MXPA99002633A - Tratamiento medico - Google Patents
Tratamiento medicoInfo
- Publication number
- MXPA99002633A MXPA99002633A MXPA/A/1999/002633A MX9902633A MXPA99002633A MX PA99002633 A MXPA99002633 A MX PA99002633A MX 9902633 A MX9902633 A MX 9902633A MX PA99002633 A MXPA99002633 A MX PA99002633A
- Authority
- MX
- Mexico
- Prior art keywords
- compound
- formula
- pharmaceutically acceptable
- carrier
- cyclobutyl
- Prior art date
Links
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 title claims abstract description 21
- UNAANXDKBXWMLN-UHFFFAOYSA-N Sibutramine Chemical class C=1C=C(Cl)C=CC=1C1(C(N(C)C)CC(C)C)CCC1 UNAANXDKBXWMLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 18
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 74
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 18
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims abstract description 18
- 206010062060 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 208000009576 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 208000006575 Hypertriglyceridemia Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 8
- UWAOJIWUVCMBAZ-UHFFFAOYSA-N [1-[1-(4-chlorophenyl)cyclobutyl]-3-methylbutyl]-dimethylazanium;chloride Chemical compound Cl.C=1C=C(Cl)C=CC=1C1(C(N(C)C)CC(C)C)CCC1 UWAOJIWUVCMBAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 15
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 15
- 230000001603 reducing Effects 0.000 claims description 15
- 201000008739 coronary artery disease Diseases 0.000 claims description 13
- 230000000069 prophylaxis Effects 0.000 claims description 12
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 claims description 9
- 201000001320 atherosclerosis Diseases 0.000 claims description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 8
- 241000282412 Homo Species 0.000 claims description 7
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 claims description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N HCl Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 5
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 claims description 5
- DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 108010023302 HDL Cholesterol Proteins 0.000 claims 3
- 108010028554 LDL Cholesterol Proteins 0.000 claims 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 2
- 208000000325 Deficiency Disease Diseases 0.000 claims 1
- 238000008214 LDL Cholesterol Methods 0.000 abstract description 7
- 201000005577 familial hyperlipidemia Diseases 0.000 abstract 1
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N (3β)-Cholest-5-en-3-ol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 48
- 229940107161 Cholesterol Drugs 0.000 description 24
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 17
- 108060003412 GRP Proteins 0.000 description 16
- 102000015779 HDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 14
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 13
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 12
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 12
- 102000007330 LDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 10
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 10
- 229960004425 sibutramine Drugs 0.000 description 9
- 229960005303 Sibutramine hydrochloride monohydrate Drugs 0.000 description 7
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 7
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 4
- 238000010197 meta-analysis Methods 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 208000004981 Coronary Disease Diseases 0.000 description 3
- 210000000214 Mouth Anatomy 0.000 description 3
- 206010048214 Xanthoma Diseases 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 3
- 235000020828 fasting Nutrition 0.000 description 3
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-L 2,3-dihydroxybutanedioate Chemical class [O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 206010007554 Cardiac failure Diseases 0.000 description 2
- 210000004351 Coronary Vessels Anatomy 0.000 description 2
- 206010019280 Heart failure Diseases 0.000 description 2
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 2
- 229960003466 SIBUTRAMINE HYDROCHLORIDE Drugs 0.000 description 2
- 210000003491 Skin Anatomy 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000005712 crystallization Effects 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 2
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 2
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002459 sustained Effects 0.000 description 2
- 230000000699 topical Effects 0.000 description 2
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 2
- WQSACWZKKZPCHN-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(4-chlorophenyl)cyclobutyl]-3-methylbutan-1-amine Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C1(C(N)CC(C)C)CCC1 WQSACWZKKZPCHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002383 Angina pectoris Diseases 0.000 description 1
- 235000017060 Arachis glabrata Nutrition 0.000 description 1
- 240000005781 Arachis hypogaea Species 0.000 description 1
- 235000010777 Arachis hypogaea Nutrition 0.000 description 1
- 235000018262 Arachis monticola Nutrition 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate dianion Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010007541 Cardiac disease Diseases 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N D-Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 206010012378 Depression Diseases 0.000 description 1
- 208000002705 Glucose Intolerance Diseases 0.000 description 1
- 229960002989 Glutamic Acid Drugs 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000010125 Myocardial Infarction Diseases 0.000 description 1
