del agente activo a medida que el pH se incrementa hasta un pH 1 0 en una matriz de pol ímero hidratada para reforzar el perfil de liberación del producto, se entiende que el alcalinizador también puede tener efectos benéficos adicionales en cuanto a la absorción en el estómago y el resto del tracto G l . Por ejemplo, el alcalinizador puede crear un pH del microambiente para que estos compuestos en la form ulación hidratada regulen la liberación del agente activo g radualmente en el estómago sin precipitación. Esto permite que el agente activo liberado se torne no ionizado en el ácido del estómago para la absorción . Además , el alcalinizador puede crear un pH del microambiente en la formulación para regular la liberación del fármaco a fin de evitar un incremento d rástico de la concentración del agente fármaco no ionizado a un pH menor en el estómago, provocando que la formación de grandes agregados reduzca la biodisponibil idad . El uso de una combinación de polímero y alcalinizador también posibilita el control de la desintegración , propiedades de flotamiento y resistencia mecánica de la formulación hidratada para alcanzar propiedades de retención gástricas. En un aspecto, la invención provee una composición sól ida , en donde la composición consiste de al menos un alcalinizador de sal de carbonato o sal de bicarbonato en la invención provee formulación sin desintegración con propiedad de flotamiento cuando se hidrata en fluido gástrico sim ulado (0, 1 N H CI). En otro aspecto, la invención provee una composición sólida, en donde la composición que consiste de a l menos un alca linizador de sal de carbonato o sal de bicarbonato en la invención provee una form ulación de desintegración lenta con propiedad de flotamiento cuando se hidrata en fluido gástrico simulado (0, 1 N HCI). Esto se genera por la l iberación de dióxido de carbono, una reducción de densidad y una composición sin desintegración o de desintegración lenta lo suficientemente (mecánicamente) fuerte, ante la hidratación.

Una composición sin desintegración o de desintegración lenta con propiedad de flotamiento puede brindar un comportamiento de retención gástrica ante la administración oral para mejorar la biodisponibilidad y reducir los intervalos de dosificación. Ha de entenderse que estos efectos beneficiosos adicionales del alcalinizador se encuentran dentro del alcance general del alcalinizador y de las composiciones descritas en la presente.

Otros componentes y formas de dosis Las composiciones de la presente invención pueden adoptar la forma de comprimidos, pastillas o cápsulas de matriz de liberación controlada sin desintegración o lenta o similares. Con preferencia, la forma de dosis es un comprimido de desintegración lenta.

Si bien cada sujeto o paciente posee factores únicos que pueden afectar la velocidad y el grado de absorción de los agentes terapéuticos descritos en la presente, las formas de dosis tales como comprimidos para disolución, que contienen polímero hidrofílico y un alcalinizador descritos en la presente ofrecen ventajas respecto de otras formulaciones tradicionales para administración oral. Por ejemplo, cada una de estas formas de dosis libera 70% del principio activo durante un período de tiempo de aproximadamente entre aproximadamente 7 a aproximadamente 12 horas después de la administración oral. De modo similar, aumenta la biodisponibilidad del agente terapéutico, de este modo se reduce el tiempo de inicio de la actividad terapéutica en comparación con las formas de dosis tradicionales para la adm inistración oral .

Además, las formas de dosis preferidas de la presente invención (por ejemplo, com primidos para disolución ) q ue contienen un pol ímero hidrofílico y un alcalinizador descritos en la presente ofrecen ventajas respecto de las formas de dosis para adm inistración oral que no contienen el pol ímero hidrofílico y un alcalinizador. En gran med ida , debido a q ue la combinación del pol ímero hidrofíl ico y el alcalinizador en las formas de dosis de la presente invención ayuda a mantener el agente terapéutico en su forma ionizada y aumenta la sol ubi lidad del principio activo a med ida que a umenta el pH hasta pH 10 en una matriz de polímero hidratado mejora el perfil de liberación del prod ucto de una manera controlada. La biod isponibilidad del agente terapéutico aumenta , y el tiempo de inicio de la actividad terapéutica se modula en comparación con las formas de dosis para ad m inistración oral q ue no contienen el pol ímero hidrofílico y un alcalinizador.

Como se usa en la presente, el térm ino "forma de dosis" se refiere a unidades físicamente diferenciadas adecuadas como dosis unitarias para sujetos huma nos y otros mam íferos, cada unidad contiene una cantidad predeterm inada de agente terapéutico calculada para prod ucir el inicio, la tolerabi lidad y los efectos terapéuticos deseados, en asociación con uno o más excipientes farmacéuticos adecuados tales como portadores. Los métodos para preparar dichas formas de dosis son conocidos o serán evidentes para los expertos en la técnica. En otras moda lidades, una forma de dosis de comprim ido de la presente invención se puede preparar de acuerdo con los procedim ientos expuestos, por ejem plo, en Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20tn Ed . , Li ppincott, Williams & Wilkins (2003); Pharmaceutical Formas de dosis, Volume 1 : Tablets, 2nd Ed . , Marcel Dekker, Inc. , New York, N .Y. ( 1 989); y publicaciones similares. La forma de dosis ad ministrada , en cualq uier caso, contendrá una cantidad del agente terapéutico en una cantidad terapéuticamente efectiva para el alivio de la enfermedad tratada cuando se adm inistra de acuerdo con las enseñanzas de esta invención . Las composiciones de la presente invención comprende u n agente activo o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, un pol ímero hidrofíl ico y un alcalinizador. Normalmente, las composiciones de comprimido de la presente invención comprenden de aproximadamente 0, 001 % a aproximadamente 85, 0% en peso del agente activo (en cualquier forma elegida , medida de acuerdo con su forma de ácido libre), y más normalmente de aproximadamente 1 ,0% a aproximadamente 50,0% . En algunas modalidades, aproximadamente se usa 4,0% en peso del agente activo . Los expertos en la técnica entienden que los porcentajes precedentes variarán de acuerdo con la fuente particular del agente activo utilizado, la cantidad del agente activo deseado en la formulación final , así como la velocidad de liberación particular del agente activo deseado. Los alcalinizadores binarios o ternarios de la com posición del comprimido proporciona un pH final del microambiente para estos compuestos en la formulación hidratada en exceso de al menos aproximadamente el pKa del ácido activo, con preferencia al menos aproximadamente 8, 5, y con más preferencia al menos aproximadamente 9 (por ejemplo, aproximadamente 9-1 1 ).

Las composiciones de la presente invención pueden incluir adicionalmente agentes de ajuste de pH; antioxidantes, tales como hidroxitolueno butilado y hidroxianisol butilado; plastificantes; deslizantes; agentes protectores; solventes elastoméricos; agentes de carga; agentes humectantes; agentes emulsionantes; agentes solubilizantes; lubricantes; agentes de suspensión ; agentes conservantes tales como metil-, etil-, y propil-hidroxi-benzoatos; agentes edulcorantes; agentes saborizantes, agentes colorantes; y agentes desintegrantes tales como crospovidona así como croscarmelosa sódica y otros polímeros de celulosa entrecruzados.

