TW415842B - Pharmaceutical composition for lowing the uric acid level - Google Patents

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415842 Α7 Β7 五、發明説明（1 本發明有關一種於人體内降低尿酸濃度之方法。 根據本發明，提供一種於人體内降低尿酸濃度之方法 其包括使有需要之人類给用治療有效量之化合物 CH, HgCCHCHjCHNR^j

{锖先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標率局員工消費合作社印製 包括其鏡像異構物及醫藥上可接受之鹽，其中心及R2個別 爲Η或甲基，其與醫藥上可接受之稀釋劑或載體結合使 用。 式I化合物’諸如Ν，Ν-二甲基-l-[i_(4-氣苯基）環丁基]_ 3 -甲基丁胺（或Ν-{1-[1-(4-氣苯基）環丁基]-3 -甲基丁基} _ν,Ν-二甲胺）及其鹽’之製備及用以治療抑鬱之用途已描述於 英國專利説明書2098602中。式I化合物，諸如ν,Ν-二甲基-氣苯基）環丁基]-3 -甲基丁胺及其鹽用以治療帕金 森氏症（Parkinson's disease)之用途係描述於歐洲專利編號 282206。N，N-二甲基-l-[l-(4-氣苯基）環丁基]_3_甲基丁胺及 其鹽用以治療腦功能障礙之用途描述於美國專利4939175。 Ν,Ν-二曱基-l-[l-(4-氣苯基）環丁基]-3 -甲基丁胺鹽酸鹽用 於治療肥胖之用途係描述於歐洲專利編號397831。此化合 物之特佳形式爲N，N-二甲基-1·[1·(4-氣苯基）環丁基]-3 -甲 -4- r ι 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐) ~ 415842 A7 B7 五、發明説明（ 2 經濟部中央標準局員Η消費合作社印製 丁胺鹽酸鹽單水合物（西布托明㈤加加^止^)鹽酸鹽單水合 物），描述於歐洲專利編號230742中。N，N-二甲基小[1-(4-氣 苯基),丁基]-3 -甲基丁胺及其鹽用以改善患有葡萄糖容 爻性觉損或非胰島素相依型糖尿病之人類之葡萄糖容受性 之用途係描述於公開PCT申請案W0 95/20949。 熟習此技藝者已知式I化合物可與醫藥上可接受之酸形 成鹽形式冑鹽類之實例包括鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸 鹽㈣酸鹽、硝酸鹽、順了缔：酸鹽、乙酸鹽、禪權 酸鹽反丁缔一酸鹽、酒石酸鹽[例如（+) _酒石酸鹽、（_ )-酒石酸鹽或其混合物，包括消旋混合物]、破拍酸鹽、 ”酸鹽，使用胺基酸之鹽，諸如戊醯胺酸。式"匕合物及 其鹽可爲溶劑化物形式（例如水合物）。 熟習此技藝者已知式！化合物含有對掌中心。+式工化入 物含有單-對掌中心時，可存有兩種鏡像異構形式。本^ 明包括使用個別鏡像異構物及該鏡像異構物之混合物。鏡 像異構物可藉熟習此技藝者已知之方法離析，例如形成可 藉例結晶分離之非鏡像異構鹽或錯合物；形成可藉例如結 晶、氣體-液體或液體層析分離之非鏡像異構衍生物；一 =異構物錢㈣構專-性賴進㈣擇性反應，例如 酶催性减錢#，錢H㈣料核 構料性環射，❹於料性㈣上進行氣體 '體或我體層析’例如使用具有鍵結之料性配位體之 二氧化矽或於對掌性溶劑存在下進行。已知所需之鏡像異 構物藉著前述分離方法之一而轉化成另—種化合物，= ^^^1 ^in I • 1 _ (请先閱讀背面之注意事項存琪寫束貧〕 --订 本紙張尺度朝巾賴家縣（⑽）从祕（2似加公着

415842 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 Α7 Β7 i、發明説明（3 ) 其他步驟以釋出所需之鏡像異構形式。或者，可藉不對稱 合成法使用旋光性試劑 '受質 '催化劑或溶劑而合成特定 鏡像異搆物，或藉著不對稱轉移將一種鏡像異構物轉化成 另一種。 現在意外地發現式I化合物具有降低人類内尿酸濃度之 能力，因此具有充作尿酸降低劑之用途。此種活性之存在 顯示式I化合物可用於治療及預防尿酸濃度增高之症狀’ 例如高尿酸血症及痛風。該化合物亦具有使患有或可能發 展冠狀心臟病之人類體内的尿酸濃度之能力。 較佳本發明提供一種治療及/或預防痛風或高尿酸血症 之方法，其包括使有需要之人類給用治療有效量之式I化 合物，同時给用醫藥上可接受之稀釋劑或載體。 本發明另外包括一種式I化合物之用途 yH3