- 210000003928 Nasal Cavity Anatomy 0.000 description 1
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010061536 Parkinson's disease Diseases 0.000 description 1
- 206010034636 Peripheral vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 229940066842 Petrolatum Drugs 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- 210000002381 Plasma Anatomy 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H Tricalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 208000001072 Type 2 Diabetes Mellitus Diseases 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012042 active reagent Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000489 anti-atherogenic Effects 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 201000000351 arcus senilis Diseases 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 230000003925 brain function Effects 0.000 description 1
- -1 bromohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 230000000875 corresponding Effects 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N fumaric acid Chemical class OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000001030 gas--liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 201000002406 genetic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 201000010238 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M laurate Chemical class CCCCCCCCCCCC([O-])=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 108010022197 lipoprotein cholesterol Proteins 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 239000003883 ointment base Substances 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 235000019809 paraffin wax Nutrition 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 235000020232 peanut Nutrition 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 230000000207 pro-atherogenic Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged Effects 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 238000000611 regression analysis Methods 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing Effects 0.000 description 1
- 229920003002 synthetic resin Polymers 0.000 description 1
- 239000000057 synthetic resin Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000001131 transforming Effects 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 235000020852 very low calorie diet Nutrition 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
Abstract
La presente invención se refiere:consiste en un compuesto de la fórmula I (Ver Fórmula) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la cual TR1 y R2 son, independientemente, H o metilo (por ejemplo, clorhidrato de N,N-dimetil-1-[1-(4-clorofenil)ciclobutil)-3-metil butilamina, opcionalmente en la forma de su monohidrato) que se utiliza para reducir los niveles de lípidos y/o para incrementar la proporción de colesterol HDL:LDL en humanos, por ejemplo, en humanos que presentan hiperlipidemia, hipercolesterolemia o hipertrigliceridemia.
Description
TRATAMIENTO MEDICO
Esta invención se refiere a un método de mejoramiento de los niveles lipidíeos en el cuerpo humano Las complicaciones de aterosclerosis, como puede ser el infarto al miocardio, choque y enfermedad vascular periférica son una causa principal de mortalidad y morbosidad. Además, la calidad de vida de millones de personas se ve afectada de manera adversa por angina y deficiencia cardiaca causada por enfermedades coronarias del corazón. La hiperlipidemia a sido asociada con un riesgo incrementado de desarrollo de estas condiciones. Por esta razón, es deseable comprende la etiología de la hiperlipidemia y desarrollar tratamientos efectivos para este estado. La hiperlipidemia ha sido definida como niveles de colesterol y triglicéridos en plasma que exceden los niveles "normales" (95 percentil de los niveles de la población general) . Sin embargo, el nivel de colesterol ideal es mucho menor que el nivel normal de la población general. Gran cantidad de personas tienen niveles de colesterol superiores al ideal (hipercolesterolemia) y, por tanto, se encuentran en un alto riesgo de enfermedad de las arterias coronarias (CAD) . Es sabido que la reducción del nivel de colesterol en estas personas es muy efectiva en la reducción del riesgo de CAD. La hipertrigliceridemia también puede estar involucrada en la aterosclerosis y puede, en casos extremos, causar pancreatitis que potencialmente amenaza la vida. Existen diversas formas en las cuales el tratamiento de personas con niveles elevados de lípidos puede ser benéfico. Estas incluyen la reducción del nivel total de colesterol, la reducción del nivel total de triglicéridos y el incremento en la proporción del colesterol lipoproteína de alta densidad (HDL) a colesterol de lipoproteína de baja densidad (LDL) . Este último mejoramiento es importante debido a que existe evidencia que el LDL es proaterogénico y el HDL es anti- aterogénico de manera que el incremento en la proporción HDL: LDL proporciona un grado de protección contra aterosclerosis y CAD. La hiperlipidemia puede surgir a través de un trastorno genético, como resultado de otros estados médicos o influencias ambientales, o una combinación de estos factores. De manera sorprendente, ahora se ha encontrado que la administración de ciertos compuestos aril ciclobutilaquilamino es efectiva en la reducción de los niveles de lípidos, particularmente los niveles de colesterol ,y triglicéridos. Por consiguiente, la presente invención proporciona un método para la profilaxis y/o tratamiento de hiperlipidemia, hipercolesterolemia o hipertrigliceridemia, que consiste en la administración, a un humano en necesidad del mismo, de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I .