Como se usa en la presente, el término "portador" se refiere a una sustancia normalmente inerte usada como "diluyente" o veh ículo para un fármaco tal como un agente terapéutico. El término también abarca una sustancia normalmente inerte que imparte cualidades cohesivas a la composición. Los portadores adecuados para uso en las composiciones de la presente invención incluyen, sin limitación, un aglutinante, una base de goma y sus combinaciones. Los ejemplos no limitantes de aglutinantes incluyen manitol, sorbitol, xilitol, maltodextrina, lactosa, dextrosa, sucrosa, glucosa, inositol, azúcar en polvo, melazas, almidón, celulosa, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona, goma de acacia, goma guar, goma de tragacanto, alginato, extracto de musgo irlandés, goma panwar, goma Gatti, mucílago de cáscaras de isapol, Veegum®, arabogalactano de alerce, gelatina, metilcelulosa, etilcelulosa, carboximetilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, ácido poliacrílico (por ejemplo, Carbopol), silicato de calcio, fosfato de calcio, fosfato dicálcico, sulfato de calcio, caolín, cloruro de sodio, polietilenglicol y sus combinaciones. Estos aglutinantes se pueden preprocesar para mejorar su capacidad de flujo y sabor por métodos conocidos en la técnica tales como secado por congelación (ver, por ejemplo, Fundamentáis of Freeze-Drying, Pharm. Biotechnol., 14:281-360 (2002); Lyophililization of Unit Dose P armaceutical Dosage Forms, Drug. Dev. Ind. Pharm., 29:595-602 (2003)); preparación de solución de sólidos (ver, por ejemplo, patente U.S. N.° 6,264,987); y preparación por espolvoreo o granulación húmeda de lubricantes con un agente lubricante adecuado (ver, por ejemplo, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, supra). Por ejemplo, Mannogem® y Sorbogem®, comercializados por SPI Pharma Group (New Castle, DE), son formas procesadas liofilizadas de manitol y sorbitol, respectivamente. Normalmente, las composiciones de la presente invención comprenden de aproximadamente 25% a aproximadamente 90% en peso del aglutinante, y con preferencia de aproximadamente 50% a aproximadamente 80%. Sin embargo, los expertos en la técnica apreciarán que las composiciones de la presente invención se pueden preparar sin ningún aglutinante, por ejemplo, para producir una forma de dosis altamente friable.

En un aspecto, la invención proporciona una composición sólida que comprende un diluyente seleccionado del grupo que consiste en celulosa microcristalina y lactosa.

La formulación además puede comprender agentes de ajuste de pH. Se prefiere añadir dichos ácidos de ajuste de pH para crear y regular un microambiente tamponado cuando se combinan uno o más alcalinizadores para obtener la velocidad de liberación deseada para el agente farmacológico. Entre estos agentes pero sin limitación, se hallan ácido cítrico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido acético, vitamina C, y ácido clorh ídrico. Se prefieren sustancias buffer como ácido cítrico. Las formulaciones farmacéuticas descritas en la presente también pueden comprender agentes antioxidantes y quelantes. Por ejemplo, las formulaciones farmacéuticas puede comprender hidroxianisol butilado (BHA), hidroxitolueno butilado (BHT), galato de propilo (PG), metabisulfito de sodio, palmitato de ascorbilo, metabisulfito de potasio, EDTA disódico (ácido etilendiaminotetraacético; también conocido como edetato disódico), EDTA, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido cítrico monohidrato, y sulfito de sodio. En una modalidad, los anteriores compuestos se incluyen en las formulaciones farmacéuticas en cantidades en el rango de aproximadamente 0,01 % a aproximadamente 5% p/p. En una modalidad específica, la formulación farmacéutica incluye BHA, BHT, o PG usados en un rango de aproximadamente 0,02% a aproximadamente 1 % y EDTA disódico, ácido cítrico, o ácido cítrico monohidrato usado en un rango de aproximadamente 2% a aproximadamente 5%. En una modalidad preferida, la formulación farmacéutica incluye BHA usado a aproximadamente 0,05% p/p.

En un aspecto, la invención proporciona una composición sólida que además comprende un plastificante. La composición también puede incluir opcionalmente un plastificante de aproximadamente 0% a aproximadamente 30% en peso, sobre la base del peso total de la composición. En una modalidad , el plastificante es de aproximadamente 15% a aproximadamente 25% en peso de la composición. Los plastificantes adecuados incluyen, pero sin limitación, triacetina, ftalato de dietilo, sebacato de tributilo, polietilenglicol (PEG), glicerina, triacetina y citrato de triacetilo, por ejemplo. En una modalidad, el plastificante es polietilenglicol de peso molecular 200 a 20.000. En otra modalidad , el plastificante es polietilenglicol de peso molecular 400 a 4.000. En otra modalidad, el plastificante es PEG 3350.

Los lubricantes se pueden usar para prevenir la adhesión de la forma de dosis a la superficie de las matrices y los punzones, y para reducir la fricción interpartículas. Los lubricantes también pueden facilitar la eyección de la forma de dosis de la cavidad de la matriz y mejorar la velocidad del flujo de granulación durante el procesamiento. Los ejemplos de lubricantes adecuados incluyen, sin limitación, estearato de magnesio, behenato de glicerilo, estearato de calcio, estearato de cinc, ácido esteárico, simeticona, dióxido de silicio, talco, polietilenglicol, aceite mineral, cera de carnauba, ácido palm ítico, lauriisulfato fumarato de estearilsodio, palmitoestearato de glicerilo, ácido mirístico y aceites y grasas vegetales hidrogenadas, así como otros lubricantes conocidos y/o mezclas de dos o más de estos. En una modalidad , el lubricante, si está presente, de la granulación patrón es estearato de magnesio. Las composiciones de la presente invención pueden comprender de aproximadamente 0% a aproximadamente 10% en peso del lubricante, y con preferencia de aproximadamente 1 % a aproximadamente 5%.

En otra modalidad, la composición también puede incluir opcionalmente un antiadherente o deslizante. Los ejemplos de deslizantes y/o antiadherentes adecuados para usar en la presente incluyen, pero sin limitación , dióxido de silicio, dióxido de silicio coloidal, silicato de magnesio, trisilicato de magnesio, talco y otras formas de dióxido de silicio, tales como silicatos agregados y sílice hidratado. En otra modalidad, la composición también puede incluir opcionalmente un agente opacificante, por ejemplo, tal como dióxido de titanio. En aún otra modalidad, la composición también puede incluir opcionalmente uno o más colorantes, por ejemplo, colorante basado en óxido de hierro.

La composición del comprimido también puede comprender un agente protector. El agente protector recubre al menos parte del agente terapéutico, normalmente después de la mezcla de los dos agentes. El agente protector se puede mezclar con el agente terapéutico en una relación de aproximadamente 0, 1 a aproximadamente 100 en peso, con preferencia en una relación de aproximadamente 1 a aproximadamente 50, y con más preferencia en una relación de aproximadamente 1 a aproximadamente 10. Sin estar ligado por la teoría particular, el agente protector reduce la adhesión entre el agente terapéutico y el aglutinante de modo que el agente terapéutico se puede liberar más fácilmente del aglutinante. De esta manera, el agente terapéutico se puede liberar en el estómago dentro de aproximadamente 7 a aproximadamente 1 2 horas, con preferencia dentro de aproximadamente 12 horas. Los materiales adecuados como agentes protectores se describieron en detalle anteriormente y se pueden usar solo o en combinación en las composiciones del comprimido de la presente invención.