HgCCHCH^HNR^a 1 包括其鏡像異構物及醫藥上可接受之鹽，其中&及112個別 爲Η或甲基，其用以製造降低人類尿酸濃度之藥物，例如 用於患有或極可能發展痛風、高尿酸血症或冠狀心臟病之 人類。該藥物用以治療及/或預防具有高尿酸濃度之症狀 之疾病爲佳，例如高尿酸血症或痛風。該化合物亦可用以 -6 - 本纸乐尺度適用中國禺家標準（CNS)A4規格（2ί〇χ297公釐〉 ! I —I- ..... - - 1 I 1. 士又 n-----I . I I— m -0 I • - (請先聞i#·背面之注意事項再填寫本頁) 415842 A7 _______B7_______ 五、發明説明（4 ) 降低具有或可能發展冠狀心臟病之人類體内的尿酸濃度。 特定之式I化合物有Ν，Ν·二甲基小[H4-氣苯基）-環丁 基]-3 -甲基丁胺' Ν-{1-[1-(4-氣苯基）環丁基]-3 -甲基丁 基}->1-甲胺及-1·[1·(4-氣苯基）環丁基]-3-甲基丁胺，包括 其消旋物、個別鏡像異構物及混合物，及其醫藥上可接受 之鹽。較佳式I化合物有Ν,Ν-二甲基-ΗΗ4-氣苯基）環丁 基]-3 -甲基丁胺或其鹽，例如鹽酸鹽。此鹽酸鹽之較佳形 式爲單水合物。 式I化合物可於任何已知之醫藥劑型下用藥。該化合物 之用藥量視數項因素而定，包括患者年齡、疾病嚴重性及 患者以往之病史，由主治醫師決定，但該化合物用藥劑量 通常於每曰0.1至50毫克範園内，以1至30毫克較佳，以單 一劑量或多個劑量用藥。 經濟部中央標準局員工消費合作社印聚 ----------装------訂 -* - - (請先閱赛背面之注意事項^填寫本頁) 經口劑型爲用於本發明之較佳組合物，該種用藥路徑中 已知之醫藥形式有例如錠劑 '膠囊、顆粒、糖漿及水性或 油性懸浮液。用此製備此等組合物之賦形劑有醫藥界已知 之賦形劑。錠劑可自活性化合物與例如鱗酸鈣之填料、例 如玉米粉之崩解劑、例如硬脂酸鎂之潤滑劑；例如微晶纖 維素或聚乙烯基氫吡咯酮之黏合劑及其他技藝界已知可使 混合物可藉已知方法製錠之選擇性成份之混合物製備。若 需要，則該錠劑可使用已知方法及賦形劑塗覆’包括使用 例如苯二甲酸羥丙基甲基纖維之腸塗層。該錠劑可根據熟 習此技藝者已知之方式調配以持續釋出本發明化合物。若 需要，則該錠劑可藉已知方法提供腸塗層’例如使用乙酸 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4规格（2!0χ297公釐） 415842 A7 ________B7_ 五、發明説明（5 ) 苯二甲酸纖維素。相同地，含有活性化合物而添加或不添 加賦形劑之膠囊，例如硬質或軟質明膠膠囊可藉已知方法 製備’若需要，則根據已知方式提供腸塗層。膠囊内容物 可使用已知方法調配以持續釋出該活性化合物。該錠劑及 膠囊可簡便地各含有1至50毫克活性化合物。 用於經口用藥之其他劑型包括例如於諸如羧甲基纖維素 納之無毒性懸浮劑存在下於含水媒質中含有活性化合物之 含水懸浮液，及於例如花生油之適當植物油中含有本發明 化合物之含油懸浮液β該活性化合物可使用或不使用其他 賦形劑地調配成顆粒。患者可直接攝取該顆粒或於攝取之 前先添加於適當液體載體（例如水）中。該顆粒可含有崩解 劑’例如由酸及碳酸鹽或凝酸氫鹽所形成之起泡偶，以助 於分散於液體媒質中。 治療活性之式I化合物可調配成一種組合物，使患者保 持於口中，而經由口黏膜給用活性化合物。 適於直腸用藥之劑型係爲該用藥路徑所熟知之醫藥形 式’例如’含有可可脂或聚乙二醇基質之栓劑。 經濟部宁夬標準局員工消費合作社印製 -- - - II II - ί - - ---- 一良---I I ..... II 1 Τ ' ^ 、τ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 適於非經腸用藥之劑型係爲該用藥路徑所已知之醫藥形 式’例如於適當溶劑中之無菌懸浮液或無菌溶液。 供局部用藥使用之劑型可包含一基質，其中分散有本發 明醫藥活性化合物，使該化合物與皮膚保持接觸，而經皮 給用該化合物。適當之經皮組合物可藉著混合醫藥活性化 合物與諸如礦油、石蠟脂及/或例如石蠟或蜂蠟之蟻的局 部媒液、及諸如二甲基亞砜或丙二醇之潛在經皮加速劑而 -8 - 本紙呆尺度適用中國國家標準{ CNS ) Α规^ < 210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 415842 A7 ---— ____B7_ 五、發明説明（6 ) 裝備。或者’活性化合物可分散於醫藥上可接受之乳霜、 凝膠或軟膏基質中。局部調配物中活性化合物含量應可於 該局部調配物位於皮膚上之時間内輸送治療有效量之化合 物0 式I之治療活性化合物可調配成一組合物，而於氣溶膠 形式分散於患者口腔或鼻腔内。該氣溶膠可自泵容器或含 有揮發性推進劑之加壓容器用藥。 用於本發明方法之式I治療活性化合物亦可藉自外源連 續輸液-例如靜脈内輸液或自置於體内之化合物來源連績 輸液而用藥。内部來源包括含有欲輸入之化合物之植入容 器’其例如藉滲透及植入物而連續釋藥，可爲⑷液體， 諸如欲輸液化合物於例如極不溶於水之衍生物形式下一諸 如十二酸鹽或親脂性酯-之油懸浮液，或⑼固體，供欲輸 入化合物使用之植入擔體形式，該擔體例如合成樹脂或蠟 狀物質。該擔體可爲含有所有化合物之單一實體，或各含 有一部分欲輸送化合物之一系列數個實例。内部來源中活 性化合物含量應可長時間輸送治療有效量之該化合物。 於某些調配物中，較佳使用粒徑極小之粒予形式之本發 明化合物，例如流體能量研磨。 於本發明组合物中，若需要，則該活性化合物可與其他 相容性醫藥活性成份結合。 另一方面，本發明提供一種用以降低人體内尿酸濃度之 醫藥技合物’例有罹患或易罹患痛風或高尿酸血症之人 類，其包含式I之化合物 -9- 本紙張尺度適用中國國家操準（CNS ) A4規格（210X297公赛） ^------ir------1 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 415842 A7 ____B7 五、發明説明（7 ) 严3 h3cchch2chnr,r2