CH,
incluidos los enantiómeros y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en la cual R1 y R2 son, independientemente, H o metilo, junto con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable.
El método también puede ser utilizado para la profilaxis de aterosclerosis, deficiencia cardiaca coronaria y/o deficiencia de las arterias coronarias en humanos en riesgo de desarrollar estos estados.
La preparación y uso de los compuestos de la fórmula I, como puede ser N,N-dimetil-l- [1- (4-clorofenil) ciclobutil] -3-metilbutilamina (o N-{1- [1- (4-clorofenil) -ciclobutil] -3-metilbutil}-N,N-dimetilamina y las sales del mismo, en el tratamiento de la depresión se describe en la especificación de la Patente Británica 2098602. El uso de los compuestos de la fórmula I como N,N-dimetil-l- [1- (4-clorofenil) ciclobutil] -3-metilbutilamina y las sales del mismo , en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson se describe en la Patente Europea No. 282206. El uso de N, N-dimetil-1- [1- (4-clorofenil) ciclobutil] -3-metilbutilamina y las sales del mismo en el tratamiento de los trastornos de la función cerebral se describe en la Patente Estadounidense 4939175. El uso del clorhidrato de N,N-dimetil-l- [1- (4-clorofenil) ciclobutil] -3-metilbutilamina en el tratamiento de la obesidad se describe en la Patente Europea No. 397831. Una forma particularmente preferida de este compuesto es el clorhidrato de N,N-dimetil-l- [1- (4-clorafenil) ciclobutil] -3-metilbutilamina monohidratado (clorhidrato de sibutramina monohidratado) que se describe en la Patente Europea No. 230742. El uso de N,N-dimetil-l- [1- (4-clorofenil) ciclobutil] -3-metilbutilamina y las sales del mismo para mejorar la tolerancia de los humanos a la glucosa que presenten Dañada la Tolerancia a la Glucosa o Diabetes Mellitus no Insulino Dependiente se describe en la solicitud PCT publicada WO 95/20949. Los expertos en la técnica apreciarán que los compuestos de la fórmula I pueden existir como sales con ácidos farmacéuticamente aceptables. Los ejemplos de estas sales incluyen clorhidratos, bromohidratos, sulfatos, metansulfonatos, nitratos, maleatos, acetatos, citratos, fumaratos, tartratos [por ejemplo, (+) -tartratos, (-)-tartratos o mezclas de los mismos incluidas las mezclas racémicas], succinatos, benzoatos y sales con aminoácidos, como ácido glutámico. Los compuestos de la fórmula I y sus sales pueden existir en la forma de solvatos (por ejemplo, hidratos) . Los expertos en la técnica apreciarán que los compuestos de la fórmula I contienen un centro quiral. Cuando un compuesto de la fórmula I contiene un solo centro quiral puede existir en dos formas enantioméricas. La presente invención incluye el uso de los enantiómeros individuales y mezclas de los enantiómeros. Los enantiómeros pueden ser resueltos por los métodos conocidos por los expertos en la técnica, por ejemplo por formación de sales diasteroisoméricas o complejos que puedan ser separados, por ejemplo, por cristalización; a través de la formación de derivados diasteroisoméricos que puedan ser separados, por ejemplo, por cristalización, cromatografía gas-líquido o líquida; la reacción selectiva de un enantiómero con un reactivo específico del enantiómero, por ejemplo, oxidación o reducción enzimática, seguida por separación de los enantiómeros modificados y no modificados; o cromatografía gas líquido o líquida en un medio quiral, por ejemplo en un soporte quiral, por ejemplo sílice con un ligando quiral unido o en presencia de un solvente quiral. Se apreciará que donde el enantiómero deseado se convierte en otra entidad química por uno de los procedimientos de separación antes mencionados, se requiere otro paso para liberar la forma enantiomérica deseada. De otra manera, los enantiómeros específicos pueden ser sintetizados por síntesis asimétrica utilizando los reactivos ópticamente activos, sustratos, catalizadores o solventes, o