La composición del comprimido también puede comprender uno o más solventes elastoméricos tales como rosinas y resinas. Los ejemplos no limitantes de dichos solventes se describieron en detalle anteriormente y se pueden usar solos o en combinación en la composición de los comprimidos de la presente invención. Además, la composición del comprimido también puede comprender ceras tales como cera de abeja y cera microcristalina, grasas o aceites tales como aceite de soja y semilla de algodón, y sus combinaciones. Más aún, la composición del comprimido adicionalmente puede incluir plastificantes tales como suavizantes o emulsionantes. Dichos plastificantes, por ejemplo, pueden ayudar a reducir la viscosidad de la solución gástrica del comprimido disuelto a una consistencia conveniente y mejorar su textura y mordida total y ayudar a facilitar la liberación del agente terapéutico. Los ejemplos no limitantes de dichos plastificantes se describieron en detalle anteriormente y se pueden usar solos o en combinación en la composición del comprimidos de la presente invención.

En una modalidad de la granulación madre, el agente de carga es celulosa microcristalina y/o monohidrato de lactosa, el aglutinante, si está presente, es almidón pregelatinizado, el desintegrante, si está presente, es glicolato de almidón sódico, croscarmelosa de sodio y/o crospovidona, el lubricante, si está presente, es estearato de magnesio y es deslizante y/o antiadherente, si están presente, es dióxido de silicio coloidal y/o talco.

Los agentes edulcorantes se pueden usar para mejorar la palatabilidad de la composición por el enmascaramiento de cualquier sabor desagradable que pueda tener. Los ejemplos de agentes edulcorantes naturales o artificiales adecuados incluyen, sin limitación, los compuestos seleccionados de la familia de sacáridos tales como el mono, di, tri, poli y oligosacáridos; azucares tales como sacarosa, glucosa (jarabe de maíz), dextrosa, azúcar invertido, fructosa, maltodextrina, y polidextrosa; sacarina y sus sales tales como sales de sodio y calcio; ácido ciclámico y sus sales; edulcorantes dipeptídicos; derivados de azúcar clorado tales como sucralosa y dihidrochalcona; alcoholes de azúcar tales como sorbitol, jarabe de sorbitol, manitol, xilitol, hexaresorcinol, y similares, y sus combinaciones. También se pueden usar hidrolizado de almidón hidrogenado y las sales de potasio, calcio y sodio de 3,6-dihidro— 6-metil— 1— 1 ,2,3-oxatiazin-4-ona-2,2-dióxido. Las composiciones de la presente invención pueden comprender de aproximadamente 0% a aproximadamente 80% en peso del agente edulcorante, con preferencia de aproximadamente 0,5% a aproximadamente 75%, y con más preferencia de aproximadamente 0,5% a aproximadamente 50%.

También se pueden usar agentes saborizantes para mejorar la palatabilidad de la composición. Los ejemplos de agentes saborizantes adecuados incluyen, sin limitación, compuestos naturales y/o sintéticos (es decir, artificiales) tales como menta, hierbabuena, gaulteria, canela, mentol, cereza, frutilla, sandía, uva, banana, durazno, ananá, damasco, pera, frambuesa, limón, pomelo, naranja, ciruela, manzana, refresco de frutas, fruta de la pasión, chocolate (por ejemplo, blanco, leche, negro), vainilla, caramelo, café, avellana, sus combinaciones, y similares. Se pueden usar agentes colorantes para el código de colores de la composición, por ejemplo, para indicar el tipo y dosificación del agente terapéutico en la presente. Los agentes colorantes adecuados incluyen, sin limitación, compuestos naturales y/o artificiales tales como agentes colorantes FD & C, concentrados de jugo natural, pigmentos tales como óxido de titanio, dióxido de silicio y óxido de cinc, sus combinaciones, y similares. Las composiciones de la presente invención pueden comprender de aproximadamente 0% a aproximadamente 1 0% en peso del agente saborizante y/o colorante, con preferencia de aproximadamente 0, 1 % a aproximadamente 5%, y con más preferencia de aproximadamente 2% a aproximadamente 3%.

Preparación de composiciones sólidas que comprenden pol ímero hidrofílico, alcalinizador y agente activo en los comprimidos Se puede usar cualquier método adecuado para mezclar la formulación que comprende agente activo, polímero hidrofílico y alcalinizador. En una modalidad, se combinan y mezclan el agente activo, el pol ímero hidrofílico y el alcalinizador y la mezcla se puede comprimir directamente en un comprimido. Normalmente, se pueden añadir uno o más vehículos o aditivos a la mezcla para mejorar las características de flujo y compresibilidad . Estos aditivos incluyen, por ejemplo, lubricantes, tales como estearato de magnesio, estearato de cinc, ácido esteárico, talco y similares; sabores; y edulcorantes. La compresión directa tiene ventajas, tales como reducción del costo, tiempo, ritmo operativo y maquinaria; evitar la interacción de agente activo-excipiente; y menor inestabilidad del agente activo. La mezcla directa o granulación seca también puede eliminar la posible contaminación con solventes orgánicos.

En otra modalidad, algunos componentes de la formulación se pueden granular parcialmente antes de la compresión o el total de los componentes de la formulación se pueden granular antes de la compresión. Por ejemplo, el agente activo, también se puede granular solo antes de la mezcla. En otra modalidad, el polímero hidrofílico (por ejemplo, PEO) se pueden granular antes de la mezcla con el agente activo y/o con el alcalinizador. En aún otra modalidad, el agente activo se puede granular junto con el polímero hidrofílico o el alcalinizador, o los tres juntos.

Cualquiera de los métodos de granulación adecuados se puede usar para mezclar la formulación. En una modalidad, se puede usar un proceso de granulación húmeda para mezclar uno o más componentes de la formulación. Por ejemplo, se pueden usar procesos de granulación de alto cizallamiento o de lecho fluido. Se puede usar cualquier equipo de granulación disponible en el comercio adecuado en estos procesos. Después de la granulación de uno o más componentes de la formulación, opcionalmente se puede moler la formulación granulada. La molienda se puede realizar usando cualquier aparato disponible en el comercio, por ejemplo, COMIL® equipado con un tamiz de 0,039 pulgadas. El tamaño de malla para el tamiz de un COMIL® se puede seleccionar de acuerdo con el tamaño de gránulos deseado. Después de moler los agentes activos granulados en forma húmeda, estos se pueden secar ad icionalmente {por ejemplo, en un lecho fluido) según corresponda.

Después de preparar la formulación como se describió anteriormente, la formulación se comprime en una forma de comprimido. Esta formación de com primidos se puede realizar por cualq uier med io adecuado, con o sin fuerza compresiva. Por ejemplo, la compresión de la formulación después de la etapa de granulación o mezcla se puede lograr usando cualq uier prensa de com primido, con la condición de que la composición del comprimido esté adecuadamente lubricada a menos que se use un proceso de lubricación externa. El nivel del lubricante en la formulación está normalmente en el rango de 0,5-2 ,0% , por ejemplo con estearato de mag nesio q ue es más comúnmente usado como lubricante . Muchos medios alternativos para efectuar esta etapa están d isponibles y la invención no está limitada por el uso de ning ún equipamiento particular. La etapa de com presión se puede llevar a cabo usando u na prensa de comprim idos de tipo giratoria. La máquina de producción de com primidos tipo giratoria tiene una torreta giratoria con múltiples estaciones de matrices y punzones. La formulación se incorpora en la matriz y posteriormente se com prime.