c,hO 包括其鏡像異構物及醫藥上可接受之鹽，其中R1&R2個別 爲Η或甲基，同時使用醫藥上可接受之稀釋劑或載體。 式I化合物降低血漿尼酸濃度之功效已於以下臨床試驗中 證實。已知10毫克劑量或15毫克劑量之鹽酸鹽單水合物形 式之西布托明各等於8.37毫克或12.55毫克游離驗形式之西 布托明。 試驗1 經濟部中央標準局員工消費合作社印袋 於臨床試驗中’ 485名輕度至中度肥胖之患者任意接受每 日一次經口用藥之安慰劑、西布托明鹽酸鹽單水合物（1〇 毫克）或西布托明鹽酸鹽單水合物（15毫克）歷經12個月。 於第6個月觀察尿酸濃度降低量，並保持至12個月；西布 托明組之降低量高於安慰劑組。就於第6個月時，西布托 明鹽酸鹽單水合物10毫克與安慰劑組間之差異，及第6個 月時西布托明鹽酸鹽單水合物15毫克及安慰劑問之差異而 言，終點及最終評估之差異具有統計重要性。西布托明鹽 酸鹽單水合物15毫克及10毫克間之差異於最終評估時亦具 統計重要(ρ<0·05)。根據重量損失而逆向分析數據。 -10- 本紙張尺度適用中國囷家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 415842 Α7 Β7 五、發明説明（ 全酸-自基線至長期研究終點之平均百分比變化總 表(LOCF、 小 组 安慰劑 西布托明(10毫克) 西布托明(15毫克） 所有患者 -1.7 -5.6* -7.8** 之5%重量損奂 -3.9 _9 5*** -10.0 … έ10%重量指奂 -4.7 -14.1*** -11.1*** ‘西布托明’及‘sib，意指西布托明鹽酸鹽單水合物 基線値（微莫耳/升）： 安慰劑 312.8 ; sib 10 毫克 310.7 ; sib 15 毫克 307.4 * 相對於所有安慰劑p^O.05 * *相對於所有安慰劑pSO.Ol * 〃相對於所有安慰劑ρ^Ο.〇〇1 試驗2 於另一個臨床試驗中，160個肥胖患者在極低熱量飲食後 任意經口接受安慰劑或西布托明鹽酸鹽單水合物（1〇毫克） 每日一次歷經12個月。於第ό個月及終點時於西布托明組 發現於統計上明顯低於安慰劑组之尿酸濃度。根據重量損 失逆向分析數據。 n· m mu ^ - ·» (请先Mt#.背面之注意事項再填寫本頁) t 央 標 準 局 Μ 工 消 費 合 作 印 -11 - 本紙張尺度適用中國國家標準{ CNS ) Ad規格（210X297公釐） 415842 Α7 Β7 五、發明説明（9 ) 皂清尿酸-自某線至長期硏穿終點之平均百分比 表（LOCF) 小 组 安慰劑 西布托明(10毫克） 所有患者 -11.1 -19.0** 重量損失 22.5 -21.7* 210%重量損失 -28.2 -21.1*** ‘西布托明’意指西布托明鹽酸鹽單水合物 基線値（微莫耳/升）： 安慰劑328.5 ;西布托明1〇毫克335.4 * 相對於所有安慰劑pS0.05 **相對於所有安慰劑！jSO.Ol * * *相對於所有安慰劑舞0.001 前述結果支持了式I化合物用以降低尿酸濃度之用途。 ^1- m - - HI In ^^1 I I n ------.^n. ---- V*~* 9-¾ - _ (请先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -12- 本紙張尺度剌θϋ揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐）