convirtiendo uno de los enantiómeros en otro por transformación asimétrica. Los compuestos específicos de la fórmula I son N,N-dimetil-1- [1- (4-clorofenil) ciclobutil] -3-metilbutila ina, N-{1- [1- (4-clorofenil-ciclobutil] -3-metilbutil}-N-metilamina, y 1- [1- (4-clorofenil) ciclobutil] -3-metilbutilamina incluidos los racematos, enantiómeros individuales y mezclas de los mismos, y las sales farmacéuticamente aceptables de estos. Un compuesto preferido de la fórmula I es N,N-dimetil-l- [1- (4-clorofenil) ciclobutil] -3-metilbutilamina o una sal del mismo, por ejemplo, la sal clorhidrato. Una forma preferida de este clorhidrato es su monohidrato. El compuesto de la fórmula I puede ser administrado en cualquiera de las formas de dosificación farmacéutica conocidas. La cantidad del compuesto que será administrado dependerá de diversos factores que incluye la edad del paciente, la severidad del estado y la historia medica anterior del paciente y siempre será de acuerdo con la discreción del medico que lo administre, pero generalmente se considera que la dosificación del compuesto para ser administrado será en el rango de 0.1 a 50 mg, de preferencia 1 a 30 mg por día proporcionado en una o más dosis. Las formas de dosificación oral son las composiciones preferidas para uso en la presente invención, y estas son las formas farmacéuticas conocidas para esta administración, por ejemplo tabletas, cápsulas, granulos, jarabes, y suspensiones acuosas u oleosas. Los excipientes utilizados en la preparación de estas composiciones son los excipientes conocidos en la técnica de la farmacia. Las tabletas pueden ser preparadas a partir de una mezcla del compuesto activo con materiales de carga, por ejemplo fosfato de calcio; agentes desintegrantes, por ejemplo almidón de maíz; agentes lubricantes, por ejemplo estearato de magnesio; aglutinantes, por ejemplo celulosa microcristalina o polivinilpirrolidona y otros ingredientes opcionales conocidos en la técnica para permitir el tableteo de la mezcla por los métodos conocidos. Es posible, si se desea, recubrir las tabletas utilizando los métodos y excipientes conocidos los cuales pueden incluir recubrimiento entérico utilizando, por ejemplo, ftalato de hidroxipropilmetilceluosa. Las tabletas pueden ser formuladas en una forma conocida por los expertos en la técnica, de manera que se pueda obtener una liberación sostenida de lor compuestos de la presente invención. Estas tabletas pueden, si se desea, ser provistas con recubrimientos entéricos por los métodos conocidos, por ejemplo mediante el uso de acetato ftalato de celulosa. De la misma manera, las cápsulas, por ejemplo, cápsulas de gelatina dura o blanda, que contengan el compuesto activo con o sin excipientes adicionados, pueden ser preparadas por los métodos conocidos y, si se desea, provistas con recubrimientos entéricos en una forma conocida. El contenido de la cápsula puede ser formulada utilizando los métodos conocidos para proporcionar liberación sostenida del compuesto activo. Las tabletas y cápsulas pueden convenientemente cada una contener de 1 a 50 mg del compuesto activo. Otras formas de dosificación para la administración oral incluyen, por ejemplo, suspensiones acuosas que contengan el compuesto activo en un medio acuoso en presencia de un agente de suspensión no tóxico como carboximetilcelulosa de sodio, y suspensiones oleosas que contengan un compuesto de la presente invención en un aceite vegetal adecuado, por ejemplo aceite de cacahuate. El compuesto activo puede ser formulado en granulos con o sin excipientes adicionales. Los granulos pueden ser ingeridos directamente por el paciente o estos pueden ser adicionados a un portador líquido adecuado (por ejemplo, agua) antes de la ingestión. Los granulos pueden contener desintegrantes, por ejemplo un par efervescente formado de un ácido y una sal carbonato o bicarbonato para facilitar la dispersión en el medio líquido.