La com posición de los com primidos pueden tener cualquier forma , tamaño y textura deseados. El diámetro y la forma del comprim ido dependen de los moldes, matrices y punzones seleccionados para el moldeado o compresión de la composición de granulación . Por ejemplo, los comprimidos pueden ser discoides , oval, oblongo, redondo, ci l indrico, triangular y pueden tener la forma de un palo, leng üeta , pel la , esfera y sim ilares. De modo similar, el comprimido puede ser de cualq uier color deseable. Por ejemplo, el comprimido puede ser cua lquier tono de rojo, azul , verde, anaranjado, amaril lo, violeta, índ igo, y sus mezclas, y pueden ser cod ificados por color para indicar el tipo y dosis del agente terapéutico de la presente. Los comprim idos se pueden ranurar para facilitar la ruptura. La superficie superior o inferior se puede grabar en o bajo relieve con un símbolo o letras. Los comprimidos se pueden envolver individualmente o agrupar juntos en piezas para envasar por métodos bien conocidos en la técnica .

La fuerza de compresión se puede seleccionar sobre la base del tipo/modelo de prensa , las propiedades físicas que se desean para el producto de los com prim idos (por ejemplo, dureza, friabilidad , deseadas ere ), el aspecto y el tamaño deseados de com primido y sim ilares. Normalmente, la fuerza de compresión aplicada es tal q ue los comprimidos prensados tienen u na dureza de al menos aproximadamente 2 kP. Estos comprim idos generalmente proporcionan d ureza y resistencia suficientes para ser envasado, transportado o manipulado por el usuario. Si se desea , se puede aplicar una fuerza de com presión superior al comprimido para incrementar la dureza del comprimido. Sin embargo, la fuerza de compresión se selecciona con preferencia de modo de no causar decapado o laminación de comprimidos. Con preferencia, la fuerza de com presión aplicada es ta l q ue el comprimido prensado tiene una d ureza de menos de aproximadamente 1 0 kP.

Normalmente, el comprimido final tendrá un peso de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 2000 mg , más normalmente a proxi madamente 200 mg a aproximadamente 1 000 mg , o aproximadamente 400 mg a aproximadamente 700 mg . En un aspecto, la invención proporciona una composición sól ida en donde la cantidad de agente activo es aproximadamente 50 mg . 51 fuera conveniente, se pueden incorporar otras mod ificaciones en las modalidades de la invención. Por ejemplo, la modificación de la liberación del fármaco a través de la matriz del com prim ido de la presente invención también se puede obtener por cualq uier técnica conocida , tal como, por ejemplo, aplicación de varias cubiertas, por ejemplo, complejos de intercambio iónico con , por ejemplo, Amberl ite I RP-69. Los comprimidos de la invención también pueden incluir o ser coadm inistrados con fármacos reductores de la motilidad G l . Las capas ad icionales de cubiertas pueden actuar como barreras para la difusión para proporcionar medios para controlar la velocidad y prog ramación de la liberación del fármaco.

En ciertos casos, la composición del comprimido incluye u n centro relleno con el agente terapéutico. Además, el encapsulado del agente terapéutico en un centro de llenado puede ayudar a enmascarar cualquier sabor no deseado q ue pueda tener el agente terapéutico. En estos casos, el aglutinante rodea, al menos en parte, un centro de llenado. El centro comprende al menos un agente terapéutico, y puede ser un material sólido, l íq uido o sem il íquido. El materia l del centro de llenado puede ser un pol ímero sintético, un pol ímero semi-si ntético, bajo en grado, o li bre de grasa y contener uno o más agentes edulcorantes, agentes saborizantes, agentes colorantes, y/o agentes aromatizantes. Con preferencia , el centro de llenado incluye un alcalinizador binario o ternario como se describe en la presente.

En ciertos otros casos, la composición del com primido de la presente invención es de capas múltiples. De este modo, uno o más agente terapéuticos, por ejemplo, dos o más agentes activos o uno o más agente activos en combinación con uno o más agentes terapéuticos no activos se pueden liberar a tasas de disolución definidas. Por ejemplo , en un comprimido de dos capas, la primera capa contiene un agente activo y la segunda capa contiene el m ismo o diferente agente activo o un agente terapéutico no activo.

En aún otros casos más, la combi nación de agentes activos con o sin agentes terapéuticos no activos no necesita adoptar la forma de un comprim ido de capas múltiples, sino q ue en cam bio comprende una capa única y homogénea del comprimido. Este tipo de formulación tam bién se puede usar en el caso en que sea conveniente la absorción gastrointestinal de al menos un agente terapéutico. En este caso, el grado de ionización relativa de los dos o más agentes terapéuticos determina cómo se absorben.

Las formulaciones farmacéuticas de la invención se pueden envasar en cualq uier envase que facilite la esta bilidad de la formulación del fármaco. Por ejem plo, se pueden usar frascos de polietileno de alta densidad sellados (HDPE) que contienen un desecante de gel de sílice o un bl íster de alumin io revestido con PVC (blister de PVC termoformado) o bl íster de aluminio-aluminio. El uso de dicho envase ayuda a controlar la oxidación no deseada y el ing reso de humedad al producto.

Generación de un perfil de liberación controlada predeterminado del agente activo En un aspecto, la invención proporciona una composición sól ida en la q ue la composición proporciona al menos aproximadamente 70% de liberación del agente activo entre aproximadamente 7 a aproximadamente 1 2 horas después de la administración oral . Como tal, la presente invención proporciona métodos para generar un perfil de liberación controlada predeterminado de un agente farmacéuticamente activo. Como se describió en las secciones previas, los comprim idos de la invención comprenden al menos un agente farmacéuticamente activo, un pol ímero hidrofílico, y un alcalinizador, el perfil de l iberación controlada del agente farmacéuticamente activo depende de factores tales como la elección de los componentes del pol ímero hid rofílico y alcalin izador, sus proporciones respectivas y si incluye alg ún otro material en la formulación . De este modo, se puede obtener un perfil de li beración deseado de un agente fa rmacéuticamente activo por la variación de las clases y niveles del pol ímero hidrofílico, y el alcalinizador, por ejemplo, las relaciones del pol ímero hid rofílico a l alcalinizador en peso. Al agregar un componente ad iciona l , se puede modificar ad icionalmente el perfil de liberación sostenida del agente activo.

Un "perfil de liberación programable" más com plejo q ue puede comprender etapas múltiples para liberar el/los agente(s) activo(s) con distinto perfil de liberación, se puede obtener por la combinación de capas del pol ímero hid rofilico con formulaciones variadas, por ejemplo, con variados porcentajes de uno o más de los tres princi pales componentes de la formulación. Además, el patrón de d istribución del agente activo mezclado dentro del pol ímero hidrofilico puede contribuir al perfil de liberación sostenida del agente activo del comprimido. Cuando las partículas se distribuyen en el polímero hidrofilico en forma no aleatoria (por ejemplo, no un iformemente), se puede obtener un nivel no constante pero controlado de la liberación del agente activo , tal como, por ejemplo, un perfil de liberación pulsáti l o de comienzo retardado. Los com primidos también se pueden d iseñar y fabricar de modo q ue los "tiempos de demora" de la liberación se incorporan en este esq uema . Por ejem plo, los comprimidos se pueden d iseñar para tener una liberación de comienzo retardado de aproximadamente 2 horas, aproximadamente 3 horas, aproximadamente 4 horas, aproximadamente 5 horas, a proximadamente 6 horas, o aproximadamente 7 horas, después de la admin istración.