Claims (1)

1. 415842 ―一 第86113992號牟利中請案 ： A8 申請專利範園修正本{的年6月） 器

   1· 一種降低人體内尿酸濃度之醫藥组合物， 效量之式I化合物 ’、I含治療有 經濟部中央標隼局貝工消費合作社印製 ch3 H3CCHCH2CHNRtR2 包括其鏡像異構物及醫藥上可接受之鹽（其中 個別為H或甲基，同時含有醫藥上可接 I及R2 體。 K稀釋劑或載 2. 根據申請專利範圍第1項之醫藥組合物， ^ ( ★中該人類佴 〜，有痛風或南尿酸血症。 ’μ 3. 根據申請專利範圍第丨或2項之醫藥组合物’其中嗜式I 化合物係為N，N -二甲基·卜[丨_(4_氣苯基）環丁基卜 甲基丁胺鹽酸鹽。 A 4·根據申請專利範圍第丨或2項之醫藥組合物，其中該式 I化合物係為Ν,Ν-二曱基-l-[l-(4-氯苯基）環丁基 3 -甲基丁胺鹽酸鹽單水合物。 5. —種用於預防易罹患痛風、高尿酸血症或冠狀心臟病之 人類發生此等疾病之醫藥组合物，其包含治療有效量如 申請專利範圍第1項中所定義之式I化合物及醫藥上可接 受之稀釋劑或載體。 娜尺度適用 ( CNS ) ^ ( 210X297^T - — I —I— -- II—» I ,11^—^1-----^^1 ^^1 HI »^i w^o-*e (靖先閲讀背面之注意事項耳填寫本頁〕 415842 ―一 第86113992號牟利中請案 ： A8 申請專利範園修正本{的年6月） 器

   1· 一種降低人體内尿酸濃度之醫藥组合物， 效量之式I化合物 ’、I含治療有 經濟部中央標隼局貝工消費合作社印製 ch3 H3CCHCH2CHNRtR2 包括其鏡像異構物及醫藥上可接受之鹽（其中 個別為H或甲基，同時含有醫藥上可接 I及R2 體。 K稀釋劑或載 2. 根據申請專利範圍第1項之醫藥組合物， ^ ( ★中該人類佴 〜，有痛風或南尿酸血症。 ’μ 3. 根據申請專利範圍第丨或2項之醫藥组合物’其中嗜式I 化合物係為N，N -二甲基·卜[丨_(4_氣苯基）環丁基卜 甲基丁胺鹽酸鹽。 A 4·根據申請專利範圍第丨或2項之醫藥組合物，其中該式 I化合物係為Ν,Ν-二曱基-l-[l-(4-氯苯基）環丁基 3 -甲基丁胺鹽酸鹽單水合物。 5. —種用於預防易罹患痛風、高尿酸血症或冠狀心臟病之 人類發生此等疾病之醫藥组合物，其包含治療有效量如 申請專利範圍第1項中所定義之式I化合物及醫藥上可接 受之稀釋劑或載體。 娜尺度適用 ( CNS ) ^ ( 210X297^T - — I —I— -- II—» I ,11^—^1-----^^1 ^^1 HI »^i w^o-*e (靖先閲讀背面之注意事項耳填寫本頁〕