Los compuestos de la fórmula I terapéuticamente activos pueden ser formulados en una composición que el paciente mantenga en su boca para que el compuesto activo sea administrado a través de la mucosa de la boca. Las formas de dosificación adecuadas para la administración rectal son las formas farmacéuticas conocidas para esta administración, por ejemplo, supositorios con manteca de cacao o bases de polietilen glicol. Las formas de dosificación adecuadas para la administración parenteral son las formas farmacéuticas conocidas para esta administración, por ejemplo suspensiones estériles o soluciones estériles en un solvente adecuado. Las formas de dosificación para la administración tópica pueden contener una matriz en la que los compuestos farmacológicamente activos de la presente invención sean dispersados de manera que los compuestos sean mantenidos en contacto con la piel para administrar los compuestos por vía transdérmica. Una composición transdérmica adecuada puede ser preparada mezclando el compuesto farmacéuticamente activo con un vehículo tópico, como puede ser un aceite mineral, petrolato y/o una cera, por ejemplo cera de parafina o cera de abejas, junto con un acelerante transdérmico potencial, como puede ser dimetilsulfóxido o propilen glicol. De otra manera, los compuestos activos pueden ser dispersados en una crema, gel o base de ungüento farmacéuticamente aceptable. La cantidad del compuesto activo contenido en una formulación tópica debe ser tal que una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto sea suministrada durante el periodo de tiempo para el cual la formulación tópica esta propuesta para permanecer sobre la piel. El compuesto terapéuticamente activo de la fórmula I puede ser formulado en una composición que se disperse como un aerosol en la cavidad oral o nasal de los pacientes. Estos aerosoles pueden ser administrados a partir de un envase bomba o a partir de un envase presurizado que contenga un propelente volátil. Los compuestos terapéuticamente activos de la fórmula I utilizados en el método de la presente invención también pueden ser administrados por infusión continua a partir de una fuente externa, por ejemplo por infusión intravenosa o a partir de una fuente del compuesto colocada dentro del cuerpo. Las fuentes internas incluyen depósitos implantados que contengan el compuesto que va a ser introducido, el cual se libera continuamente, por ejemplo, por osmosis y los implantes que pueden ser (a) líquidos como una suspensión oleosa del compuesto que va a ser introducido, por ejemplo en la forma de un derivado muy escasamente soluble en agua, como puede ser una sal dodecanoato o un éster lipofílico, o (b) sólida en la forma de un soporte implantado, por ejemplo de una resina sintética o material ceroso, para el compuesto que va a ser introducido. El soporte puede ser un solo cuerpo que contenga todo el compuesto o una serie de diferentes cuerpos que cada uno contenga parte del compuesto que va a ser administrado. La cantidad del compuesto activo presente en una fuente interna debe ser tal que una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto sea suministrada durante un periodo prolongado. En algunas formulaciones puede ser benéfico utilizar los compuestos de la presente invención en la forma de partículas de tamaño muy pequeño, por ejemplo como las obtenidas por molienda por energía de un fluido. En las composiciones de la presente invención el compuesto activo puede, si se desea, ser asociado con otros ingredientes farmacológicamente activos compatibles. La invención además proporciona el uso de un compuesto de la fórmula I CH3 I
incluidos los enantiómeros y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en la cual R1 y R2 son, independientemente, H o metilo, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de hiperlipidemia, hipercolesterolemia o hipertrigliceridemia.
En otro aspecto, la invención proporciona un composición farmacéutica para el tratamiento y/o profilaxis de hiperlipidemia, hipercolesterolemia o hipertrigliceridemia, que contenga un compuesto de la fórmula
I .
incluidos los enantiómeros y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en la cual R1 y R2 son, independientemente, H o metilo, junto con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable. La presente invención además proporciona un método para reducir los niveles de lípidos en el cuerpo humano, que comprende la administración de un compuesto de la fórmula I junto con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable a un humano en necesidad del mismo. De preferencia, el lípido es un colesterol o un triglicérido. La presente invención además proporciona un método para incrementar la proporción colesterol HDL a colesterol LDL en el cuerpo humano, que consiste en la administración de un compuesto de la fórmula I junto con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable, a un humano en necesidad del mismo.