En ciertas modalidades, la distribución del fármaco no aleatoria es controlada mediante un diseño de formulación y proceso de fabricación del comprimido con capas múltiples. La distribución del agente activo en el comprimido se d iseña para ser poco uniforme (es decir, no aleatoria). Este se puede obtener por la fabricación del comprim ido con múltiples capas de formulación, las capas tienen diferentes concentraciones y/o tipos (por ejemplo, modificaciones, pre-tratamientos) del agente activo. Por ejemplo, las capas alternativas pueden tener, además de variadas cantidades de agente activo, partículas que comprenden el m ismo agente activo con diferentes cantidades de materiales de cubierta , y sim ilares, o cantidades variadas de cualq uier combinación de estas formas alternativas. Las capas pueden ser de espesor variado. Más aún , un comprim ido puede tener una , dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve, diez, o cualq uier número de capas, solo lim itado por el tamaño deseado del producto del comprimido terminado, el espesor de cada capa , la composición de cada formulación de la capa , el proceso de fabricación , y similares.

Se pueden diseñar varios perfiles de "liberación pu lsátil" por la variación de la velocidad en la que se d isuelve el comprimido a med ida q ue pasa a través del aparato digestivo. Esto se obtiene por la fabricación de diferentes capas del com primido de múltiples capas con diferentes clases o cantidades de agente activo, pol ímero hidrofílico (por ejemplo, pol ímero PEO o H PMC de pesos moleculares variados), a lcal in izador, d iferentes relaciones de pol ímero hidrofílico a alcalinizador, diferentes porcentajes de otros pol ímeros hidrofílicos si se usa más de un tipo de polímero hidrofílico, diferentes fuerzas de compresión en la fabricación y simi lares. En forma alternativa, tam bién se puede emplear un proceso de recubrimiento por compresión. En consecuencia, además de tener diferentes cantidades o diferentes mod ificaciones del agente activo en cada ca pa, las capas se pueden pre-programar por s í mismas para disolverse a diferentes velocidades (y de este modo liberar el agente activo en diferentes compartim ientos anatómicos) a med ida que el comprim ido pasa a través del aparato d igestivo.

Sea que los agentes activos se distribuyan en forma aleatoria o no aleatoria , un comprimido puede comprender uno o más tipos de agente activo, y/o uno o más tipos de materiales de recubrimiento . La distribución no aleatoria del agente activo se puede representar cuantitativamente por cantidades diferentes en diferentes capas o cualitativamente por adoptar formas diferentes del agente activo en diferentes capas, por ejemplo, por tener más materiales de recubrim iento en la partícula de las capas externas en comparación con las ca pas internas del comprim ido, o, viceversa. En modalidades alternativas, la distribución no aleatoria del agente activo en el comprim ido se concentra en el núcleo del comprimido o se concentra en la periferia del com primido. En otra modalidad , el comprimido tiene múltiples capas q ue comprenden cantidades variadas de agente activo u otros ing red ientes de la form ulación. Las cantidades variadas del agente activo pueden estar en capas diferentes del comprimido de múltiples capas , por ejemplo, cantidades crecientes del agente activo en las capas externas en com paración con las capas internas o viceversa . En forma alternativa, diferentes formas del agente activo {por ejemplo, encapsulado, granulado, conjugado) pueden estar en capas diferentes. Los tipos de agente activos completamente diferentes (por ejemplo, fármacos) o sus combinaciones se pueden colocar en capas diferentes. Las capas pueden ser de espesor variado. Un comprimido puede tener una, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve, diez, o cualquier número de capas, solo limitado por el tamaño deseado del producto del comprimido terminado, el espesor de cada capa , la com posición de cada formulación de la capa, el proceso de fabricación , y sim ilares.

La fabricación de capas variadas de un com primido de liberación controlada , de capas múltiples o recubierto se puede controlar a través de un proceso de recubrimiento por compresión . Una serie de dispositivos de alimentación de número igual al número de capas diseñadas para el comprimido se d istribuye alrededor de un d isco giratorio (este esq uema se aplica tanto los procesos de compresión d irecta como de granulación ). En la operación , cada d ispositivo de al imentación emite una cantidad definida de material en las matrices hembra a med ida q ue la matriz se desplaza por la válvula de salida del dispositivo de al imentación . Cada dispositivo de alimentación tiene un dispositivo de com presión directamente corriente abajo, como se observa en la d irección del movimiento de las matrices hembra . Los dispositivos de compresión com primen el material admitido en las matrices hembra por los respectivos dispositivos de alimentación. La compresión produce q ue varias capas de material se adh ieran entre s í. Se puede usar una cantidad diferente de fuerza compresiva para cada capa .

Cuando se ha formado el número deseado de capas, el com primido prensado de capas múltiples se expulsa de la matriz hembra . Se puede usar cualquier aparato apropiado para formar comprimidos de capas m últiples para obtener los comprimidos de liberación pulsátil de la invención, por ejemplo formación de capas en polvo en placas de recubrimiento o recubridores giratorios; recubrimiento en seco por la técnica de doble compresión; recubrimiento del comprimido húmedo o el polvo por la técnica de recubrimiento con pel ícula, y similares. Ver, por ejemplo, patente U .S. N .° 5.322.655; Remington 's Pharmaceutical Sciences Handbook: Chapter 90 "Coating of Pharmaceutical Dosage Forms", 1 990.

Las diferentes capas del comprimido pueden contener diferentes cantidades o clases de formulación , que incluyen, por ejemplo, composiciones de PEO, H PMC, alcal inizador, y/o agente activo. Esta variación de las capas controla la cantidad y distribución del agente activo dentro del comprimido y su liberación final después de la ingestión. El comprimido de múltiples capas también se puede procesar de cualq uier manera , por ejemplo, por formación de capas en polvo en placas de recu brimiento o recubridores gi ratorios; recubrim iento en seco por la técnica de doble compresión, recubrimiento del com prim ido húmedo o el polvo por la técnica de recubrimiento con pel ícu la , y sim ilares.

Métodos de administración Las composiciones de la presente invención son útiles en aplicaciones terapéuticas, por ejemplo, para tratar trombosis. En gran medida , las composiciones de la presente invención proporcionan la ad m inistración rápida y predecible de un agente activo en aparato G l con variabi lidad entre sujetos extremadamente baja en términos de concentración plasmática máxima (Cm¿x) y el tiempo para alcanzar la concentración plasmática máxima (Tmáx) por la modulación del pH al rededor del agente activo. En particular, la ad ministración del agente terapéutico optim iza la absorción en el aparato gastrointestinal . Como resultado, el agente terapéutico puede alcanzar la circulación sistémica en un período sustancialmente más corto y a una concentración sustancialmente mayor q ue la administración oral trad icional (por ejemplo, com primido).

Además, las composiciones de la presente invención ofrecen ventajas respecto de las composiciones para administración oral q ue no contienen el pol ímero hidrofílico y alcal inizador descritos en la presente . En particu lar, porq ue el pol ímero h idrofílico y el alcalinizador de las com posiciones de la presente invención pueden ayudar a incrementar la solubilidad del agente activo ya que el pH aumenta a pH 10 en una matriz polimérica hidratada para mejorar el perfil de liberación del producto, el agente terapéutico llega a la circulación sistémica en u n período sustancialmente más corto (por ejemplo, q ue red uce el tiempo de comienzo de la actividad terapéutica ) y a una concentración sustancialmente mayor que con las composiciones para ad ministración oral q ue no contienen el alcalinizador.

Las com posiciones de la presente invención tienen particu lar utilidad en el área de la terapéutica humana y veterinaria . En general , las dosis administradas serán efectivas para liberar concentraciones picomolares a micromolares del agente activo en el sitio apropiado.

La adm inistración de las com posiciones de la presente i nvención con preferencia se l leva a cabo por med io de los modos aceptados de adm inistración oral de sólidos.

Los siguientes ejemplos son entendidos solamente a modo de ilustración, no pretenden limitar el alcance de la invención. Los contenidos de todas las patentes U.S. y otras referencias mencionadas en esta solicitud se incorporan en la presente como referencia en su totalidad.

Ejemplos Se evaluaron varios sistemas de matrices poliméricas para desarrollar un comprimido de liberación controlada comprimido una vez por día para el Compuesto 1, que tiene poca solubilidad acuosa (~<0,1 mg/ml a aproximadamente 37 °C) y otros fármacos débilmente ácidos con propiedades similares (por ejemplo ¡ndometacina, cetoprofeno y naproxeno). Se prepararon una serie de formulaciones usando varios tipos de matrices de comprimido para controlar la liberación del fármaco a una velocidad constante de modo que se liberó un mínimo de aproximadamente 70% del fármaco en aproximadamente 7-9 horas (liberación rápida: FR) y aproximadamente 10-12 horas (liberación lenta: SR). Los polímeros hidrof ílicos, que incluyen óxido de polietileno (PEO) y hidroxipropilmetilcelulosa (HMPC); y alcalinizadores, que incluyen arginina HCI, carbonato de calcio y óxido de magnesio se utilizaron como los principales componentes de la formulación para estas formas de dosis de liberación controlada. Los excipientes farmacéuticos comúnmente usados se utilizaron en las formulaciones generales, que incluyen: AVICEL® PH 102, Lactosa Fastflo usados solos o en combinación como diluyente de las formulaciones. Se usó talco como un deslizante y estearato de magnesio como un lubricante en las formulaciones.

No se usó un proceso de granulación húmeda para obtener las formulaciones del Compuesto 1 ya que el Compuesto 1 es sensible a la humedad.

El formato de envase usado para envasar los comprimidos del núcleo para ambas formulaciones fueron frascos de HDPE blancos redondos de 75 ce con lata de 2 gm de desecante y cierre de seguridad con sellado por inducción.

Se prepararon veinticinco formulaciones diferentes para un comprimido de 50 mg de liberación controlada (CR) con un peso de 600-650 mg. El tamaño del lote de la formulación fue aproximadamente 50-100 comprimidos. Las concentraciones de la dosis se refieren a la cantidad de ácido libre del Compuesto 1 , sal de potasio, indometacina, cetoprofeno o naproxeno. Los detalles de las formulaciones se sintetizan en las siguientes Tablas.

Ejemplo 1 Ingrediente % p/p Sal de potasio de [4-(6-fluoro-7- 8,25 metilamino-2,4-dioxo-1 ,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il)-fenil]-5-cloro-tiofen-2-il-sulfonilurea Celulosa microcristalina (AVICEL® PH 20,8 102) Lactosa fast fio 26,44 METHOCEL , M K4M 1 5,0 Carbonato de calcio 20,0 Óxido de magnesio 8,0 Talco 1 ,0 Estearato de magnesio 0,5 Ejemplo 2 Ingrediente % p/p Sal de potasio de [4-(6-fluoro-7- 8,25 metilamino-2,4-dioxo-1 ,4— dihidro— 2H-qu¡nazolin-3-il)-fenil]-5-cloro-tiofen-2-il-sulfonilurea Lactosa fast fio 23,25 METHOCEL K4 26,00 Pol ímero PEO(POLIOX I M WSR 1 105) 18,00 Bicarbonato de sodio 20,00 Monohidrato de ácido cítrico 3,00 Talco 1 ,00 Estearato de magnesio 0,5 Ejemplo 3 Ingrediente % p/p Sal de potasio de [4-(6-fluoro-7- 8,25 metilamino-2,4-dioxo-1 ,4— dihidro— 2H-quinazolin-3-H)-fenil]-5-cloro-tiofen-2-il-sulfonilurea Lactosa fast fio 34,25 METHOCEL ' M K4M 20,0 Pol ímero PEO (POLIOX I M WSR 1 105) 18,0 Bicarbonato de sodio 1 5,0 Monohidrato de ácido cítrico 3,0 Talco 1 ,0 Estearato de magnesio 0,5 Ejemplo 4 Ingrediente %p/p Sal de potasio de [4-(6-fluoro-7-metilamino-2,4-dioxo-1 ,4-dihidro- 8,25 2H-qu¡nazolin-3-M)-fenil]-5-cloro-tiofen-2-il-sulfonilurea Celulosa microcristalina (AVICEL® PH 102) 25,8 Lactosa fast fio 30,44 METHOCEL , M K4M 18,00 Arginina HCI 1 ,00 Talco 15,00 Estearato de magnesio 1 ,00 Ejemplo 5 Nombre del ingrediente %p/p Sal de potasio de [4-(6-fluoro-7- 8,25 metilamino-2,4-dioxo-1 ,4-dihidro- 2H-quinazolin-3-il)-fenil]-5-cloro- tiofen-2-il-sulfonilurea Celulosa microcristalina (AVICEL® 5,8 PH 1 02) Lactosa fast fio 19,45 METHOCEL , M K4M 25,0 Ethocel 20 10,0 Carbonato de calcio 20,0 Oxido de magnesio 10,0 Talco 1 ,0 Estearato de magnesio 0,5 Ejemplo 6 Ingrediente % p/p Sal de potasio de [4-(6-fluoro-7-metilamino- 8,25 2,4-dioxo-1 ,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il)- fenil]-5-cloro-tiofen-2-il-sulfonilurea Celulosa microcristalina (AVICEL® PH 102) 25,24 METHOCEL K4M 25,0 METHOCEL K100M 5,0 Carbonato de calcio 22,0 Bicarbonato de sodio 5,0 Óxido de magnesio 8,0 Talco 1 ,0 Estearato de magnesio 0,5 Ejemplo 7 Ingrediente % p/p Sal de potasio de [4-(6- fluoro-7 -metilamino- 7,7 2,4-dioxo-1 ,4-dihidro-2H — quinazolin— 3— il)— fenil]— 5— cloro— tiofen— 2— il-¦sulfonilurea Celulosa microcristalina (AVICEL® PH 1 02) 18,0 Lactosa fast fio 29,8 Carbopol 71 G 33,0 Arginina HCI 10,0 Talco 1 ,0 Estearato de magnesio 0,5 Ejemplo 8 Ingrediente % p/p Sal de potasio de [4-(6-fluoro-7- -metilamino- 8,25 2,4-dioxo-1 ,4-dihidro-2H — quinazolin-3— il)-fenil]— 5— cloro-tiofen— 2— il- -sulfonilurea Celulosa microcristalina (AVICEL® PH 102) 28,80 Lactosa fast fio 24,44 Monoestearato de glicerilo 1 5,0 Alcohol cetostearílico 20,0 PEG 3350 2,0 Hidroxianisol butilado 0,005 Talco 1 ,0 Estearato de magnesio 0,5 Ejemplo 9 Ingrediente % p/p Sal de potasio de [4-(6-fluoro-7-metilamino- 8,25 2,4-dioxo-1 ,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il)-fenil]-5-cloro-tiofen-2-il-sulfonilurea Celulosa microcristalina (AVICEL® PH 102) 20,8 Lactosa fast fio 31 ,44 METHOCEL i M K4M 10,0 Carbonato de calcio 20,0 Óxido de magnesio 8,0 Talco 1 ,0 Estearato de magnesio 0,5 Ejemplo 10 Ingrediente % p/p Sal de potasio de [4-(6-fluoro-7- 8,25 metilamino-2,4-dioxo-1 ,4- dihidro-2H-quinazolin-3-il)-fenil]-5- cloro-tiofen-2-il-sulfonilurea Celulosa microcristalina (AVICEL® PH 25,8 102) Lactosa fast fio 34,44 METHOCEL I M K4M 1 5,0 Fosfato dibásico de sodio anhidro 1 5,0 Talco 1 ,0 Estearato de magnesio 0,5 Ejemplos 1 1-13 Ejemplo 1 1 Ejemplo Ejemplo 12 13 Ingrediente % p/p % p/p % p/p Indometacina 10,0 0,0 0,0 cetoprofeno 0,0 10,0 0,0 Naproxeno 0,0 0,0 10,0 Celulosa microcristalina (AVICEL® 20,80 20,80 20,80 PH 1 02) Lactosa fast fio 21,70 21,70 21,70 METHOCELIM K4M 15,00 15,00 15,00 Carbonato de calcio 20,00 20,00 20,00 Óxido de magnesio 8,00 8,00 8,00 HPC EXF 1,00 1,00 1,00 Goma de xantano 2,00 2,00 2,00 Talco 1.0 1,0 1,0 Estearato de magnesio 0,5 0,5 0,5 Ejemplos 14-16 Ejemplo 14 Ejemplo Ejemplo 15 16 Ingrediente % p/p % p/p % p/p Indometacina, 10,0 0,0 0,0 cetoprofeno 0,0 10,0 0,0 Naproxeno 0,0 0,0 10,0 Celulosa microcristalina 20,80 20,80 20,80 (AVICEL® PH 102) Lactosa fast fio 21,70 21,70 21,70 METHOCEL K4M 15,00 15,00 15,00 Fosfato de calcio dibásico 20,00 20,00 20,00 Óxido de magnesio 8,00 8,00 8,00 HPC EXF 1,00 1,00 1,00 Goma de xantano 2,00 2,00 2,00 Talco 1,00 1,00 1,00 Estearato de magnesio 0,50 0,5 0,5 Ejemplos 17-19 Ejemplo 17 Ejemplo Ejemplo 18 19 Ingrediente % p/p % p/p % p/p Indometacina 10,0 0,0 0,0 cetoprofeno 0,0 10,0 0,0 Naproxeno 0,0 0,0 10,0 Celulosa microcristalina 20,80 20,80 20,80 (AVICEL® PH 102) Lactosa fast fio 29,70 29,70 29,70 Polímero PEO (POLIOX,M WSR 10,00 10,00 10,00 1105) Carbonato de calcio 20,00 20,00 20,00 Óxido de magnesio 8,00 8,00 8,00 Talco 1,00 1,00 1,00 Estearato de magnesio 0,50 0,50 0,50 Ejemplos 20-22 Ejemplo 20 Ejemplo Ejemplo 21 22 Ingrediente %p/p %p/p %p/p Indometacina 10,0 0,0 0,0 cetoprofeno 0,0 10,0 0,0 Naproxeno 0,0 0,0 10,0 Polímero PEO (POLIOXrM WSR 20,00 20,00 20,00 1105) Lactosa fast flo 19,45 19,45 19,45 METHOCELIM K4M 27,80 27,80 27,80 Fosfato de calcio dibásico 21,25 21,25 21,25 Talco 1,00 1,00 1,00 Estearato de magnesio 0,50 0,50 0,50 Ejemplos 23-25 Ejemplo 23 Ejemplo Ejemplo 24 25 Nombre del ingrediente %p/p %p/p %p/p Indometacina 10,0 0,0 0,0 cetoprofeno 0,0 10,0 0,0 Naproxeno 0,0 0,0 10,0 Celulosa microcristalina (AVICEL® 20,80 20,80 20,80 PH 102) Lactosa fast flo 29,70 29,70 29,70 Polímero PEO (POLIOX,M WSR 10,00 10,00 10,00 1105) Fosfato de calcio dibásico 20,00 20,00 20,00 Óxido de magnesio 8,00 8,00 8,00 Talco 1,00 1,00 1,00 Estearato de magnesio 0,50 0,50 0,50 Preparación Los comprimidos que contenían una cantidad apropiada de un ingrediente activo (aproximadamente 8 a 10% en base al peso total del comprimido) se prepararon por medio de un método apropiado. Por ejemplo, los comprimidos que contenían 50 mg de [4-(6-fluoro-7-metilamino-2,4-dioxo-1 ,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il)-fenil]-5-cloro-tiofen-2-il-sulfonilurea ácida (equivalente a 53,65mg de sal potásica) se preparan usando un método de compresión directo. Los ingredientes que incluían la sustancia farmacológica, alcalinizadores, polímeros y aglutinantes se mezclan. Luego se combinan el deslizante y el lubricante con la mezcla. A esto le sigue la compresión usando una máquina de fabricación de comprimidos giratoria.