La presente invención además proporciona el uso de un compuesto de la fórmula I en la fabricación de un medicamento para reducir los niveles de lípidos en el cuerpo humano. De preferencia, el lípido es un colesterol o un triglicérido. La presente invención además proporciona el uso de un compuesto de la fórmula I en la fabricación de un medicamento para la profilaxis de" atérosclerosis, enfermedad cardiaca coronaria y/o enfermedad de las arterias coronarias en humanos en riesgo incrementado debe desarrollar estos estados. La presente invención además proporciona el uso de un compuesto de la fórmula I en la fabricación de un medicamento para incrementar la proporción colesterol HDL a colesterol LDL en un cuerpo humano. La presente invención además proporciona una composición farmacéutica para reducir los niveles de lípidos en el cuerpo humano, que contiene una cantidad terapéuticamente de un compuesto de la fórmula I, junto con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable. De preferencia, el lípido es un colesterol o un triglicérido. La invención además proporciona una compuesto farmacéutica para la profilaxis de aterosclerosis, enfermedad coronaria cardiaca y/o enfermedad de las arterias coronarias en humanos en riesgo de desarrollar estos estados, que contiene una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I, junto con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable. La además proporciona una composición farmacéutica para incrementar la proporción colesterol HDL a colesterol LDL en el cuerpo humano, que contiene una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I junto ' con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable. Los compuestos de la fórmula I también tienen utilidad en el tratamiento de los estados asociados con niveles elevados de Lipo Proteína de Muy Baja Densidad (VLDL), Lipo Proteína De Densidad Intermedia (IDL) o LDL, como puede ser xantoma eruptivo, xantoma tuberoso, xantoma tendinoso y corneal arcus. La eficacia de los compuestos de la fórmula I en la reducción de los niveles de lípidos y el incremento en la proporción de colesterol HDL: LDL se ilustra mediante las siguientes pruebas clínicas. Los expertos en la técnica apreciaran que una dosis de 10 mg o una dosis de 15 mg de sibutramina en la forma de clorhidrato monohidratado es equivalente a 8.37 mg o 12.55 mg de sibutramina como base libre, respectivamente.
Prueba 1 En una prueba supervisada clínicamente, 485 pacientes de medio a moderadamente obesos fueron clasificados al azar para recibir placebo, clorhidrato de sibutramina mono hidratada (10 mg) o clorhidrato de sibutamina mono hidratada (15 mg) por vía oral una vez al día durante 12 meses. Reducciones estadísticamente significativas en los niveles de triglicéridos fueron observadas en los grupos de sibutramina en comparación con el placebo en el sexto mes.
* p<0.05, ** p<0.01 en comparación con el placebo. ^Sibutramina' significa clorhidrato de sibutramina monohidratada.
Prueba 2 En otra prueba clínicamente supervisada, 160 pacientes obesos, después de una dieta muy baja en calorías fueron clasificados al azar para recibir placebo o clorhidrato de sibutramina mono hidratada (10 mg) una vez al día durante 12 meses. Cambios estadísticamente significativos (p<0.05) para un número de variables de lípidos fueron observadas a favor del grupo sibutramina, como se ilustra en la tabla siguiente: Sibutramina' significa clorhidrato de sibutramina monohidratada. En pacientes obesos con niveles normales obesos con niveles normales de colesterol la sibutramina tendió a reducir los niveles de colesterol LDL e incrementar los niveles de colesterol HDL. Incrementos significativos en estas proporciones de colesterol HDL a colesterol total y colesterol HDL a LDL fueron observados.