Procedimiento de la prueba de disolución Se realizaron pruebas de disolución usando un aparato USP 3 (VanKel Bio Dis o equivalente) con 36 recipientes. Se ensayaron seis comprimidos pesados en forma individual en un medio ácido (250 mL de 0,5% de Tween 80 en HCI 0,1 N) durante 1 ó 2 horas y luego en una solución de fosfato de sodio 50 mM (pH = 7,4; 250 mL) durante hasta 12 horas a menos que se indique otra cosa. La temperatura del medio de disolución y la velocidad de agitación se mantuvieron a 37,0 °C (± 0,5 °C) y 1 5 dpm, respectivamente. La concentración del agente activo en las muestras recolectadas en cada punto de tiempo se determinó por HPLC en fase inversa usando una columna C18i (Thermo BDS Hypersil 5 pm, 150 mm * 4,6 mm) y un detector UV a 248 nm.

Robustez en ácido Se recolectaron los perfiles de disolución de los comprimidos del Compuesto 1 en condiciones de pH diferentes: ( 1 ) 2 horas en medio ácido (pH 1 ,2) antes de cambiar a un buffer (pH 7,4); (2) exposición prolongada en medio ácido durante 4 horas antes de la exposición al buffer de pH 7,4; y (3) en medio buffer de pH 7,4, sin exposición previa al medio ácido. Los resultados para el Ejemplo 1 y Ejemplo 2 se proporcionan en las Figuras 3A y 3B, respectivamente.

Para ejemplo 2, la exposición en buffer de pH 7,4 durante 20 horas llevó a 104% de fármaco liberado en las primeras 2 horas. Esto puede deberse a la mayor solubilidad del Compuesto 1 a pH 7,4 y se disuelve antes que el polímero de control de velocidad esté completamente funcional o hidratado. La exposición en pH 1 ,2 (ácido) durante 4 horas seguido por el buffer de pH 7,4 o exposición en buffer de pH 5,0 durante 2 horas seguido por pH 7,4 dio como resultado perfiles de disolución que fueron similares a los obtenidos con las condiciones del medio de disolución estándar (pH 1 ,2 (ácido) durante 2 horas seguido por buffer de pH 7,4). Como el pH fisiológico del estómago varía de aproximadamente 1 ,2 a 5,0, la formulación se considera robusta respecto de la variación del pH en el ambiente del estómago.

La exposición prolongada en medio ácido d urante hasta cuatro horas seguida por amortiguador de pH 7,4 no afectó adversamente el perfil de liberación in vitro pa ra las formulaciones analizadas.

Estabilidad de la formulación Los resultados de estabilidad para la d isolución se proporcionan en las Fig uras 4A y 4B para la estabilidad de los Ejemplos 1 y 2.