Otros análisis de datos Un meta-análisis del perfil de lípidos con base en la pérdida de peso, y un análisis de regresión comparando pérdida de peso con los cambios en la variable co-morbides, se llevo a cabo sobre los datos a partir de 6 estudios clínicos en pacientes obesos en los cuales habían sido tomadas muestras en ayuno: resumen de los estudios de clorhidrato de sibutramina mono hidratada controlada por placebo, doble ciego con datos en ayuno.
los números correspondientes de pacientes pueden ser menos para una variable determinada debido a los valores faltantes.
Cada meta-análisis fue realizado tomando en cuenta los parámetros sobre el cambio en porcentaje para los lípidos a partir de la línea base hasta el punto final (LOCF) . Se presentan los datos para todas las dosis de clorhidrato de sibutramina monohidratada (1-30 mg) combinada, clorhidrato de sibutramina monohidratada '10 mg y 15 mg en comparación con el placebo, clasificados por todos los pacientes y aquellos que perdieron =5% y >10%. Los cambios en el riesgo para los pacientes que recibieron clorhidrato de sibutramina monohidratada quienes perdieron peso, es decir, con intervención farmacológica, fueron probados contra el grupo de todos los pacientes con placebo, es decir, sin intervención farmacológica, utilizando las mismas técnicas del meta análisis.
Resumen del cambio en porcentaje promedio a partir de la línea base para el punto final para las variables de lípidos en el meta-análisis de 6 estudios con lípidos en ayuno (análisis LOFC)
lSib' significa clorhidrato de sibutramina monohidratada.
a: con base en los pacientes con datos de triglicéridos (TG) y colesterol total (CHOL) valores de la línea base: placebo (mmol/1) : TG 1.7; CHOL 5.6; LDL 3.5; HDL 1.3 sib 1-30 mg (mmol/1) : TG 1.8; CHOL 5.6; LDL 3.6; HDL 1.3 sib 10 mg (mmol/1) : TG 1.7; CHOL 5.6; LDL 3.4; HDL 1.3 sib 15 mg (mmol/1) : TG 1.9; CHOL 5.7; LDL 3.8; HDL 1.2 * p< 0.05 en comparación con todo placebo** p< 0.01 en comparación con todo placebo ***p< 0.001 en comparación con todo placebo () número de pacientes. En esta meta-análisis, los pacientes tratados con clorhidrato de sibutramina monohidratada demostraron efectos estadísticos y clínicos significativos para todas las variables en comparación con el placebo. Efectos positivos más substanciales son evidentes en los pacientes que perdieron cantidades clínicamente significativas de peso es decir >5% y >10% en su peso corporal de la línea base. Los resultados anteriores dan soporte a la utilidad de los compuestos de la fórmula I en la reducción de los niveles de lípidos y al incremento en la relación de colesterol HDL: LDL en el cuerpo humano
Claims (18)
1. Un método para la profilaxis y/o tratamiento de hiperlipidemia, hipercolesterolemia o hipertrigliceridemia, que comprende la administración, a un humano en necesidad del mismo, de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I CH, I incluye los enantiómeros y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en la cual R1 y R2 son, independientemente, H o metilo, junto con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable.
2. El método, como se menciona en la reivindicación 1, en donde el compuesto de la fórmula I es clorhidrato de N,N-dimetil-1- [1- (4-clorofenil) ciclobutil] -3-metilbutilamina.
3. El método, como se menciona en la reivindicación 1, en donde el compuesto de la fórmula I es clorhidrato de N,N-dimetil-1- [1-) 4-clorofenil) ciclobutil] -3-metilbutilamina en la forma de su monohidrato.
4. El uso de un compuesto de la fórmula I CH, incluidos los enantiómeros y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en la cual R1 y R2 son, independientemente, H o metilo, en la fabricación de un medicamento para la profilaxis y/o tratamiento de hiperlipidemia, hipercolesterolemia y hipertrigliceridemia.
5. El uso, como se menciona en la reivindicación 4, en el cual el compuesto de la fórmula I es clorhidrato de N,N-dimetil-1- [1-) 4-clorofenil) ciclobutil] -3-metilbutilamina.
6. El uso, como se menciona en la reivindicación 4, en el cual el compuesto de la fórmula I es clorhidrato de N,N-dimetil-1- [1-) 4-clorofenil) ciclobutil] -3-metilbutilamina mono hidratado.