Los perfiles de disolución , aspecto físico, potencia , sustancia relacionada , humedad y dureza fueron aceptables después del almacenam iento a 40 °C/75% de H R hasta 3 meses. Los perfiles de li beración de d isolución para las formulaciones de liberación lenta también fueron aceptables. Además, también se analizó el resto de la matriz del comprimido hinchado proveniente de la d isolución pa ra determinar el contenido de fármaco y los resultados confirma ron q ue se obtuvo un % de recuperación de entre 90-1 1 0% del Compuesto 1 para todas las form ulaciones.

Comparación de los perfiles de disolución para las formulaciones por compresión d irecta versus compactacíón con rodillo De modo similar, el Ejemplo 1 (SR) y el Ejemplo 2 (FR) se prepararon por el proceso de compresión directo y compresión con rodillo. Sus perfiles de disolución comparativos se proporcionan en la Fig ura 5.

Todas las publicaciones y solicitudes de patente mencionadas en esta memoria descriptiva se incorporan en la presente como referencia como si cada publicación o solicitud de patente ind ividual se i nd icara en forma específica e individual que está incorporad como referencia. Si bien la precedente invención se ha descrito en algún detalle a modo de ilustración y ejemplo con fines de claridad de comprensión, será evidente para los expertos en la técnica que a la luz de las enseñanzas de esta invención se pueden realizar ciertos cambios y modificaciones a estas sin apartarse del espíritu o alcance de las reivindicaciones anexas.

Claims (30)

REIVI NDICACIONES

1 . Una composición farmacéutica sólida para la liberación controlada de un agente activo en el tracto gastrointestinal, que comprende: (a) al menos un agente activo ácido con una solubilidad de menos de alrededor de 0,3 mg/ml en una solución acuosa a un pH de -cómo máximo - alrededor de la pKa del agente activo ácido a una temperatura de alrededor de 37 °C, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; (b) al menos un polímero hidrófilo; y (c) al menos un alcalinizador; en donde la composición reduce la evacuación del estómago; y provee al menos alrededor del 70% de liberación del agente activo durante un período de tiempo de entre alrededor de 7 y alrededor de 12 horas después de la administración oral

2. La composición sólida de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde la solubilidad de dicho agente activo o una de sus sales farmacéuticamente aceptables es inferior a alrededor de 0,2 mg/ml en una solución acuosa a un pH de -cómo máximo- alrededor de la pKa del agente activo ácido a una temperatura de alrededor de 37 °C.

3. La composición sólida de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde la solubilidad de dicho agente activo o una de sus sales farmacéuticamente aceptables es inferior a alrededor de 0, 1 mg/ml en una solución acuosa a un pH de - cómo máximo - alrededor de la pKa del agente activo ácido a una temperatura de alrededor de 37 °C.

4. La composición sólida de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la composición provee un perfil de liberación del orden de casi cero, independiente de un rango de pH de alrededor de 1 hasta alrededor de 7,4.

5. La composición sólida de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el agente activo tiene una solubilidad de menos de alrededor de 0,1 mg/ml en una solución acuosa a un pH de alrededor de 1 hasta alrededor de 6,8.

6. La composición sólida de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el agente activo tiene la fórmula (I): (") en donde: R1 se selecciona del grupo que consiste de H, halógeno, -OH, alquilo Ci_io y alquilamino Ci_6; y X se selecciona del grupo que consiste de: F e I.

7. La composición sólida de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el agente activo es sal [4-(6-fluoro-7-metilamino-2,4-dioxo-1 ,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il)-fenil]-5-cloro-tiofen-2-il-sulfonilurea potásica.

8. La composición sólida de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la cantidad de agente activo es de alrededor de 50 mg.

9. La composición sólida de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde la cantidad de polímero hidrófilo es inferior a alrededor del 27,8 % p/p de la composición.

1 0. La composición sólida de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde la cantidad de polímero hidrófilo varía entre alrededor del 27,8 % p/p y alrededor del 15% p/p de la composición total.

1 1 . La composición sólida de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde el polímero hidrófilo tiene un peso molecular promedio entre alrededor de 0,82 y alrededor de 9 x 1 05 Daltons.

12. La composición sólida de acuerdo con la reivindicación 1 1 , en donde dicho al menos un polímero hidrófilo es una combinación de polímeros hidrófilos.

13. La composición sólida de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde el polímero hidrófilo se selecciona del grupo que consiste de un éter de celulosa, óxido de polietileno, ácido acrílico, y combinaciones de los m ismos .

14. La composición sólida de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde el éter de celulosa es METHOCEL™ K4M o K100M.

1 5. La composición sólida de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde el óxido de polietileno es POLYOX™ WSR 1 1 05.

16. La composición sólida de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde el alcalinizador se selecciona del grupo que consiste de carbonato de calcio, óxido de magnesio, bicarbonato de sodio y arginina y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

1 7. La composición sólida de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde la cantidad total de alcalinizador es de alrededor del 5% en peso hasta alrededor de 50% en peso de la composición total.

18. La composición sólida de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde la cantidad total de alcalinizador es de alrededor del 1 5% en peso hasta alrededor de 30% en peso de la composición total.

19. La composición sólida de acuerdo con la reivindicación 1 8, en donde el porcentaje en peso combinado del alcalinizador es superior o igual al porcentaje en peso del agente activo.

20. La composición sólida de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde la proporción en peso de dicho alcalinizador respecto de dicho polímero hidrófilo es de alrededor de 0,9 hasta alrededor de 0,69.

21 . La composición sólida de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde dicha composición comprende de alrededor del 7,6% p/p hasta alrededor del 8,9 % p/p del agente activo; de alrededor del 27,8% p/p hasta alrededor del 15% p/p del polímero hidrófilo; y de alrededor del 15% p/p hasta alrededor del 30% p/p del alcalinizador de la composición total.

22. La composición sólida de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde la composición provee al menos alrededor del 70% de liberación del agente activo entre alrededor de 7 y alrededor de 9 horas después de la administración oral.

23. La composición sólida de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde la composición provee al menos alrededor del 70% de liberación del agente activo entre alrededor de 10 y alrededor de 12 horas después de la administración oral.

24. La composición sólida de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde la composición es una tableta de matriz sin desintegración.

25. La composición sólida de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde la composición es una tableta de matriz de desintegración lenta.

26. La composición sólida de acuerdo con la reivindicación 1 , que comprende, además, un sistema amortiguador seleccionado de al menos uno o una combinación de alcalinizadores y ácido cítrico.

27. La composición sólida de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde la composición es una tableta de flotamiento.

28. Un método para tratar un trastorno cardiovascular en un sujeto que lo necesita, en donde dicho método comprende: administrar a dicho sujeto una composición de acuerdo con la reivindicación 1 .

29. El método de acuerdo con la reivindicación 28, en donde el trastorno cardiovascular es trombosis.

30. Un método para producir una tableta, que comprende: ( 1 ) producir una mezcla que comprende: (a) al menos un agente activo ácido débil con una solubilidad de menos de alrededor de 0, 1 pg/ml en una solución acuosa a un pH de -como máximo- alrededor de la pKa del agente activo ácido a una temperatura de alrededor de 37 °C, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; (b) al menos un polímero hidrófilo que no es instantáneamente soluble en los fluidos gástricos; y (c) un alcalinizador; en donde la composición reduce la evacuación del estómago; y provee al menos alrededor del 70% de li beración del agente activo durante un período de tiempo de entre alrededor de 7 y a lrededor de 1 2 horas después de la administración oral ; y (2) comprimir la mezcla para producir la tableta .