7. Una composición farmacéutica para la profilaxis y/o tratamiento de hiperlipidemia, hipercolesterolemia o hipertrigliceridemia que contiene una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I CH, incluidos los enatiómeros y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en la cual R1 y R2 son, independientemente, H o metilo, junto con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable.
8. La composición farmacéutica, como se menciona en la reivindicación 7, en la cual el compuesto de la fórmula I es clorhidrato de N,N-dimetil-l- [1- (4-clorofenil) ciclobutil] -3-metilbutilamina.
9. La composición farmacéutica, como se menciona en la reivindicación 7, en la cual el compuesto de la fórmula I es clorhidrato de N,N-dimetil-l- [1-) 4-clorofenil) ciclobutil] -3-metilbutilamina monohidratada.
10. Un método para la reducción de los niveles de lípidos en el cuerpo humano, que comprende la administración de un compuesto de la fórmula I, como se define en la reivindicación 1, a un humano en necesidad del mismo, junto con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable.
11. El uso de un compuesto de la fórmula I, como se define en la reivindicación 4, en la fabricación de un medicamento para la reducción de los niveles de lípidos en el cuerpo humano .
12. El uso de un compuesto de la fórmula I, como se define en la reivindicación 4, en la fabricación de un medicamento para la profilaxis de aterosclerosis, deficiencia coronaria cardiaca y/o enfermedad de las arterias coronarias en humanos en riesgo incrementado de desarrollar estos estados.
13. Un método de profilaxis de aterosclerosis, enfermedad coronaria y/o enfermedad de las arterias coronarias en humanos en riesgo incrementado de desarrollar estos estados, que consiste en la administración de un compuesto de la fórmula I, como se define en la reivindicación 1, junto con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable, a un humano en necesidad del mismo.
14. Un método para incrementar la relación colesterol lipoproteína de alta densidad a colesterol lipoproteína de baja densidad en un cuerpo humano, que consiste en la administración de un compuesto de la fórmula I, como se define en la reivindicación 1, junto con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable, a un humano en necesidad del mismo.
15. El uso de un compuesto de la fórmula I, como se define en la reivindicación 4, en la fabricación de un medicamento para incrementar la proporción de colesterol lipoproteína de alta densidad a colesterol lipoproteína de baja densidad en un cuerpo humano.
16. Una composición farmacéutica para reducir los niveles de lípidos en el cuerpo humano que contiene una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I, como se define en la reivindicación 7, junto con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable .
17. Una composición farmacéutica para la profilaxis de aterosclerosis, enfermedad coronaria y/o enfermedad de las arterias coronarias en humanos en riesgo incrementado de desarrollar estos estados, que contiene una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I, como se define en la reivindicación 7, junto con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable.
18. Una composición farmacéutica para incrementar la proporción colesterol lipoproteína de alta densidad a colesterol lipoproteína de baja densidad en el cuerpo humano, que contiene una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I, como se define en la reivindicación 7, junto con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB9619961.7 | 1996-09-25 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
MXPA99002633A true MXPA99002633A (es) | 2000-06-05 |
Family
ID=
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP0973511B1 (en) | Use of sibutramine analogues to lower lipid levels | |
AU773188C (en) | Method of treating eating disorders | |
EP1007023B1 (en) | 1-[1-(4-chlorophenyl)cyclobutyl]-3-methylbutyl amine derivatives for lowering the uric level in humans | |
US6376552B1 (en) | Treatment of gallstones | |
WO2000056320A1 (en) | Treatment of menstrual function | |
MXPA99002633A (es) | Tratamiento medico | |
US6403650B1 (en) | Treatment of pulmonary hypertension | |
WO2000056150A1 (en) | Treatment of premenstrual syndrome | |
US6288125B1 (en) | Treatment of hiatial hernia | |
US6433020B1 (en) | Treatment of cardiovascular disease | |
US20020132856A1 (en) | Treatment of premenstrual syndrome | |
AU3894400A (en) | Treatment of hiatial hernia | |
MXPA99002598A (es) | Tratamiento medico |